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Portada:
Cadena respiratoria mitocondrial
recibiendo los electrones y
protones derivados del alimento.
Se muestra su unin con el
oxgeno y la generacin de ATP.
Tambin se muestra la
reduccin tetravalente del
2012
oxgeno y la formacin de
2012 especies reactivas de oxgeno.
Digestin y
metabolismo energtico
de los nutrientes
CONSUELO BOTICARIO BOTICARIO
MARA CASCALES ANGOSTO
Digestin y
metabolismo energtico
de los nutrientes
Plasencia 2012
UNED. Centro de Plasencia
Consuelo Boticario Boticario, Mara Cascales Angosto
D.L.: CC-000315-2012
I.S.B.N.: 978-84-615-8137-5
Imprenta y encuadernacin:
Artes *ricas Batanero, S.L.
P.E. Mejostilla. c/ Thomas Edison, 16 927 225 218 www.agbatanero.com
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las sanciones establecidas en las leyes, la reproduccin total o parcial de esta obra por cualquier
medio o procedimiento, comprendidos la reprografa y el tratamiento informtico, y la distribucin de
ejemplares de ella mediante alquiler o prstamo pblicos.
Agradecimientos
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Prlogo
Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Captulo 1. Fisiologa del aparato digestivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Captulo 2. Energa derivada de los nutrientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Captulo 3. Metabolismo celular de los nutrientes . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Captulo 4. Metabolismo de los carbohidratos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Captulo 5. Respiracin celular y fosforilacin oxidativa . . . . . . . . . 125
Captulo 6. Metabolismo de los lpidos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Captulo 7. Metabolismo de las protenas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Captulo 8. Integracin metablica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
Captulo 9. Restriccin calrica y sus efectos sobre
el metabolismo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
Captulo 10. Nutricin y cncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
Captulo 11. Interaccin nutrientes y frmacos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
Anexo 1. Interacciones medicamentos-alimentos . . . . . . . . . . . . . . 369
Anexo 2. Interacciones farmacocinticas ms relevantes
de los alimentos con los medicamentos . . . . . . . . . . . . . . 379
Apndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
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CAPTULO 1 Fisiologa del aparato
digestivo
INTRODUCCIN
QU ES LA DIGESTIN?
QU OCURRE EN LA BOCA?
QU OCURRE EN EL ESFAGO?
QU OCURRE EN EL ESTMAGO?
El fundus y el cuerpo, son zonas gstricas que van siempre unidas, constitu-
yendo la mayor parte del estmago en tamao y volumen y formando el espa-
cio donde se almacena el alimento antes de que sea enviado al intestino. Cuando
el alimento alcanza esta zona, la mucosa que tapiza la superficie del fundus,
produce cido clorhdrico (HCl), generando un medio cido fundamental para
destruir las toxinas y bacterias del alimento, como tambin para iniciar la de-
gradacin de las protenas al deshacer el complejo tridimensional de las cadenas
proteicas, proceso este ltimo, denominado desnaturalizacin de las protenas.
QU OCURRE EN EL INTESTINO?
Una vez que los alimentos se han escindido en sus componentes elemen-
tales, van a ser absorbidos principalmente en el yeyuno, ya que en el leon
tiene lugar la absorcin de sales biliares y de vitamina B12. Adems, slo una
pequea parte de agua y electrolitos va a ser absorbida en el intestino grueso.
Por tanto, es en el intestino delgado donde tiene lugar la verdadera digestin y
absorcin de los alimentos, hecho fundamental para la nutricin del individuo.
El intestino delgado se extiende desde el estmago hasta el colon. Es un con-
ducto de 6 a 8 m de longitud, constituido por tres tramos: duodeno, yeyuno e
leon y est especficamente diseado para la absorcin de la mayora de los nu-
trientes (Figura 3). Debido a su longitud, presenta una superficie expandida con
plegamientos internos, denominados plicas, vellosidades y microvellosidades,
que incrementan su rea superficial y eleva su capacidad para absorber los com-
ponentes alimenticios. Algunos enzimas estn presentes en la superficie como
las disacaridasas que hidrolizan la sacarosa, maltosa, lactosa, etc.
El duodeno tiene unos 25 cm de longitud y se extiende desde el ploro
hasta el flexo duodenoyeyunal. Tiene forma curvada y se enrosca en torno al
pncreas. En el duodeno desemboca el coldoco, a travs del cual el duodeno
recibe la bilis procedente del hgado, y el conducto pancretico, a travs del
cual recibe el jugo pancretico. El duodeno, la porcin del intestino delga-
do ms cercana al estmago, es una cmara de neutralizacin en la cual el
quimo procedente del estmago se mezcla con bicarbonato procedente del
jugo pancretico. El bicarbonato rebaja la acidez del quimo lo que permite
que las enzimas funcionen degradando las macromolculas todava presen-
tes. El jugo pancretico que se vierte en el duodeno, contiene muchos de los
enzimas necesarios para la digestin de las protenas, tales como la tripsina y
la quimotripsina, que hidrolizan las protenas y pptidos en pequeas cade-
nas de 2 o 3 aminocidos; y amilasa, que contina la hidrlisis del almidn.
Aunque algunos nutrientes como el hierro y el calcio, se incorporan de
manera ms eficiente en el duodeno, es en el yeyuno el lugar donde se ab-
sorben la mayora de nutrientes. Los aminocidos y la mayora de vitaminas
y minerales se absorben tambin en el yeyuno. El proceso de absorcin que
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 5. Esquema del hgado y sus interacciones con la vescula biliar y el duodeno.
Hormona Funcin
Secrecin estomacal, efectos trficos
Gastrina Secrecin pancretica (bicarbonato)
Secretina Secrecin pancretica (enzimas),
Colecistocinina contraccin de la vescula biliar.
PPTIDOS ACTIVOS
BIOLOGICAMENTE Inhibicin de la secrecin (estmago, pncreas)
(Candidatos a Inhibicin de la secrecin ( pncreas, bilis)
hormonas) Inhibicin de la secrecin ( estmago, pncreas) y
Polipptido pancretico estmulacin del flujo heptico de la bilis.
Urogastrona Inhibicin de la secrecin y vaciado estomacal:
Enteroglucagn - vasoconstriccin
Neurotensina - liberacin de insulina
GIP (glucosa dependent
insulinotropic peptide)
Inhibicin de la secrecin pancretica, estmulo de la
NEUROPPTIDOS secrecin pancretica (bicarbonato) y del flujo biliar,
VIP (polipptido independiente de los cidos biliares. Relajacin de la
intestinal vasoactivo) musculatura lisa.
Sustancia P Estimulacin de las glndulas salivales y contraccin de
Encefalinas, endorfinas la musculatura lisa.
Inhibicin de la contraccin de la musculatura lisa.
MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
BIBLIOGRAFA
HEUMAN, D.M.; MILLS, A.S.; MCGUIRE, H.H. (1997) Gastroenterology. Philadel-
phia, PA: W.B. Saunders Co.
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de Santos. Madrid.
PHAN, C.T., TSO, P. (2001) Intestinal lipid absorption and transport. Front Biosci. 6,
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ZUBILLAGA, M.; WEILL, R. et al. (2001) Effect of probiotics and functional foods
and their use in different diseases. Nutr Res. 21, 569-579.
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CAPTULO 2 Energa derivada de
los nutrientes
INTRODUCCIN
Los organismos vivos existen gracias a que mantienen una produccin
continua de energa que se genera a partir de los nutrientes de procedencia
exgena integrados en la alimentacin. Parte de esta energa se utiliza en
las funciones esenciales, como el mantenimiento, el crecimiento y la repro-
duccin, y el resto se pierde en forma de calor. Para la mayora de los or-
ganismos la fuente primaria de energa es el sol. Las plantas y las bacterias
fotosintticas utilizan la energa solar para producir molculas orgnicas a
partir del CO2 de la atmsfera (organismos auttrofos). Los animales ob-
tienen alimento mediante la ingesta de plantas o animales que a su vez se
alimentan de plantas (organismos hetertrofos).
Las clulas necesitan un aporte constante de energa para generar y
mantener el orden biolgico que las mantiene vivas. Esta energa deriva de
la degradacin de las molculas de los nutrientes, que son los que sirven
como combustible para las clulas y se necesita para la sntesis de nuevas
molculas para el mantenimiento de sus funciones y estructura.
Para muchos organismos los alimentos representan la fuente exgena
que puede cubrir las necesidades energticas inmediatas, a la vez que man-
tener una reserva de nutrientes y energa.
la vida que depende de que dicha energa, pueda ser transformada de una
forma a otra. El estudio de estas transformaciones es la base de la termo-
dinmica. En los seres vivos, las conversiones energticas estn gobernadas
por las leyes de la termodinmica. La primera ley dice que La energa del
Universo permanece constante. Esto significa que la energa no se crea
ni se destruye, pero puede ser transformada. Los seres vivos son sistemas
abiertos que intercambian materia y energa con el medio ambiente que los
rodea. Cuando un organismo sufre un proceso determinado, la energa que
se pierde o se disipa es igual a la que gana el ambiente.
La vida es un proceso continuo de combustin. Los organismos oxidan
carbohidratos y convierten la energa almacenada en los enlaces qumicos
en otras formas de energa, segn la siguiente reaccin global, que expresa
la oxidacin de la glucosa:
C6H12O6 + 6O2 6CO2 + 6H2O + Energa
La energa total liberada durante la oxidacin de la glucosa est com-
puesta por una fraccin til y una fraccin que se disipa en forma de calor.
Los procesos naturales espontneos tienden a disipar los gradientes has-
ta alcanzar un estado de equilibrio. En este sentido, los desequilibrios pue-
den considerarse almacenes de energa til que permiten que los procesos
ocurran. La cantidad de energa til ser igual a la energa total puesta
en juego durante el proceso, menos cierta cantidad que, inevitablemente,
se disipa. La energa disipada puede expresarse como el producto entre la
temperatura y un factor llamado entropa (aleatoriedad o desorden de un
sistema, H).
La segunda ley de la termodinmica dice que La entropa del Universo
tiende a un mximo. Esto significa que los procesos naturales espontneos
ocurren siempre en una misma direccin: la que conduce a un aumento de
la entropa. En un sistema aislado, la energa til se usa para convertir lo
heterogneo en homogneo. Cuando esta energa se agota, el sistema alcan-
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
METABOLISMO
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 2. Estructura del ATP. Es un nucletido compuesto por la adenina (base nitroge-
nada), un azcar (ribosa) y tres grupos fosfato. Se muestra la hidrlisis del ATP.
especficamente que los pirofosfatos libres, que son muy similares a todos
los grupos fosfatos presentes en las biomolculas.
El ADP puede recuperar el tercer grupo fosfato por la cadena de trans-
porte electrnico de las mitocondrias, para restaurar el ATP. La coenzima
ATP/ADP es un proveedor de energa universal, y es la principal fuente de
energa directamente utilizable por la clula. En los seres humanos, el ATP
constituye la nica energa utilizable por el msculo.
En la sntesis del cido nucleico RNA, el ATP es uno de los cuatro nu-
cletidos incorporados directamente en las molculas por las RNA poli-
merasas. La energa que conduce esta polimerizacin procede de la ruptura
del pirofosfato (dos grupos fosfato). El proceso es similar en la biosntesis
de DNA, salvo que el ATP se reduce al desoxirribonucletido dATP, antes
de su incorporacin en el DNA.
El ATP est crticamente involucrado en el mantenimiento de la estruc-
tura celular, facilitando el montaje y desmontaje de elementos del citoes-
queleto. En un proceso similar, el ATP es necesario para el acortamiento de
los filamentos de actina y miosina necesarios para la contraccin muscular.
Este ltimo proceso es una de las principales necesidades energticas de los
animales y es esencial para la locomocin y la respiracin.
El ATP, el ADP o la adenosina son reconocidos por los receptores purinr-
gicos. En los seres humanos, esta sealizacin tiene un importante papel tan-
to en el sistema nervioso central como en el perifrico. La liberacin de ATP
de las sinapsis, los axones y la neurogla, activa los receptores de membrana
purinricos conocidos como P2. Los receptores P2Y son metabotrpicos,
es decir, modulan el calcio intracelular y, a veces, los niveles de AMP cclico.
Sealizacin intracelular. El ATP es utilizado por las quinasas como la
fuente de grupos fosfato en sus reacciones de fosforilacin. La actividad de
las quinasas sobre sustratos como las protenas o los lpidos de la membra-
na, son una forma comn de transduccin de seales. La fosforilacin de
una protena por una protena quinasa puede activar esta cascada.
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Las cargas altamente ionizables de los grupos fosfato hacen que se repe-
lan unos de otros; por lo tanto resulta fcil separar uno o dos Pi (fosfatos
inorgnicos HPO42-) del resto de la molcula.
La hidrlisis del ATP es como sigue: ATP + H2O ADP + Pi
REACCIONES DE XIDO-REDUCCIN
Cuando el grupo fosfato se transfiere al ADP para formar ATP, se est al-
macenando energa. Otra forma es transferir electrones (e-), las reacciones
se denominan de oxido-reduccin o reacciones redox.
La ganancia de uno o ms e- por un tomo, in o molcula REDUCCIN
COFACTORES DE XIDO-REDUCCIN
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 4/DDYLQDDGHQLQDGLQXFOHyWLGRHVXQDFRHQ]LPDTXHLQWHUYLHQHFRPRGDGRU
o aceptor de electrones y protones (poder reductor) en reacciones metablicas redox;
su estado oxidado FAD se reduce a FADH2 al aceptar dos tomos de hidrgeno (cada
uno formado por un electrn y un protn), segn la siguiente reaccin:
Figura 5/XJDUHQHOJUXSRDYLQDGHO)$'GRQGHVHLQFRUSRUDQORVHOHFWURQHV\SURWRQHV
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Por tanto, al reducirse capta dos protones y dos electrones, lo que lo ca-
pacita para intervenir como dador de energa y/o poder reductor en el meta-
bolismo (Figura 5). Por ejemplo, el FAD (y tambin el NAD+), se reducen en
el ciclo de Krebs y se oxidan en la cadena respiratoria (respiracin aerbica).
La funcin del FAD es oxidar los alcanos a alquenos, mientras que el
NAD+ oxida los alcoholes a aldehdos o cetonas. Esto es debido a que la oxi-
dacin de un alcano (como el succinato) a un alqueno (como el fumarato)
es suficientemente exergnica como para reducir el FAD a FADH2, pero no
para reducir el NAD+ a NADH.
La reoxidacin del FADH2 (es decir, la liberacin de los dos electrones
y dos protones capturados) tiene lugar en la cadena respiratoria, lo que
posibilita la formacin de ATP (fosforilacin oxidativa).
Muchas oxidorreductasas, denominadas flavoenzimas o flavoprotenas,
requieren FAD como coenzima para oxidar los substratos. Pero en el enzi-
ma succinato deshidrogenasa, que oxida el succinato a fumarato en el ciclo
de Krebs, el FAD es realmente un grupo prosttico, ya que est unido
fuerte y de manera permanente a la enzima mediante un enlace covalente.
Otros cofactores redox: la ubiquinona (Coenzima Q) - transporta 2H, el
grupo hemo (en los citocromos) - transporta un electrn.
Figura 6. Las reacciones exergnicas son aquellas que producen energa y estn aco-
pladas al catabolismo. En ellas se sintetiza ATP a partir de ADP + fosfato inorgnico
(Pi). Las reacciones endergnicas son las que consumen energa y son las anablicas.
En ellas la energa procede de la hidrlisis del ATP.
ABREVIATURAS
ADP, adenosina difosfato.
ATP, adenosina trifosfato.
CoA, coenzima A.
e-, electrn.
FAD, flavina adenina dinucletido oxidado.
FADH2, flavina adenina dinucletido reducido.
G, energa libre de Gibbs.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
H+, protn.
NAD+, nicotinamida adenina dinucletido oxidado.
NADH, nicotinamida adenina dinucletido reducido.
NADP+, nicotinamida adenina dinucletido fosfato oxidado.
NADPH, nicotinamida adenina dinucletido fosfato reducido.
Pi, fosfato inorgnico.
PP, pirofosfato.
TCA, ciclo tricarboxlico.
BIBLIOGRAFA
LANE, N. (2004) Oxygen: The molecule that made the World. Oxford University
Press. USA
Metabolism. Enciclopedia Mdica. (2006) Medline Plus
NICHOLLS, D.G. y FERGUSSON, S.J. (2002) Bioenergetics. Acad Press Inc
www. biologia.edu.ar.metabolismo.met
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CAPTULO 3 Metabolismo celular
de los nutrientes
INTRODUCCIN
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MACROMOLCULAS
Formas Formas
Tipo de molcula de monmero de polmero
Protenas Aminocidos Polipptidos
Carbohidratos Monosacridos Polisacridos
Grasas cidos grasos y glicerol Lpidos
cidos nucleicos Nucletidos Polinucletidos
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Protenas y aminocidos
Las protenas estn compuestas por aminocidos, dispuestos en una
cadena lineal y unidos por enlaces peptdicos (-CO-NH-). Unas protenas son
enzimas que catalizan las reacciones qumicas de las distintas vas metab-
licas, y otras tienen funciones estructurales o mecnicas, como las compo-
nentes del citoesqueleto que mantienen la estructura celular. Las protenas
tambin participan en la comunicacin celular, la respuesta inmune, la adhe-
sin celular y el ciclo celular.
Lpidos
Los lpidos son las biomolculas que presentan ms diversidad. Su
funcin estructural bsica es formar parte de las membranas biolgicas,
o bien ser utilizadas como recurso energtico. Los lpidos son definidos
normalmente como molculas hidrofbicas o anfipticas, que se disuelven
en solventes orgnicos como el benceno o el cloroformo. Las grasas de la
dieta son un grupo de compuestos formados por cidos grasos y glicerol;
el glicerol se une a tres cidos grasos, mediante enlaces ster, dando lugar
a los triacilglicridos. Se pueden dar variaciones de esta estructura bsica,
que incluyen cadenas laterales como la esfingosina de los esfingolpidos, y
grupos hidroflicos tales como los grupos fosfato en los fosfolpidos. Los
esteroides, como el colesterol son otra clase importante de lpidos sinteti-
zados en las clulas.
Carbohidratos
Los carbohidratos son aldehdos o cetonas con grupos hidroxilo, que
pueden existir como cadenas o anillos. Los carbohidratos son las molcu-
las biolgicas ms abundantes, y presentan varios papeles en la clula: al-
gunos actan como almacenamiento de energa (almidn y glucgeno)),
o como componentes estructurales (celulosa en las plantas y quitina en
algunos animales). Los carbohidratos bsicos son llamados monosacridos
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Nucletidos
Los polmeros del DNA (cido desoxirribonuclico) y RNA (cido ri-
bonuclico) son cadenas de nucletidos. Estas molculas son crticas para el
almacenamiento y uso de la informacin gentica por el proceso de trans-
cripcin y traduccin (biosntesis de protenas). Esta informacin se en-
cuentra protegida por un mecanismo de reparacin del DNA y duplicada
por un mecanismo de replicacin del DNA. Algunos virus, denominados
retrovirus, tienen un genoma de RNA, por ejemplo el HIV, y utilizan me-
canismos de retrotranscripcin para sintetizar DNA a partir de su genoma
vrico. El RNA de ribozimas como los ribosomas es similar a las enzimas
y puede catabolizar reacciones qumicas. Los nuclesidos individuales son
sintetizados mediante la unin de bases nitrogenadas con la ribosa. Estas
bases son anillos heterocclicos que contienen nitrgeno y, segn presenten
un anillo o dos, pueden ser clasificadas como pirimidinas o purinas, respec-
tivamente. Los nucletidos tambin actan como coenzimas en reacciones
metablicas de transferencia en grupo.
Coenzimas
El metabolismo de los nutrientes conlleva un gran nmero de reaccio-
nes qumicas, pero la gran mayora presenta alguno de los mecanismos de
catlisis bsicos de reaccin de transferencia de grupo. Esta qumica comn
permite a las clulas utilizar una pequea coleccin de intermediarios me-
tablicos para trasladar grupos qumicos funcionales entre diferentes reac-
ciones. Los intermediarios de transferencia de grupos son las coenzimas.
Cada clase de reaccin de grupo es llevada a cabo por una coenzima en
particular, que es el sustrato para un grupo de enzimas que lo producen, y
un grupo de enzimas que lo consumen. Estas coenzimas estn siendo con-
tinuamente sintetizadas, consumidas y recicladas.
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Coenzima A (CoA-SH)
El coenzima A es una coenzima importante por su papel en la biosntesis
y oxidacin de los cidos grasos, as como en la descarboxilacin del cido
pirvico, paso previo al ciclo de Krebs. Est formado por beta mercapto-
etilamina, unida al cido pantotnico (vitamina B5), que se une a su vez, al
adenosina 3-fosfato 5-difosfato (Figura 2).
* NFDOPRO NMPRO
Por qu la seleccin natural ha elegido un enlace tioster en lugar de
un enlace ster?
Figura 3. Estructura molecular del piridoxal fosfato (PLP) o vitamina B6, que interviene
en las reacciones de aminotransferencia entre un aminocido y un cetoacido, cataliza-
GDVSRUDPLQRWUDQVIHUDVDVHVSHFtFDV
CATABOLISMO
ANABOLISMO
Anabolismo de carbohidratos
Los carbohidratos simples como la glucosa se pueden sintetizar de novo
a partir de compuestos tales como, el piruvato, el lactato, el glicerol y
aminocidos, en un proceso denominado gluconeognesis. La gluconeo-
gnesis transforma el piruvato en glucosa-6-fosfato a travs de una serie
de reacciones e intermediarios, muchos de los cuales son compartidos con
la glucolisis. Sin embargo, esta ruta no es la inversa de la glucolisis, ya que
varias etapas son catalizadas por enzimas no glucolticas. Esto es importante
a la hora de evitar que ambas rutas estn activas a la vez dando lugar a un
ciclo ftil. A pesar de que la grasa es una forma comn de almacenamiento
de energa, en los vertebrados, los cidos grasos no pueden ser transforma-
dos en glucosa por gluconeognesis, ya que estos organismos no pueden
convertir el acetil-CoA en piruvato. Como resultado, en casos de carencia
de alimento, tras un tiempo de ayuno, los vertebrados necesitan producir
cuerpos cetnicos a partir de los cidos grasos para reemplazar la glucosa
en tejidos tales como el cerebro, que no puede metabolizar cidos grasos.
En otros organismos como las plantas y las bacterias, este problema se so-
luciona utilizando el ciclo del glioxilato, que permite la transformacin de
acetil-CoA en cido oxalactico, el cual puede ser utilizado como precur-
sor en la sntesis de glucosa.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Los polisacridos y los glicanos son sintetizados por medio de una adi-
cin secuencial de monosacridos llevada a cabo por las glicosil-transfera-
sas, que realizan la transferencia desde un donador reactivo azcar-fosfato
a un aceptor con grupo hidroxilo en el polisacrido que se sintetiza. Como
cualquiera de los grupos hidroxilos del anillo del polisacrido puede ser
aceptor, los polisacridos producidos pueden tener estructuras ramifi-
cadas o lineales. Los polisacridos sintetizados pueden tener funciones
metablicas o estructurales por s mismos o tambin pueden ser transfe-
ridos a lpidos y protenas por medio de enzimas, dando lugar a molculas
complejas de naturaleza glicolipdica o glicoprotenica.
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Los terpenos e isoprenoides son una clase de lpidos, que incluye los caro-
tenoides, que forman la familia ms amplia de productos naturales de la plan-
tas. Estos compuestos son sintetizados por la unin y modificacin de unidades
de isopreno donadas por los precursores reactivos isopentenil pirofosfosfato y
dimetilalil pirofosfato (Figura 5). Estos precursores pueden sintetizarse de di-
versos modos: en animales se sintetizan a partir de acetil-CoA, mientras que en
plantas y bacterias se hace a partir de piruvato y gliceraldehdo 3-fosfato como
sustratos. Una reaccin que usa estos donadores isoprnicos activados es la bio-
sntesis de esteroides. En este caso, las unidades de isoprenoides se unen cova-
lentemente para formar escualeno, que se pliega formando una serie de anillos
que dan lugar a una molcula denominada lanosterol. El lanosterol puede luego
ser transformado en esteroides tales como el colesterol (Figura 5).
Protenas
Existen 20 aminocidos proteinogenticos, entre los cuales los mamferos
pueden sintetizar slo diez denominados no esenciales. Los otros diez, denomi-
nados aminocidos esenciales, han de obtenerse a partir del alimento.Todos los
aminocidos se sintetizan a partir de intermediarios de la glucolisis y el ciclo
de Krebs. El grupo amino NH2, se obtiene de la desaminacin del cido
glutmico y la glutamina. La sntesis de aminocidos depende de la formacin
apropiada de un cido -ceto, que luego sufre una aminotransferencia, es
decir, incorpora un grupo amino, para formar un aminocido.
Los aminocidos se unen mediante enlaces peptdicos -CO-NH- para for-
mar las protenas. Cada protena tiene una secuencia de aminocidos nica e
irrepetible que forma su estructura primaria. Los aminocidos pueden for-
mar una gran variedad de protenas dependiendo de su secuencia. Las prote-
nas estn constituidas por aminocidos que han sido activados por la adicin
de un RNAt (RNA de transferencia) travs de un enlace ster. El aminoacil-
RNAt es entonces un sustrato para el ribosoma, que va aadiendo los resi-
duos de aminocidos a la cadena proteica, sobre la base de la secuencia de in-
formacin que va leyendo el ribosoma en una molcula de RNA mensajero.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Sntesis de nucletidos
Los nucletidos son sintetizados a partir de aminocidos, dixido de
carbono (CO2) y cido frmico (HCOO-), en rutas que requieren gran
cantidad de energa metablica. En consecuencia, la mayora de los or-
ganismos tiene un sistema eficiente para resguardar los nucletidos pre-
formados. Las purinas son sintetizadas como nuclesidos (bases unidas a
la ribosa). Tanto la adenina como la guanina se sintetizan a partir de un
nuclesido precursor, la inosina monofosfato, que se sintetiza, a su vez,
usando tomos de los aminocidos glicocola, glutamina y cido asprti-
co. Tambin ocurre lo mismo con el HCOO que se transfiere desde la
coenzima tetrahidrofolato. Las pirimidinas, en cambio, se sintetizan a
partir del cido ortico, que a su vez, se sintetiza a partir de glutamina
y aspartato.
CO2
Figura 6/DVYtDVFDWDEyOLFDVFRQYHUJHQWHVFRQX\HQHQXQSXQWRHODFHWLO&R$\HO
ciclo de Krebs. El acetil CoA, a su vez es el inicio vas anablicas divergentes que van a
generar una enorme variedad compuestos.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
METABOLISMO DE XENOBITICOS
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CONCLUSIONES
ABREVIATURAS
ADP, adenosina difosfato.
ATP, adenosina trifosfato.
CoA, coenzima A.
DMAPP, dimetilalil pirofosfato.
*YDULDFLyQGHODHQHUJtDOLEUH
FAD, flavina adenina dinucletido oxidado.
FADH2, flavina adenina dinucletido, reducido.
GPP, geranil pirofosfato.
IPP, isopentenil pirofosfato.
NAD+, nicotinamida adenina dinucletido oxidado.
NADH, nicotinamida adenina dinucletido, reducido.
PLP, piridoxal fosfato.
TCA, ciclo tricarboxlico o ciclo de Krebs.
| 83
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
BIBLIOGRAFA
CURTIS, S. y BARNES, M. (2007) Biologa, 7 ed, Panamericana.
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84 |
CAPTULO 4 Metabolismo
de los carbohidratos
INTRODUCCIN
Va Energia
Sustrato Producto
metablica conservada
Glucolisis Glucosa 2 Piruvato ATP y 2 NADH
Ruta pentosas fosfato Glucosa 6 CO2 12 NADPH
88 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
90 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
GLUCOLISIS ANAEROBIA
REGULACIN DE LA GLUCOLISIS
| 95
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
dacin por el ciclo de Krebs, la sntesis de cidos grasos estar limitada por
inhibicin de la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa (PDHc) me-
diada por el acetil-CoA. Por otro lado, cuando los cidos grasos son elevados,
entran en la clula, va uno de los varios transportadores de cidos grasos [se
muestra la translocasa de cidos grasos (FAT) / CD36, ya que sta tiene pre-
ferencia por los LCFA], y luego son transportados a la mitocondria para ser
oxidados. El incremento en la oxidacin de cidos grasos inhibe la utilizacin
de la glucosa. ste es el resultado del aumento de la produccin de citrato
citoslico a partir del acetil-CoA y la inhibicin de la fosfofructoquinasa-1
(PFK1). El aumento del acetil-CoA derivado de la oxidacin de la grasa,
inhibir, a su vez, la utilizacin de glucosa va activacin de las PDH quinasas
(PDK), que fosforilan e inhiben la PDHc. Aunque no se muestra, las PDK
tambin se activan por el aumento del cociente NADH/NAD+ mitocondrial
en respuesta a un aumento de la -oxidacin de cidos grasos. En condicio-
nes en que la oxidacin de grasas se favorece, la ACC se inhibe y la MCD se
activar para asegurar que los LCFA que entran en la clula sean capaces de
ser transportados a las mitocondrias (Figura 8). PS es el transportador del
piruvato responsable de la captacin mitocondrial de piruvato y TCAT es el
transportador de cido tricarboxlico.
Cmo puede la dinmica de la glucosa-ciclo de los cidos grasos jugar
en diferentes condiciones fisiolgicas y en diferentes concentraciones de
sustratos energticos? En el estado de ayuno es imperativo que la glucosa
ha que mantenerse para que el cerebro pueda tener suficiente acceso a este
combustible vital. En estas condiciones, las seales hormonales del pncreas,
en forma de glucagn, estimulan la lipolisis del tejido adiposo liberando los
cidos grasos libres (FFA) a la sangre para su uso como combustible por los
tejidos perifricos. Cuando los cidos grasos libres entran en el hgado se
oxidan y tambin sirven como sustrato para la cetognesis. La oxidacin
de los cidos grasos inhibe la oxidacin de la glucosa como se indica en la
figura 8. Adems de mantener la disponibilidad de la glucosa para el cere-
bro, la oxidacin de cidos grasos tambin mantiene el piruvato y el lactato,
| 101
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Figura 9. Recaptacin de glucosa en el segmento S1 del tbulo proximal del rin por
el co-transportador Na+-glucosa SGLT2. A raz de la recaptacin, la glucosa se trans-
porta de vuelta a la sangre a travs de los transportadores GLUT2. El Na+ que se reab-
sorbe con la glucosa se transporta a la sangre a travs de un receptor (Na+-K+)-ATPasa.
TRANSPORTADORES DE GLUCOSA
112 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 11. Las dos etapas de la va de las pentosas fosfato: fase oxidativa irreversible,
doble oxidacin con produccin de NADPH y descarboxilacin de la glucosa-6-fosfa-
to con formacin de ribulosa-5-fosfato. Fase no oxidativa reversible, interconversin
no oxidativa de azcares de 3, 4, 5, 6 y 7 carbonos: sntesis de nucletidos (ribosa-
5-fosfato. Intermediarios de la glucolisis (fructosa-6-fosfato y gliceraldehido-3-fos-
fato) TA, transaldolasa; TC, Transcetolasa.
Figura 12. Regulacin de la va de los pentosas fosfato. La glucosa 6-fosfato puede ser
metabolizada tanto en la glucolisis como en la ruta de las pentosas fosfato. Cmo
VHUHSDUWHVXXMRKDFLDHVWDVUXWDV"$QWHODQHFHVLGDGGH$73ODJOXFRVDIRVIDWRVH
canaliza hacia glucolisis. Ante la necesidad de NADPH o ribosa 5-fosfato, la glucosa-
6-fosfato se dirige hacia la ruta de las pentosas fosfato.
GLUCONEOGNESIS
Enzima Enzima
Reaccin glucoltico gluconeognico
Glucosa glucosa-6-fosfato Glucoquinasa Glucosa-6-fosfatasa
Fructosa-6-fosfato fructosa- Fosfofructoquinasa Fructosa-1,6-difosfatasa
1,6-difosfato
Piruvato carboxilasa
fosfoenolpiruvato piruvato Piruvato quinasa Fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa 1
| 119
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Figura 13. Gluconeognesis a partir de varios precursores: se muestra como los ami-
nocidos (alanina), glicerol y lactato se incorporan a la va gluconeognica. Las reac-
FLRQHVFRPXQHVDODJOXFROLVLV\ODJOXFRQHRJpQHVLVVHLQGLFDQFRQHFKDVUHFWDV/DV
HFKDVKDFLDDEDMRPXHVWUDQODGLUHFFLyQGHODJOXFRQHRJHQHVLVODVHFKDVKDFLDDUUL-
ED PXHVWUDQ OD GLUHFFLyQ GH OD JOXFROLVLV /DV HFKDV FXUYDV UHSUHVHQWDQ ODV UHDFFLR-
QHVHVSHFtFDV\FODYHGHODJOXFRQHRJpQHVLVSLUXYDWRFDUER[LODVDIRVIRHQROSLUXYDWR
carboxiquinasa, fructosa-1,6-difosfatasa y glucosa-6-fosfatasa, que evitan las barreras
energticas que obstruyen la inversion directa de la glucolisis.
ABREVIATURAS
ACC, acetil CoA carboxilasa.
ACL, ATP citrato liasa.
AcDH, aldehido deshidrogenasa.
ADH, alcohol deshidrogenasa.
cAMP, AMP cclico.
CACT, carnitina- acilcarnitina transferasa.
CAT carnitina acil translocasa.
DHAP, dihidroxiacetona fosfato.
1,3-DPG, 1,3 difosfoglicerato.
2,3-DPG, 2,3 difosfoglicerato.
FAS, cido graso sintetasa.
FFA, cidos grasos libres.
GLUT 1-13, transportadores de glucosa.
GOT o AST, glutamato oxaloacetato aminotransferasa.
GSH, glutatin reducido.
GSSG, glutatin oxidado.
LDH, lactato deshidrogenasa.
Km, constante de Michaelis (afinidad por el sustrato).
LCFA, cido graso de cadena larga.
LDH, lactato deshidrogenasa.
NAD+, nicotinamida adenina dinucletido (forma oxidada).
NADH, nicotinamida adenina dinucletido (forma reducida).
NADP+, nicotinamida adenina dinucletido fosfato (forma oxidada).
NADPH, nicotinamida adenina dinucletido fosfato (forma reducida).
PDH piruvato deshidrogenasa.
PEP, fosfoenol piruvato.
122 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
BIBLIOGRAFA
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STRYER, Z. (2005) Biochemistry. The pentose phosphate pathway 4th ed.
| 123
CAPTULO 5 Respiracin celular y
fosforilacin oxidativa
INTRODUCCIN
sino que pueda usarse para realizar las funciones de la clula. Aproximada-
mente el 40% de la energa libre desprendida por la oxidacin de la glucosa
se conserva en el ATP generado en el proceso de la fosforilacin oxidativa.
GLUCOLISIS
RESPIRACIN
Ciclo de Krebs
En el curso de la respiracin, las molculas de cido pirvico producido
por la glucolisis se degradan por descarboxilacin oxidativa a grupos aceti-
lo, que en forma de acetil-coenzima A, se incorporan al ciclo de Krebs. En
una serie secuencial de reacciones, el grupo acetilo se oxida completamen-
te a dixido de carbono (CO2). En el curso de la oxidacin de cada grupo
acetilo se reducen cuatro coenzimas aceptores de electrones, tres NAD+
pasan a NADH y un FAD pasa a FADH2 (Figura 2).
En el ciclo de Krebs los carbonos donados por el grupo acetilo se oxi-
dan totalmente y en esa oxidacin los electrones de alta energa pasan a las
coenzimas transportadores de electrones. Lo mismo que en la glucolisis,
en cada paso interviene una enzima especfica. La CoA es el nexo de unin
entre la descarboxilacin oxidativa del piruvato y el ciclo de Krebs. A modo
de resumen: en el ciclo de Krebs se produce una molcula de GTP ATP,
tres molculas de NADH y una molcula de FADH2 que representan la
produccin de energa de este ciclo. Se necesitan dos vueltas del ciclo para
completar la oxidacin de una molcula de glucosa. As, el rendimiento
energtico total del ciclo de Krebs para una molcula de glucosa es dos
molculas de ATP, seis molculas de NADH y dos molculas de FADH2.
| 129
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
Energa
Sustrato Enzima cedida
1. Oxalacetato + acetil-CoA C4 + C2 Citrato sintasa
2. Citrato C6 Aconitasa
Isocitrato deshidrogenasa
3. cis-aconitato Isocitrato C6 NADH
descarboxilante
2-oxoglutarato
4. 2-oxoglutarato C5 deshidrogenasa NADH
descarboxilante
5. Succinil CoA C4 Succinil CoA sintetasa GTP ATP
6. Succinato C4 Succinato deshidrogenasa FADH2
Fumarato hidratasa
7. Fumarato C4 (fumarasa)
8. Malato C4 Malato deshidrogenasa NADH
9. Oxalacetato C4
134 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
por la NADH entran en la cadena cuando son transferidos al FMN, que en-
tonces se reduce (azul). Casi instantneamente, el FMN cede los electrones
a la CoQ. El FMN vuelve as a su forma oxidada (naranja), listo para recibir
otro par de electrones, y la CoQ se reduce. CoQ entonces pasa los electro-
nes al siguiente aceptor, y vuelve a su forma oxidada. El proceso se repite
en sentido descendente. Los electrones, al pasar por la cadena respiratoria,
van saltando a niveles energticos sucesivamente inferiores. Los electrones
procedentes del FADH2 se encuentran en un nivel energtico ligeramen-
te inferior que los del NADH. En consecuencia, entran en la cadena de
transporte ms abajo, a la altura de la CoQ. Los electrones finalmente son
aceptados por el oxgeno, que se combina con protones (H+) en solucin,
y forman agua.
Figura 5. Fosforilacin oxidativa. Segn la teora quimiosmtica, los protones son bom-
beados hacia el espacio intermembranas, a medida que los electrones descienden a
lo largo de la cadena de transporte electrnico, que se encuentra en la membrana
mitocondrial interna. El movimiento de protones a favor del gradiente electroqumico,
a medida que pasan a travs del complejo de la ATP sintasa, suministra la energa ne-
cesaria para generar ATP a partir del ADP y el fosfato inorgnico.
138 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
La mayor parte del oxgeno que respiramos sufre una reduccin tetrava-
lente concertada para producir agua en una reaccin catalizada por el com-
plejo IV citocromo c oxidasa de la cadena de transporte electrnico mito-
condrial. La citocromo c oxidasa es el aceptor terminal de electrones en
la cadena y debe ceder sus equivalentes reductores al oxgeno para poder
continuar el transporte electrnico. Si se detuviese el flujo de electrones a
travs de la cadena respiratoria, se disipara la fuerza motora de protones
y la sntesis del ATP no podra continuar. Por tanto, el papel principal del
oxgeno en todos los organismos aerobios es actuar simplemente como un
vertedero para los electrones.
La molcula de oxgeno (O2) es un birradical libre debido a que tie-
ne dos electrones desapareados en sus orbitales externos, que giran en
paralelo. El estado paralelo del giro previene que los organismos vivos
con base en el carbono sucumban espontneamente por ignicin, en
la atmsfera de oxgeno del Planeta Tierra. Los giros paralelos de los
electrones desapareados previene la transferencia de dos electrones. La
oxidacin por el oxgeno molecular, o ms bien la reduccin del oxge-
no O2 slo puede realizarse por la transferencia de electrones uno por
uno. Las molculas orgnicas que sirven de sustratos para ser oxidadas
no contienen electrones desapareados y sus enlaces se encuentran en
forma estable con los orbitales externos con dos electrones con giros
antiparalelos. Para que el O2 acepte una pareja de electrones desde un
sustrato orgnico, uno de los electrones del oxgeno o uno de los elec-
trones del sustrato donador tendra que invertir su giro. Hay una gran
barrera termodinmica para tales inversiones de giro. Como resultado
el oxgeno, poderoso aceptor de electrones, los acepta, pero de uno a
uno. Esta gran barrera de las inversiones del giro nos mantiene a salvo
de la combustin espontnea. Los dos electrones desapareados girando
en paralelo son la causa de la naturaleza birradical del oxgeno y de la
142 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
| 143
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
Las ROS son molculas muy reactivas que reaccionan con protenas,
lpidos de membrana, carbohidratos y cidos nucleicos, a las que lesionan.
Estas lesiones contribuyen a muchas enfermedades crnicas, tales como ar-
tritis reumatoide, envejecimiento de los tejidos, etc. Es tal la agresividad de
estas especies que los macrfagos y los neutrfilos usan ROS para destruir
organismos extraos durante la fagocitosis.
146 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Adenilato quinasa
La adenilato quinasa es una enzima que se encuentra en todos los te-
jidos, que cataliza la transferencia de un enlace fosfato rico en energa
desde una molcula de ADP a otra molcula de ADP, originando ATP y
AMP. Esta conversin es muy rpida, tanto en msculo como en hgado.
Los datos mostrados en la Figura 8 se han obtenido a partir de msculo
esqueltico, y ellos muestran que la actividad muscular slo produce pe-
queos cambios en las concentraciones del ATP y del ADP. Sin embargo,
mediante la accin de la adenilato quinasa los niveles del AMP se elevan
notablemente en la situacin de esfuerzo muscular, llegando a alcanzar
| 147
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
Figura 8. Adenilato quinasa. Dos molculas de ADP pueden reaccionar entre s para
lar lugar a una molcula de ATP y otra de AMP. En caso de esfuerzo muscular las
concentraciones de ATP y ADP varan poco respecto al msculo en reposo, pero la
concentracin de AMP experimenta notables variaciones alcanzando valores cuatro
veces superiores.
VAS ANAEROBIAS
Figura 10. Degradacin anaerbica del cido pirvico a acetaldehido y etanol. En estas
dos reacciones se descarboxila el cido pirvico con formacin de acetadehido y se
reduce el acetadehido con formacin de etanol y con la regeneracin del coenzima en
su forma oxidada NAD+.
El cido lctico se forma a partir del cido pirvico, por accin de una
variedad de microorganismos y tambin por algunas clulas animales cuan-
do el O2 es escaso o est ausente (Figura 11).
Figura 11. Reaccin enzimtica que produce cido lctico a partir de cido pirvico en las
clulas musculares. Esta reaccin permite regenerar el coenzima en forma oxidada NAD+.
Figura 12. Resumen del mximo rendimiento energtico a partir de la oxidacin de una
molcula de glucosa. * En algunas clulas, el costo energtico de transportar electro-
nes desde el NADH en la glucolisis, a travs de la membrana interna de la mitocondria,
baja la produccin neta de estos 2 NADH a 4 ATP, as la produccin mxima en estas
clulas sera de 36 ATP (ver apndice, pg. 383).
ABREVIATURAS
ADP, adenosina difosfato.
ATP, adenosina trifosfato.
CoA, Coenzima A.
e-, electrn.
FAD, flavina adenina dinucletido (ox).
FADH2 flavina adenina dinucletido (red).
FMN, flavina mononucletido.
H+. protn.
NAD+, nicotinamida adenina dinucletido (ox).
NADH, nicotinamida adenina dinucletido (red).
O2-, radical superxido.
OH, radical hidroxilo.
OCSP, protena que confiere sensibilidad a la oligomicina.
PMF, fuerza motriz de protones.
ROS, especies reactivas de oxgeno.
SOD, superxido dismutasa.
BIBLIOGRAFA
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156 |
CAPTULO 6 Metabolismo de
los lpidos
INTRODUCCIN
Los TAG del VLDL y de los quilomicrones son hidrolizados a cidos gra-
sos libres y glicerol en los capilares del tejido adiposo y msculo esquel-
tico por accin de la lipoprotena lipasa. Entonces los cidos grasos libres
son absorbidos por las clulas y el glicerol regresa por la sangre al hgado y
riones, donde se convierte en el intermediario glucoltico dihidroxiaceto-
na fosfato (DHAP).
-OXIDACIN MITOCONDRIAL
Cuando los cidos grasos se liberan de las reservas del tejido adiposo,
entran en la circulacin donde se unen a la albmina para su transporte a los
tejidos perifricos. Cuando los complejos formados por los cidos grasos
y la albmina interaccionan con la superficie celular, la disociacin de los
cidos grasos representa la primera etapa del proceso de la captacin celu-
lar. La absorcin de los cidos grasos por las clulas involucra a protenas de
membrana con una alta afinidad por los cidos grasos. Hay varios miembros
de la familia de los receptores de los cidos grasos como la translocasa de
cidos grasos (FAT/CD36), protena de unin de los cidos grasos asociada
membrana plasmtica (FABPpm), y al menos seis protenas transportadoras
de cido graso (FATP).
La oxidacin de los cidos grasos se realiza en las mitocondrias y pe-
roxisomas. Los cidos grasos de 48 y 612 tomos de carbono, conocidos
como cidos grasos de cadena corta y mediana (SCFA, short chain fatty acid
y MCFA, medium chain fatty acid), se oxidan exclusivamente en las mitocon-
drias. Cadenas ms largas de cidos grasos, de 10-16 carbonos (LCFA, long
chain fatty acids), se oxidan en las mitocondrias y en los peroxisomas. Las
cadenas muy largas de cidos grasos de C17C26 (VLCFA, very long chain
fatty acids) se oxidan preferentemente en los peroxisomas
Los cidos grasos deben ser activados en el citoplasma antes de ingre-
sar en la mitocondria. La activacin est catalizada por la acil-CoA ligasa
(tambin llamada acil-CoA sintasa o tioquinasa). El resultado neto de este
proceso de activacin es el consumo de 2 moles de ATP, con formacin de
acil-CoA, pirofosfato y AMP, segn la reaccin siguiente:
cido graso + ATP + CoA Acil-CoA + PPi + AMP
Como la oxidacin de los cidos grasos ocurre en la mitocondria, el trans-
porte del acil-CoA a travs de la membrana mitocondrial se logra mediante
un intermediario, la acil-carnitina, que se genera por accin de la carnitina
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Figura 2. Transporte de los cidos grasos (cido palmtico) desde el citoplasma al es-
pacio mitocondrial interno para su oxidacin. Una vez activado a acil-CoA, el CoA se
intercambia con la carnitina por accin de la carnitina palmitoiltransferasa I. La acilcar-
nitina se transporta al interior de la mitocondria donde se invierte el intercambio por
accin de la carnitina palmitoiltransferasa II. En la mitocondria el acil-CoA es sustrato
GHODPDTXLQDULDGHR[LGDFLyQ$FLO SDOPLWRLO
164 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Rendimiento
Sustrato Enzima energtico
Acil CoA Acil CoA deshidrogenasa FADH2
7UDQVHQRLO&R$ Enoil CoA hidratasa
3-L-hidroxiacilCoA 3-L-hidroxiacilCoA deshidrogenasa NADH
-cetoacetil CoA -tiolasa
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-OXIDACIN EN PEROXISOMAS
Figura 7/DVDOLGDGHODFHWLO&R$GHVGHODPLWRRQGULDDOFLWRVROVHYHULFDPHGLDQWHOD
lanzadera del citrato, que por accin de la ATP citrato liasa se desdobla en oxalacetato
y acetil CoA. a) transportador de tricarboxilato; b) transportador de malato; c) trans-
portador de piruvato. 1, Citrato sintasa; 2, ATP citrato liasa; 3, malato deshidrogenasa
citoslica; 4, malato deshidrogenasa descarboxilante; 5, malato deshidrogenasa mito-
condrial; 6, piruvato carboxilasa.
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CETOGNESIS
176 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
| 177
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REGULACIN DE LA CETOGNESIS
ABREVIATURAS
ACC, acetil CoA carboxilasa.
ADP, adenosina difosfato.
ATP, adenosina trifosfato.
DAG, diacilglicridos.
cAMP, AMP cclico.
CoA, Coenzima A.
DHAP, dihidroxiacetona fosfato.
FAD, flavina adenina dinucletido oxidado.
FADH2, flavina adenina dinucletido reducido.
FAS, cido graso sintetasa.
HMG-CoA, -hidroxi--metilglutaril-CoA.
MAG, monoacilgliceridos.
NAD+, nicotinamida adenina dinucletido oxidado.
NADH nicotinamida adenina ninucletido reducido.
PKA, protena quinasa A.
PUFA, cidos grasos poli-insaturados.
TAG, triacilglicridos.
VLDL, Lipoprotenas de muy baja densidad.
| 179
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
REFERENCIAS
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International.
180 |
CAPTULO 7 Metabolismo de las
protenas
INTRODUCCIN
Sin lugar a dudas se puede considerar que las protenas son los au-
tnticos componentes del organismo. La estructura del organismo est
constituida por material proteico, la reserva calrica son las grasas y el
material de consumo son los hidratos de carbono, que se usan en forma
de glucosa. Estos tres compuestos pueden transformarse los unos en los
otros, aunque hay un tipo de compuestos que no puede sintetizar el orga-
nismo y que hay que obtenerlos de la alimentacin.
El papel que juegan las protenas es indispensable para el funcio-
namiento del organismo, pues participan en el crecimiento, el man-
tenimiento de las clulas, y en la contraccin muscular. Las protenas
se componen de unidades menores, los aminocidos que, en distintas
combinaciones, pueden constituir un gran nmero de protenas dife-
rentes. Algunos organismos producen todos los aminocidos que nece-
sitan para fabricar sus protenas, pero los seres humanos no, y por eso
tienen que conseguir a travs de la dieta los denominados aminocidos
esenciales.
Las protenas son los nicos compuestos orgnicos que contienen ni-
trgeno, adems de carbono, hidrgeno y oxgeno. De los tres nutrientes
esenciales para el hombre (protenas, grasas e hidratos de carbono), las
protenas pueden considerarse los de mayor importancia frente al funcio-
namiento y mantenimiento de la homeostasis celular.
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DIETA Y PROTENAS
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Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
DEGRADACIN DE PROTENAS
METABOLISMO DE AMINOCIDOS
Desaminacin oxidativa.
La glutamato deshidrogenasa, enzima abundante en hgado que se localiza
en la matriz mitocondrial, utiliza el NAD+ en la direccin de la liberacin
del nitrgeno y NADP+ para la incorporacin del nitrgeno. En la reac-
cin hacia la izquierda (Figura 3) se muestra la importancia de la glutama-
to deshidrogenasa en la formacin de glutamato a partir de amonio libre
y -cetoglutarato, formndose as uno de los 20 aminocidos requeridos
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Sntesis de glutamato
La reaccin de la glutamato deshidrogenasa es reversible y la enzima acta,
no slo en el sentido de la degradacin de los aminocidos, sino tambin en
el de su biosntesis. De esta forma, es posible sintetizar glutamato a partir
de -cetoglutarato, incorporando amonio y oxidando el NADPH (Figura 3).
Sntesis de glutamina
La sntesis de glutamina a partir de glutamato est catalizada por la en-
zima glutamina sintetasa, que se localiza a nivel mitocondrial y cataliza la
siguiente reaccin:
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Asparragina sintetasa
Una reaccin final til, relacionada teraputicamente con los aminoci-
dos es la amidacin del cido asprtico para producir asparragina. La enzi-
ma asparragina sintetasa cataliza la reaccin de transamidacin que requiere
de ATP demostrada a continuacin:
CICLO DE LA UREA
descubierto por Krebs y Henseleit. En este ciclo la ornitina sirve como ini-
ciador del ciclo. El ciclo de la urea comienza en el interior de las mitocon-
drias de los hepatocitos con la sntesis del carbamoil fosfato, producto de
la unin del in amonio con bicarbonato en presencia de 2ATP y catalizada
por la carbamoil fosfato sintetasa (Figura 6).
1. El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amonaco li-
bre intramitocondrial. El amonaco producido en las mitocondrias, se
utiliza junto con el bicarbonato (producto de la respiracin celular),
para producir carbamoil-fosfato (Figura 6). Esta reaccin, dependien-
te de ATP, est catalizada por la carbamoil-fosfato-sintetasa I, enzima
alostrica, modulada positivamente por el N-acetilglutamato.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Reaccin Enzima
NH4+ + CO2$73 !&DUEDPRLOIRVIDWR$'33L Carbamoil fosfato
sintetasa
&DUEDPRLOIRVIDWR2UQLWLQD !&LWUXOLQD3L Ornitina carbamoil
transferasa
&LWUXOLQD$VSDUWDWR$73 !$UJLQLQRVXFFLQDWR$0333L Argininosuccinato
sintetasa
Argininosuccinato ! Arginina + Fumarato Arginino succinato
lasa
Arginina + H22 !85($2UQLWLQD Arginasa
Fumarato + H22 !0DODWR Fumarato
deshidratasa
Malato + NAD + !2[DODFHWDWR1$'+++ Malato
deshidrogenasa
Oxalacetato *OXWDPDWR !$VSDUWDWR-cetoglutarato GOT
aminotransferasa
Glutamato
-cetoglutarato + NH4+ + NADH + H+ !*OXWDPDWR+2O +NAD+ deshidrogenasa
reversibles, los intermediarios del ciclo de Krebs pueden ser utilizados para
la sntesis de aminocidos no esenciales. De acuerdo al destino final del esque-
leto carbonado, los aminocidos se clasifican en cetognicos y glucognicos. Los
aminocidos cetognicos son aquellos que se degradan a acetil CoA o a ace-
toacetil CoA, y pueden dar origen a cuerpos cetnicos. Los aminocidos glu-
cognicos son aquellos que se degradan a piruvato, -cetoglutarato,
succinilCoA, glutamato u oxalacetato, compuestos que pueden ser utilizados
para la sntesis de glucosa (gluconeognesis). La mayora de los aminocidos
son glucognicos; la
leucina y la lisina son
cetognicos y la feni-
lalanina, tirosina, iso-
leucina y triptofano
son cetognicos y glu-
cognicos. Por lo tan-
to, los aminocidos no
slo son importantes
para la sntesis de
compuestos nitrogena-
dos sino tambin para
la sntesis de com-
puestos de reserva Figura 7. Destino del esqueleto carbonado de los
energtica (Figura 7). aminocidos
Intestino
El intestino es un rgano de alto recambio celular debido a la continua
descamacin de las clulas de su epitelio. Por ese motivo, la sntesis de DNA,
RNA y protenas ocurre a alta velocidad. El intestino capta preferentemente
aquellos aminocidos que intervienen en la sntesis de bases nitrogenadas, glu-
tamina y aspartato, as como sus derivados, glutamato y asparragina, que pro-
vienen de la digestin de las protenas de la dieta. Durante perodos de ayuno,
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Hgado
El hgado es el primer destinatario de los aminocidos absorbidos en el
intestino que llegan por va portal. Tambin es el sitio primario de capta-
cin de la alanina procedente del msculo, que se utiliza para gluconeog-
nesis cuando se agota el glucgeno heptico. En el hgado hay una activa
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Msculo
El msculo capta los aminocidos ramificados (leucina, isoleucina y valina)
provenientes de la dieta y no captados por el hgado. Estos aminocidos son
transformados, parte se utiliza como fuente de energa y otra parte se libera a
la circulacin como alanina, glutamina y glicocola. En el msculo las reaccio-
nes de aminotransferencia son muy activas. En general, las aminootransfera-
sas para aminocidos ramificados del msculo esqueltico son ms afines por
el -cetoglutarato que por el piruvato, por lo que se forma mayoritariamente
glutamato. El glutamato sufre una aminotransferencia con el piruvato rege-
nerando -cetoglutarato y alanina, que sale a la circulacin. El esqueleto car-
bonado de los aminocidos ramificados es degradado por diversas enzimas,
dando intermediarios del ciclo de Krebs, fundamentalmente oxalacetato. El
oxalacetato se transforma en fosfoenolpiruvato en una reaccin catalizada por
la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y posteriormente en piruvato por la
piruvato quinasa. El piruvato derivado de aminocidos ramificados, contiene
los tomos de carbono que originarn alanina por aminotransferencia, de ma-
nera que el nitrgeno de la alanina tambin proviene del mismo aminocido,
en forma indirecta. Parte del piruvato puede utilizarse en la obtencin de
energa. En una dieta normal, es posible que la mayor parte del piruvato
formado por esta va se oxide en el msculo y sirva como fuente de energa,
dada la alta capacidad del msculo de degradar aminocidos ramificados. En
cambio, en una dieta pobre en glcidos o en estado de ayuno, la oxidacin
del piruvato es poco probable, dado que la piruvato deshidrogenasa estar en
estado inactivo, por el aumento en los niveles de acetilCoA producto de la
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Figura 8. El ciclo glucosa-alanina se utiliza como mecanismo para que el msculo es-
queltico elimine nitrgeno al mismo tiempo que permite captar energa. La oxidacin
de la glucosa produce piruvato que puede convertirse en alanina mediante la glutama-
to piruvato aminotransferasa (GPT). Durante perodos de ayuno, la protena del mscu-
lo esqueltico se degrada por el valor energtico de la cadena carbonada de los ami-
nocidos y la alanina es el principal aminocido de esa protena muscular. La alanina
se transporta al hgado. En el hgado la alanina se convierte en piruvato que se utiliza
como fuente de carbono para la gluconeognesis. La glucosa formada de novo puede
regresar al msculo. Por otro lado, el grupo amino transportado desde el msculo al
hgado en forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de la urea y es excretado.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Rin
El rin capta glutamina, prolina y glicocola de la circulacin. La gluta-
mina se metaboliza en el rin como parte del mecanismo de regulacin
del equilibrio cido-base. Esto ocurre a nivel de los tbulos renales, dado
que el amonio que aparece en la orina no proviene del filtrado glomeru-
lar. La glutamina es captada desde la sangre e incluso del filtrado glo-
merular y se convierte en glutamato y amonio por la glutaminasa que se
localiza en la mitocondria. Existe un sistema de transporte de glutamina
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Sistema nervioso
El cerebro est relativamente aislado de la circulacin general por la ba-
rrera hematoenceflica. La mayora de las molculas que llegan al cerebro,
lo hacen a travs de sistemas de transporte especfico. Existen 3 sistemas
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Sangre
La concentracin plasmtica de aminocidos est sujeta a control hormo-
nal. Las hormonas anablicas como la insulina, promueven la incorporacin de
aminocidos del plasma a protenas tisulares, particularmente en el msculo
e inhiben la proteolisis muscular. Las hormonas catablicas como el cortisol,
en cambio, estimulan la degradacin de protenas musculares, aumentando la
oxidacin de aminocidos en el msculo y su liberacin a la sangre.
Sintetizada a travs de cualquiera de las vas mencionadas, la glutamina
generada en el msculo puede ser captada en el intestino o en el rin.
En conclusin, en el msculo se generan sobre todo aceptores de amonio
(piruvato y -cetoglutarato), que forman compuestos no txicos (alanina y
glutamina, respectivamente) que son transportados a la sangre, sin riesgo.
El uso de alanina como transportador de grupos amino desde el msculo en
trabajo activo al hgado resulta muy beneficioso en trminos de economa
de energa. De esta forma, el msculo en contraccin opera anaerbica-
mente generando lactato y amonio. Ambos compuestos llegan al hgado
como alanina y permiten generar glucosa y urea. De esta forma, el gasto
energtico para realizar la gluconeognesis lo realiza el hgado, mientras
que el ATP muscular se utiliza para la contraccin.
ABREVIATURAS
-KG, -cetoglutarato.
AL, arginino succinato liasa.
AS, arginino succinato sintetasa.
CCK, colecistoquinina.
CPS, carbamoil fosfato sintetasa.
FMN, flavina mononucletido.
GOT, glutamato oxaloacetato aminotransferasa ASPT.
GPT, glutamato piruvato aminotransferasa, ALAT.
GS, glutamina sintetasa.
MDHc, malato deshidrogenasa citoslica.
MDHm, malato deshidrogenasa mitocondrial.
NAGS, N-acetil glutamina sintetasa.
OTC, Ornitina carbamoil transferasa;
BIBLIOGRAFA
ALBERS, B.; JOHNSON, A.; LEWIS, J. et al. (2008) Molecular Biology of the cells,
Garland Sci. Taylos & Francis group New York.
CARDELLA y HERNNDEZ (2009) Metabolismo Intermediario y su regulacin. En
Bioqumica Mdica Tomo III.
KING, M.W. 19962011 The medicalbiochemistrypage.org.
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CAPTULO 8 Integracin
del metabolismo
INTRODUCCIN
lineal, sino que se producen una serie de interrelaciones entre ellos, en las
que estn implicados distintos sistemas enzimticos, que en muchas ocasio-
nes actan simultnea o indistintamente. En el siguiente esquema (Figura
1) se puede apreciar como un mismo compuesto como la glucosa de clara
vocacin energtica puede proceder de diferentes rutas metablicas y de la
digestin de diferentes principios inmediatos.
2. Se requiere glucosa para metabolizar las grasas y producir energa. Las gra-
sas al degradarse producen gran cantidad de ATP, pero las grasas no
se pueden metabolizar sin la presencia de carbohidratos. La gluco-
sa, o los intermediarios del ciclo de Krebs, no pueden sintetizarse
a partir del acetil-CoA. La nica forma de obtener intermediarios
del ciclo de Krebs, es a partir de la glucosa o de aminocidos (pro-
tenas). Como los intermediarios del ciclo de Krebs se usan para la
generacin de otros compuestos, se consumen de manera constante
y tienen que reponerse para mantener el funcionamiento del ciclo. Si
hay suficiente glucosa (o glucgeno), los intermediarios del ciclo de
Krebs, oxaloacetato y malato se producen directamente a partir del
piruvato (reacciones anaplerticas), pero si no hay suficiente gluco-
sa, los intermediarios del ciclo de Krebs deben obtenerse a partir de
la degradacin de aminocidos (protenas). Por lo tanto, sin glucosa
no hay catabolismo de grasas para producir energa.
3. La glucosa no se sintetiza a partir de las grasas. El producto final del me-
tabolismo de las grasas es el acetil-CoA, y ste no se puede usar para
generar glucosa porque para ello hace falta oxalacetato. El oxalacetato
no deriva de las grasas, sino del metabolismo de la glucosa. Si no hay
glucosa de la dieta, la glucosa tiene que obtenerse a partir del es-
queleto carbonado de los aminocidos o del glicerol derivado de la
hidrolisis de los triagilglicridos.
4. Sntesis y degradacin no pueden ocurrir simultneamente. Esto creara ci-
clos futiles con grandes prdidas de energa.
5. Bajos niveles de energa activan la glucolisis y la lipolisis. El ciclo de Krebs
acoplado a la fosforilacin oxidativa mitocondrial es la forma prima-
ria de producir ATP. El acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs
se puede obtener del metabolismo de glucosa (glucolisis) o por la
degradacin de los cidos grasos (-oxidacin). Por lo tanto, bajos
niveles de energa movilizan los depsitos de glucgeno, para obte-
ner glucosa y de lpidos, para obtener cidos grasos.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 2&DUERKLGUDWRVJUDVDV\SURWHtQDVFRQX\HQHQHOFLFORGH.UHEV
utilizados como principal fuente de energa. Hay que recordar que las enzi-
mas del ciclo de Krebs, as como las de la -oxidacin de los cidos grasos
estn localizadas en las mitocondrias. Una vez dentro de la mitocondria,
los cidos grasos en forma de acil-CoA se degradan a travs de la accin de
4 enzimas. La qumica de esta serie de reacciones es directa, y sigue los si-
guientes pasos: (1) deshidrogenacin, para producir una acil CoA , no
saturada; (2) hidratacin para producir una -hidroxiacil-CoA; oxidacin
(deshidrogenacin) para dar una -cetoacil-CoA; (3) ruptura tioltica para
producir acetil-CoA y un segundo acil-CoA con dos carbonos menos; y (4)
recirculacin de acil-CoA acortado a travs de los pasos desde (1) hasta (4).
Aunque las reacciones oxidativas (1) y (3) son catalizadas por deshidrogena-
sas, la primera es dependiente de FAD y la segunda de NAD+, ambas etapas
representan sitios de conservacin de energa, que es finalmente utilizada en
la formacin de ATP. El acil-CoA acortado podra ir luego a travs de la mis-
ma secuencia de reacciones, generando una segunda unidad de acetil-CoA y
otro acil-CoA acortado, el cual sera recirculado por otro paso. Este patrn
cclico de la -oxidacin continuara a travs de la formacin del metabo-
lismo -ceto de cuatro carbonos, acetoacetil compuesto que dara dos
unidades de acetil-CoA y de esta manera, completara el proceso. Como se
indica, siendo el estearil-CoA el compuesto inicial, el efecto global sera la
conversin completa de nueve unidades de acetilCoA.
METABOLISMO ENERGTICO
REGULACIN METABLICA
Gluconeognesis.
La glucosa puede sintetizarse, en hgado y rin, a partir de precurso-
res no glucdicos como lactato, glicerol y aminocidos. El principal punto
de entrada en esta va es el piruvato que, en la mitocondria, se carboxila
a oxalacetato. En el citosol, el oxalacetato se decarboxila y fosforila para
formar fosfoenolpiruvato. La gluconeognesis y la glucolisis estn nor-
malmente reguladas de forma recproca, de modo que una de las vas est
detenida cuando la otra es muy activa. Por ejemplo, el AMP inhibe y el ci-
trato activa la fructosa-1,6-difosfatasa, enzima clave de la gluconeognesis,
mientras que estas molculas tienen efectos opuestos sobre la PFK, enzima
reguladora de la glucolisis. La fructosa-2,6-difosfato tambin coordina es-
tos procesos porque inhibe a la fructosa-1,6-difosfatasa. As pues, cuando la
glucosa abunda, el nivel elevado de fructosa-2,6-difosfato inhibe la gluco-
neognesis y activa la glucolisis.
Glucosa-6-fosfato
La glucosa que entra en la clula se fosforila rpidamente convirtindose
en glucosa-6-fosfato, la cul puede tener varios destinos: almacenarse como
glucgeno, degradarse va piruvato o convertirse en ribosa-5-fosfato (Figura
4). Cuando la glucosa-6-fosfato y el ATP abundan se forma glucgeno. Por
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Piruvato
El piruvato deriva fundamentalmente de la glucosa-6-fosfato, del lactato
y de la alanina (Figura 4) La fcil reduccin del piruvato catalizada por la
lactato deshidrogenasa sirve para regenerar NAD+, el cual a su vez, per-
mite que la glucolisis pueda proseguir de modo transitorio en condiciones
anaerbicas. El lactato que se forma en los tejidos activos, como el mscu-
lo en contraccin, se oxida a piruvato, principalmente en el hgado. Otra
reaccin fcilmente reversible en el citosol, es la aminotransferencia del
piruvato (-cetocido) a alanina; de modo recproco, se pueden conver-
tir aminocidos en piruvato. As pues, la aminotransferencia constituye la
principal conexin entre el metabolismo de aminocidos y de azcares. Un
tercer destino del piruvato es su carboxilacin a oxalacetato en el interior
de la mitocondria. Esta reaccin y la posterior conversin del oxalacetato
en fosfoenolpiruvato evitan una etapa irreversible de la glucolisis y permite
as sintetizar glucosa a partir de piruvato. La carboxilacin del piruvato es
tambin importante para reponer los intermediarios del ciclo de Krebs.
Cuando ste ciclo no puede proseguir debido a la escasez de oxalacetato, la
sntesis de este compuesto se ve favorecida por la activacin de la piruvato
carboxilasa. Por otro lado, cuando el ciclo de Krebs queda inhibido por ex-
ceso de ATP, el oxalacetato, sintetizado a partir del piruvato, se desva hacia
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Acetil-CoA
Las principales fuentes de este fragmento dicarbonado activo son la
descarboxilacin oxidativa del piruvato y la -oxidacin de los cidos gra-
sos (Figura 4). El acetil-CoA tambin puede derivar de los aminocidos
cetognicos. El destino del acetil-CoA, a diferencia de muchas molculas
del metabolismo, es muy restringido. El fragmento acetilo puede oxidarse
completamente a CO2 en el ciclo de Krebs. Por otra parte, 3 molculas
de acetil-CoA pueden formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMGCoA).
Esta unidad de 6 carbonos es precursora del colesterol y de los cuerpos ce-
tnicos, que son formas de transporte de acetilos entre el hgado y algunos
tejidos perifricos. El tercer destino importante del acetil-CoA consiste en
su salida al citosol en forma de citrato, para all sintetizar cidos grasos. Es
importante reiterar que el acetil-CoA en los mamferos no puede conver-
tirse en piruvato (los mamferos son incapaces de transformar los lpidos
en carbohidratos).
Figura 6. Panorama del metabolismo intermediario de las protenas. Esquema del me-
WDEROLVPRGHDPLQRiFLGRVPRVWUDQGRODVYtDVGHORVSURGXFWRVQDOHV\ODLQWHUDFFLyQ
de las protenas de la dieta los carbohidratos y las grasas y la conexin entre los ciclos
de Krebs y el ciclo de la urea.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Cerebro
La glucosa es prcticamente el nico combustible utilizado por el cere-
bro humano, excepto en casos de ayuno prolongado. El cerebro carece de
almacenamiento de combustible y, por consiguiente, requiere un suministro
continuo de glucosa, que entra con facilidad en todo momento. El cerebro
consume unos 120 g de glucosa al da (equivale a unas 480 kcal). En estado
de reposo el cerebro utiliza el 60% de la glucosa total consumida por el orga-
nismo entero. Las medidas de resonancia magntica nuclear han demostrado
que la concentracin de glucosa en el cerebro es aproximadamente 1 mM
cuando el nivel normal en plasma es de 5 mM (90 mg/dl). Cuando el nivel
de glucosa se aproxima a la Km de la hexoquinasa (~50M), la glucolisis se
hace ms lenta. Este peligroso momento se da cuando el nivel de glucosa en
sangre disminuye hasta 2,2 mM (39,6 mg/dl).
Durante el ayuno prolongado, los cuerpos cetnicos (acetoacetato y
3-hidroxibutirato), procedentes del hgado, reemplazan en parte a la glu-
cosa como combustible cerebral. El acetoacetato se activa mediante la
transferencia de CoA procedente del succinil-CoA y as se convierte en
acetoacetil-CoA, que entra en el ciclo de Krebs. Los cidos grasos no sir-
ven como combustible cerebral porque al estar unidos a la albmina en el
plasma, no pueden atravesar la barrera hematoenceflica. En el fondo, se
puede considerar que los cuerpos cetnicos son equivalentes a cidos gra-
sos transportables.
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Msculo
Los principales combustibles del msculo son: glucosa, cidos grasos
y cuerpos cetnicos. El msculo difiere del cerebro en que posee un gran
almacenamiento de glucgeno (1200 kcal). De hecho las partes del glu-
cgeno corporal estn almacenadas en el msculo. Este glucgeno se con-
vierte fcilmente en glucosa-6-fosfato para su utilizacin por las clulas
musculares. El msculo, como el cerebro, carece de glucosa-6-fosfatasa,
y de este modo no puede liberar glucosa. Ms bien, el msculo retiene la
glucosa, el mejor combustible para su actividad.
cidos grasos. As, cuando abunda el malonil-CoA, se evita que los cidos
grasos de cadena larga entren en la matriz mitocondrial impidindo la
-oxidacin y la formacin de cuerpos cetnicos. En este caso, los cidos
grasos son enviados al tejido adiposo para que se incorporen a los triacil-
glicridos. Por el contrario, cuando el combustible escasea, el nivel de
malonil-CoA desciende. En estas condiciones, los cidos grasos liberados
del tejido adiposo entran en la matriz mitocondrial para convertirse en
cuerpos cetnicos.
El hgado para satisfacer sus necesidades energticas, prefiere como
combustible los cetocidos derivados de la degradacin de aminocidos,
antes que la glucosa. El objetivo principal de la glucolisis heptica es for-
mar precursores para la biosntesis. Adems, el hgado no puede utilizar
acetoacetato como combustible porque carece de la transferasa capaz de
activarlo. As, el hgado renuncia a los combustibles que debe exportar
al msculo y cerebro; demostrando con ello que es realmente un rgano
altruista.
Tejido adiposo
Los triacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo constituyen un
enorme depsito de combustible metablico. En humanos de 70 kg de
peso corporal el contenido energtico de los triacilglicridos es de 135,000
kcal. El tejido adiposo est especializado en la esterificacin de los cidos
grasos y en su liberacin como triacilglicridos. En humanos, el hgado es
el principal centro de sntesis de cidos grasos, mientras que la principal
funcin biosinttica del tejido adiposo consiste en activar estos cidos gra-
sos y transferir los acil-CoA resultantes al glicerol. El glicerol-3-fosfato,
un intermediario clave en esta biosntesis, procede de la reduccin de la
dihidroxiacetona fosfato, formada a partir de glucosa en la va glucoltica.
Las clulas adiposas son incapaces de fosforilar el glicerol endgeno, por-
que carecen de la quinasa correspondiente. As pues, las clulas adiposas
necesitan glucosa para sintetizar triacilgliceridos.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
en las clulas sensitivas a insulina. Esta hormona, secretada por las clulas
del pncreas, se une a un receptor especfico en la superficie de la clula
para ejercer su efecto sobre el metabolismo. A la vez que inhibe las rutas
degradativas (degradacin de glucgeno, grasas y protenas), la insulina
estimula el proceso de almacenamiento: sntesis de glucgeno, grasas y
protenas.
Glucagn, hormona que acta de manera inversa a la insulina, es produ-
cida por las clulas alfa del pncreas. A la seal que indica bajos niveles de
glucosa sangunea, el glucagn estimula el desdoblamiento de glucgeno,
grasas y protenas e inhibe su sntesis. El glucagn aumenta la actividad de
unas quinasas especficas de protenas celulares. Estas enzimas son las que
usan ATP para fosforilar un residuo de serina, treonina y, ocasionalmente,
tirosina de algunas protenas especficas.
En presencia de elevada concentracin de glucagn, unas protenas es-
pecficas se fosforilan. La fosforilacin activa unas enzimas que tienen que
activarse cuando las reservas de glucosa y energa son bajas y desactiva la
enzimas responsables del almacenamiento de energa. El glucagn se une
a un receptor en la superficie celular. Una vez ocupado, el receptor, por
la intercesin de una protena de acoplamiento (protena G), se activa la
adenilato ciclasa. Esta enzima convierte el ATP en AMP cclico (cAMP)
y fosfato inorgnico. Al unirse el cAMP a la protena quinasa inactiva,
dependiente de cAMP, se libera la subunidad inhibidora y la enzima se
activa. La protena quinasa activa comienza a fosforilar otras protenas,
algunas de ellas tambin quinasas. El resultado neto es una gran ampli-
ficacin de la seal original (quinasas activando quinasas que a su vez
activan otras quinasas) y un incremento en la fosforilacin de protenas
celulares (Figura 8).
La protena G sirve como un cronmetro. Esta protena se une al GTP y,
con el GTP unido, puede acoplarse al receptor y activar la adenilato ciclasa.
La protena G hidroliza lentamente el GTP a GDP y Pi; cuando esto ocurre,
todo el complejo se desploma y la adenilato ciclasa se inactiva.
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de una protena est catalizada por una protena quinasa especfica para slo
una o slo unas pocas protenas. Por otro lado, las mismas quinasas suelen
estar reguladas por mecanismos de fosforilacin-desfosforilacin.
En el metabolismo energtico lo que inicia todo el proceso de fosforila-
cin es la protena quinasa dependiente de cAMP. Esta enzima se activa por
un aumento de cAMP, segundo mensajero de baja energa y por bajos nive-
les de glucosa. La activacin de la protena quinasa dependiente de cAMP
es la que lleva a un aumento en la fosforilacin de protenas.
Como regla general, las enzimas requeridas slo durante condiciones
de baja energa y baja glucosa se activan por fosforilacin y las enzimas
requeridas para el proceso contrario (condiciones de alta energa y elevada
glucosa) se desactivan por fosforilacin.
Ejemplo: la fosforilacin de la fosforilasa del glucgeno activa esta en-
zima, que es la responsable de degradar glucgeno a glucosa-1- fosfato. La
degradacin del glucgeno en hgado y msculo se requiere en condiciones
de baja glucosa o baja energa, condiciones asociadas con un aumento en la
fosforilacin de protenas. Como contraste, la enzima responsable de la sn-
tesis del glucgeno y que debe estar inactiva en condiciones de bajos niveles
de glucosa, la glucgeno sintasa, se inactiva por fosforilacin.
Ahora bien, la fosforilacin para activar o inactivar enzimas tambin de-
pende del tejido en el que la ruta metablica es operativa. Por ejemplo, en
el hgado el cAMP activa la gluconeognesis, mientras que en el msculo
activa glucolisis.
El proceso desde el punto de vista de la fosfofructoquinasa-2, la enzima que
cataliza la sntesis de fructosa-2,6-difosfato a partir de fructosa-6-fosfato, es as:
Fructosa-6-fosfato Fructosa-2,6-difosfato
La reaccin inversa est catalizada por fructosa difosfatasa-2:
Fructosa-2,6-difosfato Fructosa-6-fosfato.
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 11. Estado de ayuno. Ante la disminucin de los niveles de glucosa, los niveles
de insulina decaen y aumentan los de glucagn. Esta hormona promueve la recupera-
cin de la energa almacenada en forma de glucgeno en hgado y msculo y de tria-
cilglicridos en tejido adiposo.
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+ INSULINA
Captacin glucosa por
La mayora de los tejidos usa
SACIEDAD 04h tejidos perifricos
GLUCOSA
+ glucgeno, sntesis
TAG, sntesis protenas
CEREBRO, GLUCOSA, + GLUCAGN y
AYUNO 4 12 h MSCULO e HGADO ADRENALINA
cidos grasos Glucogenolisis heptica
+ GLUCAGN y
ADRENALINA
CEREBRO, GLUCOSA y
Hidrlisis TAG y
cuerpos cetnicos
INANICIN 12h 16d cetognesis
MSCULO, cidos grasos y
CORTISOL, degradacin
cuerpos cetnicos
protena muscular,
gluconeognesis
+ GLUCAGN y
ADRENALINA
CEREBRO, poca GLUCOSA Hidrlisis TAG y
INANICIN > 16 d cuerpos cetnicos cetognesis
MSCULO, slo cidos grasos CORTISOL, degradacin
protena muscular,
gluconeognesis
La AMPK o protena quinasa activada por AMP, es una enzima que juega
un papel importante en la homeostasis energtica celular. Se compone de tres
subunidades que juntas hacen una enzima funcional, que se expresa en mu-
chos tejidos, entre ellos en hgado, cerebro y msculo esqueltico. El efecto
de la activacin de la AMPK es estimular la oxidacin heptica de los cidos
grasos y la cetognesis, la inhibicin de la sntesis del colesterol y la sntesis
de triacilglicridos, la inhibicin de liplisis en adipocitos y la lipogenesis,
el estmulo de la oxidacin de cidos grasos en msculo, la incorporacin
de la glucosa en msculo, la modulacin de la secrecin de insulina por las
clulas pancreticas, etc.
La protena heterotrimtrica AMPK est formada por tres subunidades
, , y , cada una de ellas con una misin especial en la estabilidad y acti-
vidad de la AMPK. La subunidad tiene actividad cataltica, mientras que
las otras dos subunidades tienen actividad reguladora. La subunidad posee
cuatro dominios cistationina beta sintasa (CBS), que son los que proporcio-
nan a la AMPK su capacidad de detectar los cambios en el cociente AMP/
ATP (Figura 14).
| 273
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
Los dominios CBS crean sitios de unin para el AMP, el cual al unirse
a la subunidad , sta sufre un cambio conformacional que expone a la
subunidad cataltica , para ser fosforilada por la AMPKK, en la treo 172.
La AMPK unida al AMP y fosforilada es la forma activa de la enzima. Cu-
riosamente el ATP compite con el AMP por la unin al dominio CBS, de
tal manera, que esto demuestra que el verdadero elemento regulador es el
cociente AMP/ATP. La subunidad , a su vez, se une al glucgeno y este
polisacrido es un inhibidor de la AMPK, lo que indica la existencia de una
conexin sealizadora entre la AMPK y el almacenamiento de energa.
La fosforilacin en la treonina 172 de la subunidad- por la AMPKK,
es un hecho importante y esencial ya que, si AMPK no se fosforila no se
activa por el AMP. Aunque el AMP se una al CBS de la AMPK, desalojando
al ATP, y pueda as incrementar, alostricamente la actividad la AMPK hasta
50 veces, la activacin slo se consigue por la completa fosforilacin de la
treonina en posicin 172.
El sistema AMPK controla el equilibrio entre el consumo de ATP (bio-
sntesis, crecimiento celular, contraccin muscular) y la produccin de ATP
va catabolismo Si el ritmo del consumo de ATP excede al ritmo de pro-
duccin del ATP, el ADP se eleva y se convierte en AMP, segn la reaccin
catalizada por la adenilato quinasa: 2ADP ATP + AMP. La elevacin en
la concentracin del AMP, acoplada con la cada del ATP, activa la AMPK, la
cual entonces, en un intento de reajustar el equilibrio energtico, desva los
procesos consumidores de ATP hacia los procesos catablicos.
Todas las funciones que requieren energa, usan ATP como fuente di-
recta. La utilizacin de energa ocasiona cambios relativamente pequeos
en los niveles de ATP y ADP, mientras que los cambios en los del AMP son
ms considerables. Esto ha hecho pensar que el AMP y su objetivo alost-
rico, la AMPK, son los reguladores ms importantes de muchos procesos
relacionados directamente con el metabolismo energtico, y tambin ha
hecho cuestionar es la AMPK, el controlador maestro del metabolismo
energtico?
274 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 15. El papel de la AMPK en la regulacin del equilibrio energtico a nivel del
organismo. Flechas verdes indican los efectos positivos y lneas rojas indican los efec-
tos negativos. En el hipotlamo, la activacin de AMPK en respuesta a concentraciones
bajas de glucosa o leptina aumenta la ingesta.
ABREVIATURAS
ADP, adenosina difosfato.
AMP, adenosina monofosfato.
cAMP, AMP cclico.
AMPK, quinasa activada por AMP.
| 277
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
BIBLIOGRAFA
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| 279
CAPTULO 9 Restriccin calrica
y sus efectos sobre
el metabolismo
INTRODUCCIN
DIETA Y ENVEJECIMIENTO
GENES DE LONGEVIDAD
| 287
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
Figura 25HJXODFLyQGHSURFHVRVVLROyJLFRV6,57UHJXODODVXSHUYLYHQFLDGHQHXUR-
QDVODJOXFRQHRJHQHVLVODOLSyOLVLVODVXSHUYLYHQFLDGHODVFpOXODV\ODVHFUHFLyQGH
LQVXOLQD+DLJLV\*XDUHQWHPRGLFDGR
El gen SIR2 codifica una protena enzimtica con actividad histona des-
acetilasa dependiente de NAD, que al eliminar grupos acetilo de las histo-
nas, consigue empaquetar al DNA de tal manera que lo hace inaccesible
a los enzimas responsables de sacar los anillos de rDNA fuera del cro-
mosoma. La forma del DNA con histonas desacetiladas es silente debido
a que cualquier gen que se encuentre en estas regiones del genoma es
inaccesible a la activacin. Por tanto, las protenas SIR, se encuentran
implicadas en la silenciacin de genes, y de ah su nombre. La actividad
desacetilasa de SIR depende de NAD, y esta asociacin SIR2 - NAD es-
tablece conexin entre SIR y el metabolismo glucoltico y entre dieta y
envejecimiento.
Con el descubrimiento de las protenas Sir se ha demostrado la existen-
cia de una nueva misin para el NAD en la regulacin transcripcional. Las
protenas Sir2 dependen del NAD para su actividad desacetilasa que regula
una serie de procesos biolgicos, respuesta al estrs, diferenciacin, meta-
bolismo y envejecimiento. Por tanto, el mantenimiento de los niveles de
NAD en la clula es un requisito importante para la expresin y actividad
de las sirtunas. La biosntesis del NAD est mediada por la nicotinamida
fosforibosil transferasa (NAMPT), actividad limitante en la biosntesis del
NAD, ya que a mayor actividad NAMPT mayor concentracin celular de
NAD, que acta intensificando la actividad reguladora transcripcional del
dominio cataltico de Sir2. El perfil de la expresin gentica ha demostrado
tambin que existe una correlacin entre la expresin de NAMPT y la de
Sir2 en las clulas. SIRT1/Sir2 juega un importante papel en diversos pro-
cesos biolgicos, como respuestas al estrs y a citoquinas, diferenciacin y
metabolismo, mediante la desacetilacin de reguladores transcripcionales.
Las protenas Sir2 poseen la capacidad nica de acoplar la rotura del NAD y
la desacetilacin de las protenas por formacin de nicotinamida y O-acetil-
ADP ribosa. El requerimiento de NAD implica que Sir2 funciona como
sensor de energa o sensor redox que conecta el metabolismo energtico
con la regulacin transcripcional.
| 291
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Figura 3. SIRT1 como mediador clave en la respuesta a la restriccin calrica. Los activa-
dores qumicos de SIRT1 y la biosntesis de NAD por NAMPT (nicotinamido fosforibosil
WUDQVIHUDVDPHGLDQHVWRVFDPELRVVLROyJLFRVDWUDYpVGHODDFWLYDFLyQGH6,57,PDL
FRQPRGLFDFLRQHV
Por otro lado, existe otra va para mantener elevados los niveles de
NAD+. Cuando las clulas se someten a restriccin calrica (nutrientes
pero no caloras), se inicia un proceso en cascada a travs de la membrana
celular. Una seal activa a un gen llamado NAMPT, y la enzima resultante
se acumula dentro de la clula. La acumulacin de NAMPT, nicotinamido
| 293
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Como son muchos los mecanismos que median las actividades de las sir-
tunas en el organismo, se ha emitido otra hiptesis y es que los mamferos
detectan su disponibilidad por la cantidad de energa que han almacenado
en forma de grasa corporal. Los adipocitos secretan hormonas que emiten
seales a otros tejidos, pero su mensaje depende de la cantidad de grasa
almacenada. Al reducir la acumulacin de grasa, la restriccin calrica esta-
blece un modelo de seales hormonales que conectan la escasez de alimen-
to con la activacin de las defensas celulares. Consistente con esta idea est
el hecho que los ratones modificados genticamente estn muy delgados a
pesar de su dieta y tienden a vivir ms.
Esta posibilidad nos lleva a preguntarnos si SIRT1, a su vez, regula tam-
bin el almacenamiento de grasa en respuesta a la dieta. Es un hecho que
la actividad SIRT1 se eleva en los adipocitos despus de la restriccin de
alimento, causando la movilizacin de los depsitos de grasa desde los adi-
pocitos a la corriente sangunea para su conversin en energa en otros
tejidos. SIRT1 una vez que percibe los cambios de la dieta, dicta el nivel
de almacenamiento de grasa y el perfil de hormonas producidas por los
adipocitos. Este efecto sobre la grasa y las seales que enva, puede, a su
vez, marcar el paso del envejecimiento en el organismo completo y hace de
SIRT1 un regulador clave de la longevidad conferida por la restriccin ca-
lrica en los mamferos. Esto hace tambin que se establezca una conexin
estrecha entre el envejecimiento y enfermedades metablicas del tipo dia-
betes tipo II, asociada con exceso de grasa. La intervencin farmacolgica
en la va SIRT1 en los adipocitos puede por tanto, prevenir no slo el enve-
jecimiento sino tambin enfermedades especficas.
Otro proceso crtico modificado por Sirt1 es la inamacin, la cual se
encuentra implicada en un nmero muy amplio de enfermedades, entre las
que se incluyen cncer, artritis, asma, enfermedad cardiaca y neurodegene-
racin. Recientemente se ha detectado que SIRT1 inhibe al NFB, factor
de transcripcin que promueve la respuesta inflamatoria. La investigacin
de molculas que inhiben al NFB, y con ello la inflamacin, es un rea
302 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 5. Red sealizadora que regula PGC-1. PGC-1 es el centro de una red com-
pleja de seales afectada por factores metablicos, nutricionales y ambientales que
PRGXODQSRUPRGLFDFLRQHVWUDQVFULSFLRQDOHV\SRVWWUDQVFULSFLRQDOHVODDFWLYLGDGGH
PGC-1, y la biognesis de la mitocondria (Lpez-Lluch 2008).
304 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
| 305
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Figura 7. Una fuente importante de dao celular se origina a partir del metabolismo
celular mediante la produccin de ROS, que produce oxidacin de las macromolculas,
protenas, lpidos y DNA. Esta lesin endgena es causa de dao celular, disfuncin
tisular, envejecimiento y cncer. Los mecanismos que disminuyen la disfuncin tisular y
retrasan el envejecimiento, incluyen menor sealizacin de la hormona del crecimiento
(GH) y del factor insulnico-1 (IGF1), la restriccin calrica, defensas antioxidantes, p53
y agentes que incrementan la reparacin y la estabilidad del DNA. (Serrano y Blasco
FRQPRGLFDFLRQHV
RESVERATROL
Adems, una mosca que superproduce Sir2 tiene una mayor longevidad
que no puede ser posteriormente alargada por resveratrol o restriccin
calrica. La interpretacin ms simple es que tanto la dieta hipocalrica
como el resveratrol prolongan la vida de las moscas de la fruta al activar
Sir2. Las moscas alimentadas con resveratrol no slo viven ms, a pesar
de comer ad libitum, sino que no padecen reducida fertilidad causada a
menudo por la restriccin calrica. Esta es una buena noticia para aquellos
que esperan tratar las enfermedades humanas con molculas que activan
los enzimas Sir2.
CONCLUSIONES
ABREVIATURAS
AKT, quinasa.
DAF-16, gen de resistencia al estrs.
ERC, crculos extracromosmicos.
GH, hormona del crecimiento.
IGF1, factor insulnico.
NFB, factor nuclear kappa B.
NAD+, nicotinamida adenn dinucletido oxidado.
NADH, nicotinamida adenn dinucletido reducido.
NAMPT nitotinamida fosforibosil transferasa.
p53, protena supresora de tumores.
PGC1a, coactivador transcripcional de genes nucleares.
PNC1, protena que libera las clulas de la nicotinamida.
rDNA, DNA ribosmico.
SIR, sirtunas, dasacetilasas dependientes del NAD.
UPC, protena desacoplante mitocondrial.
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314 |
CAPTULO 10 Nutrientes en la
prevencin del cncer
INTRODUCCIN
DIETA Y CNCER
Figura 2&RPSRQHQWHVELRDFWLYRVGHORVDOLPHQWRVTXHSXHGHQPRGLFDUPHFDQLVPRV
celulares implicados en la transcripcin (DNA a RNA), traduccin (RNA a protenas) y
PHWDEROLVPRGHPHWDEROLWRVGHULYDGRVGHODOLPHQWR'DYLV\0LOQHUPRGLFDGR
| 321
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
322 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 5 /RV FRPSRQHQWHV QXWULFLRQDOHV ELRDFWLYRV SXHGHQ HMHUFHU LQXHQFLD VREUH
eventos asociados con procesos carcinognicos tales como reparacin del DNA, regula-
cin hormonal, diferenciacin, apoptosis, ciclo celular y metabolismo de carcingenos.
POLIMORFISMOS GENTICOS
individuos que poseen el alelo leucina. Son urgentes estudios adicionales que
revelen la consecuencia funcional de los polimorfismos genticos, no slo
sobre esta actividad enzimtica sino tambin sobre su expresin fenotpica.
Estudios con animales transgnicos estn revelando especificidad de te-
jido en las interacciones nutrientes-genes. La deficiencia de zinc en rato-
nes knockout p53 acelera la induccin y progresin de tumores inducidos
con N-nitrosometilbenzilamina (NMBA) en el preestmago ms que en
el esfago. Por el contrario, los ratones deficientes en p53 o en zinc, pero
no en ambos, no tuvieron tumores esofgicos despus del tratamiento. La
importancia de esta observacin es que las mutaciones en el gen supresor
de tumores p53 son muy relevantes para el estudio nutrigentico, debido a
que son las alteraciones genticas observadas ms frecuentemente en cn-
cer humano, y la inactivacin en la lnea germinal de un alelo del gen p53
es una caracterstica del sndrome de LiFraumeni, un sndrome familiar
de cncer. Estos datos refuerzan la importancia de las interacciones genes-
nutrientes y dan buena cuenta que la dieta puede mejorar alguna de las
predisposiciones genticas que conducen al cncer.
Aunque son muchos los componentes dietticos que pueden reducir el ries-
go de cncer, el excesivo consumo de alimentos no es beneficioso. El consumo
energtico elevado unido a actividad fsica disminuida se asocia a la obesidad y,
a su vez, la obesidad se asocia con un incremento en el riesgo al cncer. La res-
triccin calrica de la ingesta es probablemente la manipulacin experimental
mejor documentada para disminuir el desarrollo tumoral en roedores, inclu-
yendo los modelos transgnicos y knockout. Los ratones deficientes en p53
han sido y son un modelo muy til para estudiar los efectos de la restriccin
calrica de la dieta sobre el desarrollo espontneo de cncer. Esta restriccin
calrica iniciada despus del destete de ratones deficientes en p53, elev de
manera significativa el tiempo de latencia del desarrollo espontneo de tumo-
res (75%). La disminucin de los niveles circulantes de IGF-1 parece mediar
muchos de los efectos anticancerosos de la restriccin calrica en este modelo.
Los polimorfismos en muchos genes implicados en la homeostasis energtica,
330 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Figura 6&DWHJRUtDVGHJHQHVTXHHVWiQLQXHQFLDGRVSRUHOVHOHQLRGHODGLHWDHQFpOXODV
de cncer de prstata humano, determinado por anlisis de microchips. (Dong et al. 2003).
CONCLUSIONES
ABREVIATURAS
DADS, dialil sulfuro.
COX-2, ciclooxigenasa-2.
DHA, cido docosahexanoico;
1, 25 D3, 25-dihidroxivitamina D.
2D-PAGE, electroforesis de gel de poliacrilamida bidimensional.
ERK, quinasa regulada por seales extracelulares.
GST, glutation-S-transferasa.
Min, neoplasia intestinal mltiple.
MnSOD, superxido dismutasa dependiente de manganeso.
MS, espectrmetro de masas.
MNNG, N-metil-N-nitro-N-nitroguanidina, carcingeno.
MTHFR, metilenetetrahidrofolato reductasa.
NAT, N-acetiltransferasa.
NMBA, N-nitrosometilbenzilamina.
NMR, resonancia magntica nuclear.
nrf2, factor nuclear E2 p45-factor relacionado 2.
PPAR, receptor activado por proliferador de peroxisomas.
PUFA, cidos grasos poliinsaturados.
RAR, receptor del cido retinoico.
RXR, receptor retinoide X.
| 337
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
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338 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
| 339
CAPTULO 11 Interacciones
Nutrientes-Frmacos
INTRODUCCIN
INTERACCIONES MS COMUNES
mismos los enzimas de la fase II, sin embargo, recientes trabajos con clulas
HepG2 y cultivos primarios de hepatocitos humanos proporcionan eviden-
cias de la complejidad de acciones de los componentes individuales versus
las mezclas complejas que aparecen en los alimentos. Interesa profundizar
en el estudio de los mecanismos de induccin e inhibicin de los sistemas
metabolizadores de frmacos por este grupo de compuestos a la luz de su
distribucin, ingestin y potencial teraputico. Sin embargo, debe tenerse
en cuenta que numerosos constituyentes de los alimentos son moduladores
potentes de la biotransformacin de los xenobiticos y los efectos netos
sobre la salud humana han de depender de su concentracin.
Hay que insistir sobre el hecho de que un solo vaso de zumo de uva pue-
de alterar la biodisponibilidad oral de un medicamento, bien incremen-
tando su eficacia o aumentando sus efectos adversos, particularmente si su
rango teraputico es estrecho. El zumo de uva acta inhibiendo el meta-
bolismo presistmico de frmacos mediado por el CYP3A4 en el intestino
delgado. Esta interaccin es relevante cuando el contenido de CYP3A4 es
elevado y el frmaco posee una fuerte degradacin de primer orden. La
P-glicoprotena intestinal puede tambin resultar afectada por el zumo de
uva. Los compuestos responsables de esta interaccin frmaco-nutriente
no se han identificado todava, pero este fenmeno parece estar ocasiona-
do por una sinergia compleja entre flavonoides (naringina, naringenina),
furanocumarinas (6,7-dihidroxibergamotina, bergamotina) y sesquiter-
penos (nootkatona). Se ha descrito el mecanismo de accin del zumo de
uva y las interacciones con 42 frmacos (ver anexo). Hasta la fecha slo
12 frmacos no mostraron interaccin alguna. Estos resultados nos llevan
a considerar que los pacientes han de ser advertidos del riesgo que supone
la ingestin de algo tan, al parecer inocuo, como el zumo de uva con la
medicacin.
Las preparaciones fitoteraputicas contienen un gran nmero de com-
ponentes farmacolgicamente activos. Una serie de sistemas protectores
ha surgido a lo largo de la evolucin, para destoxificar y eliminar estos
| 355
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Existe una preocupacin cada vez mayor por la necesidad de establecer una
farmacovigilancia para los fitofrmacos. En la actualidad esta farmacovigilancia
slo se aplica a los medicamentos convencionales y es urgente la aplicacin de
estos mtodos para asegurar la inocuidad de los productos derivados de plantas.
Gingko biloba
Gingko es uno de los productos de herbolario ms populares. Un extrac-
to de hojas de Gingko se utiliza en patologas asociadas con isquemia cerebral
y perifrica. Entre otros efectos el gingko tiene propiedades vasorrelajantes,
| 359
Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
Ephedra
La efedrina y su ismero, la pseudoefedrina son las sustancias farma-
colgicamente activas de la efedra. La efedrina constituye de un 30 a un
90% de los alcaloides de esta planta. Los chinos han usado esta hierba
desde hace 5.000 aos, para tratar el asma y reducir las infecciones res-
piratorias. La efedrina estimula el sistema nervioso simptico causando
| 361
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Ginseng
Existen tres variedades de ginseng: el americano o Panax quinquefolium,
el asitico o Panax ginseng, y el de Siberia o Eleutherococcus senticosus. El ms
potente es el asitico. Las tres variedades se utilizan para estimular el sis-
tema inmune e incrementar la resistencia y la capacidad fsica. Tales pro-
piedades adaptognicas del ginseng se manifiestan ms tiles en la vejez
y en la recuperacin de una enfermedad. El ginseng americano contiene
panaxsidos y el siberiano eleutersidos. Aunque el mecanismo de accin
no est claro, estos ingredientes producen efectos en el sistema nervioso
central, en el sistema cardiovascular, en la funcin neuroendocrina, en me-
tabolismo de lpidos y carbohidratos y en la funcin inmune. Poca eviden-
cia cientfica avala la efectividad del ginseng, sin embargo esta planta y su
rizoma se han considerado desde la antigedad como fortalecedora de las
funciones normales del organismo, elevando la resistencia y mejorando la
funcin sexual. El ginseng se tolera generalmente bien, pero se ha descrito
una probable interaccin entre esta hierba y la warfarina. Algunos compo-
nentes del ginseng inhiben la formacin de tromboxano A2 y con ello la
agregacin plaquetaria. Aunque no existen evidencias clnicas suficientes
que expliquen las interacciones del ginseng, como resultado de los efectos
antiplaquetarios antes mencionados, es de esperar que interaccione con los
NSAID e incremente el riesgo de hemorragias.
OTRAS INTERACCIONES
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| 367
ANEXO 1 Interacciones
medicamentos-alimentos
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Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
Alopurinol Atovaquona
(tomar despus Augmentine Aspirina
de la comida) (Mepron)
Amiodarona Baclofen Bromocriptina Clofazimina
(Cordarone) (Lioresal) (Parlodel) (Lamprene)
Carvedilol Carbamazepina Cimetidina
Chloroquina
(Coreg) (Tegretol) (Tagamet)
Cefpodoxima Diclofenaco Divalproex Doxiciclina
(Vantin) (Voltarn) (Depakote)
Felbamato Fenofibrato Fiorinal Fludrocortisona
(Felbatol) (TriCor)
Fenoprofn Griseofulvn Gliburide Hidrocortisona
(tomar con desayuno)
Hierro
Hidroxicloroquina preparaciones Itraconazol
Indometacina
(Plaquenil) (tomar entre comidas cpsulas
o en la comida)
Misoprostol
Ketorolac Litio Metronidazol (Cytotec)
Metanamina Mebendazol Metilprednisolona Naltrexona
Nelfinavir
Naproxeno Nitrofurantona Niacn
(Viracept)
Olsalazina Perfenazina Pentoxifilina Pergolide
Piroxicam Sales de potasio Prednisona Procainamida
Ritonavir Sevelamer
Salsalato Saquinavir
(Norvir) (Renagel)
Espironolactona Sulfasalazina Sulfinpirazona Sulindac
Ticlopidina Tolmetn Trazodona Troglitazona
cido valproico
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
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Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
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Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
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Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
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ANEXO 2 Interacciones farmacocinticas
ms relevantes de los alimentos
con los medicamentos
Efecto en el
Frmaco Nutriente Recomendaciones
frmaco
Antirretrovirales: Alimentos ricos en Reduce la absorcin Tomar en ayunas o
zidovudina, indinavir, grasa y sus efectos hasta en 1 hora antes de las
didanosina un 50% comidas. Separar las
tomas de los anti-
retrovirales entre si y
con las comidas
Antirretroviral Ajo en cantidades Reduce la Evitar la toma
saquinavir y otros altas biodisponibilidad al de preparados
inhibidores de la reducir su absorcin con ajo junto con
proteasa y/o incrementar su medicamentos anti
metabolismo SIDA
Fluoroquinonas: Leche y sales de Reduce la absorcin y Espaciar 2 horas las
ciprofloxacino, hierro sus efectos tomas del frmaco
enoxacino, con los alimentos
norfloxacino y
ofloxacino
Bisfosfonatos: Leche y sales de Reduce la absorcin y Espaciar 2 horas las
alendronato, hierro sus efectos tomas del frmaco
clodronato, con los alimentos
etidronato
Antiulceroso: Alimentos ricos en Reduce la Tomar en ayunas o
Sucralfato protenas absorcin al unirse 2 horas antes de las
a las protenas y comidas. Precaucin
puede ocasionar en nutricin enteral
obstrucciones ya que puede formar
bezoares (impactacin)
en el esfago
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Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
Efecto en el
Frmaco Nutriente Recomendaciones
frmaco
Anticoagulantes Aguacate Disminuye su Evitar la ingestin
orales, warfarina, (20% grasas) absorcin e induce su simultnea de
acenocumarol metabolismo aguacates. Controlar
el tiempo de
protrombina
Anticoagulantes Crucferas: coles de Disminuye su Evitar la ingestin
orales, warfarina, Bruselas, coliflor, eficacia al inducir su simultnea de estos
acenocumarol repollo, brcoli, etc metabolismo heptico alimentos y controlar
(alto contenido en el tiempo de
indoles) protrombina
Antagonistas canales Zumo de pomelo Incrementa sus Evitar tomar con
de calcio, felodipino, niveles plasmticos zumo de pomelo.
nifedipino, nimodipino, (felodipino un 330%) Ingerir con agua
amlodipino, verapamilo y su toxicidad
Frmacos Zumo de pomelo Incrementa los Evitar tomar con
antirrechazo niveles plasmticos zumo de pomelo.
de trasplantes, de ciclosporina hasta Ingerir con zumo de
ciclosporina, un 60% naranja, con leche o
tacrolimus batidos de chocolate.
Monitorizar las
concentraciones
plasmticas
Terfenadina, Zumo de pomelo Incrementa los Evitar tomar con
astemizol, cisaprida, niveles plasmticos y zumo de pomelo.
pimozida su cardiotoxicidad Ingerir con agua o
con otros zumos
Carbamazepina, Zumo de pomelo Incrementa los niveles Evitar tomar con
saquinavir, plasmticos zumo de pomelo
midazolam, Ingerir con agua o
alprazolam, triazolam con otros zumos
Clozapina, haloperidrol, Soja Incrementa los niveles Evitar la ingestin
olanzapina, cafena, plasmticos y sus concomitante
fenitona, tacrina, efectos adversos
calacoxib, AINE,
zafirlukasr, warfarina
380 |
Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
Efecto en el
Frmaco Nutriente Recomendaciones
frmaco
Anticoagulantes Crucferas: coles de Disminuye su eficacia Evitar la ingestin
orales, warfarina, Bruselas, coliflor, al antagonizar el simultnea de
acenocumarol repollo, brcoli, etc efecto crucferas. Controlar
(alto contenido en el tiempo de
indoles) protrombina
Antihipertensivos, Regaliz o su extracto La accin Evitar el uso
diurticos, tiazdicos, mineralcorticoide de alimentos o
beta-bloqueadores del regaliz derivados del regaliz
antagoniza el efecto en pacientes con
antihipertensivo hipertensin arterial
Inhibidores de la Alimentos ricos Crisis hipertensivas. Evitar alimentos ricos
monoaminooxidasa en tiramina, pats, Hemorragias en tiramina durante el
(MAO), arenques, quesos cerebrales con tratamiento e incluso
tranilcipromina, curados, salami, etc antidepresivos IMAO durante tres semanas
selegilina, despus
procarbazida,
isoniazida
Antiestrgenos, Soja Los fitoestrgenos de Evitar la ingestin
tamoxifeno la soja antagonizan la conjunta
accin del frmaco
Anticoagulantes Ajo en altas Potencia el efecto Evitar la ingestin
orales, warfarina, cantidades anticoagulante, por el de ajo en pacientes
acenocumarol efecto antiagregante anticoagulados ya
del ajo que puede producir
hemorragias
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Apndice
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