Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Kanker
Wanxing Duan, Xin Shen, Jianjun Lei, Qinhong Xu, Yongtian Yu, Rong Li, Erxi
Wu, dan Qingyong Ma
Abstrak
Bukti terbaru dari penelitian kohort besar menunjukkan bahwa terdapat kejadian
kanker yang lebih tinggi pada orang dengan diabetes tipe 2 (DM2). Namun,
sampai saat ini, alasan potensial untuk asosiasi ini tetaplah tidak jelas.
Hiperglikemia, ciri yang paling penting dari diabetes, mungkin bertanggung jawab
atas kelebihan pasokan glukosa untuk sel yang lapar akan glukosa ini, dan
berkontribusi terhadap resistensi apoptosis, onkogenesis, dan resistensi sel tumor
terhadap kemoterapi. Mengingat hubungan antara diabetes dan keganasan, efek
hiperglikemia terhadap perkembangan kanker pada pasien kanker dengan glukosa
darah abnormal seharusnya tidak terbengkalai. Dalam tulisan ini, kami
menggambarkan peran yang dimainkan hiperglikemia dalam perkembangan dan
pengobatan kanker dan menggambarkan bahwa hiperglikemia dapat berkontribusi
pada fenotipe sel ganas yang lebih ganas dan menyebabkan resistensi terhadap
obat. Oleh karena itu, mengendalikan hiperglikemia mungkin memiliki implikasi
terapeutik yang penting pada pasien kanker.
1. Pendahuluan
1
Hiperglikemia, atau glukosa darah tinggi, adalah suatu kondisi di mana jumlah
glukosa dalam jumlah berlebih beredar dalam darah, yang berkembang saat tubuh
memiliki terlalu sedikit insulin atau ketika tubuh tidak dapat menggunakan insulin
dengan benar. Sejumlah kondisi medis dapat menyebabkan hiperglikemia,
termasuk diabetes mellitus (DM) [1], obesitas [2], pankreatitis [3], stres kronis [4],
dan kanker. Menariknya, bukti epidemiologis yang ada menunjukkan bahwa
semua kondisi terkait hiperglikemia ini kemungkinan terkait dengan
tumorigenesis atau perkembangan tumor [5-7]. Saat ini, peneliti terutama
berfokus pada dampak hiperglikemia pada mata, ginjal, saraf, dan jantung; Sedikit
perhatian telah diberikan pada peran hiperglikemia pada kanker. Mengingat
prevalensi kondisi terkait hiperglikemia yang ada pada pasien kanker, hubungan
antara hiperglikemia dan kanker harus membangkitkan perhatian yang cukup.
DM adalah kondisi medis yang paling umum yang bertanggung jawab atas
hiperglikemia. Pada pasien DM, kadar glukosa darah meningkat baik karena
jumlah insulin dalam tubuh tidak cukup atau tubuh tidak dapat menggunakan
insulin dengan baik. Diabetes mellitus memiliki prevalensi saat ini yang mencapai
347 juta orang di seluruh dunia, dan jumlah ini akan terus meningkat [8]. Bukti
epidemiologi di masa lalu menunjukkan bahwa penderita diabetes berisiko tinggi
terhadap banyak jenis kanker [9]. Telah diketahui bahwa diabetes memainkan
peran penting dalam pengembangan keganasan organ padat termasuk hati [10,
11], pankreas [10, 12], kolorektal [10, 13], payudara [14, 15], endometrium [16-
18], dan kanker kandung kemih [19, 20]. Di antara kanker ini, kanker hati dan
kanker pankreas (PC) menunjukkan hubungan terkuat dengan DM2. Sebuah meta-
analisis baru-baru ini dari 23 artikel menunjukkan peningkatan 41% tingkat
kematian kanker terkait dengan kanker endometrium, payudara, dan kolorektal
pada pasien diabetes yang sudah ada dibandingkan dengan individu
normoglikemik [21]. Dengan demikian, banyak penelitian telah memberikan bukti
konsisten mengenai hubungan diabetes dengan peningkatan risiko kanker.
Sebaliknya, diabetes terjadi lebih sering pada pasien kanker daripada pada
2
populasi umum; Oleh karena itu, diabetes onset baru mungkin merupakan
indikator awal kanker subklinis.
Setelah hiperglikemia, yang pertama kali dilaporkan pada pasien kanker pada
tahun 1885, jaringan tumor ditemukan mempertahankan tingkat pemanfaatan
glukosa yang lebih tinggi daripada pada jaringan normal oleh Warburg dkk. Pada
tahun 1920-an [22]. Pasien dengan berbagai jenis kanker telah diperiksa dalam
banyak penelitian klinis untuk membuktikan adanya kelainan pada metabolisme
karbohidrat. Bukti klinis menunjukkan hubungan positif antara neoplasia dan
kelainan metabolisme glukosa secara bersamaan. Selain itu, beberapa kelompok
telah menggambarkan mekanisme seluler spesifik yang terkait dengan
pengambilan glukosa pada jaringan ganas [23-25]. Sebagian besar jaringan ganas
telah meningkatkan serapan fludeoxyglucose (18F) (18 F-FDG) yang terkait
dengan peningkatan laju glikolisis dan transportasi glukosa. Peningkatan serapan
F-FDG 18 yang dicatat dalam jaringan ganas berhubungan secara kompleks
dengan aktivitas proliferasi Jaringan ganas dan jumlah sel tumor yang layak [26-
28].
Bukti yang meningkat menunjukkan hubungan yang erat antara diabetes dan
berbagai keganasan; Namun, hubungan biologis potensial antara kedua penyakit
tersebut tidak sepenuhnya dipahami. Mengingat bahwa hiperglikemia adalah ciri
biologis DM dan kanker yang paling penting yang terdiri dari sel-sel lapar akan
glukosa, tidak sulit membayangkan bahwa hiperglikemia dapat memainkan peran
penting selama perkembangan kanker pada pasien kanker dengan DM. Di sini,
kami meninjau kembali bukti yang ada tentang hubungan antara hiperglikemia
dan karakteristik biologis kanker yang berbeda. Tampaknya hiperglikemia dapat
berkontribusi pada fenotipe sel ganas yang lebih ganas, termasuk proliferasi,
penghambatan apoptosis, metastasis, invasi perineural, resistensi kemoterapi, dan
intoleransi kemoterapi (Gambar 1).
3
Gambar 1: Hiperglikemia berkontribusi terhadap fenotipe sel kanker ganas.
Terdapat bukti yang meningkat, yang menunjukkan bahwa terdapat kaitan antara
kanker dan diabetes mellitus. Terlepas dari faktor metabolik bersama lainnya,
hiperglikemia, karakteristik diabetes yang paling khas, mungkin menjadi salah
satu alasan untuk menjelaskan prevalensi kejadian kanker pada pasien diabetes
mellitus. Penelitian menunjukkan bahwa hiperglikemia dapat menyebabkan
peningkatan kemampuan proliferasi, penghambatan apoptosis, metastasis, invasi
perineural, resistensi kemoterapi, dan intoleransi kemoterapi.
4
Glukosa secara khusus diperlukan untuk memenuhi kebutuhan metabolik dari sel
kanker proliferasi cepat. Telah diketahui bahwa glukosa adalah kekuatan
pendorong utama pertumbuhan sel tumor selama lebih dari dua dekade [29]. Peran
promosi hiperglikemia pada proliferasi kanker tidak sulit dipahami.
5
PC pada hamster [35 ]. Peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dari
mitokondria merupakan penyebab utama komplikasi hiperglikemik (Gambar 2).
Pada individu diabetes, hiperglikemia pada sel yang rentan mengakibatkan
kelebihan produksi superoksida oleh rantai transpor elektron mitokondria [36].
Gambar 2: Mekanisme kejadian seluler akibat glukosa yang tinggi pada sel
kanker. Glukosa tinggi (hiperglikemia) menghasilkan ROS seluler terutama
melalui metabolisme mitokondria; Peningkatan ROS mengaktifkan kaskade
MAPK, yang menyebabkan kejadian seluler dengan menginduksi transkripsi gen
terkait. Selain itu, glukosa tinggi dapat menginduksi aktivasi protein kinase C
(PKC) melalui jalur langsung dan tidak langsung. Hal ini juga berspekulasi bahwa
glukosa tinggi dapat menyebabkan transkripsi EGF dan EGFR, yang berkontribusi
terhadap berbagai perilaku biologis sel kanker. Peningkatan regulasi GDNF yang
dimediasi glukosa secara tinggi mungkin juga terlibat dalam kejadian seluler yang
berbeda melalui kaskade GDNF / RET.
6
Peningkatan kadar ROS dapat menyebabkan mutasi DNA seluler dan oleh karena
itu, memainkan peran penting dalam inisiasi dan pengembangan karsinogenesis
multistage. Lebih penting lagi, generasi ROS dibutuhkan untuk pertumbuhan
independen yang dikendalikan K-Ras melalui peraturan jalur pensinyalan
ERKMAPK [37]. Hiperglikemia juga secara khusus mengaktifkan metabolisme
poliol dengan penurunan aktivitas Na+/K+ -ATPase berikutnya di sel epitel duktus
pankreas [38]. Sebagai tambahan, Tingstedt dkk. Menemukan bahwa gen
regenerasi (REG) I-alpha protein secara istimewa diekspresikan pada jaringan
kanker dan sel dari pasien PC dengan diabetes, dan berlebihnya protein ini
menghasilkan proliferasi sel yang dipercepat dan akibatnya pertumbuhan tumor
secara in vitro dan in vivo [39]. Selain itu, konsentrasi glukosa dapat menjadi
faktor penting dalam proliferasi sel kanker payudara, dan prevalensi kanker
payudara tinggi pada pasien diabetes. Efek glukosa pada proliferasi sel kanker
payudara dievaluasi dengan memeriksa waktu penggandaan sel, sintesis DNA,
tingkat protein siklus sel yang terkait, ekspresi gen isozim protein kinase C
(PKC), dan subtipe aktivasi aktif peroksisom proliferator (PPAR) ditentukan
setelah paparan glukosa terhadap konsentrasi normal (5,5 mM) dan tinggi (25
mM) pada sel kanker payudara MCF-7 manusia. Pada sel MCF-7, proliferasi sel
terangsang oleh kadar glukosa tinggi seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan
sintesis DNA dan ekspresi cdk2 dan cyclin D1. Tingkat PKC-, PPAR, dan
PPAR -protein diregulasi setelah perawatan glukosa tinggi pada sel MCF-7 yang
sensitif terhadap obat. Hasil ini menunjukkan bahwa hiperglikemia meningkatkan
proliferasi sel kanker payudara melalui siklus sel yang dipercepat dengan naiknya
kadar cdk2 dan siklin D1 [40]. Selain itu, kelompok kami menyelidiki efek
proliferasi sel dari glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) dan
ekspresi RET reseptor tyrosine kinase pada sel BxPC-3 dan MIA PaCa-2 dengan
paparan konsentrasi glukosa yang berbeda [41].
Proliferasi lini sel BxPC-3 dan MIA PaCa-2 dipengaruhi oleh glukosa dengan cara
yang bergantung pada konsentrasi. Ekspresi pasti GDNF dan RET terdeteksi di
kedua jalur sel. Konsentrasi glukosa dapat mengubah ekspresi GDNF dan RET
7
dengan cara yang bergantung pada konsentrasi bersamaan dengan perubahan
proliferasi sel. Peningkatan regulasi interaksi ligandreceptor GDNF dan RET
dapat berpartisipasi dalam perkembangan kanker akibat glukosa (Gambar 2).
Sebagai tambahan, kami menunjukkan bahwa kemampuan proliferasi sel BxPC-3
dan Panc-1 diregulasi oleh kadar glukosa tinggi dengan cara yang bergantung
pada konsentrasi. Selanjutnya, efek promosi kadar glukosa tinggi pada transkripsi
dan sekresi EGF tetapi bukan reseptornya pada lini sel PC ini dideteksi dengan
menggunakan antibodi penetral EGF dan RT-PCR. Selain itu, transaktivasi EGFR
diinduksi oleh kadar glukosa tinggi dalam cara konsentrasi dan tergantung waktu
pada sel PC dengan adanya antibodi penetral EGF. Hasil ini menunjukkan bahwa
kadar glukosa yang tinggi meningkatkan proliferasi sel PC melalui induksi
ekspresi EGF dan transaktivasi EGFR [42].
Apoptosis, sebuah proses yang diatur secara genetis adalah penting untuk
mempertahankan homeostasis individual, tidak dapat dikendalikan pada kanker.
Ketahanan terhadap apoptosis adalah salah satu ciri khas dari pemberian kontras.
[43]. Kondisi glukosa yang tinggi mudah menginduksi apoptosis pada sel normal
[44, 45]. Namun, metabolisme glukosa melindungi sel kanker dari apoptosis
sitokrom c-mediated [46].
8
mitokondria dan peningkatan konversi glukosa menjadi laktat dikombinasikan
dengan sekresi laktat yang ditingkatkan dikaitkan dengan pengasaman tumor dan
lingkungannya [54]. Kondisi ini berubah menjadi keuntungan bagi sel tumor
dengan ketahanan terhadap asidosis seperti yang disadari oleh aktivitas transporter
H+ yang meningkat (misalnya, penukar Na+/H+) [55]. Namun, pada jaringan
nonmalignant, lingkungan mikro asam biasanya bersifat toksik pada sel mamalia,
biasanya mengakibatkan apoptosis melalui aktivasi caspases [56]. Metformin,
obat antidiabetes oral di kelas biguanide, adalah obat pilihan pertama untuk
pengobatan DM2.
Efek apoptosis yang mempromosikan metformin pada kanker yang berbeda (mis.,
kanker ovarium, kanker payudara, dan kanker paru-paru) dengan peningkatan gen
apoptosis telah ditunjukkan sebelumnya [57-59]. Namun, apoptosis sel kanker
yang diformat metformin dicegah di bawah kondisi glukosa tinggi dalam model
hewan pengerat karsinogen dari tumorigenesis mammae [60]. Data ini
menunjukkan bahwa hiperglikemia dapat melindungi sel kanker dari proses
apoptosis dan dengan demikian kegagalan mempertahankan homeostasis glukosa
dapat meningkatkan fenotipe kanker yang lebih agresif.
Sejak metastasis telah diteliti, model dan konsep tentang bagaimana proses
pengobatan metastasis bekerja telah disarankan [65]. Ini termasuk hipotesis "benih
dan tanah" di mana populasi sel tumor dipertimbangkan sebagai benih yang
memerlukan lingkungan mikro organ yang sesuai. , Yang disebut "tanah",
bertahan di luar tumor primer dan tumbuh seperti metastasis [66,67]. Di lokasi
tumor primer, sel kanker direkayasa ulang berubah menjadi fenotipe invasif untuk
menembus stroma tumor dan memasuki sirkulasi darah atau sistem limfatik
9
melalui intravasasi. Pada lesi sekunder, ceruk premetastatik yang sesuai kemudian
harus ditetapkan untuk "benih" yang berjalan membentuk makrometastase.
10
menyebabkan penciptaan lingkungan mikro yang sesuai untuk proliferasi kanker
dan metastasis [78]. Data dan penelitian yang terkumpul telah memeriksa
hubungan antara EMT dan hiperglikemia, sebagian besar berfokus pada cedera
ginjal diabetik [79-81], penyakit vaskular diabetik [82, 83], dan dialisis peritoneal
[84, 85]. Sayangnya, sedikit perhatian telah difokuskan pada peran hiperglikemia
dalam menginduksi fenotip EMT sel kanker. Hasil kami menunjukkan bahwa
glukosa tinggi dapat meningkatkan produksi ROS di garis sel PC BxPC-3 dan
Panc-1, yang selanjutnya menyebabkan motilitas dan invasi seluler [86]. Kami
berhipotesis bahwa hiperglikemia memfasilitasi metastasis PC oleh induksi EMT
dan kerusakan vaskular melalui tekanan oksidatif [87].
Invasi perineural (PNI) didefinisikan sebagai adanya sel kanker di dalam ruang
epineural, perineural, dan endoneurial dari lembar neuronal dan di sekitar saraf
[88, 89]. PNI adalah entitas patologis yang berbeda, yang dapat diamati dengan
tidak adanya invasi limfatik atau vaskular, dan dikaitkan dengan perilaku tumor
agresif dan hasil klinis yang lebih buruk [90]. Penelitian terbaru menunjukkan
bahwa hiperglikemia dapat memfasilitasi PNI pada beberapa jenis kanker,
terutama karsinoma pankreas [91,92].
Mekanisme PNI pada kanker tidak jelas. Terdapat dua teori yang menonjol
termasuk "jalur resistansi rendah." Terdapat tiga lokasi defisien di sekitar
perineurium: di dekat ujung saraf, di tempat yang diinvasi oleh pembuluh darah
yang ada di saraf, dan di lokasi yang diinvasi oleh serat retikuler [93, 94]. Banyak
penelitian sebelumnya menduga bahwa sel tumor tumbuh di sepanjang "jalur
resistansi rendah," dan jalur tersebut berfungsi sebagai rute untuk migrasi jauh
mereka [89]. Penjelasan PNI lainnya yang mungkin pada PC adalah interaksi
pensinyalan timbal balik. Baru-baru ini, penelitian telah menunjukkan bahwa PNI
mungkin melibatkan interaksi pensinyalan timbal balik antara sel tumor dan saraf.
Sel tumor yang menyerang ini mungkin telah memperoleh kemampuan untuk
merespons sinyal proinvasif di lingkungan saraf perifer [89, 95]. Deteksi faktor
11
neurotropika yang meningkat seperti faktor pertumbuhan saraf (NGF), faktor
neurotropika linier sel glial cell-GDNF, faktor neurotropika yang diturunkan dari
otak (BDNF), molekul adhesi sel saraf (NCAMs), myelin-associated glycoprotein
(MAG) , Dan kemokin pada saraf intrapankreatik dan sel tumor beserta
reseptornya pada sel tumor menyebabkan peningkatan perhatian pada molekul-
molekul ini dalam beberapa tahun terakhir [96-98]. NGF dan reseptornya TrkA
adalah yang paling banyak diamati di antara faktor-faktor ini. Pasangan reseptor-
ligan ini adalah diekspresikan secara berlebihan pada garis sel PC dan
perineurium saraf perifer. Pengikatan NGF ke TrkA mengarah pada pengaktifan
jalur sinyal MZK p44 / 42, promosi pertumbuhan sel kanker, peningkatan invasive
dan metastasis, dan akhirnya memediasi PNI [99].
12
ini dapat memperparah proses invasi perineural. Ekspresi abnormal NGF dan p75
mungkin juga terlibat dalam proses ini dan kemudian menyebabkan tingkat
operasi kuratif yang lebih rendah [100].
Dalam penelitian terbaru, para peneliti menemukan bahwa invasi saraf bergantung
pada sekresi GDNF dan aktivitas protein kinase mitogen yang diaktifkan.
Koreseptor GDNF RET dan GFR1 sangat diekspresikan pada karsinoma
pankreas manusia oleh populasi sel yang sama [96, 107-109]. Konsentrasi glukosa
dapat mengubah ekspresi GDNF dan RET dengan cara yang bergantung pada
konsentrasi, dan hiperglikemia dapat meningkatkan interaksi antara GDNF dan
reseptor ligamen RET [41].
13
pada pengobatan kemoterapi yang tidak efektif pada pasien kanker. Selama
beberapa tahun terakhir, bukti epidemiologi dan laboratorium telah menunjukkan
bahwa beberapa farmakoterapi antidiabetes menunjukkan efek yang luar biasa
untuk pencegahan dan pengobatan kanker, seperti metformin. Meskipun beberapa
penelitian telah mengungkapkan berbagai mekanisme molekuler untuk agen
hipoglikemik dan efek antikanker mereka, kita seharusnya tidak mengabaikan
efek penurun kadar glukosa mereka selama pengobatan kanker karena kebanyakan
keganasan merupakan sel yang mengandung glukosa. Secara kolektif,
pengendalian hiperglikemia mungkin memiliki implikasi terapeutik yang penting
bagi pasien kanker. Namun, peran hiperglikemia dalam terapi kanker dan
mekanisme pastinya tetap tidak jelas; Dengan demikian, studi lebih lanjut
diperlukan di area ini.
Bukti yang meningkat telah menunjukkan kejadian yang tinggi untuk berbagai
keganasan pada pasien DM2. Meskipun asosiasi bersama antara DM2 mellitus
dan kanker telah diamati untuk waktu yang lama, faktor-faktor kemungkinan yang
mendasari risiko kanker dan kematian pada populasi berisiko tinggi ini tetap tidak
pasti. Dalam tinjauan ini, kami membahas efek hiperglikemia, karakteristik utama
diabetes melitus, pada berbagai perilaku biologis kanker dan pengobatan kanker.
Selain memberikan nutrisi yang kaya untuk pertumbuhan tumor secara langsung,
kadar glukosa yang tinggi juga dapat menginduksi aktivasi beberapa jalur sinyal,
yang kesemuanya memainkan peran penting dalam perkembangan kanker.
Selanjutnya, resistensi terhadap hiperglikemia dapat menyebabkan resistensi dan
intoleransi terhadap kemoterapi. Mengingat dampak hiperglikemia yang luas dan
kompleksitas lingkungan mikro, efek hiperglikemia pada keseluruhan sistem dan
setiap komponen dalam lingkungan mikro tumor tidak boleh terbengkalai saat
mengeksplorasi hubungan antara kanker dan diabetes mellitus. Namun, bukti yang
ada menunjukkan bahwa perawatan hiperglikemia mungkin memiliki implikasi
terapeutik penting pada pasien kanker.
14
Konflik kepentingan
Kontribusi Penulis
Wanxing Duan dan Xin Shen berkontribusi bersama untuk pekerjaan ini.
15