Abstrak

Desain: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menghasilkan dosis insulin (ID)
persentil untuk anak-anak dan remaja dengan diabetes mellitus tipe 1 (DM1)
memiliki kesempatan untuk menilai parameter penting dalam kaitannya dengan
usia dan jenis kelamin.
Metode: ID Harian per berat (ID / kg) tercatat di 22 177 pasien dengan DM1 (25/03
tahun, durasi DM1 lebih dari 2 tahun, 48% perempuan) dan persentil ID (ID-Perc)
diciptakan statistik .
ID-Perc dibandingkan antara laki-laki dan perempuan, dan antara terapi beberapa
injeksi insulin (MIT) dan terus menerus S.C. infus insulin (CSII). Sebuah analisis
regresi multivariat dilakukan untuk ID di tahun ketiga DM1 dengan ID / kg, berat
badan, usia, jenis kelamin, dan regimen pengiriman insulin sebagai variabel.

Hasil: 50 ID-Perc (P50) bervariasi antara 0,67 IU / kg (usia 3 tahun), 0,93 IU / kg (13
tahun), dan 0,70 IU / kg (23 tahun) meningkat dari anak usia dini hingga remaja dan
menurun menuju dewasa . Tertinggi ID P50 ditemukan pada 12 tahun pada wanita
(0,94 IU / kg) dan pada 14 tahun pada laki-laki (0,92 IU / kg). Menggunakan ICT, ID
secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan CSII (P50: 0.94 IU / kg
dibandingkan 0,79 IU / kg pada 13 tahun). Dalam analisis regresi ultivariate, ID
secara signifikan (PO0.001) terkait dengan usia, jenis kelamin, dan rezim
pengiriman insulin.
Kesimpulan: ID-Perc berbeda secara signifikan selama berbagai periode masa kecil
dan dipengaruhi oleh jenis kelamin, berat badan, dan rezim injeksi insulin. Oleh
karena itu, data yang disajikan 1) memberikan bukti untuk menafsirkan ID individual
pada anak-anak dan remaja dengan DM1 dan 2) lebih khusus mengidentifikasi
anak-anak dengan luar biasa tinggi (resistensi insulin dan non-kepatuhan) atau
rendah (Mody dan gigih persyaratan insulin remisi).

pengantar
Dosis insulin setiap hari (ID) adalah parameter yang cukup besar untuk pengelolaan
diabetes mellitus tipe 1 (DM1) pada anak-anak dan remaja (1). Sebuah rendah ID
mewakili underinsulinization dapat menyebabkan gejala defisiensi insulin (2, 3)
sedangkan ID yang tinggi bisa menjadi tanda resistensi insulin (4, 5). Kedua kondisi
secara statistik berhubungan dengan kontrol metabolik yang buruk. Selanjutnya,
manajemen diabetes dapat meningkatkan jika pasien dengan luar biasa tinggi (non-
kepatuhan, resistensi insulin) atau rendah (maturity onset diabetes pada pemuda
(Mody), remisi terus-menerus, dan diabetes tipe 2) kebutuhan insulin jelas dapat
diidentifikasi. Namun hingga saat ini, tidak ada data normatif usia dan gender
tertentu pada ID harian pada anak-anak dan remaja dengan diabetes tipe 1. Selain
itu, keputusan apakah ID individu adalah abnormal rendah atau tinggi sulit, karena
bahkan pedoman pediatrik menjawab pertanyaan ini hanya dangkal (pedoman
konsensus ISPAD 2007; www.ispad.org).

Selanjutnya, fase masa kanak-kanak dan penutup remaja pertumbuhan dan

perkembangan pubertas dengan perubahan substansial kondisi metabolik.
Terutama selama masa pubertas, resistensi insulin fisiologis meningkatkan untuk
beberapa derajat (6). Di sisi lain, obesitas merupakan masalah yang meningkat juga
pada anak-anak dengan DM1 dan resistensi insulin sering terjadi pada anak-anak
obesitas. Beberapa komplikasi yang berhubungan dengan diabetes, misalnya, non-
alkohol penyakit hati berlemak (NAFLD) atau hiperlipidemia, yang dikenal dalam
resistensi insulin serta defisiensi insulin (7). Oleh karena itu, sangat penting untuk
perawatan klinis untuk mengklasifikasikan ID rendah, rata-rata, atau tinggi dalam
kaitannya dengan usia, jenis kelamin, berat badan (dinyatakan sebagai SDS
indexZBMISDS massa tubuh), dan jenis kebutuhan insulin (MIT atau CSII) dalam
rangka untuk meningkatkan database untuk interpretasi ID. Tujuan dari penelitian
ini adalah untuk menghasilkan wakil ID-persentil (ID-Perc) dari kohort multisenter
besar anak-anak dan remaja dengan DM1 dan untuk mengidentifikasi faktor-faktor
yang mempengaruhi.

Subyek dan metode Penelitian ini melibatkan 22 177 anak-anak dan remaja antara
3 dan 23 tahun yang memiliki DM1 selama minimal 2 tahun. Dari mereka, 48%
adalah perempuan dan 52% adalah laki-laki.
Laporan ini merangkum data dari 222 pusat diabetes anak di Jerman dan Austria
akumulasi pada tahun 1995 sampai Maret 2006. Sebuah perangkat lunak komputer
berdasarkan FoxPro 9.0 compiler dikembangkan untuk calon dokumentasi standar
anak-anak dan remaja dengan diabetes (Diabetes Patienten Verlaufs sistem
Dokumentasi) ( 8). Selain parameter antropometrik, ID per hari, kontrol metabolik
(HbA1c), dan pengobatan modalitas didokumentasikan secara longitudinal oleh
perangkat lunak. Perangkat lunak ini memungkinkan laporan pasien standar serta
agregasi data lokal dan pemilihan pasien sesuai dengan beberapa kriteria. Data
anonim ditransmisikan untuk analisis multicenter pusat. Setiap pusat berpartisipasi
sesuai dengan pedoman etika dan manajemen data lokal mereka. data yang tidak
konsisten dilaporkan kembali ke pusat-pusat dua kali setahun untuk koreksi.

ID dan injeksi insulin rezim

ID didokumentasikan pada setiap penunjukan sebagai dosis dispenser selama 1
minggu tidak termasuk kali dengan infeksi akut atau kegiatan yang tidak biasa atau
keadaan (kamp olahraga dan situasi puasa). ID itu dinyatakan sebagai IU / kg berat
badan. Pada pasien dengan MIT, jumlah suntikan insulin, dosis dan jenis insulin
yang dilaporkan. Pada pasien dengan CSII, tingkat basal dan jumlah harian dari
semua boli digunakan untuk menghitung ID.
Berat badan
Berat badan tercatat sebagai BMI dan BMI-SDS menggunakan metode LMS (9):
median (M) dan koefisien variasi (S) dari BMI untuk anak-anak Jerman pada setiap
usia dan jenis kelamin, sedangkan lambda untuk condong ( L) nilai memungkinkan
untuk skewness agedependent substansial dalam distribusi BMI (10). Menggunakan
referensi ini, sebuah BMISDS atas 1,9 sesuai dengan obesitas pada anak-anak dan
remaja yang independen dari usia atau jenis kelamin. The berat badan ideal (IW)
didefinisikan sebagai berat sesuai dengan BMISDS dari nol berdasarkan ketinggian
anak. ID itu berkorelasi dengan BMISDS dan IW dan ID-Perc diciptakan dengan dan
tanpa penyesuaian untuk IW.

Analisis statistik
SAS 9.1 paket perangkat lunak statistik (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina,
USA) digunakan untuk evaluasi data deskriptif. uji statistik non-parametrik (Mann-
Whitney U-test / uji Wilcoxon) yang digunakan. A P! 0,05 dianggap signifikan. ID
tersebut disajikan sebagai median dan 5, 10, 25, 75, 90, dan 95 persen. Asosiasi ID
dengan usia, jenis kelamin, jenis terapi insulin, dan berat badan dianalisis dengan
analisis regresi berganda dengan ID dan usia sebagai variabel dependen, termasuk
jenis kelamin, BMISDS, insulin rejimen terapi, dan jumlah insulin suntikan per hari
sebagai independen variabel dalam setiap model di seluruh populasi penelitian,
termasuk semua anak dan remaja terlepas dari tingkat HbA1c. Analisis regresi
dilakukan untuk tahun ketiga durasi diabetes, sesaat ketika sekresi insulin residual
tidak lagi relevan.

hasil
ID-Persentil
ID persentil harian (ID-Perc) didasarkan pada 10 647 wanita dan 11 516 anak laki-
laki dan remaja dengan DM1, yang mewakili 77 082 years.Patient karakteristik
pasien seperti distribusi usia, jenis kelamin, dan durasi diabetes disajikan pada
Tabel 1 .
ID-Perc untuk seluruh populasi penelitian menunjukkan ID minimal di usia 3 tahun
(P50Z0.67 IU / kg), maksimal ID di usia 13 tahun (P50Z0.93 IU / kg), diikuti oleh
penurunan setelah pubertas pada usia 23 tahun (P50Z0.70 IU / kg). Mean ID (P50)
bervariasi 31% selama periode ini seumur hidup dengan peningkatan yang
signifikan selama masa pubertas (Gbr. 1). ID di bawah persentil ke-5 (P5) ditandai
sebagai dosis insulin rendah, berbeda dengan ID di atas persentil ke-95 (P95)
ditandai dosis insulin tinggi.

ID dan jenis kelamin

pola pertumbuhan dan perkembangan pubertas berbeda dalam anak laki-laki dan
perempuan. Oleh karena itu, ID-Perc diciptakan secara terpisah untuk pria dan
wanita (Gambar. 2). Harian ID (IU / kg) berbeda secara signifikan untuk anak laki-
laki dan perempuan antara 3 dan 18 tahun (P 0,001;! Kecuali PZ0.001 pada 4 tahun
dan PZ0.01 di 14 tahun). ID ini lebih tinggi pada anak perempuan pada 3-13 tahun
dan lebih tinggi pada laki-laki pada 14-18 tahun. Maksimum P50 secara signifikan
berbeda dalam anak laki-laki dan perempuan (0,92 IU / kg pada pria dibandingkan
0,94 IU / kg di wanita; P! 0,001) tetapi maksimal P95 tidak (1.42 IU / kg pada pria
dibandingkan 1,41 IU / kg pada wanita). Maksimum P50 dan P95 tercapai pada anak
perempuan pada usia 12 tahun dibandingkan dengan anak laki-laki di usia 14
tahun.
ID dan BMI
Pada tahun ketiga durasi diabetes, obesitas pada anak-anak dan remaja dengan
DM1 (BMISDSO1.9) tidak secara signifikan meningkatkan ID. Sebaliknya, anak-anak
obesitas dengan DM1 membutuhkan ID signifikan lebih rendah per kg berat badan
dan BMISDS O1.9 memiliki efek negatif dalam analisis regresi (eZK0.085;! P 0,001).

ID dan insulin rezim injeksi

ID secara signifikan berbeda pada pasien dengan beberapa terapi injeksi insulin
(MIT) dibandingkan dengan pasien dengan terus menerus S.C. infus insulin (CSII;.
Gambar 3) antara 4 dan 22 tahun (P 0,001!). P50 untuk CSII secara konsisten lebih
rendah daripada MIT. Mengenai P95, kisaran lebar tetapi pada 3-5 tahun P95 usia
bahkan lebih tinggi di CSII daripada di MIT.

analisis multivariat
Asosiasi antara ID, umur, BMISDS, dan jumlah harian suntikan insulin ID per berat
badan dan per IW secara signifikan dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, tingkat
obesitas, rejimen injeksi insulin, dan jumlah suntikan insulin per hari dengan
menggunakan regresi linier multivariat. Dalam model multivariat, peningkatan
BMISDS dikaitkan dengan penurunan ID per kg berat (lihat di atas).
Pengaruh berat badan pada ID diuji dengan menghitung ulang ID harian bukan oleh
per kg berat badan, tetapi oleh per kg berat badan ideal (IW). ID itu sekarang
secara signifikan lebih tinggi (misalnya, P50 pada 13 tahun 0,91 IU / kg IW vs 0,99
IU / kg;! P 0,001) dan signifikan berbeda untuk anak laki-laki dan perempuan antara
3 dan 14 tahun (misalnya, P50 pada 13 tahun _Z0 0,96 IU / kg IW vs \ Z 1,02 IU / kg
IW;! P 0,001), tetapi ID lebih tinggi pada wanita di seluruh periode

Diskusi
ID digunakan sehari-hari untuk pengobatan DM1 sungguh berbeda selama masa
kanak-kanak dan remaja (11). Oleh karena itu, usia dan gender tertentu ID-Perc
berdasarkan 77 094 pasien tahun diciptakan. Populasi penelitian tidak dipisahkan
menjadi kontrol metabolik yang baik atau tidak cukup untuk menghindari bias
sistemik. Tujuannya adalah untuk menawarkan interpretasi yang lebih handal dari
individu ID untuk profesional perawatan kesehatan dalam pengelolaan diabetes tipe
1 remaja (12, 13).

Potensi penjelasan untuk kebutuhan insulin normal adalah variabel. Juga diabetes
asal non-autoimun harus dipertimbangkan jika ID adalah tiba-tiba rendah. Pada
pasien dengan diabetes autoantibodi jenis negatif 1B dan autosomal dominan
diabetes, pengujian genetik molekuler untuk Mody harus dipertimbangkan (14).
Selanjutnya, terkait penyakit autoimun dalam hal insufisiensi adrenocortical
(penyakit Addison) sering mengakibatkan penurunan kebutuhan insulin dan
hipoglikemia pada anak-anak dan remaja dengan DM1. Meskipun jarang di umum
populasi, adalah lebih umum pada pasien dengan DM1. Kombinasi penyakit Addison
dengan DM1 dan / atau penyakit tiroid autoimun dikenal sebagai autoimun
olyendocrine sindrom tipe 2. Selain 'klasik' fitur Addisonian, pengembangan
hipoglikemia berulang dijelaskan, penurunan total kebutuhan insulin, peningkatan
kontrol glikemik, atau pigmentasi yang abnormal harus dicurigai insufisiensi
adrenocortical (15). penarikan insulin dengan maksud untuk memanipulasi berat
badan adalah tanda pertama dari gangguan makan, terutama di mata pelajaran
betina dewasa remaja dan muda dengan DM1 (16, 17).
Penurunan kebutuhan insulin mungkin menjadi tanda pertama dari perilaku
anorectic, bahkan sebelum penurunan berat badan jelas. Selanjutnya, normalisasi
jumlah insulin mungkin target lain di sebelah BMI, untuk mengontrol efisiensi
psikoterapi pada pasien dengan anoreksia nervosa.
Usia-spesifik ID-Perc membantu untuk mendefinisikan diharapkan kebutuhan
insulin.
defisiensi insulin selalu menghasilkan gangguan kontrol metabolik (18, 19). faktor
risiko kardiovaskular
seperti obesitas, hipertensi, dislipidemia, dan merokok
dikaitkan dengan kontrol glikemik yang buruk
dianalisis dalam 27 358 anak-anak dan remaja dengan
DM1 (20). Konsekuensi jangka panjang dan komplikasi
dikenal bahkan pada remaja dengan DM1:
dimulai pada mikroangiopati mengakibatkan diabetes
retinopati, nefropati, dan neuropati (21, 22)
dan juga retardasi pertumbuhan (23), penyakit hati, dan
dislipidemia (24) (sindrom Mauriac). defisiensi insulin
didefinisikan sebagai ID harian di bawah persentil ke-5,
Hasil di memotong nilai antara 0,34 (_ 2 tahun)
dan 0,58 IU / kg per hari (\ 12 tahun). ini lebar
Kisaran ini sebagian karena perbedaan dalam sensitivitas insulin
dalam kaitannya dengan usia dan terutama dalam kaitannya dengan pubertas
(25-27). Ini juga mungkin mencerminkan adaptasi lebih berhati-hati dari
ID pada anak-anak muda karena glukosa darah
fluktuasi sangat sering pada anak-anak prasekolah
dan hipoglikemia kesadaran sulit (28-30).
persyaratan insulin dianalisis dalam penelitian ini didasarkan pada
informasi yang diberikan oleh pasien / keluarga. Ini
berlaku untuk penelitian kami serta semua laporan lainnya dalam
literatur tentang persyaratan insulin pada pasien rawat jalan dengan

bentuk diabetes. ID dilaporkan merupakan dasar untuk

penyesuaian dosis yang disarankan selama kunjungan rawat jalan.
Dalam keadaan psikososial khusus, dilaporkan ID
mungkin sistematis berbeda dari sebenarnya diberikan
ID. Insulin purging adalah fenomena yang kadang-kadang
terjadi pada anak perempuan remaja dengan diabetes tipe 1 mencoba untuk
menurunkan berat badan. Namun, dalam situasi ini, benar-benar diterapkan
ID jelas tidak mencerminkan kebutuhan insulin untuk
usia. Selanjutnya, hipoglikemia puasa dan postprandial
hiperglikemia dapat timbul ketika insulin
antibodi dengan afinitas yang kuat dan kapasitas tinggi di
situs tinggi afinitas timbul (31).
Yang bertentangan, overinsulinization dan insulin
resistensi mungkin diasumsikan, jika ID tersebut di atas
95 persen. penyebab potensial yang terkait
untuk fisiologi pubertas (32-34) tetapi lebih jauh lagi,
resistensi insulin per se mungkin memperburuk patofisiologi
kehancuran b-sel autoimun dan mempercepat
perkembangan diabetes tipe 1 yang nyata (35-37). sebagai diketahui
dari pasien dengan diabetes tipe 2, pasien dengan tipe 1
resistensi diabetes display insulin dan insulin tinggi
persyaratan dalam kaitannya dengan obesitas dan fisik yang rendah
Kegiatan (38-41). Di sisi lain, pengobatan
strategi pada anak-anak dan remaja dengan tipe 1
diabetes berubah dengan cepat dalam dekade terakhir juga di
salam untuk rekomendasi gizi. pengantar
rejimen MIT diaktifkan liberalisasi karbohidrat
intake di bawah label 'makan gratis' (42, 43). Tetapi sebagai
Karena itu, konsumsi karbohidrat yang kaya lembut
minuman dan permen biasa dibesarkan ID signifikan di
pasien individu.
Sebuah pilihan pengobatan pada remaja dengan tipe 1
diabetes dan tinggi ID mungkin penambahan
metformin. Dalam double-blind plasebo-terkontrol
dengan 30 remaja acak dengan diabetes tipe 1,
kontrol metabolik dan sensitivitas insulin meningkatkan
secara signifikan (44).
resistensi insulin adalah fisiologis selama masa pubertas ke
batas tertentu, misalnya, untuk mengurangi protein
konsumsi dan pergeseran paralel jumlah ini dalam
efek anabolik dan pertumbuhan (45). kadar insulin serum

di non-diabetes anak perempuan dan anak laki-laki berhubungan erat dengan

tahap klinis pubertas, dengan hubungan sejajar
androgen atau adiponektin (46). Selain itu, ada
beberapa bukti untuk efek siklus menstruasi pada insulin
sensitivitas (47). Sayangnya, dalam penelitian multicenter kami,
kohort Tanner tahap tidak didokumentasikan secara sistematis
pada semua pasien, karena beberapa dokter percaya bahwa
pemeriksaan fisik rutin membuka baju pasien
mengganggu komunikasi pasien-dokter non-hirarkis.
Oleh karena itu, ID belum berkorelasi dengan
tahap pubertas, tetapi tingkat puncak ID pada 12 tahun pada anak perempuan
dan 14 tahun anak laki-laki sangat menyarankan hubungan ke
perkembangan pubertas.
resistensi insulin berhubungan dengan obesitas. Oleh karena itu,
ID telah disesuaikan dan dihitung ulang dalam hubungannya dengan 'ideal
berat badan '(BMISDSZ0). Dengan menggunakan metode ini,
maksimum ID tidak hanya secara signifikan lebih awal tetapi juga
lebih tinggi pada anak perempuan daripada anak laki-laki mirroring lebih tinggi
prevalensi kelebihan berat badan dan obesitas pada anak perempuan dengan DM1
terutama di sekitar pubertas (data tidak ditampilkan). Di
Sebaliknya, efek negatif dari obesitas di multivariat
regresi linear analisis ID pada bertentangan dengan
hipotesis bahwa obesitas pada anak-anak dan remaja dengan
diabetes tipe 1 tambahan mempengaruhi insulin
persyaratan (35). Kemungkinan penjelasan untuk observasi ini
termasuk konsentrasi insulin relatif rendah di
vena portal dibandingkan dengan tingkat insulin perifer
karena S.C. injeksi insulin, atau komposisi tubuh diubah
karena efek insulin anabolik pada jaringan otot.
Hal ini juga diketahui bahwa aplikasi insulin yang berbeda
bentuk menghasilkan berbagai ID (48, 49). CSII bisa memberikan
puasa dan insulin prandial di lebih fisiologis
busana dari MIT. Oleh karena itu, ID tersebut rendah
di CSII daripada di MIT (50) kecuali untuk anak-anak di prasekolah
usia. Temuan ini karena indikasi yang berbeda untuk CSII
pada anak prasekolah dibandingkan dengan anak-anak yang lebih tua dan
remaja (51). Sejak CSII sulit untuk mengawasi di
anak yang sangat muda, biasanya adalah metabolisme yang buruk
kontrol indikasi dengan percobaan berhasil dari yang lain
regimen terapeutik (52, 53).
Singkatnya, ini persentil insulin harian rinci
persyaratan pada anak-anak dan remaja dengan tipe 1
diabetes akan mendukung pengalaman klinis untuk menyesuaikan
rejimen pengobatan, memberikan data obyektif untuk mengaktifkan
profesional perawatan diabetes dalam penafsiran
kebutuhan insulin individu. Selain itu, diferensial
diagnosis dengan jenis lain dari diabetes akan difasilitasi
dan bukti obyektif untuk uji klinis prospektif
disediakan.
Ucapan Terima Kasih
Penelitian ini mendapat dukungan keuangan dari Jerman
Departemen Kesehatan, Asosiasi Diabetes Jerman,
Yayasan German Research (DFG), Aksi Nasional
Forum DM (NAFDM), Jerman Diabetes Foundation,
Dr bu rger-bu sing Foundation, dan Novo Nordisk
Jerman. Tidak ada konflik kepentingan untuk menyatakan