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RBMRevista Pediatria
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Medicina

Osantiinflamatriosnoesteroidais(AINEs)
ElaineCristinaAlmeidaMonteiro
Mdicaespecializanda(E2)doServiodeReumatologiadoHospitaldasClnicasdaUniversidadeFederaldePernambuco(UFPE).MdicaestagiriadoServiodeReumatologia
doHospitaldoServidorPblicoEstadualdeSoPaulo

JulianaMariadeFreitasTrindade
Mdicaresidente(R2)doServiodeReumatologiadoHospitaldasClnicasdaUFPE.MdicaEstagiriadoServiodeReumatologiadoHSPESP

ngelaLuziaBrancoPintoDuarte
ProfessoraTitulareChefedoServiodeReumatologiadoHospitaldasClnicasdaUFPE.

WiliamHabibChahade
DiretorTcnicodoServiodeReumatologiadoHSPESP
TemasdeReumatologiaClnicaMaio08V9N2

Numeraodepginasnarevistaimpressa:5363

Aspectoshistricos

Ousodesubstnciasqumicasparamelhoraradoreainflamaoumadasnecessidadesmaisantigasdahumanidade.Desdeo
isolamentodasalicilinaeademonstraodosseusefeitosantipirticosem1829porLeraux,umlongocaminhodepesquisavem
sendotrilhado.

Osalicilatodesdiofoiusadoparatratarafebrereumticacomoagenteantipirticoenotratamentodagotaem1875.Oenorme
sucessodofrmacolevouproduodocidoacetilsaliclico.Depoisdedemonstradoseusefeitosantiinflamatrios,este
medicamentofoiintroduzidonaMedicinaem1899porDresser,comonomedeaspirina,imortalizandooseunomeparasemprena
histriadamedicina(1,3,6).

Devidaasuatoxicidade(principalmenteintolernciagastrointestinal),procurousesintetizaroutrassubstnciascommenores
efeitosadversose,assim,desenvolveuseoprimeiroantiiflamatrionosalicilato,afenilbutazona,noinciode1950.Noentanto,
observouseassociadoaestefrmacooaparecimentodecasosdeagranulocitose,oquelevou,progressivamenteaoseuabandono,
sendoraramenteutilizado.Em1963surgeaindometacina,outroderivadonosalicilado,comintensasaesanalgsicae
antiinflamatria,desenvolvidoparasubstituirafenilbutazona(1,4).E,apartirdesteperodo,novosfrmacosacdicosouno,
passaramasersintetizados,procurandoseencontrarcadavezmaiseficciaemenosefeitosindesejveis,principalmene
gastrointestinale,entreeles,esto:naproxeno,cetoprofeno,ibuprofeno,piroxicam,tenoxicam,meloxicam,diclofenac,
aceclofenac,sulindac,nimesulida,fentiazac,emuitosoutros.Estes,nosdiasatuais,tmsidodenominadosdeAINEstradicionais.

Em1971,SirJohnVaneecols.estudandoaatividadeantiinflamatriadaaspirinaconseguiramdemonstrarqueestaaoestaria
ligadaacapacidadedestasubstnciainibiraproduodeprostaglandinas(PGs),atravsdeumaprovvelcompetiocomostio
ativodaenzimacicloxigenase(COX).Namesmapoca,SrgioFerreira,pesquisadorbrasileiro,quetrabalhavaconjuntamentecom
Vane,levantouahiptesedequehaveriaisoformasdestaenzima.Foisomente,em1990,queseconseguiudemonstrarqueaCOX
efetivamenteconstitudaporduasisoformasprincipais,comcaractersticasqumicasefisiolgicasbemdefinidas,aCOX1
(constitucionaloufisiolgica)eaCOX2(induzidaouinflamatria)(1).

Osanosseguintestestemunharamodesenvolvimentodeinmerosantiinflamatriosnoesteroidais(AINEs),inibidoresseletivosde
COX2,numatentativadeaumentaraaceitaodessasmedicaespelospacientes,reduziratoxicidade(principalmente
gastrintestinal),eaumentaroefeitoantiinflamatrio.ATabela1mostraaclassificaodosAINEs,baseadanasestruturasqumicas
defrmacosconvencionaisaindadeusocorrente,aoladodaquelesconsideradoscommaiorseletividadeantiCOX2(meloxicam,
nimesulida,celecoxibe,rofecoxibe,etoricoxibe,valdecoxibe,lumiracoxibe)(3,6).

OsAINEstmsidoaclassedemedicaesmaisprescritanareadaReumatologia,pormalgumaspreocupaesarespeitoda
seguranadessesfrmacos(agoranareacardiovascular)tornamestaprticadesafiadora.Desde2004,comaretiradado
rofecoxibeevaldecoxibedomercado,asprescriesdosAINEstiveramumaquedade15%nasprescries(2).
Fonte:Goodman&Gilmans.ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10ed.2001.

Farmacologia

OsAINEscompemumgrupoheterogneodecompostos,queconsistedeumoumaisanisaromticosligadosaumgrupamento
cidofuncional.Socidosorgnicosfracosqueatuamprincipalmentenostecidosinflamadoseseligam,significativamente,
albuminaplasmtica.Pacientescomhipoalbuminemiatmmaioresconcentraesdaformalivredadroga,quecorrespondesua
formaativa.Suaabsororpidaecompleta,depoisdeadministraooral(excetoaspreparaesentricasedeliberao
lenta).Noatravessamimediatamenteabarreirahematoenceflicaesometabolizadosprincipalmentepelofgado.A
indometacina,omeclofenamatoeosulindacapresentamrecirculaoheptica(1,3,6).

Essencialmente,todosAINEssoconvertidosemmetablitosinativospelofgadoeso,predominantemente,excretadospelaurina
emboraosulindactambmpossasermetabolizadonorim.AlgunsAINEseseusmetablitostmexcreobiliar(4).

Ossalicilatostmameiavidaampliadacomoaumentodaconcentraoplasmticadadroga.Issosedeveaofatodaaspirina
apresentarcinticadeordemzero,devidocapacidadelimitadadofgadodebiotransformlaquandousadaemaltasdoses(8,9).
OsAINEsmaislipossolveiscomo,cetoprofeno,naproxenoeibuprofeno,penetramnosistemanervosocentralmaisfacilmentee
estoassociadoscomlevesalteraesnohumorenafunocognitiva.

Mecanismodeao

SabemosqueasPGssoprodutosoriginadosdocidoaracdnico,oqualobtidodadietaoudocidolinolico,encontrandose
presentesemtodosostecidosanimaisexercendovriasfunes.Quimicamentesopartedeumgrupochamadoeicosanides,
derivadosdocidoaracdnicoeliberadodefosfolipdeosdemembranadeclulaslesadas,poraocatalticadafosfolipaseA2.As
cicloxigenases(COX1eCOX2)eahidroperoxidasecatalisamasetapasseqenciaisdesntesedosprostanides(prostaglandinas
clssicasetromboxanos)easlipoxigenasestransformamocidoaracdnicoemleucotrienoseoutroscompostos(1,6).

OprincipalmecanismodeaodosAINEsocorreatravsdainibioespecficadaCOXeconseqentereduodaconversodo
cidoaracdnicoouaraquidnico(AA)emprostaglandinas.ReaesmediadaspelasCOXs,apartirdoAAproduzemPGG2,quesob
aodaperoxidaseformaPGH2,sendoentoconvertidassprostaglandinas,prostaciclinasetromboxanos(TXs)(1,6).

Asprostaglandinastmaovasodilatadora.APGD2liberadademastcitosativadosporestmulosalrgicosououtros.APGE2
inibeaaodelinfcitoseoutrasclulasqueparticipamdasrespostasalrgicasouinflamatrias.Almdepromoverem
vasodilatao,sensibilizamosnociceptores(hiperalgesia)eestimulamoscentroshipotalmicosdetermorregulao(1,6)(Figuras1
e2).AprostaglandinaI2(prostaciclina)predominanoendotliovasculareatuacausandovasodilataoeinibiodaadesividade
plaquetria.OTX,predominantenasplaquetas,causaefeitoscontrrioscomovasoconstrioeagregaoplaquetria(1,4).

Osleucotrienosaumentamapermeabilidadevasculareatraemosleuccitosparaostiodaleso.Ahistaminaeabradicinina
aumentamapermeabilidadecapilareativamosreceptoresnocignicos(1,4).

ExistempelomenosduasisoformasdeCOXqueapresentamdiferenasnasuaregulaoeexpresso.Aatividadedeambasas
isoformassoinibidasportodososAINEsemgrausvariveis.ACOX1eCOX2possuem60%dehomologianasuaseqnciade
aminocidosexpressaemmuitostecidos(Figura3).AsCOX1,ditascomoconstitutivas,auxiliamnamanutenodaintegridadeda
mucosagastroduodenal,homeostasevascular,agregaoplaquetriaemodulaodofluxoplasmticorenal(4).
Figura1Cascatadocidoaracdnico(Figuraretiradadewww.sistemanervoso.com)

Figura2Efeitosfisiolgicosdasprostaglandinas(AINEs1parte.FonteGiorgiRDN,TemasemReumatologia2005558).

Figura3Enzimascicloxigenases2e1(diferenciadaspelosaminocidosvalinaeisoleucina,respectivamente).(Figuraretiradade
GUT.IntervencinespecficasobrelaciclooxigenasatipoII:unpasoadelanteenelmanejodeldolor.Naturemedicine,Agosto.
Bulletinontherheumaticdiseases.Octubre1999.pg1116www.javeriana.edu.co/.../i_a_revision34.html).

ACOX2umaenzimaindutvel,geralmenteindetectvelnamaioriadostecidos,suaexpressoaumentadaemprocessos
inflamatrios.Elaexpressaconstitutivamentenocrebro,rim,ossoseprovavelmentenosistemareprodutorfeminino.Sua
atividadeimportantenamodulaodofluxosangneoglomerularebalanohidroeletroltico.Suaexpressoinibidapelos
glicocorticides,oqueexplicariaosseusefeitosantiinflamatrios(3,4).

RecentementefoidescobertaumavariantedogenedaCOX1,descritocomoCOX3.Essapareceserexpressaemaltosnveisno
sistemanervosocentralepodeserencontradatambmnocoraoenaaorta.Essaenzimaseletivamenteinibidapordrogas
analgsicaseantipirticas,comoparacetamoledipirona,epontencialmenteinibidaporalgunsAINEs.Essainibiopode
representarummecanismoprimriocentralpeloqualessasdrogasdiminuemadorepossivelmenteafebre.Arelevnciadessa
isoformaaindanoestclara(3,5,25).

AaspirinaeosdemaisAINEsinibemasntesedePGmedianteainativaodaCOXAaspirinaacetilaasisoenzimas(COX1eCOX
2)covalentemente,inativandoasdeformairreversvelenoseletiva.AmaioriadosAINEsagedeformareversvelenoseletiva
sobreasmesmasenzimas.ConvmsalientarquetantoaaspirinaquantoosoutrosAINEsnobloqueiamaviadalipoxigenaseno
inibindo,destaforma,aproduodeleucotrienos.Portanto,osAINEsreduzem,masnoeliminamcompletamenteossinaise
sintomasinflamatrios(7).

AinibiodePGresponsvelporseusprincipaisefeitoscolaterais:gastrite,disfunoplaquetria,comprometimentorenale
broncopespasmo.OefeitoantitrombticoocorrepelobloqueiodaCOX1,inibindoaproduodoTXeocasionandoopredomnioda
atividadedeprostaciclinaendotelial(1).

InibidoresseletivosdaCOX2

OsAINEstradicionaisexistentesapresentavamsriosefeitoscolateraisquelimitavamasuautilizao,principalmenteamdioea
longoprazo,emenfermidadesreumticascrnicas.Todos,deformamaisoumenosconstante,traziamsriostranstornosgstricos
eintestinais.Tambmnosrinsascomplicaeseramtosriasqueosantigosadenominavamdenefropatiaanalgsica,
caracterizadapornecrosepapilar,hipertensoarteriale,finalmente,insuficinciarenal(10,11,19).

Essascomplicaes,freqentementeobservadasnaprimeirametadedestesculo,puseramemmarchaumabuscaincessantede
novosmedicamentosquefossemeficazesetivessemmaiormargemdeseguranacomrespeitoaosinconvenientes
mencionados(10,11).

Oprimeiroantiinflamatriolanadoparacomercializaoapartirdesseconceitofoiomeloxicam,desenvolvidoapartirdeuma
molculaqueapresentaatuaoinibindopreferencialmenteaCOX2,mantendoumbloqueioparcialdaCOX1.OutrosAINEsjem
uso,comooetodolacoeanimesulida,tambmsemostraraminibidorespreferenciaisouseletivosparaCOX2.Atualmente
dispomosdealgunsinibidoresseletivosdaCOX2:celecoxibe,lumiracoxibe,etoricoxibe(Tabela2).

EstegrupodemedicamentoscarecedeumgrupocarboxlicopresentenamaioriadosAINEse,porisso,socapazesdeorientarse
naenzimaCOX2demaneiraseletiva,quediferedaqueladosoutrosantiinflamatrios.Apresentambaixahidrossolubilidade,oque
dificultaasuaadministraoparenteral(13).

PerfilclnicodosAINEseseusefeitoscolaterais(Tabela3)

Gastrointestinal
TodosAINEsconvencionaistmatendnciadecausarefeitosadversosgastrointestinaisquepodemvariardedispepsiaa
sangramentosdeestmagoeduodeno,ativardoenasinflamatriasintestinaisquiescentesecausardanotecidual(comolceras)
notratogastrointestinalbaixo,geralmente,apsumlongoperododeuso(6).

MuitosAINEssoderivadosdocidocarboxlicoeseencontramnaformanoionizadanolmengstricoe,dessamaneira,podem
serabsorvidospelamucosagstrica.ComamudanadepHcidoparaneutro,nointeriordamucosa,adrogaionizada
armazenadatemporariamentenointeriordasclulasepiteliais,oquecausadanosmesmas.Entretanto,essedano"tpico"no
pareceserdefundamentalimportnciaparaapatognesedasintomatologiaulcerosa.Essaltimasedeveprincipalmenteauma
conseqnciadainibiosistmicadaatividadeCOX1damucosagastrointestinal(GI).Mesmoaadministraointramuscularou
intravenosadeaspirinaououtrosAINEspodecausarlcerasgstricasouduodenais(25,26,27).

PorinibiremaCOX1,osAINEsimpedemasntesedeprostaglandinasgstricas,especialmentePGI2ePGE2,queservemcomo
agentescitoprotetoresdamucosagstrica.Esteseicosanidesageminibindoasecreocidapeloestmago,aumentandoofluxo
sangneonamucosagstricaepromovendoasecreodemucocitoprotetor.Ainibiodasuasntese,portanto,acarretaao
estmagoumamaiorsuscetibilidadeslesescujoaspectocaracterstico,cominfiltradoinflamatrio,levouaousoda
denominaodegastropatiaporAINE.Almdisso,diminuiaadesividadeplaquetria,aumentandoosriscosdesangramento.A
indometacina,osulindaceomeclofenamatosdicoapresentamacentuadarecirculaoenteroptica,oqueaumentaosefeitos
txicosdestesfrmacos(6).

Aassociaocomoxidontrico
Oxidontrico(ON)podeterumpapelintermedirionacitoproteodamucosagstrica.CompapelsimilaraCOX1,asintase
constitutivadoxidontrico(sON)importantenamanutenodaintegridadedamucosagstrica.Duasenzimascontribuempara
aatividadebasaleconstitutivadasON:asONneuronal(sONn,tipo1)eSONendotelial(sONe,tipo3).Osmecanismos
citoprotetoresdoxidontricosoparalelosaosefeitosdasPGseincluemmediaodaliberaodomucogstrico,manutenoda
funodabarreiraepitelialeaumentodofluxosangneodamucosa.Existeaindaasintaseindutivadoxidontrico(sONi,tipo2)
queestassociadacomprocessosinflamatrios,similaraCOX2.Entretanto,arelaoentreasvriasenzimasCOXesONno
foramcompletamenteelucidadas.Muitosestudosmostramqueambasasenzimasestoenvolvidasnamanutenodaintegridade
damucosagstrica,assimcomonarestituioepitelial.AINEsassociadosaoONtmsidodesenvolvidoseestosendoavaliados
emestudosclnicos(29,30).

AmaioriadosAINEsinibemaCOX1eaCOX2deformanoseletivaeassimdiminuemaproduodePGsgstricasempequenas
concentraes(<1mM).OsinibidoresseletivosdaCOX2,assimcomoosinibidoresdaCOX3(paracetamol)preservamaproteo
mediadaporPGsgstricas.Entretanto,osinibidoresseletivosdaCOX2emaltasdosespodemperdersuaespecificidadeetambm
bloquearaCOX1noestmagoeduodenocausandodanos(28).

OFDA(FoodandDrugAdministration),agncianorteamericanaquecontrolaousodemedicamentosnaquelepas,estimaque
lcerasgastrointestinais,sangramentoseperfuraesocorrememaproximadamente1%a2%dospacientesusandoAINEsportrs
mesese,aproximadamente,2%a5%naquelesusandoporumano.Amaioriadessascomplicaesocorremempacientesqueno
tinhamhistriapregressadeeventosgastrointestinais(4).

Humgrandenmerodefatoresqueaumentaoriscodesangramentointestinaloumorteporcausasgastrointestinais(GI).Os
principaisfatoresderiscoqueestorelacionadoscomodesenvolvimentodelcerasgastroduodenais,causadaspelousodeAINEs,
soaidadeavanada,sexofeminino,histriadelcera,usoconcomitantedecorticosteride,altasdosesdeAINEs(incluindoouso
demaisdeum)usoconcomitantedeanticoagulanteseapresenadedoenasistmicagrave.Ospossveisfatoresassociadosso
ainfecoconcomitantecomHelicobacterpylori,tabagismoeingestodelcool(14).

Aspirinaemdosesmenoresque100mg/diapodeinibirageraodePGsecausardanogstrico.Apsparadadousodedoses
baixasdeaspirina(<100mg/dia),oestmagonecessitadecincoaoitodiaspararecuperaraatividadedaCOX1easntesedas
PGsprotetoras.Estudosepidemiolgicosplaceboscontroladomostramqueexisteumriscoelevadodeeventosgravescomo
aumentodadosedaaspirina(14).

HcontrovrsiasnaliteraturaquantoassociaodoH.pylorieosAINEsnapatognesedalceragstrica.Emmetanlises
recenteserevisosistemticadaliteratura(umtotalde21estudos)seobservaramque:oriscodelcerappticasem
complicaesemusuriosdeAINEsfoisignificativamentemaiorentreospacientescomH.pyloripositivo,comparadoscomos
pacientessemabactriaadoenaulcerosappticafoimaiscomumempacientescomH.pyloripositivocomparadoscomqueles
semH.pylori,independentedousodeAINEs.Aerradicaodestabactriadeveserreservadaaospacientescomhistriade
doenapptica(14,15).

Ossintomasppticos,bemcomoaprevenodelcerasgstricassomanejadoscommedidasgeraiseautilizaode
medicamentos.Cuidadossimplescomoaadministraocomasrefeiespodemminimizarossintomas.OsbloqueadoresH2se
mostrarameficazesnaprevenodalceraduodenal.Podese,ainda,considerarousoprofilticodeantiulcerosos,sobretudoem
pacientesdealtorisco,comoidosos,pacientescomhistriarecentedeulceraopptica,osquerecebemoutrasdrogas
ulcerognicaseosquedesenvolveramanemiaquandopreviamentetratadoscomAINEs(16).Umestudorecentemostrouqueo
omeprazolfoisuperiorranitidinaemcicatrizar,prevenirlceraseerosesgastroduodenais,bemcomocontrolarsintomas
disppticosnospacientesquefaziamusodiriodeAINEs(17).Tornasenecessriosuspender,ounoiniciar,ousodestes
antiinflamatriosquandoosbenefciospodemsersuplantadosporefeitosgastrointestinaisindesejveis,cujamorbidade
comprometaaqualidadedevida(18).

Estudosrandomizadoscontroladostmcomprovadoadiminuionaincidnciadelcerasedesuascomplicaescomusode
inibidoresdaCOX2(2023).EmidososaprevenosecundriadesangramentoporlcerasinduzidasporAINEscomusode
inibidoresseletivosdaCOX2teveresultadosequiparveisaousodeAINEstradicionaiscominibidoresdebombadeprtons,
emboraonmerodecasosdesseestudotenhasidopequeno(24).

OColgioAmericanodeGastroenterologiarecomendaaprofilaxiamedicamentosanospacientescomosseguintesfatoresderisco:
idade>60anos,histriaprviadeeventogastrointestinal(lcera,hemorragia),usodealtasdosesdeAINEs,usode
glicocorticideseusoassociadodeanticoagulantes(32).

Cardiovascular
OsinibidoresseletivosdaCOX2(coxibes)vieramaomercadocomoobjetivodepromoveraoantiinflamatriaealviode
sintomas,assimcomoosAINEstradicionais,pormcomdiminuiodoriscodeeventosgastrointestinais.Noentanto,alguns
estudosclnicosevidenciaramumaocorrnciaelevadadeeventoscardiovascularesetromboemblicosemusurioscrnicosda
medicao(36).

Desdeolanamentodoscoxibes(celecoxibe,rofecoxibe,valdecoxibe,parecoxibe,etoricoxibeelumiracoxibe)setemquestionado
setaiseventosestariamrelacionadosaeventosdeclassee/ourelaodoseefeito,comotambmseaaspirinapoderiainterferir
nesseseventos.OutraquestolevantadafoiseosAINEstradicionaispoderiamapresentarriscossemelhantesaoscoxibes(36).

NoaparelhocardiovascularseobservamaltasconcentraesdeCOX1emplaquetaseclulasendoteliaisvasculares.Essaenzima
responsvelpelaproduodetromboxaneA2(TXA2),resultandoempotencialefeitoprtrombtico,promovendooaumentona
agregaoeadesoplaquetria,estandoaindaassociadavasoconstrioeaoremodelamentovascular(33).

ACOX2resultanaformaodeprostaciclinas,promovendoefeitoantitrombtico,vasodilataoereduodaagregaoeadeso
deplaquetas.MaisrecentementeseidentificouaCOX2emamostrasobtidasdeplacasateromatosascoronarianasecarotdeas,
reforandoaparticipaodessaenzimanoprocessoinflamatrioaterosclertico.Dessamaneira,essessistemasenzimticos
mantmumequilbrioentreosprocessoshemorrgicoseatrombose(36).

OsinibidoresdaCOX2,reduzindoaproduodeprostaciclinavascular,poderiamafetaroequilbrioentreTXA2eprostaciclinas,
levandoaumaumentodeeventostrombticosecardiovasculares.Essasalteraesdafisiologiadacascatadocidoaracdnico
teoricamenteexplicamumaumentonaocorrnciadeeventoscardiovascularesassociadosaousodecoxibes(36).

Grandesestudosclnicosprospectivoseobservacionaisapontamdiferenasentreoscoxibeseoriscocardiovascular.Tais
diferenasnoestoapenasassociadasaeventostrombticos,mastambmretenodesdioegua,elevaodapresso
arterialeaodesenvolvimentodeinsuficinciacardaca,devidoaalteraesnaformaodePGsalterandoastrocasdesdioe
guanonveltubularrenal(36).

Grandesestudosclnicosprospectivoseobservacionaisapontamdiferenasentreoscoxibeseoriscocardiovascular.Tais
diferenasnoestoapenasassociadasaeventostrombticos,mastambmretenodesdioegua,elevaodapresso
arterialeaodesenvolvimentodeinsuficinciacardaca,devidoaalteraesnaformaodePGsalterandoastrocasdesdioe
guanonveltubularrenal.

Noano2000,oestudoVIGOR(VioxxGastrointestinalOutcomesResearch),desenvolvidopelaMerckSharp&Doheme,aocomparar
rofecoxibecomnaproxenoempacientescomartritereumatide(AR),observouumnmeromaiordeeventosadversosgraves
cardacosetrombticoscomrofecoxibe.Aincidnciadeinfartoagudomiocrdiofoimenornogrupodonaproxeno,0,1%versus
0,4%dogruporofecoxibe.Oriscorelativocardiovascularfoide1,1%nogrupodorofecoxibeversus0,5%nogruponaproxeno.Os
eventoscardiovascularesincluram:infartodomiocrdiofatal/nofatal,anginainstvel,mortesbitadeorigemcardaca,evento
cerebrovasculareseeventosvascularesperifricos(37).

Porsuavez,oestudoCLASS(CelecoxibLongtermArthritisSafetyStudy),coordenadopelaPfizerepublicadonomesmoano,
comparoucelecoxibecomibuprofenoetambmcomdiclofenacoempacientescomAReosteoartrite(OA),observandosetambm
umaumentononmerodeeventoscardiovasculares,comriscorelativoem1,3%dospacientesemusodocelecoxibeversus1,2%
comosdemaisAINEs(38).

Em2004,doisestudoscomomesmodesenho,oTARGET(TherapeuticArthritisResearchandGastrointestinalEventTrial),de
responsabilidadedaNovartis,compararamlumiracoxibecomnaproxenoecomibuprofenonotratamentodaOA.Osegundoensaio
avaliouopapeldolumiracoxibenumdesfechocomposto(mortecardiovascular,infartoagudodomiocrdiosilenciosoenofatale
acidentevascularcerebral).Aincidnciadoinfartoagudodomiocrdio(IAM)foide0,32%comlumiracoxibeversus0,1%com
naproxenoe0,11%comlumiracoxibeversus0,16%comibuprofeno,duranteumanodeseguimento(33,34).Outrosestudos
analisaramestesefeitosesoencontradosquandodarevisosistemticadaliteratura(3540).

Porsuavez,oparecoxibeseficazinvivoquandoseconverteemvaldecoxibe.Esse,foiaprovadocombaseemestudos
realizadosempacientescompequenoriscocardiovascular.Emoutubrode2004,aPfizerinformousobresuapotencialassociao
comreaescutneaseaumentodeeventoscardiovasculares(41).

Mandaniecols.,emnovoestudo,compararamosefeitosdocelecoxibe,rofecoxibeeAINEsnoseletivos,emrelaoacontroles
(nousuriosdeAINEs)sobreahospitalizaoporICC.PacientesemusoderofecoxibeeAINEsnoseletivostiveramrisco
aumentadodeadmissoporICC.Celecoxibenoapresentoutalrisco(42).

NoprimeirofascculodoBMJ,em2005,Gottliebmencionaosignificativoaumentoderiscodemortecardiovascular,IAMedoena
cerebrovascularcomcelecoxibe,emestudoprevistoparacincoanosdedurao(2.026pacientes)comobjetivodedeterminarsua
eficcianaprevenodecncerdeclon(AdenomaPreventionwithCelecoxibAPC).Emdosesde400a800mg/dia,celecoxibe
aumentouaqueleriscoem2,5e3,4vezes,respectivamente,emcomparaoaplacebo(0,9%)(43).Emdezembrode2004o
estudofoiprematuramentesuspensopeloNationalCareInstitute(44).

OlaboratrioPfizerpublicou,ento,queosresultadosdeumensaiopatrocinadopelacompanhiaempacientescomcncerestudo
PreSAP(PreventionofSporadicalAdenomatousPolyps)noevidenciarammaioresriscodeeventoscardiovascularescom
celecoxibeemrelaoaoplacebo.UmterceiroestudoAlzheimerDiseaseAntiinflammatoryPreventionTrialADAPT,realizado
emcercade2.400pacientescomaltoriscodedoenadeAlzheimer,foiprematuramentesuspensoemdezembrode2004,atque
serevissemospotenciaisriscoscardiovasculares(45).

AseguranacardiovasculardoetoricoxibefoirecentementeestudadanoprogramaMEDAL(MultinationalEtoricoxibandDiclofenac
ArthritisLongterm),quefoiumaanlisedetrsestudosseparadoscomparandooetoricoxibcomdiclofenaco.Oriscodeeventos
trombticoscardiovascularesporetoricoxibfoisimilaraododiclofenaco.Ainterpretaodessesresultadosproblemtica,jque
seacreditaqueodiclofenacoestassociadocomumaumentodoriscocardiovascular(46).

Acreditasequediferenasnaestruturaqumicadoscoxibessejamfatoresdeterminantesdoperfilfarmacolgicodecadaumdeles
entretanto,arelaoentredoseseefeitosadversostmmostradolinearidadecomumatodososcoxibes.Questionaseopapeldos
coxibesnaterapiaantiinflamatriaeanalgsica,jqueaeficciasimilaradosAINEsnoseletivos,acustoconsideravelmente
maisaltoemenorseguranacardiovascular.Pareceprudenteadotarumaatitudedecautelaemrelaoaosrepresentantesque
permanecemnomercado,evitandoseuusocomomedicamentosdeprimeiralinha.Aprescriodecoxibesdeveserreservadaa
pacientescomaltoriscogastrointestinal,sendocontraindicadonadoenacoronarianaecerebrovascularestabelecida.

Renal
OsAINEspodeminduzirinsuficinciarenalaguda(IRA)deduasdiferentesmaneiras:hemodinamicamentemediadaoupornefrite
intersticial(freqentementeacompanhadadesndromenefrtica).Essesefeitosestodiretamenterelacionadosreduoda
sntesedePGsinduzidapelosAINEs(47).

EmboraasPGsrenaissejamprimariamentevasodilatadoras,elasnoapresentampapelprincipalnaregulaodahemodinmica
renal,jqueasntesebasalrelativamentebaixa.Entretanto,aliberaodesseshormnios(particularmenteaprostaciclinaea
PGE2)estaumentadaemdoenasglomerularessubjacentes,insuficinciarenal,hipercalcemiaeporsubstnciasvasoconstritoras
(angiotensinaIIenorepinefrina).Asecreodessesltimoshormniosaumentadaemestadosdedepleodevolume(como
insuficinciacardacacongestiva,cirroseeperdadeguaesalpelotratogastrointestinalourenal).Nessescontextos,asPGs
vasodilatadorasagempreservandoofluxorenalsangneoeafiltraoglomerularpordiminuiodaresistnciaprglomerular.
Istoparticularmenteimportantequandoexistedepleodevolumeefetivo,situaoemqueasPGsantagonizamoefeito
vasoconstritordaangiotensinaIIedanorepinefrina.Nadoenaglomerular,entretanto,oaumentonaproduodePGsparece
manterataxadefiltraoglomerularnapresenadeimportantereduonapermeabilidadedocapilarglomerular(48).

InibiodasntesedePGsporAINEsnessespacientespodelevaraumaisquemiarenalreversvel,umdeclniodapresso
hidrostticaglomerulareinsuficinciarenalaguda.Oaumentodacreatininaplasmticavistoduranteostrsaseteprimeiros
diasdaterapia,temponecessrioparaalcanarnveisestveisdadrogaemximainibiodasntesedeprostaglandinas(47).

OsinibidoresseletivosdaCOX2tambmpodemprecipitarIRAemalgunspacientes.Afreqnciarelativadestaocorrncia,
comparadacomosAINEsnoseletivosaindadesconhecida(49).
HevidnciasdequealgunsAINEsnoseletivostenhamummenorpotencialnefrotxicoqueosoutrosAINEs.Baixasdosesde
aspirina(40mg/dia)edeibuprofenoparecemserseguras,poisinibemmenosasntesedePGrenal(47).

AsegundaformadeIRAinduzidaporAINEstemdoiscomponentes,umouambospodemestarpresentesnomesmopaciente:uma
nefriteintersticialaguda(NIA)(comuminfiltradointersticialcompostoprimariamenteporlinfcitosT)easndromenefrtica(SN),
devidoliberaodelinfocinastxicasporclulasTativadase,anefropatiamembranosaquepodeserencontradaemmuitos
pacientesqueforamtratadoscomAINEs(47).

Estasdesordensocorremmaiscomumentecomofenoprofeno,masprovavelmentepodeserinduzidaporqualquerAINEno
seletivoeinibidoresdaCOX2.AindanoseconheceomecanismopeloqualosAINEsinduzemNIAouSN.possvelqueainibio
daCOXporAINEsresultenaconversopreferencialdocidoaracdnicoemleucotrienos,quepoderiaentoativarclulasT
helper(50).

Pacientesafetadospodemapresentarhematria,piria,proteinriaeumaumentoagudonacreatininaplasmtica.Umquadro
tpicodereaoalrgica(febre,rash,eosinifiliaeeosinofilria)esttipicamenteausente,masumoumaisdessesachadospodem
estarpresentes.Recuperaoespontneageralmenteocorredurantesemanasapoucosmesesapsotrminodotratamento.

Noexisteevidnciaqueaterapiacomcorticidessejabenficanessecontexto.Entretanto,umcursodeprednisonapodeser
consideradoempacientescominsuficinciarenalquepersistepormaisdeumaaduassemanasapsaretiradadoAINE.Esses
pacientesdevemevitarsubseqentesadministraesdeAINEs(51).
TemsidopropostoqueousodiriodeAINEporumperodoprolongadopodeestarassociadocomriscoaumentadodedoenarenal
crnica,provavelmentedevidoanecrosepapilar,ummecanismosemelhantequelevistocomoutrosanalgsicos(47).

HevidnciasdequealgunsAINEsnoseletivostenhamummenorpotencialnefrotxicoqueosoutrosAINEs.Baixasdosesde
aspirina(40mg/dia)edeibuprofenoparecemserseguras,poisinibemmenosasntesedePGrenal.

Heptico
ElevaesdetransaminasessocomumenteassociadascomousodeAINEsentretanto,insuficinciahepticamuitorara.
PacientescomARquandocomparadoscompacientescomOA,ambosemusodeAINEs,tmumriscodezvezesmaiordeinjria
hepticaaguda.Exposioconcomitantecomoutrasmedicaeshepatotxicasprovavelmenteaumentamoriscodedanoheptico
empacientescomAR(52).

Hepatitetemsidorelacionadaaousododiclofenaco,incluindotambmFANpositivoeevidnciahistolgicadehepatitecrnica
ativa(53).

RecomendaseadosagemdasenzimasetestesdefunohepticasoitosemanasapsoinciodaterapiacrnicacomAINE.A
monitorizaosintomticanosuficientejquesintomashepticossoraros.OsAINEsdevemsersuspensosnasseguintes
situaes:aumentodasaminotransferasesmaiorquetrsvezesovalordenormalidade,quedasricadaalbumina(sugestivode
defeitodesnteseinduzidopeladroga)ouseotempodeprotrombinaestiverprolongado.

Pulmonar
OsAINEsraramenteinduzemproblemaspulmonares,emboraaatualincidnciadeeventosadversossejadesconhecida.As
principaisreaespulmonaresquepodemocorrerincluem:broncoespasmo(emindivduossensveisaaspirina)einfiltrados
pulmonarescomeosinofilia(54).

Osinfiltradospulmonarestmumatpicaapresentaode:febre,tosse,dispniaeeosinofiliaperifricaabsoluta.Naavaliao
patolgicasoencontradosgranulomasmaldefinidoscominfiltraoeosinoflica.Glicocorticidessonecessriosaolongoda
interrupodadrogaeparareversodoprocesso(54).

Hematolgico
AneutropeniaumacomplicaoinfreqentecomousodeAINEs,ocorrendoemmenosde1%dospacientes.OsAINEsdevemser
evitadosempacientescomdefeitosplaquetriosprvios(secundriosauremiaoudoenadevonWillebrand)enaquelescom
trombocitopenia(contagem<50.000/L).AINEsnoacetiladosouinibidoresseletivosdaCOX2soumaalternativasegurapara
essespacientes.AINEsdevemsersuspensosnoperodoproperatrioporumtempoequivalenteaquatroacincovezesotempo
demeiavida(55).

Sistemanervosocentral
OsefeitosdosAINEsnosistemanervosocentral(SNC)incluemmeningiteassptica,psicoseedisfunocognitiva.Essesdois
ltimossomaiscomunsempacientesidosos,particularmentecomousodaindometacina.Meningiteasspticaparecesermais
prevalenteempacientecomlpuseritematososistmicoemtratamentocomAINEs(emgeral,ibuprofenoenaproxeno).
ManifestaesocularesporusodeAINEsnotemrelevnciaclnica.Podemocorrerdeposiodecristaisdadroganacrneae,
raramente,desenvolvimentodeedemadecrnea.Esseltimoreversvel,emborapossaafetaraviso(56).

Pele
VriasreaesdepelepodemocorrercomousodeAINEs.ReaoseveracomoasndromedeStevenJohnsonincomum.Rash
mobiliformeeurticriatambmsoencontradascomousodestaclassededrogas(57).

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