Guia Ovario

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Gua OncoSur de Cncer de OVARIO
GUA ONCOSUR
DE CNCER DE OVARIO
OVARIO
Cncer de
Gua OncoSur de
Gua OncoSur de
Cncer de Ovario
PARTICIPANTES
Coordinadores de la gua:
Dr. Csar Mendiola Fernndez
Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Dr. Javier Cassinello Espinosa
Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario de Guadalajara
Autores:
Dra. Carmen Brcena Garca
Departamento de Anatoma Patolgica. Hospital Universitario 12 de Octubre,
Madrid
Dra. Julia Calzas Rodrguez
Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid
Dr. ngel Campos Gines
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Infanta Elena, Valdemoro, Madrid
2013 Fundacin OncoSur: Grupo de trabajo oncolgico de centros hospitalarios
Dr. Jos Rafael Carrin Galindo
principalmemte de la Comunidad de Madrid
Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario del Sureste, Arganda del
Rey, Madrid
Dr. Javier Cassinello Espinosa
Edicin y diseo: Unidad de Oncologa Mdica, Hospital Universitario de Guadalajara
YOU & US, S.A. 2013 Dr. Manuel Dmine Gmez
Ronda de Valdecarrizo, 41 A, 2. planta Servicio de Oncologa Mdica, Fundacin Jimnez Daz, Madrid
Tel.: 91 804 63 33 - www.youandussa.com Dra. Mriam Dorta Surez
Tres Cantos. 28760 Madrid
Dra. Mara Jos Echarri Gonzlez
Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario Severo Ochoa, Legans,
Diseo de portada y diagramacin:
Madrid
Equipo de Diseo YOU & US, S.A.
Dr. Jess Garca-Donas Jimnez
Unidad de Oncologa, Hospital Universitario Fundacin Alcorcn, Madrid
Dra. Mara Garrido Arvalo
Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario Severo Ochoa, Legans,
ISBN: 978-84-695-5500-2 Madrid
DL: M-21168-2013
III
Gua OncoSur de cncer de ovario
Dr. Alfredo Garzn Martn Dra. Natalia Valdivieso Lama

Departamento de Anatoma Patolgica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, e Instituto Nacional de
Madrid Enfermedades Oncolgicas (INEN), Lima, Per
Dr. Ismael Ghanen Caete Dra. Estela Vega Alonso
Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Dra. Luca Hernndez Snchez Dr. Guillermo Antonio de Velasco Oria de Rueda
Departamento de Anatoma Patolgica. Hospital Universitario 12 de Octubre, Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Madrid
Dra. Esther Holgado Martn
Unidad de Oncologa Mdica, Hospital Universitario de Guadalajara
Dr. Carlos Jara Snchez
Unidad de Oncologa, Hospital Universitario Fundacin Alcorcn, Madrid
Presidente de Oncosur:
Dr. Jess Jimnez Lpez
Departamento de Ginecologa y Obstetricia, Hospital Universitario 12 de Dr. Hernn Corts-Funes
Octubre, Madrid Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Dr. Miguel ngel Lara lvarez
Unidad Oncohematolgica, Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid Coordinador cientfico de las guas Oncosur:
Dr. Francisco Lobo Samper Dr. Santiago Ponce Aix
Servicio de Oncologa Mdica, Fundacin Jimnez Daz, Madrid Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Dr. Ray Manneh Kopp
Dra. Almudena Martn Marino Coordinadora tcnica de las guas Oncosur:
Unidad Oncohematolgica, Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid Mara Eugenia Lpez Muoz
Dr. Javier Martnez Salmen Licenciada en Sociologa y en Ciencias del Trabajo
Departamento de Ginecologa y Obstetricia, Hospital Universitario Severo
Ochoa, Legans, Madrid
Dr. Csar Mendiola Fernndez
Dr. Pedro Menndez Fernndez Los autores agradecen a PharmaMar S.A. Unipersonal su ayuda a este proyecto,
Servicio de Oncologa Mdica, Hospital del Tajo, Aranjuez, Madrid limitada a la financiacin de los aspectos logsticos
Dr. Mauro Javier Oruezbal Moreno para la elaboracin de esta gua.
Unidad Oncohematolgica, Hospital Universitario Infanta Cristina, Parla, Madrid
Dra. Gemma R. Toledo Santana
Departamento de Anatoma Patolgica. MD Anderson Cancer Center, Madrid
Dra. Natalia Ramrez Merino
Unidad de Oncologa Mdica, Hospital Universitario de Guadalajara
Dr. Fernando Segovia Martnez de Murgua
Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario del Henares, Coslada,
Madrid
Dr. Jos Miguel Seoane Ruiz
Departamento de Ginecologa y Obstetricia, Hospital Universitario 12 de
Octubre, Madrid
IV V
Gua clnica de profilaxis antiemtica
NDICE
1. Introduccin y epidemiologa. Etiologa y factores predisponentes.

Clnica. Estudios basales y de extensin................................................................1
2. Carcinoma de ovario: patogenia, morfologa e inmunohistoqumica.....7
3. Estadios. Tratamiento quirrgico. Tumores borderline o de bajo

potencial maligno..............................................................................................................39
4. Carcinoma epitelial de ovario: tratamiento complementario en

estadios iniciales (I-II) ......................................................................................................49
5. Tratamiento mdico complementario en estadios

avanzados (III-IV). Primera lnea (1)......................................................................59
6. Tratamiento mdico complementario en estadios

avanzados (III-IV). Primera lnea (2) .......................................................................71
7. Cncer de ovario: tratamiento de las recadas platino-sensibles

(ILP >12 m) y de las recadas con sensibilidad intermedia
(ILP 6-12 m) ........................................................................................................................91
8. Tratamiento de las recadas platino-resistentes

(ILP <6 meses) y platino-refractarias (progresin durante el
tratamiento con platino o a menos de 4 semanas desde su
finalizacin) ........................................................................................................................101
VI VII
9. Esquemas de seguimiento en pacientes con cncer de ovario. CAPTULO 1

Base de datos en cncer de ovario..................................................................109
10. Tumores germinales del ovario. Tumores del estroma gonadal
ovrico...............................................................................................................................123
INTRODUCCIN Y EPIDEMIOLOGA.
11. Algoritmos teraputicos y tablas de inters................................................131
ETIOLOGA Y FACTORES PREDISPONENTES.
CLNICA.
ESTUDIOS BASALES Y DE EXTENSIN
Pedro Menndez Fernndez, Estela Vega Alonso y Miriam Dorta Surez
INTRODUCCIN Y EPIDEMIOLOGA
El cncer de ovario ha visto incrementada su incidencia durante las
ltimas dcadas, siendo en la actualidad una de las enfermedades malig-
nas ms frecuentes del tracto genital femenino, y se debe sospechar en
mujeres con factores predisponentes, realizando vigilancia adecuada
desde los 45 aos (1).
En general, los tumores de ovario se pueden desarrollar a partir de

tres tipos celulares: clulas epiteliales, clulas de los cordones del estro-
ma (que incluyen clulas de la granulosa, de la teca y del hilio) o clulas
germinales. Lo ms frecuente (hasta un 90% de casos) es que el cncer
de ovario se origine a partir de las clulas epiteliales que cubren la super-
ficie ovrica, y por ello se suele denominar cncer epitelial de ovario. Slo
un 10% de los casos de cncer de ovario se originan de clulas no epi-
teliales y suelen desarrollarse a partir de la malignizacin de lesiones ov-
ricas de estirpe no epitelial (2).
En los pases occidentales, el cncer de ovario ocupa en la actualidad

el sexto lugar en incidencia en mujeres, despus del cncer de mama,
colon, pulmn, endometrio y crvix, y es causa del 3% de casos de cn-
cer y la quinta causa de muerte por cncer, tras la neoplasia de pulmn,
mama, colon-recto y pncreas.
VIII 1
Clnica. Estudios basales y de extensin
Durante el ao 2008 se diagnosticaron en los pases comprendidos riesgo de cncer de colon no polipsipo, ms frecuente del lado dere-
en la Unin Europea hasta 66.700 nuevos casos, y hubo 41.900 falleci- cho, y asocian otros cnceres adicionales como el de endometrio o trac-
mientos por esta causa. Slo en Espaa, la incidencia de nuevos casos fue to genitourinario (6).
de 3.200 y las muertes 1.880, con una incidencia de 10,8 nuevos casos
por 100.000 habitantes al ao y mortalidad de 5,7 casos por 100.000 Independientemente de los factores predisponentes, los factores pro-
habitantes al ao (3). nsticos juegan un papel importante en la evolucin del cncer de ova-
rio como son la edad, el tipo histolgico, el grado de diferenciacin, el
estadio, el volumen del tumor, la respuesta tras el tratamiento quirrgico
y la respuesta clnica.
ETIOLOGA Y FACTORES PREDISPONENTES
El receptor de membrana HER2, las mutaciones del p53, la prolifera-
La etiologa del cncer epitelial de ovario no es del todo conocida; cin celular (Ki67) y los receptores hormonales tienen actualmente un
existen varias hiptesis para explicar su etiopatologa, siendo una de las papel no bien conocido, aunque son fruto de mltiples investigaciones y
principales la ovulacin mantenida, dada la relacin hallada entre la apa- ensayos que buscan favorecer el conocimiento de esta enfermedad y
ricin de la enfermedad y los factores predisponentes, como son la nuli- desarrollar tratamientos ms dirigidos. La sobreexpresin de la protena
paridad, la menarquia precoz y la menopausia tarda, el sndrome de ova- p53 en el ncleo celular se ha observado en el 25% de los cnceres epi-
rios poliqusticos, la endometriosis, la obesidad y la enfermedad inflama- teliales de ovario y fue significativamente mayor en los estadios avanzados,
toria plvica. A la vista de estos datos, parece que el estmulo constante siendo ms frecuente (80%) en los tumores de ovario de las mujeres que
de la superficie ovrica predispone a la transformacin maligna de las presentan una mutacin familiar de los genes BRCA1 y BRCA2 (7).
clulas.
En algunos estudios se ha encontrado relacin entre la sobreexpre-
Por la misma razn, actan como factores protectores frente al cncer sin de la protena p53 y diversos factores pronsticos del carcinoma de
de ovario el embarazo, la lactancia y el uso de anticonceptivos orales. (4). ovario, como son el estadio avanzado, el tipo histolgico, el grado histo-
Un factor que actualmente presenta un mecanismo incierto es la menor lgico G3 y la ciruga; sin embargo, no se ha observado que este hallaz-
incidencia de esta patologa en pacientes con ligadura tubrica (5). go tenga impacto en el pronstico (8).
Una historia familiar con alto impacto de cncer de ovario o de mama La sobreexpresin de HER2/neu tendra un valor pronstico dudoso,
es uno de los factores de riesgo ms importante, aunque slo en un 5% aunque los estudios ms recientes encuentran un poder predictivo en la
de los casos se identifica una predisposicin gentica. La mutacin del expresin de HER2, como factor independiente con una peor supervi-
BRCA1 y/o BRCA2, dos genes localizados en los cromosomas 17q y vencia (9).
13q, respectivamente, e implicados en la reparacin del ADN, est rela-
cionada con esta situacin, favoreciendo la aparicin de estos tumores El principal factor pronstico actualmente sigue siendo el estadio al
en la misma mujer y de manera precoz. Sin embargo, aunque la mutacin diagnstico segn la clasificacin de la FIGO, basada en los hallazgos que
del BRCA1 predispone a un desarrollo ms precoz de estos tumores el cirujano encuentra durante la laparotoma y el estudio histopatolgi-
que en los casos espordicos, pueden desarrollarse a cualquier edad. co de las piezas extirpadas y muestras obtenidas. Una ciruga inicial
Otra alteracin que incrementa el riesgo de cncer de ovario es el sn- correcta establecer la verdadera extensin de la enfermedad y el ries-
drome de Lynch II, que es causado por mutacin en clulas germinales go de recidiva. Si sta no es reglada, el riesgo de estadificacin errneo
de genes de reparacin del ADN, como MSH2 (mutS homlogo 2) o puede alcanzar un 30% de los casos. A la estadificacin quirrgica se une
MLH1 (mutL homlogo 1). Las familias afectas presentan adems mayor el estudio de extensin clnico para completar la estadificacin (10).
2 3
Clnica. Estudios basales y de extensin
CLNICA La ciruga es necesaria para el diagnstico, estadificacin y tratamiento

del cncer epitelial de ovario (13). Mediante la ciruga se obtiene tejido
tumoral que permite confirmar el diagnstico; se valora la extensin de la
Los sntomas del cncer epitelial de ovario son inespecficos y con fre-
enfermedad y se realiza citorreduccin, que es fundamental para el xito
cuencia sugieren la presencia de enfermedades digestivas. Los sntomas
del tratamiento. Previamente a la ciruga, se completar el estudio con:
ms frecuentes son sensacin de hinchazn o distensin abdominal, sen-
sacin de gases, dolor abdominal o plvico, poliuria, alteraciones diges-
Hemograma y bioqumica sangunea, que incluya LDH, calcio, funcio-
tivas descritas como dispepsia, sensacin de saciedad, etc.
nes heptica y renal.
Debido a la ausencia de sntomas precoces, la mayora de los casos de CA125. Est elevado en ms del 80% de los cnceres epiteliales de
cncer epitelial de ovario son diagnosticados en estadios avanzados (III o ovario avanzados, pero no es especfico de esta enfermedad, ya que
IV). El sntoma ms frecuente es la presencia de ascitis, siendo menos se eleva en otros cnceres y en determinados procesos no oncol-
habituales la evidencia de masa plvica palpable, hemorragia vaginal anor- gicos. Su sensibilidad aumenta a medida que se elevan el volumen
mal, derrame pleural, nuseas y anorexia (11). tumoral y la extensin de la enfermedad (14).
CA19.9. Se eleva en algunos carcinomas mucinosos de ovario.
La mayora de las mujeres diagnosticadas de carcinoma epitelial de AFP y Beta-HCG en tumores de ovario no epiteliales.
ovario tienen entre 40 y 65 aos en el momento del diagnstico. Los
tumores germinales y del estroma gonadal se presentan con mayor fre- Radiografa de trax
cuencia en mujeres jvenes. Ecografa abdominal y plvica.
TAC abdominal y plvica: de gran utilidad para el estudio de exten-
Pese a los avances en las tcnicas de imagen y la elevada correlacin sin extraplvica previo a la ciruga.
del marcador CA125 con el volumen tumoral en el cncer epitelial de
ovario, la mayora (70%) de los cnceres de ovario se siguen diagnosti-
cando en estadios avanzados debido a la ausencia de sntomas especfi- Exploraciones opcionales
cos en las etapas tempranas de la enfermedad y a la ausencia de prue-
Urografa intravenosa/cistoscopia.
bas de screening eficaces. Este retraso en el diagnstico tiene gran reper-
cusin en la supervivencia. Resonancia magntica abdominal y plvica.
Enema opaco/colonoscopia.
Mamografa.
ESTUDIOS BASALES Y DE EXTENSIN Trnsito gastrointestinal/gastroscopia.
Paracentesis o toracocentesis para estudio citolgico en pacientes
Ante una paciente con sospecha de carcinoma de ovario, se debe rea- con ascitis o derrame pleural.
lizar la siguiente evaluacin:
Biopsia ganglionar.
Anamnesis y exploracin fsica general. PET-TAC, que permite, adems, diagnosticar enfermedad extraab-
Examen ginecolgico. dominal y detectar otros posibles tumores concurrentes.
Ecografa ginecolgica transvaginal (12): ante una masa plvica, se Estudio de sndromes familiares de cncer en pacientes con historia
utilizan criterios de benignidad y malignidad. familiar: mutaciones de BRCA (15), sndrome de Lynch II.
4 5
Gua OncoSur de cncer de ovario 4. Fisiopatologa del vmito
BIBLIOGRAFA CAPTULO 2
1. Mendiola Fernndez C, Gonzlez-Martn A, Snchez Muoz A, Seoane Ruiz Jos
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Esteve A, Lluch Hernndez A, Martn Jimnez M, Mendiola Fernndez C, editores. Propiedades
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malignidad endometrioide Mutacin PIK3CA
14. Zorn KK, Tian C, McGuireWP et al. The prognostic value of pre-treatment CA125 in
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BRCA 1 and BRCA2 mutations: missed opportunities. Obstet Gynecol 2010;115:945. gradual lenta carcinoma
Carcinoma Endometriosis Mutacin K-ras
de clulas Adenofibroma de (5-16%)
claras clulas claras Mutacin PTEN LOH
MSI (13-50%)
Mutacin PIK3CA
Contina
6 7
Gua OncoSur de cncer de ovario 2. Carcinoma de ovario: patogenia, morfologa e inmunohistoqumica
Tabla I Grado de malignidad: por lo general, son tumores de gran maligni-

Ruta doble de la carcinogenia ovrica (continuacin) dad. El grado de malignidad tiene importancia en el pronstico y en
Propiedades el tratamiento (12). Sistema MDACC de 2 niveles: bajo grado (Fig.
Tipo Histologa Precursor moleculares 2) y alto grado (Fig. 3), segn el pleomorfismo nuclear con actividad
Carcinoma Quistes de Mut (80%) TP53 mittica (lmite en 12 mitosis/campo de gran aumento) como carac-
II seroso de alto inclusin epitelial Disfuncin BRCA1
Tumores grado nuevos; trompas Sobreexpresin de terstica secundaria cuando las caractersticas nucleares son ambi-
invasores de Falopio HER2/neu o Akt guas (13). El sistema MDACC (MD. Anderson Cancer Center) es el
Presente en el Inactivacin de p16 ltimo que se ha propuesto, su aceptacin ha sido generalizada y se
estadio avanzado (15%)
ha demostrado que se fundamenta en la gentica molecular; ade-
Evoluciona Carcinomas Glndulas o Mutacin TP53
indiferenciados quistes de (90%) ms, es fcil de aprender y muy reproducible.
rpidamente
inclusin epitelial
Inmunohistoqumica: siempre CK7 (+) y CK20 (-). Por lo general, da
resultado positivo en las pruebas del WT1 (11, 14, 15) y el CA125, en el
SUBTIPOS HISTOLGICOS DE LOS TUMORES MALIGNOS DEL 85% de los casos. Evidencia resultado negativo en las pruebas de los mar-
EPITELIO SUPERFICIAL DE OVARIO cadores mesoteliales (calretinina) (8).
CARCINOMAS SEROSOS: CARACTERSTICAS GENERALES Diagnstico diferencial: carcinomas serosos metastsicos (peritoneo,
endometrio y trompas de Falopio), mesotelioma maligno (16, 17), carci-
Definicin: los tumores malignos del epitelio superficial de ovario noma endometrioide de gran malignidad (primario o metastsico), carci-
constan de clulas que recuerdan las del epitelio de las trompas de noma de clulas claras (18) y cncer de mama metastsico (19, 20).
Falopio (8).
Caractersticas clnicas: representan el 80-85% de todos los carcino-

mas de ovario. La media de edad de las pacientes en el momento del tero
diagnstico es de 60 aos; el 85% presenta un estadio avanzado (8-10).
Caractersticas patolgicas
Caractersticas macroscpicas: masas qusticas (adenocarcinoma

qustico) o slidas de superficie lisa. Los quistes estn llenos de lqui-
do transparente o mucoide y recubiertos de proyecciones papilares.
el 70% son bilaterales (Fig. 1) (8). CS
Caractersticas microscpicas: gran diversidad de tipos histolgi-

cos (11). Desde el punto de vista citolgico, los carcinomas serosos Sigmoide
constan de clulas columnares caractersticas con citoplasma rosa-
do. Con frecuencia presentan cuerpos de psamoma (calcificaciones
laminadas concntricas). Fig. 1. Cistadenocarcinoma seroso (CS) (macroscpico).
8 9
Pronstico: los ndices de supervivencia a los 5 aos son del 76% El pronstico de este tumor se asemeja mucho al de los tumores
para el estadio I, el 56% para el estadio II, el 25% para el estadio III y el serosos intermedios, o borderline.
10% para el estadio IV (8).
CARCINOMAS SEROSOS DE ALTO GRADO

CARCINOMAS SEROSOS DE BAJO GRADO
Caractersticas macroscpicas: masas multinodulares slidas con
Caractersticas macroscpicas: qustico con papilas blandas dentro necrosis y hemorragia.
del quiste o en la superficie.
Caractersticas microscpicas: tipo slido o papilar complejo (Fig. 3
Caractersticas microscpicas: papilas o glndulas recubiertas de A) con espacios en forma de hendidura y compuesto de clulas que
clulas columnares de atipia variable, baja tasa de mitosis dentro de indican una gran malignidad nuclear: pleomorfismo, hipertrofia nucle-
un estroma desmoplsico (Fig. 2 A). Con frecuencia asociado a cuer- ar, nucleolos prominentes, gran actividad mittica (Fig. 3 B) con inva-
pos de psamoma. Coexistencia de tumores serosos intermedios sin estromal manifiesta. El estroma puede ser desmoplsico. Con
entre benignidad y malignidad (borderline). frecuencia presenta cuerpos de psamoma. Puede estar asociado a
un carcinoma intraepitelial de trompas de Falopio (4, 22, 23).
CARCINOMA PSAMOMATOSO SEROSO
Forma infrecuente de carcinoma seroso caracterizada por la forma-

cin masiva de cuerpos de psamoma (cuerpos de psamoma en
>75% del tumor) y caractersticas citolgicas de escasa malignidad
(Fig. 2 B) (21).
Fig. 3. Carcinoma seroso de alto grado con patrn slido (A). Carcinoma seroso de
grado alto: detalle citolgico (B).
TUMORES SEROSOS DE MALIGNIDAD INTERMEDIA/BORDELINE
Definicin: tumores de escasa malignidad potencial caracterizados

por una proliferacin epitelial atpica de clulas serosas no acompaada
de invasin estromal (24).
Fig. 2. Carcinoma seroso de grado bajo (A). Psamomacarcinoma (B).
10 11
Caractersticas clnicas: representan el 25% de los tumores serosos Pronstico: la supervivencia a los 5 aos para los estadios I-III es de
malignos. La media de edad de las pacientes es de 46 aos. El 70% de los ~90%. Los implantes no invasores son benignos. Los implantes inva-
tumores serosos de malignidad intermedia (SBT, serous borderline tumors) sores estn asociados a una mala evolucin clnica (26).
se diagnostican en el estadio I. Son bilaterales en aproximadamente el
30-50% de los casos (8). SBT con microinvasin
Caractersticas patolgicas Frecuencia: el 10-15% de los SBT (27).
Caractersticas macroscpicas: qusticos recubiertos de papilas que SBT que muestran una invasin temprana del estroma.
contienen lquido transparente o mucinoso. El 25% son bilaterales.
La microinvasin se define como la presencia de uno o ms focos
Caractersticas microscpicas: papilas ramificadas (Fig. 4 A) recu- de clulas neoplsicas en el estroma que miden <10 mm2 (8) (Figs.
biertas de un epitelio columnar estratificado con atipia leve a mode- 5 A, 5 B).
rada y baja tasa de mitosis (Fig. 4 B). Los cuerpos de psamoma son
menos frecuentes que en los carcinomas serosos. El pronstico es similar al del SBT sin microinvasin (8).
El 40% de los SBT estn asociados a implantes peritoneales que se SBT de arquitectura micropapilar
clasifican en dos tipos (25).
Frecuencia: el 5-10% de los SBT (8).
No invasores: glndulas o clulas neoplsicas en la superficie perito-
neal sin invasin estromal. Caractersticas microscpicas: papilas delgadas recubiertas de epi-
telio columnar estratificado monomorfo (Figs. 5 C, 5 D).
Invasores: infiltracin irregular del peritoneo, por nidos slidos o
glndulas cribiformes neoplsicas, asociada a una respuesta estromal
fibrosa.
Fig. 5. SBT con microinvasin. Pequeos nidos y clulas individuales invaden el

Fig. 4. Tumor seroso borderline (SBT) que muestra ramificacin de papilas (A) estroma (flecha) (A). La microinvasin se demuestra mediante la tincin de
revestidas por epitelio cilndrico estratificado con atipia leve-moderada (B). citoqueratina (flecha) (B).
12 13
Caractersticas microscpicas: papilas (Fig. 6 A) recubiertas de clu-

las epiteliales que contienen mucina (Fig. 6 B) similares a las clulas
endocervicales y clulas eosinfilas poligonales estratificadas de ati-
pia variable y ausencia de invasin estromal. Siempre se observan
neutrfilos.
Puede haber implantes peritoneales asociados
Inmunohistoqumica: da resultado positivo en las pruebas de citoque-

ratina 7 (CK7) y receptores de estrgeno (ER) y de progesterona (PR).
Da resultado negativo en las pruebas de CK20 (33).
Fig. 5. SBT con patrn micropapilar: Aspecto de cabeza de medusa (C).
Estratificacin epitelial con atipia nuclear de grado bajo (D).
Pronstico: excelente (32).
TUMOR MUCINOSO DE MALIGNIDAD INTERMEDIA DE TIPO

INTESTINAL (IMBT)
Ms frecuentemente asociados a bilateralismo, implantes peritonea-
Definicin: tumores de escasa malignidad potencial que consisten en
les (60%) y mayor riesgo de recurrencia (28-30). una proliferacin atpica en el epitelio de clulas de tipo mucinoso sin
invasin estromal, que se asemejan a las del epitelio intestinal (8).
Pronstico: similar al del SBT de tipo comn (8).
Caractersticas clnicas: representan el 8% de los tumores mucinosos
TUMORES MUCINOSOS DE MALIGNIDAD INTERMEDIA DE TIPO de malignidad intermedia (MBT) (8).
ENDOCERVICAL (EMBT) O MULLERIANOS
La media de edad de las pacientes es de 52 aos; el 80-90% presen-
Definicin: tumores de escasa malignidad potencial que consisten en ta el estadio I. Es bilateral en el 5% de los casos (34).
una proliferacin atpica de clulas de tipo mucinoso en el epitelio, que Caractersticas patolgicas
se asemejan a las endocervicales y sin invasin estromal (8).
Caractersticas macroscpicas: masas qusticas grandes llenas de
Caractersticas clnicas: representan el 15% de los tumores mucino- lquido mucoide; <10% son bilaterales.
sos de malignidad intermedia. La media de edad de las pacientes es de
Caractersticas microscpicas: papilas delgadas ramificadas recu-
34 aos. El 30% de los EMBT est asociado a endometriosis (31, 32).
biertas de epitelio de tipo gastrointestinal con clulas caliciformes,
estratificacin nuclear (dos o tres hileras), atipia leve a moderada,
mitosis y ausencia de invasin estromal (Fig. 7 A).
Caractersticas macroscpicas: masas qusticas con lquido mucoi- En el 10% de los casos presentan microinvasin (31).
de; el 40% son bilaterales. Ms pequeos que los MBT de tipo intes-
tinal. Algunos derivan de quistes endometriales (32). MBT con carcinoma intraepitelial: estratificacin epitelial de 4 hile-
14 15
CARCINOMAS MUCINOSOS
Definicin: proliferacin maligna en el epitelio ovrico, que se aseme-

ja al epitelio intestinal o endocervical, con invasin estromal (8).
Caractersticas clnicas: representa <3% de los carcinomas de ovario.

La media de edad de las pacientes es de 45 aos. El 50-60% se presen-
tan en estadio I. La mayora de los tumores son de tipo intestinal.
Fig. 6. Tumor mucinoso borderline de tipo endocervical (A, B). Siempre se observan
neutrfilos (flecha) (B). Caractersticas macroscpicas: grandes masas qusticas (>10 cm)
multiloculadas que contienen lquido mucoide; el 5% son bilaterales (8).
Caractersticas microscpicas: dos tipos de invasin (31).
- De tipo expansivo: glndulas adosadas o papilas complejas

recubiertas de mucina con clulas estratificadas atpicas sin
invasin estromal manifiesta (Fig. 8 A).
- De tipo infiltrante: infiltracin irregular del estroma por gln-

dulas neoplsicas. La invasin del estroma es manifiesta. Con
frecuencia est asociada a una respuesta estromal fibrosa
Fig. 7. IMBT revestido de abundantes clulas caliciformes (A). IMBT con carcinoma (desmoplasia) (Fig. 8 B).
intraepitelial (B).
ras con arquitectura cribiforme y ausencia de invasin estromal. Las gln-

dulas estn recubiertas de clulas con atipia grave (31, 35) (Fig. 7 B).
Inmunohistoqumica: CK7(+), CEA(+) y puede ser CK20 (+). Por lo

general, da resultado negativo en las pruebas de ER y PR (33).
Pronstico: excelente en los estadios iniciales. Cuando el estadio es

avanzado, el pronstico es similar al de los carcinomas mucinosos con
metstasis (34). Fig. 8. Carcinomas mucinosos: tipos expansivo (A) e infiltrante (B).
16 17
No se clasifica por el grado de malignidad, ya que ste no predice

el pronstico.
Ms del 80% de los carcinomas mucinosos tienen componentes

benignos e intermedios (es importante que el muestreo sea
amplio) (41).
Inmunohistoqumica: CK7 (+), CEA (+) y puede ser CK20 (+). Por lo
general, da resultado negativo en las pruebas de ER y PR (37).
Diagnstico diferencial: carcinomas mucinosos metastsicos del tubo

gastrointestinal y el conducto bilio-pancretico, adenocarcinoma endo-
metrioide, tumor de clulas de Sertoli-Leydig y otros tumores ginecol-
gicos que contienen elementos glandulares mucinosos (38-40).
Pronstico: la supervivencia a los 5 aos vara entre el 83 y el 55%

para los estadios I y II al 21 y 9% para los estadios III y IV. Los tumores
de tipo infiltrante son ms agresivos. (31, 37). Fig. 9. Pseudomixoma peritoneal que afecta al epipln. Clulas tumorales (flecha)
flotando en acumulaciones de mucina (M).
TUMORES OVRICOS MUCINOSOS ASOCIADOS A PSEUDOMIXOMA Caractersticas patolgicas de los MOTPP

PERITONEAL (MOTPP)
En la mayora de los casos son bilaterales.
Pseudomixoma peritoneal (PP) (Fig. 9) (31, 42).
Por lo general, se asemejan a los tumores mucinosos de malignidad
Definidos clnicamente por el hallazgo intraoperatorio de moco intermedia de tipo intestinal.
abundante en el abdomen o la pelvis, rodeado de tejido fibroso.
Con frecuencia es un tumor de origen apendicular (43).
El moco puede ser acelular o contener clulas epiteliales con o sin
atipia. Afectacin de la superficie ovrica y presencia de mucina en el
estroma ovrico (pseudomixoma ovrico), que rara vez se encuentra
El moco se encuentra sobre las superficies peritoneales o en los teji- en los tumores ovricos mucinosos primarios.
dos.
Inmunohistoqumica: da resultado negativo en las pruebas de CK7, lo
La mayora de los tumores ovricos mucinosos asociados a PP son que indica un origen apendicular (43).
metstasis del apndice o el colon. Los tumores ovricos primarios
son infrecuentes. Pronstico: depende del grado de atipia epitelial del PP. Tiene mal
18 19
pronstico si el tumor primario se encuentra en el apndice o el

colon (44).
CARCINOMA ENDOMETRIOIDE
Definicin: carcinoma ovrico semejante al adenocarcinoma de

endometrio (8).
Caractersticas clnicas: representa el 10-20% de los carcinomas ov-

ricos. La mayora estn en estadios I-II (11). La media de edad de las
pacientes es de 54 aos. Puede estar asociado a endometriosis (42%) y Fig. 10. Carcinoma endometrioide de grado 1 con metaplasia escamosa (flecha) (A).
a carcinomas de endometrio (20%) (8, 9, 11) Carcinoma endometrioide de grado 3: neoplasia slida con alta atipia nuclear (B).
Caractersticas macroscpicas: slido o qustico, con una gran masa Inmunohistoqumica: vimentina (+), ER (+), PR (+) beta-catenina (+).
fungoide que penetra en el lumen. El lquido qustico es hemorrgi- WT1 (-) y p53 () (11, 6, 47).
co. Unilaterales (82%).
Diagnstico diferencial: carcinoma endometrial endometrioide, carci-
Caractersticas microscpicas: formas bien diferenciadas (Fig. 10 A) noma seroso de alto grado, tumor de clulas de la granulosa, adenocar-
con arquitectura tubular y glandular cribiforme sobre un fondo de cinoma de colon (46, 48).
tipo endometrial. Glndulas recubiertas de un epitelio que no con-
tiene mucina. Puede existir diferenciacin escamosa (~40%), cam- Pronstico: los ndices de supervivencia a los 5 aos son del 78% para
bios de secrecin, caractersticas similares a los cordones sexuales y el estadio I, el 63% para el estadio II, el 24 % para el estadio III y el 6%
clulas fusiformes. para el estadio IV. La supervivencia es mayor con tumores de grado 1-2
que con tumores de grado 3 (49, 50).
Grado de malignidad: los grados de malignidad segn el sistema
FIGO (45) para los tumores del cuerpo uterino basados en el por- CARCINOMAS DE CLULAS CLARAS (CCC)
centaje de crecimiento slido o escamoso (NSSG, non-squamous
solid growth) son: Definicin: citoplasma eosinfilo o claro, rico en glucgeno y grande.
Clulas con ncleos en tachuela (hobnail) (51).
- Grado 1: <5% NSSG (Fig. 10 A).
Caractersticas clnicas: representan el 6% de todos los carcinomas
- Grado 2: 5% al 50% NSSG. derivados de la superficie ovrica. Unilateral (>80%), se presenta en
mujeres de menor edad (5.- 7. dcada; 10% en la 4. dcada). Se ha
- Grado 3: >50% NSSG (Fig. 10 B). demostrado que el CCC puede estar asociado a hipercalcemia parane-
oplsica y a un aumento del riesgo de complicaciones tromboemblicas.
*La atipia nuclear notable aumenta 1 grado para cada grado. Ms del 50% de los CCC estn asociados a endometriosis (52-55).
20 21
Caractersticas patolgicas Pronstico: la supervivencia a los 5 aos fue peor que con otros car-
cinomas del epitelio superficial (70 y 15% estadios I y III, respectiva-
Caractersticas macroscpicas: masa slida y qustica unilocular de mente).
paredes gruesas con ndulos carnosos; hemorragia y necrosis fre-
cuente. CARCINOMA DE CLULAS TRANSICIONALES
Caractersticas microscpicas: arquitectura tubuloqustica, papilar y Definicin: tumores ovricos compuestos de epitelio de tipo transi-
slida con clulas en tachuela, de abundante citoplasma claro o gra- cional (urotelial). Clasificacin (OMS): tumor maligno de Brenner (MBnT,
nular eosinfilo. Ncleos excntricos e hipercromticos con pleo- Malignant Brenner tumor) y carcinoma de clulas transicionales (TCC,
morfismo marcado (al menos focalmente) y baja actividad mittica Transitional cell carcinoma; de tipo no Brenner).
(Fig. 11).
Caractersticas clnicas: los TCC son muy infrecuentes (<1%).
Grado de malignidad: tumores de gran malignidad por definicin (8). Unilaterales (85-90 %). Edad de presentacin: 2. - 7. dcada (media de
edad: 60 aos). El 80% de los MBnT estn en el estadio I. Los TCC se
Inmunohistoqumica: resultado negativo en las pruebas de WT1 y ER;
presentan en un estadio avanzado y pueden tener una mayor respuesta
positivo en las de citoqueratinas (CK7, EMA) y HNF-1 (18, 56).
a la quimioterapia que otros carcinomas ovricos de alto grado.
Diagnstico diferencial: tumores de saco vitelino, metstasis de carcino-
Caractersticas patolgicas de los TCC
ma renal, variante de clulas secretoras o claras escamosas del carcino-
ma endometrioide, tumor juvenil de clulas de la granulosa (57, 58).
Caractersticas macroscpicas: los MBnT son qusticos y slidos
con estructuras polipoides sobre la pared qustica interior y la super-
ficie. Los TCC no se pueden distinguir de otros carcinomas ovricos
de alto grado.
Caractersticas microscpicas: nidos o papilas con paredes gruesas

recubiertas de mltiples hileras de clulas transicionales atpicas, con
necrosis, actividad mittica e invasin estromal. Cuando presenta
reas transicionales benignas o intermedias, el tumor se considera
un MBnT (Fig. 12) (59, 60).
Grado de malignidad: criterios de la OMS (8) para el carcinoma de

clulas transicionales de las vas urinarias. Bajo grado: atipia citolgi-
ca mnima a ausente y aspecto ordenado con variaciones de las
caractersticas arquitectnicas; alto grado: atipia citolgica moderada
a grave con desorden arquitectnico marcado. Con frecuencia se
presentan como tumores de alto grado.
Fig. 11. Carcinoma de clulas claras.
22 23
Caractersticas macroscpicas: bilateral (>80%), slido con reas

amplias de necrosis, afectacin de la superficie ovrica.
Caractersticas microscpicas: tipo de crecimiento slido, clulas

pleomorfas con alta tasa de mitosis. Pueden observarse focos
pequeos de carcinoma transicional o seroso de alto grado (Fig. 13).
Grado de malignidad: alto grado por definicin.
Inmunohistoqumica: no tiene un inmunofenotipo especfico.
Diagnstico diferencial: tumor de clulas de la granulosa de tipo adul-

to, carcinoma de clulas escamosas poco diferenciadas, carcinoma de
clulas pequeas y carcinomas metastsicos indiferenciados (63, 64).
Fig. 12. Carcinoma de clulas transicionales.
Inmunohistoqumica: resultado positivo en las pruebas de citoquera-

tinas, EMA, p53 y WT1. En general, presentan CK7 (+) y CK20 (-),
mientras que los tumores transicionales de las vas urinarias muestran
CK7 (+), CK20 (+) y WT1 (-) (59, 61, 62).
Diagnstico diferencial: carcinoma seroso slido, de alto grado, carci-

nomas no diferenciados y carcinoma urotelial metastsico (60, 62).
CARCINOMAS EPITELIALES INDIFERENCIADOS
Definicin: carcinoma de alto grado que carece de las caractersticas

histolgicas de un tipo especfico de clula mulleriana (8).
Caractersticas clnicas: similares a las del carcinoma seroso de alto

grado. Estadio avanzado en el momento de la presentacin (>90%) (8).
Fig. 13. Carcinoma indiferenciado.
24 25
CARCINOMAS EPITELIALES MIXTOS - Los carcinomas serosos dictan el comportamiento incluso si

son el componente menor.
Definicin: carcinoma epitelial compuesto de dos o ms subtipos dis-
- Puede recidivar como carcinoma seroso.
tintivos de clulas de tipo mulleriano, en el que el componente menor
representa al menos el 10% del tumor (11). El componente menos diferenciado determina el grado de maligni-
dad del tumor.
Las combinaciones ms frecuentes son carcinomas de: a) clulas
serosas y transicionales; b) clulas serosas y endometrioides, y c) METSTASIS OVRICA DE OTROS TUMORES
clulas endometrioides y clulas claras.
Deben especificarse los subtipos mayor y menor y sus proporcio- La mayora de los tumores ovricos secundarios se originan en el tubo
nes relativas (65). digestivo (colon, estmago y apndice), las mamas, el pncreas y las vas
biliares (Fig. 15 A) (39, 40, 66-69).
El subtipo de clula dominante, por lo general, dicta el comporta-
miento. Caractersticas morfolgicas que confirman el origen metastsico
En el carcinoma de clulas endometrioides y serosas (Fg. 14):
Bilateralidad (mucinoso y endometrioide).
Tamao <10 cm.
Crecimiento nodular/multinodular.
Fig. 15. Adenocarcinoma pancreatobiliar con metstasis en ovario (A) e invasin

Fig. 14. Carcinoma mixto endometrioide (derecha) y seroso (izquierda). linfovascular (B). Clulas en anillo de sello (C).
26 27
Afectacin superficial y cortical superficial. INMUNOHISTOQUMICA EN EL DIAGNSTICO DE LOS SUBTIPOS

Invasin linfovascular (Fig. 15 B). PRINCIPALES DE CARCINOMA OVRICO
Tipo de crecimiento infiltrante con reaccin desmoplsica.
Componente de clulas en anillo de sello (Fig. 15 C). Algunos anticuerpos son especialmente tiles para el diagnstico de
los carcinomas ovricos.
Proliferacin extraovrica amplia, excepcional.
Historia clnica poco habitual o antecedentes conocidos de tumor WT1: gen supresor del tumor de Wilms (11p13. La expresin nucle-
no ovrico. ar es mayor en los carcinomas serosos (90-95%) (Fig. 16 A) y de
Caractersticas morfolgicas que confirman el origen ovrico clulas transicionales (80%). Puede ayudar a diferenciarlos de los
Afectacin unilateral. carcinomas endometrioides o de clulas claras, en especial cuando
Ausencia de afectacin superficial o cortical. se utiliza junto con el p53 (11, 14-16, 18, 49, 74).
Tamao >10 cm.
Ausencia de ndulos. p53: una sobreexpresin alta indica una mutacin; presente en
>80% de los carcinomas serosos (11) (Fig. 16 B).
Tabla II
Inmunohistoqumica en el diagnstico diferencial de los carcinomas
ovricos primarios y metastsicos (67, 71-73)
WT1 CK7 CK20 CA125 MUC5AC CDX2 CEA Otros
Ovrico Dpc-4 (+)
Seroso + + - + -
Endometrioide
Mucinoso
Intestinal -/+ + + -/+ + +/- +
Endocervical -/+ + - + - - -
Clulas claras - + - + - - -
Trombomo-
De transicin + + - + - - -
dulina ()
Metastsico
Colorrectal - - + - - + +
Gstrico - + +/- - + +/- +
Apndice - -/+ + - +/- + +
Dpc-4 ()
Pncreas - + +/- -/+ + +/- +
(50%)
GCDFP15,
Mama - + - +/- -
ER, PR
Trombomo-
Urotelial - + + -
dulina (+)
WT1: gen tumoral de Wilms; CK: citoqueratina; CA125: antgeno de cncer 125; MUC: gen de mucina; CDX2: factor de Fig. 16. Carcinoma seroso difusamente positivo para WT1 (A) y p53 (B). Carcinoma
transcripcin de la caja hometica caudal 2; Dpc-4: delecin en el cncer pancretico- locus 4; GCDFP15: protena indu- endometrioide negativo para PTEN (C) y fuertemente positivo para CTNNB (D).
cida por la prolactina; ER: receptor de estrgenos; PR: receptor de progesterona.
28 29
PTEN: homlogo de fosfatasa y tensina; prdida de expresin pro- CITOLOGA DE LOS DERRAMES SEROSOS EN EL CARCINOMA DE
teica total en los carcinomas endometrioides (20%) (Fig. 16 C) y de OVARIO
clulas claras, pero no en los serosos (1, 75).
El examen morfolgico de las muestras citolgicas tiene un valor
-catenina: protena asociada a la s-cadherina (CTNNB); la expre- relevante: las clulas malignas en ascitis o en lavados peritoneales
sin nuclear y citoplasmtica indica mutacin; cambia ms frecuente- aumentan el estadio FIGO I II a Ic IIc (75).
mente en los carcinomas endometrioides (1, 75) (Fig. 16 D).
El carcinoma seroso es el subtipo ms frecuente con citologa posi-
Receptores de estrgeno (RE) y de progesterona (RP): normal- tiva.
mente ausentes en los carcinomas de clulas claras y mucinosos; ti-
les tambin para implicaciones teraputicas hormonales (11). Las clulas mesoteliales reactivas. (RM, Reactive mesothelial) pue-
den interpretarse errneamente como clulas neoplsicas, lo que
Factor nuclear hepatoctico 1 beta (HNF1): factor de transcrip- puede dar lugar a una quimioterapia innecesaria (75).
cin asociado al metabolismo del glucgeno. Marcador sensible para
el CCC de ovario con un intervalo de resultados positivos que var- En la mayora de las muestras (caractersticas arquitectnicas, nucle-
an entre el 82 y casi el 100%. El CCC normalmente muestra una ares y celulares especficas) es posible distinguir las RM de las neo-
expresin nuclear difusa (18, 56). plasias serosas.
Las inmunoestatinas para los marcadores epiteliales, como B7 2.3,

MOC-31 y Ber-EP4, combinadas con calretinina como marcador
mesotelial, son tiles para identificar clulas epiteliales especficas (75-
80).
Tabla III La endometriosis y la endosalpingiosis pueden conducir a un diag-
Inmunohistoqumica en el diagnstico de los subtipos principales de los nstico errneo de carcinoma de ovario.
carcinomas de ovario (1, 2, 11, 14, 16, 18, 49, 73, 75)
Es posible identificar la mayora de los carcinomas serosos de alto
Inmunoexpresin Anomalas moleculares
grado (aumento de la atipia nuclear, superposicin y tamao (Fig. 17
WT1 CK7 CK20 RE RP p53 PTEN BRCA K-ras -catenina A).
Seroso + + - + + + (80%) - + +
HGSC LGSC No es fiable la diferenciacin entre los tumores de malignidad inter-
+ media y los carcinomas serosos de bajo grado (Fig. 17 B).
Endometrioide + - + + (20%) + (40-50%)
Mucinoso + - - +
Clulas - + - - - - + - -
claras
Clulas de + + - -
transicin
HGSC: carcinoma seroso de grado alto; LGSC: carcinoma seroso de grado bajo; +: normalmente positivo; normalmen-
te negativo; -/+: puede ser positivo o negativo, pero a menudo negativo; +/-: puede ser positivo o negativo, pero a menu-
do positivo.
30 31
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36 37
CAPTULO 3
ESTADIOS.
TRATAMIENTO QUIRRGICO.
TUMORES BORDERLINE O DE BAJO POTENCIAL
MALIGNO
Jos Miguel Seoane Ruiz, Jess Jimenez Lpez y Javier Martinez Salmen
ESTADIOS FIGO
Estadio I
Tumor limitado a los ovarios
IA. Tumor limitado a un ovario; cpsula intacta, ausencia de tumor en

la superficie ovrica; ausencia de celulas malignas en la ascitis o en los
lavados peritoneales*.
IB. Tumor limitado a ambos ovarios; cpsulas intactas, ausencia de

tumor en la superficie ovrica; ausencia de celulas malignas en la ascitis o
en los lavados peritoneales*.
IC. Tumor limitado a uno o ambos ovarios con una de las siguientes
afectaciones: cpsula rota, tumor en la superficie ovrica, presencia de
clulas malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales.
Estadio II
Afecta a uno o ambos ovarios con extensin plvica
IIA. Extensin y/o implantes en el tero y/o trompas de Falopio;

ausencia de celulas malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales.
38 39
Gua OncoSur de cncer de ovario 3. Estadios. Tratamiento quirrgico. Tumores borderline o de bajo potencial maligno
IIB. Extensin a otros tejidos plvicos; ausencia de clulas malignas en Segn el momento y el estadio de la enfermedad, podemos distinguir
la ascitis o en los lavados peritoneales. diversas actitudes quirrgicas:
IIC. Extensin plvica y/o implantes (estadio IIA o IIB) con clulas CITORREDUCCIN PRIMARIA
malignas en ascitis o en lavados peritoneales.
Tiene como objetivo resecar la mayor masa tumoral posible antes del
Estadio III
inicio de cualquier otro tratamiento.
Afectacin de uno o ambos ovarios con metstasis peritoneales con-
firmadas microscpicamente fuera de la pelvis y/o metstasis gangliona- 1. Ciruga de estadificacin en cncer de ovario inicial.
res regionales. Las metstasis de la cpsula heptica se clasifican como 2. Ciruga primaria en el cncer avanzado de ovario.
estadio III.
3. Temas controvertidos en ciruga inicial del cncer ovrico.
IIIA. Metstasis microscpica peritoneal fuera de la pelvis (no tumor Ciruga de estadificacin en cncer de ovario inicial
macroscpico).
Existe un consenso general por el que se reconocen los siguientes
IIIB. Metstasis macroscpica peritoneal fuera de la pelvis de un tama- procedimientos quirrgicos para la correcta estadificacin de un cncer
o igual o menor a 2 cm. de ovario:
IIIC. Metstasis macroscpica peritoneal fuera de la pelvis de un tama-
o mayor de 2 cm y/o metstasis en los ganglios regionales. Abordaje quirrgico amplio: laparotoma media supra-infraumbilical
hasta proximidades de apndice xifoides.
Estadio IV
Cuidadosa inspeccin intraabdominal y palpacin de todas las
Afecta a uno o ambos ovarios con metstasis a distancia (excluidas las superficies peritoneales y mesentricas: hgado, estmago, vescula,
metstasis peritoneales). Si hay derrame pleural, se considerar estadio bazo y riones.
IV si hay citologa positiva para celulas malignas. Metstasis en el parn- Lavado peritoneal para evaluacin citolgica, preferiblemente por
quima heptico tambin es considerado estadio IV. compartimentos anatmicos.
Omentectoma.
* La presencia de ascitis no debe afectar a la estadificacin a menos que
estn presentes clulas malignas. Apendicectoma (ante sospecha o confirmacin de histologa muci-
nosa).
Histerectoma total.
TRATAMIENTO QUIRRGICO Anexectoma bilateral.
Biopsias peritoneales de zonas sospechosas o aleatorias en su
Una estadificacin quirrgica adecuada y una ptima citorreduccin defecto (peritoneo vesical, fondo de saco, ambos espacios parieto-
tumoral asociada con un tratamiento quimioterpico basado en el plati- clicos, fosa ovrica del lado afecto y cpula diafragmtica).
no se consideran hoy en dia como el estndar en el manejo de las
pacientes portadoras de cncer de ovario, consiguiendo como resultado Liberacin y biopsias de adherencias adyacentes al tumor primario.
un aumento en su supervivencia. Biopsia de cualquier lesin sospechosa.
40 41
Linfadenectoma plvica y paraartica, a lo largo de vasos iliacos, La experiencia del cirujano

aorta y cava hasta vena renal izquierda. Mltiples estudios han demostrado la influencia en la supervivencia
En el estudio ACTION (1) se demostr que una estadificacin ade- global de esta enfermedad si la ciruga era realizada por gineclogos
cuada y el grado tumoral fueron los nicos factores pronsticos con sig- onclogos con experiencia en cncer de ovario, en relacin con las tasas
nificacin estadstica en cuanto supervivencia global y supervivencia libre de ciruga ptima obtenidas (4), lo que ha llevado a la IV Conferencia de
de enfermedad, tanto en el anlisis univariante como en el multivariante. Consenso en Cncer de Ovario (Vancouver, 2010) a recomendar la rea-
lizacin de estas cirugas por cirujanos expertos.
Ciruga primaria en el cncer avanzado de ovario
Ciruga laparoscpica
Tras los estudios de Harter (2) que demuestran una ntima asociacin La va laparoscpica en manos expertas parece cumplir los requisitos
entre el tamao del tumor residual y la supervivencia global, la actitud de radicalidad oncolgica en la ciruga de los estadios iniciales del cncer
abrumadora ha ido dirigida hacia la citorreduccin agresiva, incluyendo ovrico (5).
resecciones intestinales parciales, peritonectomas extensas, incluso dia-
fragmticas, as como esplenectomas y hepatectomas parciales, incluso Ciruga conservadora
en estadios IV bien seleccionados. De esta manera, se consideran los Consiste en realizar todos los procedimientos reglados antes descri-
siguientes criterios de citorreduccin quirrgica: tos, sustituyendo la histerectoma y doble anexectoma por la anexecto-
ma unilateral. El consenso general reserva esta actitud a los estadios Ia
C. Completa (R0): sin evidencia macroscpica de tumor residual GI en el caso de los carcinomas epiteliales. Los tumores borderline y ger-
tras ciruga. minales presentan peculiaridades que se muestran en sus captulos espe-
cficos.
C. ptima (R1): implante tumoral residual de mayor tamao tras
ciruga <1 cm.
CIRUGA DE INTERVALO
C. Subptima (R2): implante tumoral residual de mayor tamao tras
ciruga >1 cm. Pacientes a las que de manera electiva se decide tratar inicialmente
con quimioterapia neoadyuvante y, tras una serie de ciclos, realizar ciru-
Con respecto al valor de la linfadenectoma en la ciruga del cncer ga de citorreduccin antes de completar el esquema quimioterpico.
ovrico avanzado, los datos son controvertidos, por lo que se ha puesto
en marcha el estudio prospectivo AGO-OVAR OP.3 (LION) para arro- Habitualmente se han considerado unos criterios de irresecabilidad
jar luz sobre este gesto quirrgico. ptima primaria como son:
Temas controvertidos en ciruga del cncer ovrico Metstasis viscerales extensas en hgado y pulmn.
Masas tumorales voluminosas en raz de mesenterio, que afectan a
la arteria mesentrica superior.
Rotura ante e intraquirrgica de la cpsula del tumor
Gran afectacin intestinal, que obligara a una extensa reseccin,
La rotura de la cpsula antes de la ciruga es un importante factor pro- provocando un sndrome de intestino corto.
nstico independiente y la rotura intraquirrgica tiene un impacto desfa- Conglomerados adenopticos retroperitoneales voluminosos por
vorable independiente en la supervivencia libre de enfermedad (3). encima de los vasos renales.
42 43
Ndulos diafragmticos voluminosos, con penetracin en el trax. OPCIONES QUIRRGICAS EN EL MANEJO DE MUJERES CON
PREDISPOSICIN GENTICA AL CNCER OVRICO
Pacientes con mal estado general y/o con patologa asociada severa.
Para intentar mejorar las perspectivas de este tipo de pacientes se Las mujeres portadoras de la mutacion BRCA1 en su lnea germinal
dise el estudio prospectivo aleatorizado EORTC (55971)- tienen un riesgo vital estimado de padecer cncer de ovario entre 16 y
GCG/NCIC-CTG en el que se comparaba la terapia estndar con un 54%. Si es la mutacin BRCA2, este riesgo es del 10-25%. En varios estu-
brazo en el que se administraban 3 ciclos de quimioterapia basada en dios retrospectivos y prospectivos la salpingo-ooforectoma bilateral pro-
platino, seguida de un intento de ciruga de citorreduccin mxima en los filctica ha demostrado proteger tanto contra el cncer ovrico (95% de
casos en los que no se observaba progresin de la enfermedad y se con- reduccin) como contra el cncer de mama (40-50% de reduccin) en
clua con al menos otros 3 ciclos de quimioterapia basada en platino. En este grupo de portadoras. Los beneficios de este gesto quirrgico son
este estudio se demostraba que las pacientes includas en este brazo de mayores cuando se realiza antes de los 40 aos, una vez concluido su
neoadyuvancia presentaban una menor morbilidad con SLE y SG simila- deseo gensico (7).
res a las pacientes incluidas en el esquema de tratamiento estndar (6).
Actualmente existen estudios en marcha para incorporar la quimiotera-
pia intraperitoneal a esquemas de neoadyuvancia. TUMORES DE BAJO POTENCIAL DE MALIGNIDAD
(BORDERLINE)
CIRUGA DE CITORREDUCCIN SECUNDARIA
Se trata de tumores con actividad proliferativa de las celulas epitelia-
les y atipias nucleares pero sin invasin destructiva del estroma.
Se define como el rescate quirrgico de la enfermedad recidivada o Representan el 10-20% de los tumores ovricos malignos, oscilando su
persistente un tiempo despus de haber completado el tratamiento pri- supervivencia global entre el 90-95%, variando entre 99-100% de los
mario inicial (ciruga inicial y/o quimioterapia). estadios I al 60-75% de los estadios avanzados. Aunque existen tumores
borderline en todos los tipos histolgicos, el 95% son serosos o mucino-
No existen estudios prospectivos que validen esta indicacin (se sos. Los pseudomixomas, aunque no son estrictamente malignos, recidi-
encuentra en marcha el estudio AGO-OVAR DESKTOP III-OP4), pero van entre 70-80%, siendo su supervivencia aproximada del 50% a los 5
segn el estudio previo AGO-DESKTOP II parecera conceder una ven- aos.
taja teraputica en los casos de pacientes que cumpliesen los siguientes
FACTORES PRONSTICOS
requisitos:
Estadio: el ms importante, incluso en enfermedad ms avanzada.
Tumores platino-sensibles con SLE mayor de 6 meses.
Anatoma patolgica.
PS ECOG = 0.
- Microinvasin: factor de riesgo independiente para recidiva
Citorreduccin completa en la 1. ciruga. (OR 5,5).
Ascitis estimada <500 ml. - Histologa micropapilar.
Consecucin de citorreduccin completa en este 2. intento quirr- Presencia de implantes invasivos.
gico.
44 45
TCNICA QUIRRGICA EN PACIENTES SIN DESEO DE GESTACIN Y/O ra extensa es el tratamiento de eleccin ya que la enfermedad residual
SIN DESEOS DE PRESERVACIN DE LA FUNCIN OVRICA es un factor pronstico importante (8).
Se seguiran las pautas establecidas para la ciruga de estadificacin del BIBLIOGRAFA

cncer infiltrante de ovario. No es necesaria la linfadenectoma, ya que la
afectacin ganglionar no influye en la conducta teraputica posterior. En 1. Trimbos JB, Vergote I et al. Impact of adyuvant chemotherapy and surgical staging in
early stage ovarian cancer: EORTC- adyuvant chemotherapy in ovarian neoplasm trial.
los pseudomixomas hay que extirpar todo el material mucoide posible.
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Cuando se produce la circunstancia bastante frecuente de un diagnsti- 2. Harter P et al. Ann Surg Oncol 2006.
co histolgico a posteriori, no sera necesario reestadificar en aquellos 3. Vergote I et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in
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Dado el excelente pronstico de este tipo de tumores, se puede BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002;346:1609.
plantear la ciruga conservadora (quistectoma, salpingo-ooforectoma 8. Oncogua SEGO: Cncer Epitelial de Ovario 2008. Guas de prctica clnica en cncer
unilateral con quistectoma contralateral o anexectoma bilateral con ginecolgico y mamario. Publicaciones SEGO 2008; Octubre.
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go global de recurrencia en ciruga conservadora oscila entre el 15% en
quistectoma y el 7-10% en anexectoma unilateral, siendo estas recidivas
habitualmente en forma de histologa borderline no invasiva (9). En caso
de practicar ciruga conservadora a pacientes con implantes invasivos, se
debera advertir del alto riesgo de recidiva.
TRATAMIENTO ADYUVANTE
Son refractarios al tratamiento con agentes quimioterpicos y su

excelente pronstico tampoco justificara su uso, aunque se podra con-
templar el empleo de quimioterapia basada en platino en los casos de
implantes invasivos.
TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA
En casos de ciruga conservadora previa podra procederse a nueva

ciruga conservadora siguiendo los mismos criterios que en la primera
intervencin. Cuando la recidiva es extraovrica, la ciruga citorreducto-
46 47
Gua OncoSur de cncer de ovario 7. Estrategia de profilaxis Oncosur para esquemas moderadamente emetgenos
CAPTULO 4
CARCINOMA EPITELIAL DE OVARIO:

TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO EN ESTADIOS
INICIALES (I-II)
Javier Cassinello Espinosa, Natalia Ramrez Merino y
Esther Holgado Martn
INTRODUCCIN
El cncer de ovario ocupa la segunda posicin en orden de frecuen-

cia dentro de los tumores ginecolgicos, despus del cncer de endome-
trio, y constituye la octava neoplasia maligna por orden de frecuencia en
la mujer. Sin embargo, en los pases industrializados contina siendo la
primera causa de muerte por cncer ginecolgico y representa la quin-
ta causa de muerte por cncer en la poblacin femenina, despus de los
tumores de pulmn, mama, colon y pncreas.
El 90% de los tumores de ovario son de naturaleza epitelial, adeno-

carcinomas, diferencindose subtipos histolgicos como serosos, mucino-
sos, endometrioides, de clulas claras, de clulas transicionales y carcino-
mas indiferenciados.
El adenocarcinoma de ovario se clasifica por estadios en funcin de la

clasificacin de la FIGO 2000 (1), distinguindose en las etapas ms pre-
coces:
Estadio I
Limitado a los ovarios.

IA (T1a N0 M0) un nico ovario afectado.
IB (T1b N0 M0) afectacin de los dos ovarios.
48 49
Gua OncoSur de cncer de ovario 4. Carcinoma epitelial de ovario: tratamiento complementario en estadios iniciales (I-II)
IC (T1c N0 M0) se aade adems afectacin tumoral en la superfi- Grado de diferenciacin (es el factor ms importante para el cn-
cie ovrica o con rotura de la cpsula o con lquido asctico positivo. cer de ovario en estadio inicial. Presenta datos de supervivencia libre de
enfermedad (SLE) con un hazard ratio (HR) de 3,13 (IC 95% 1,68-5,85)
Estadio II entre moderado vs. bien diferenciado y un HR de 8,89 (IC 95% 4,96-
15,9) entre pobremente diferenciado vs. bien diferenciado).
Extensin a pelvis.
Rotura cpsula, HR de 2,65 (IC 95% 1,53-4,56).
IIA (T2a N0 M0) tero y/o trompas estn afectados.
Rotura capsular durante el acto quirrgico, HR de 1,64 (IC 95%
IIB (T2b N0 M0) extensin a otras estructuras plvicas. 1,07-2,51).
Estadio de la FIGO (IB vs. IA), HR de 1,70 (IC 95% 1,01-2,85).
IIC (T2c N0 M0) se aade adems afectacin tumoral de la super-
ficie ovrica o rotura de la cpsula o con lquido asctico positivo. Edad de la paciente, por ao HR de 1,02 (IC 95% 1,00-1,03).
Correcta estadificacin quirrgica.
Al diagnstico, un 20-30% de las neoplasias ovricas se encuentran en
estadios iniciales. Otros factores previsibles de influencia negativa en la evolucin del
tumor (la histologa de clulas claras, tumores indiferenciados, adhe-
La supervivencia a 5 aos dentro de los estadios iniciales vara amplia- rencias, ascitis...) no se asociaron como factores pronstico inde-
mente, desde un 70-90% para los estadios I hasta un 40-60% en estadio pendientes de manera estadsiticamente significativa en este anlisis
II, presentando unas tasas de 10-15% de recurrencia de enfermedad des- multivariante.
pus de la reseccin quirrgica. El pilar fundamental e inicial en el tratamiento del cncer de ovario en
estadios precoces es la ciruga. De acuerdo con las lneas de actuacin
Es precisamente esta relativamente baja frecuencia de presentacin establecidas por el subcomit quirrgico del Gynecology Cancer Group
en estadios iniciales la que dificulta poder llevar a cabo ensayos clnicos de la EORTC, el abordaje quirrgico debe realizarse por medio de una
amplios, con elevados tamaos muestrales, lo que impide alcanzar con- incisin de laparotoma media supra e infraumbilical, obteniendo as un
clusiones slidas en relacin al mejor tratamiento complementario de los buen acceso con un mejor abordaje de la parte superior del abdomen.
estadios iniciales.
Se realiza la extraccin de la tumoracin ovrica intacta (sin rotura
capsular ni posibilidad alguna de diseminacin) e histerectoma total con
FACTORES PRONSTICO EN LOS ESTADIOS INICIALES DE CNCER salpingo-ooforectoma bilateral, junto con una cuidadosa inspeccin de
DE OVARIO toda la superficie peritoneal, aspirado de lquido asctico o en su defecto
lavado peritoneal para estudio, biopsias peritoneales de toda rea sospe-
Vergote y cols., en un amplio estudio internacional multicntrico chosa y de forma reglada a ciegas a nivel de Douglas, prevesical, parieto-
retrospectivo (2) en el que se incluyeron 1.545 pacientes procedentes clicas y mesointestinal, omentectoma inframesoclica y lifadenectoma
de bases de datos de instituciones europeas y canadienses, con carcino- plvica con palpacin y muestreo ganglionar a lo largo de la aorta y cava,
mas de ovario estadio I de la FIGO, realizaron un anlisis multivariante hasta el nivel inferior, que es la arteria mesentrica inferior. Las razones
identificando como factores pronstico independientes los siguientes y para este abordaje quirgico estn relacionadas con las tres vas princi-
que, por consiguiente, son los factores a tener en cuenta en la toma de pales de diseminacin del cncer de ovario: transcelmica, linftica y
decisiones teraputicas en estos estadios: hematgena. Los objetivos de la ciruga son, por tanto: exresis total de
50 51
la enfermedad, confirmacin diagnstica histolgica y estadificacin rencias en la supervivencia libre de recurrencia (98 vs. 94%, respectiva-
correcta de la misma. La realizacin de un tratamiento quirrgico correc- mente). Los autores concluyen que no existe beneficio del tratamiento
to es crucial para la supervivencia de la paciente, por lo que debe ser lle- adyuvante en estos estadios de cncer de ovario. No obstante, es un
vado a cabo por un equipo de gineclogos especialistas en ciruga gine- estudio limitado con un pequeo tamao muestral como para estable-
colgica oncolgica. Cuando se lleva a cabo este tipo de ciruga no es cer conclusiones.
infrecuente encontrar pacientes considerados como enfermedad locali-
zada que presentan diseminacin (upstaging) hasta en el 22-30% de los 2) Estudio italiano (GICOG, Bolis y cols.) (6): incluy 83 pacientes con
casos. estadios IA-IB grados 1, 2, 3, y se aleatorizaron a recibir 6 ciclos de
cisplatino frente a observacin; la recurrencia libre de progresin
Debido a la relativamente baja tasa de cncer de ovario en estadio favoreci al grupo de tratamiento (83 vs. 65%, p = 0,028) sin dife-
precoz y de sus recurrencias, ha sido y contina siendo un reto llevar a rencias en la supervivencia global (88 vs. 82%, p = 0,77).
cabo ensayos clnicos con la suficiente potencia para obtener conclusio-
nes con impacto clnico en cuanto a recurrencia y supervivencia. A da de El estudio escandinavo (Trop y cols.) (7) aleatoriz 162 pacientes a
hoy no poseemos una evidencia firmemente establecida para valorar el recibir carboplatino AUC 7 x 6 ciclos u observacin, teniendo en consi-
papel del tratamiento quimioterpico adyuvante en los estadios preco- deracin en los estadios I el grado histolgico y la aneuploida. No hubo
ces del cncer de ovario una vez realizada una ciruga reglada. diferencias en la SLE ni en la SG entre ambos grupos.
El pronstico dentro de los estadios I-II es variable y de l depende el 3) Estudio ACTION (Adjuvant Clinical Trial in Ovarian Neoplasm,
beneficio o no del tratamiento adyuvante. Empleando los factores pro-
EORTC 55904,) (8). Se trata de un ensayo, clnico fase III, doble
nsticos antes citados, podemos clasificar a las pacientes en dos grupos
ciego, aleatorizado, multicntrico, con reclutamiento entre noviem-
de riesgo: bajo riesgo y alto riesgo.
bre de 1990 y enero de 2000. En este ensayo, la ciruga realizada
tena que estar bien especificada y ser ptima, incluyendo la disec-
Las pacientes de bajo riesgo son aquellas con estadios IA-IB grado 1
cin de los ndulos retroperitoneales paraarticos y plvicos. Se
no clulas claras; su supervivencia a 5 aos es mayor al 90% y, por tanto,
no se benefician de tratamiento complementario, por lo que se reco- incluyeron 448 pacientes, de 40 centros en 9 pases europeos, con
mienda observacin tras la ciruga (3, 4). Por otro lado, se encuentran las cncer de ovario precoz de alto riesgo ( IA-IB G2-3, IC, IA-IIA clu-
pacientes de alto riesgo, estadios IA, IB con grado histolgico mayor de 1, las claras, IIA) que fueron aleatorizados tras la ciruga a recibir tra-
estadios IC-II, o histologa no favorable como clulas claras, cuyo prons- tamiento adyuvante basado en platinos (n = 224) o a observacin
tico es ms desfavorable, con supervivencias a 5 aos del 30-40% y que, (n = 224).
por tanto, necesitarn tratamiento adyuvante.
En el brazo de tratamiento adyuvante estaba previsto administrar un
mnimo de 4 ciclos de quimioterapia basada en esquemas con platino,
PRINCIPALES ENSAYOS DE QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN recomendndose un total de 6 ciclos. Una mayora de las pacientes (n =
ESTADIOS PRECOCES DEL CNCER DE OVARIO 102, el 47% del total) recibieron el esquema de combinacin con cispla-
tino a dosis de 75 mg/m2 o con carboplatino a dosis de 350 mg/m2. En
1) Estudio del GOG (Hreshchyshyn y cols.) (5). Se incluyeron 86 la rama de observacin, las pacientes continuaban las revisiones y no
pacientes en estadio IA, IB y IB, grados 1-3, que se aleatorizaron a trata- reciban tratamiento hasta la recurrencia de enfermedad confirmada his-
miento con melfaln oral frente a observacin. No se encontraron dife- tolgicamente.
52 53
Se realiz un anlisis estadstico por intencin de tratar, siendo el obje- Cuando las pacientes fueron estratificadas por grupos de riesgo, el
tivo primario la supervivencia global y el secundario la supervivencia libre beneficio de la quimioterapia se limitaba a aquellas en estadios I de alto
de progresin. riesgo (estadios IA grado 3, estadios IB o IC grados 2-3, e histologa de
clulas claras).
En este estudio, la quimioterapia adyuvante se acompa de un bene-
ficio del 11% en SLE a 5 aos, con una tendencia a una mejor SG, sin lle- Cabe explicar el beneficio obtenido en el estudio ICON (en compa-
gar a la significacin estadstica. En un subanlisis del estudio ACTION se racin con el ACTION) en que las pacientes no estaban adecuadamen-
objetiv que los pacientes estadificados quirrgicamente de una manera te estadificadas desde el punto de vista quirrgico.
ptima no muestran beneficio estadsticamente significativo ni en SLE
(83 vs. 80%) ni en SG (87 vs. 89%) entre el brazo con tratamiento y el En un anlisis de la combinacin de ambos estudios ICON1 y
brazo de observacin. Las pacientes fueron seguidas durante una media ACTION, que incluy 925 pacientes, se confirm que el tratamiento qui-
de 5,5 aos. Por tanto, estos datos sugieren que la quimioterapia adyu- mioterpico adyuvante se asociaba a un beneficio estadsticamente signi-
vante beneficia exclusivamente a aquellas pacientes no adecuadamente ficativo en trminos de supervivencia libre de progresin a 5 aos de un
estadificadas en el tratamiento. Los resultados obtenidos en el estudio 11% (76 vs. 65%) y de supervivencia global de un 8% (82 vs. 74%), en
ACTION pueden plantear la duda del beneficio real del tratamiento de ambos casos con diferencia estadsticamente significativa (11).
quimioterapia adyuvante en estos estadios iniciales I y II de cncer de
ovario intervenidos correctamente.
ELECCIN DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE
Parece, por consiguiente, que en las pacientes en estadios iniciales
adecuadamente estadificadas la adicin de tratamiento quimioterpico
No existe consenso sobre cul es el mejor esquema de tratamiento.
adyuvante no aporta mejora en el pronstico de la enfermedad.
En la mayor parte de los centros se emplean los dobletes de platino, fun-
damentalmente carboplatino-paclitaxel, basndose en el tratamiento
4) Estudio ICON1 (International Collaborative Ovarian Neoplasm)
empleado en los estadios ms avanzados de la enfermedad. Sin embar-
(9) (10). En este estudio se incluyeron 477 pacientes con estadios
go, no existen ensayos clnicos que demuestren un mayor beneficio de
iniciales de cncer de ovario (el 94% presentaban estadios entre IA
y IC). Aunque se recomendaba la realizacin de histerectoma los dobletes de quimioterapia sobre la monoterapia, por lo que sera
total, doble salpingo-ooforectoma y omentectoma, esta ciruga no necesario la realizacin de ensayos clnicos aleatorizados para determi-
era obligatoria. Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir 6 ciclos nar el esquema de tratamiento ptimo. La histologa de clulas claras se
de un rgimen de quimioterapia basada en platino frente a obser- ha considerado de especial mal pronstico cuando se compara estadio
vacin y la eventual administracin de quimioterapia en caso de por estadio. Aunque el esquema preferido en este caso es igualmente el
recurrencia de enfermedad. En la rama de la quimioterapia inicial, de carboplatino-paclitaxel, en un estudio, la adicin de irinotecn a cispla-
el 87% de las pacientes recibieron carboplatino en monoterapia. tino mostr un porcentaje de respuestas ms elevado que el esquema
estndar carboplatino-paclitaxel (43 vs. 32%) y consigui una superviven-
Tras una media de seguimiento de 9,2 aos, las paciente que recibie- cia libre de progresin ms prolongada en pacientes con citorreduccin
ron quimioterapia de inicio, presentaron mayor beneficio en trminos ptima (12).
de supervivencia libre de recurrencia a 10 aos (73 vs. 62%; p = 0,01)
y supervivencia global (79 vs. 70%), tambin con significacin estadstica No existen datos de eficacia del empleo de la quimioterapia intrape-
(p = 0,03) y con una reduccin del riesgo de muerte del 29%. ritonel en pacientes tratadas en estadios iniciales.
54 55
DURACIN DEL TRATAMIENTO Como norma general, en los pacientes con ciruga ptima no se ha
demostrado que la adyuvancia con QT sea eficaz (estudio ACTION); en
La duracin ptima del tratamiento quimioterpico adyuvante tampo- cambio, s lo ser en pacientes no sometidos a ciruga ptima, como ocu-
co est firmemente establecida. El nico ensayo clnico aleatorizado que rre en el estudio ICON, en el que se demuestra aumento de la SLE y de
compara directamente la duracin del tratamiento es el estudio GOG- SG frente a la observacin. Todo ello subraya la necesidad de realizar una
157 (13). Este estudio aleatoriz 457 pacientes en estadios precoces de ciruga completa de estadificacin en estos pacientes.
alto riesgo a recibir 3 6 ciclos de caboplatino (AUC 7,5)-paclitaxel (175
mg/m). La tasa de recurrencia fue menor en las pacientes tratadas con En definitiva, parece lgico aportar QT a todas las pacientes con cn-
6 ciclos de quimioterapia (20 vs. 25%), pero esta diferencia no fue esta- cer de ovario precoz, salvo los casos limitados a uno o a dos ovarios, con
dsticamente significativa. La supervivencia a 5 aos fue similar para ciruga ptima de estadificacin sin complicaciones y bien o moderada-
ambos grupos (83 vs. 81%), mientras que la toxicidad fue mayor para el mente diferenciados.
grupo que recibi 6 ciclos, fundamentalmente por neuropata grados 3-
4 (11 vs. 2%). Los autores concluyen que, tras un ciruga completa, 3
ciclos de tratamiento quimioterpico con carboplatino con una AUC de
7,5-paclitaxel 175 mg/m2 es una opcin vlida de tratamiento para las BIBLIOGRAFA
pacientes con cncer de ovario en estadios precoces de alto riesgo.
1. Benedet JL, Peconelli S, Ngan HYS, Hacker NI. Staging clasifications and clinical practi-
ce guidelines for ginaecological cancers. A collaboration between FIGO and IGCS.
Sin embargo, y dado que en general se emplea la dosis de carbopla- Third Edition 2006;Nov6.
tino con AUC = 5 6, y comoquiera que no existen diferencias estads- 2. Vergote I, de Brabanter, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentia-
ticamente significativas en la supervivencia en relacin con el nmero de tion and cystic ruptura in stage I invasive epitelial ovaran cncer. Lancet 2001;357:176-
ciclos administrados, para la mayora de los autores el tratamiento adyu- 82.
3. Thigpen JT. Limited-stage ovarian carcinoma. Semin Oncol 1999;26:29-33.
vante aceptado es entre 3 y 6 ciclos de carboplatino (AUC 5-6)-paclita- 4. Sonoda Y. Management of early ovaran cancer. Oncology 2004;18:343-56.
xel (175 mg/m). 5. Hershchyshyn MM, Park D, Blessing JA et al. The role of adjuvant therapy in stage I ova-
rian cancer. Am J Obstet Gynecol 1980;138(2):139-45.
6. Bolis G, Colombo N, Pecorelli S et al. Adjuvant treatment for early epitelial ovaran can-
cer: results of two randomized clinical trials comparing cisplatin to no futher treatment
RESUMEN Y CONCLUSIONES DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL
or chronic phosphate. Ann Oncol 1995;6:887-93.
CARCINOMA DE OVARIO EN ESTADIOS INICIALES 7. Trope C, Karn J, Hogberg T et al. Randomized study on adjuvant chemotherapy in stage
I high risk ovaran cancer with evaluation of DNA-ploidy as prognostic instruments.
Los estadios IA y IB G1 sometidos a ciruga ptima no deben recibir Ann Oncol 2000;11(3):281-8.
ningn tratamiento adyuvante, dado que ms del 90% de los casos ten- 8. Trimbos JB, Vergote I, Bolis G et al. Impact of adjuvant chemotherapy and surgical sta-
ging in early-stage ovarian carcinoma: European Organization for Research and
drn una elevada supervivencia a largo plazo.
Treatment of cancer-Adjuvant Chemotherapy in Ovarian Neoplasm trial. J Natl Cancer
Inst 2003;95:113-25.
Fuera de los estadios citados, los pacientes con etapas IA-IB G2-3, IC 9. Colombo N, Guthrie D, Chiari S et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm
y II deben recibir tratamiento adyuvante con esquemas basados en pla- trial 1: a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ova-
tino, fundamentalmente carboplatino + paclitaxel l x 4-6 ciclos. Cabe rian cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:125-32.
10. Swart, AC et al. Long term follow-up of women enrolled in a randomized trial of dju-
sealar que existe controversia respecto a la mejor actitud en pacientes vant chemotherapy for early stage ovarian cncer (ICON1) (abstract). J Clin Oncol
IA-IB G2, dado que no existen estudios adecuados con este tipo de 2007;25:276s.
pacientes.
56 57
Gua OncoSur de cncer de ovario 11. Manejo de situaciones especiales
11. Trimbos JB, Palmar M, Vergote I et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm
Trial I and adjuvant chemoherapy in ovaran neoplasm trial: two parallel randomized
CAPTULO 5
phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early stage ovaran carcino-
ma. J Natl Cancer Inst 2003;95:105-12.
12. Takano M, Kikuchi Y, Yesgashi N et al. Adjuvant chemotherapy with irinotecan and cis-
platin for clear cells carcinoma of the ovary. Oncol Rep 2006;1301-6.
13. Bell J, Brady MF, Young RC et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of
TRATAMIENTO MDICO COMPLEMENTARIO EN
adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a ESTADIOS AVANZADOS (III-IV). PRIMERA LNEA (1)
Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006;102:432-9.
Csar Mendiola Fernndez, Ray Manneh Kopp y
Fernando Segovia Martinez de Murgua
EVOLUCIN DEL TRATAMIENTO MDICO DEL CARCINOMA

DE OVARIO AVANZADO
Alquilantes y esquemas sin platino
Los tumores epiteliales de ovario, y principalmente los de tipo histol-

gico seroso-papilar, demostraron desde el inicio de la quimioterapia anti-
neoplsica especial quimiosensibilidad. Ya en los 60 y 70, los alquilantes
orales (melfaln, ciclofosfamida, etc.) se empleaban con respuestas espo-
rdicas. Posteriormente surgieron combinaciones que aumentaban las
respuestas objetivas, sin incrementar significativamente la supervivencia,
como ciclofosfamida-adriamicina (AC), Hexa-CAF u otros similares (1).
Esquemas con platino
Sin embargo, fue la inclusin de los platinos, inicialmente cisplatino, en

los esquemas de 1. lnea lo que cambi signicativamente los resultados.
El grupo holands compar Hexa-CAF con CHAP-5, que inclua cispla-
tino, con superiores resultados para la combinacin con platino (1) El
grupo SWOG compar AC vs. CAP, asociando cisplatino a ciclofosfami-
da-adriamicina consiguiendo mejores resultados con el esquema que
inclua cisplatino (Omura ASCO 1982).
58 59
Gua OncoSur de cncer de ovario 5. Tratamiento mdico complementario en estadios avanzados (III-IV). Primera lnea (1)
Ciclofosfamida-cisplatino El Grupo de Cncer Ginecolgico de la EORTC, junto al National

Cancer Institute de Canad, el Grupo Escocs y el Grupo Cooperativo
Posteriormente se compar el nuevo estndar CAP vs. ciclofosfami- Escandinavo, realizaron un estudio confirmatorio comparando el esque-
da-cisplatino (CP), obtenindose iguales resultados con menor toxicidad ma clsico, cisplatino 75 mg/m2 y ciclofosfamida 750 mg/m2, al nuevo rgi-
(2). El grupo holands compar CHAP-5 con ciclofosfamida-cisplatino men con paclitaxel 175 mg/m2 en infusin de 3 horas, seguido de cispla-
(CP), con iguales resultados y menor toxicidad para CP, esquema tam- tino 75 mg/m2. Este estudio inclua un espectro ms amplio de estadios:
bin ms simple de un solo da (3). IIB, lIC, III y IV, independientemente del tumor residual, que poda ser
ausente, <1 cm o >1 cm. Los resultados de este estudio confirmaron la
Paclitaxel-cisplatino superioridad de paclitaxel-cisplatino (5).
En 1996 se publicaron los resultados del estudio GOG-111, que cam- Paclitaxel-carboplatino
bi el tratamiento estndar de primera lnea del carcinoma de ovario
avanzado, comenzando una nueva etapa teraputica que inclua la com- Posteriormente, tres estudios aleatorizados fase III (GOG-158, AGO
binacin de taxanos y platinos. El estudio GOG 111 abarc pacientes Study Group y Dutch Study), que incluyeron un total de ms de 1.500
con estadios III y IV subptimos (TR >1 cm), comparando paclitaxeI 135 pacientes, compararon paclitaxel + cisplatino frente a paclitaxel + carbo-
mg/m2 en infusin de 24 horas, seguido de cisplatino 75 mg/m2, ambos platino, no mostrando diferencias ni en respuestas ni en SLP o SG, pero
cada 3 semanas, frente al esquema estndar entonces con cisplatino y s un mejor perfil de toxicidad y de aceptacin de las pacientes para la
ciclofosfamida (75 mg/m2 y 750 mg/m2, respectivamente). Los resultados combinacin que inclua carboplatino (6-8), convirtindose paclitaxel-
indicaban que paclitaxel y cisplatino consiguen, de forma significativa, un carboplatino en el esquema estndar.
mayor porcentaje de remisiones clnicas (73 vs. 60%), mayor SLP (18 vs.
13 meses) y mayor SG (38 vs. 24 meses) (4). Docetaxel-carboplatino
Tabla I
Se ha comparado la actividad de docetaxel por su menor neurotoxi-
Paclitaxel/cisplatino
cidad frente a paclitaxel. El grupo escocs (SCOTROC), en su estudio
Estudio Tratamiento Estadios N SLP SG aleatorizado fase III (paclitaxel/carboplatino vs. docetaxel/carboplatino)
GOG-111 III-IV 13 24 demostr una eficacia similar entre los dos tratamientos. Aunque doce-
CP (750/75) 1
McGuire Subptimo 386 18 38 taxel mejoraba algunas toxicidades (neurolgica, alopecia, mialgia), otras
TP (135-24h/75) 2
NEJM 1996 ER >1 cm p <0,001 p <0,001 eran mayores (neutropenia, edema, estomatitis), por lo que no debe con-
INT OV-10 IIB-IV ptimo 11,5 25,8 siderarse un nuevo estndar sino una alternativa teraputica adecuada a
CP (750/75)
Piccart M. o 680 15,5 35,6 su perfil de toxicidad (9).
TP (175-3 h/75)
JNCI 2000 Subptimo p = 0,0005 p = 0,0016
16,4 30,2 Poliquimioterapia vs. monoterapia
GOG-132 P (100) 3 III-IV
10,8 25,9
Muggia FM. T (200-24 h) 4 Subptimo 614
14,1 26,3
JCO 2000 TP (135-24 h/75) ER >1 cm
p = 0,002 p = 0,310
El GOG-132 compar el nuevo estndar paclitaxel-cisplatino, del GOG
ICON-3 CAP5 o Cb 6 16,2 111, frente a cisplatino solo, 100 mg/m2 y frente a paclitaxel solo, 200
36,0
Lancet 2002 TCb7 (173-3 I-IV 2.075 16,7 mg/m2 en infusin de 24 horas. Los resultados obtenidos indicaron que cis-
38,7
h/AUC 6) platino slo fue tan eficaz como TP y mejor que paclitaxel solo (10).
60 61
Tabla II esquemas del estudio anterior, a excepcin de la dosis de epirubicina,

Paclitaxel/carboplatino que fue de 75 mg/m2. Los resultados fueron similares al primero (13).
Estudio Tratamiento Estadios N SLP SG
TP (175-3 h/75) 1 La inclusin de topotecn en los esquemas de 1. lnea tampoco ha
Holands/ Dans IIB-IV ptimo 16 30 mejorado los resultados. El grupo canadiense, la EORTC y GEICO pre-
TCb (175-3 h/ 208
Neijt JP. JCO 2002 o Subptimo 16 32
AUC 5) 2 sentaron en ASCO de 2008 estudio comparando paclitaxel-carboplati-
TP (185-3 h/75) 19,1 44,1 no por 8 ciclos versus topotecn-cisplatino 4 ciclos y paclitaxel-carbopla-
AGO Du Bois A. IIB-IV ptimo
TCb (185-3 h/ 798 17,2 43,3 tino otros 4 ciclos, sin mejorar los resultados y con mayor toxicidad (14).
JNCI 2003 o Subptimo
AUC 6) p = NS p = NS
GOG-158 TP (135-3 h/75) El estudio GOG-182/ICON-5 aleatoriz tras la ciruga a 4.312 pacien-
III ptimo 19,4 48,7
Ozols RF. TCb (175-3 h/ 792 tes con cncer de ovario avanzado (estadios III/IV), a cinco brazos de tra-
ER <1 cm 20,7 57,4
JCO 2003 AUC 7,5)
tamiento. Uno de ellos era el estndar paclitaxel-carboplatino (PC), al
que se enfrentaban dos tripletes (PC ms doxorubicina liposomal pegi-
lada y PC ms gemcitabina) y dos brazos con parejas secuenciales: car-
De igual forma, el ICON-3 compar la asociacin de carboplatino
boplatino-topotecn y carboplatino-gemcitabina, seguidos del brazo
(AUC 5) y paclitaxel (175 mg/m2 en 3 horas) con el rgimen clsico CAP
estndar PC. En todas las ramas las pacientes reciban ocho ciclos de tra-
(500/50/50 mg/m2) o carboplatino en monoterapia AUC de 5 (11). Con
tamiento. Los resultados no demuestran superioridad de ninguna de las
una mediana de seguimiento de 51 meses, carbopatino en monoterapia y
ramas de tratamiento que inclua un tercer frmaco, frente al rgimen
CAP fueron tan efectivos como la combinacin de paclitaxel y carbopla- estndar PC que consigue una mediana de SLP de 16 m y una mediana
tino en cuanto a supervivencia global. Adems, carboplatino como agente de SG de 40 m (15).
nico mostr un mejor perfil de toxicidad. Estos resultados son controver-
tidos respecto a los estudios previos de GOG-111 (4) y de la EORTC / Gemcitabina-carboplatino
National Cancer Institute de Canad. La explicacin puede estar en que
aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con platino como Un grupo americano compar en 1. lnea paclitaxel-carboplatino
agente nico, posteriormente tambin fueron tratadas con paclitaxel. (175 mg/m2 y AUC 6, respectivamente/TC) con gemcitabina-carboplati-
no (1.000 mg/m2 iv d 1 y 8, y AUC 5, respectivamentes/GC), cada 3
Paclitaxel-carboplatino + un tercer frmaco semanas durante 6 ciclos, con similares resultados (65% de R0 en ambos
brazos), pero mayor toxicidad hematolgica (plaquetopenia y anemia) y
Dos estudios fase III compararon el estndar paclitaxel/carboplatino menor neurotoxicidad y alopecia para GC (16). Estos datos significan
versus epirubicina/paclitaxel/carboplatino. El primero, del Intergrupo otra potencial opcin de 1. lnea.
AGO-GINECO, aleatoriz 1.282 pacientes a recibir paclitaxel (175
mg/m2) y carboplatino (AUC 5) +/- epirubicina (60 mg/2), cada tres Doxorubicina liposomal pegilada-carboplatino
semanas. Las respuestas de TEC fueron del 74 frente a 70% de TC, sin
diferencias significativas. Tampoco mostr superioridad TEC en la SLP El estudio MITO-2 aleatorizaba a las pacientes con cncer de ovario
(18,4 vs. 17,9 meses) ni en la SG (45,8 para TEC vs. 41 meses para TC). estadios IC-IV a paclitaxel/carboplatino (PC) frente a doxorubicina liposo-
La rama de TEC indujo mayor toxicidad tanto hematolgica como no mal pegilada y carboplatino, siendo el objetivo principal el tiempo a la pro-
hematolgica (12). El segundo estudio del Intergrupo NSGO, EORTC, gresin. Menor neurotoxicidad y alopecia con doxorubicina liposomal pegi-
GEICO y NCIC CTG, incluy 887 pacientes aleatorizadas a los mismos lada y carboplatino, con iguales respuestas objetivas en ambos brazos (17).
62 63
Como conclusin general, salvo las excepciones que ahora veremos, astenia, fiebre, infeccin y dolor abdominal. Slo el 42% de pacientes
el tratamiento actual de eleccin tras una ciruga citorreductora mxima complet los 6 ciclos previstos. Las causas principales de interrupcin del
es la quimioterapia sistmica con paclitaxel-carboplatino x 6-8 ciclos, tratamiento fueron problemas relacionados con el catter intraperitone-
seguido de reevaluacin. al, intolerancia a dosis altas de platino, rechazo de la paciente y dolor
abdominal. Markman y cols. (22) publicaron revisin con consejos prc-
Quimioterapia neoadyuvante vs. ciruga inicial ticos acerca de cmo realizar la quimioterapia intraperitoneal, con las
menores complicaciones. Estn en marcha estudios con nuevos regme-
El Grupo de Cncer Ginecolgico de la EORTC (GCG-EORTC) rea- nes que pretenden mantener la eficacia de la QIP pero con menor toxi-
liz estudio aleatorizado en pacientes estadios IIIC y IV, desfavorables, cidad.
comparando, tras la sola biopsia o citologa inicial, ciruga citorreductora
de entrada seguida de 6-8 ciclos de quimioterapia estndar, versus qui- A pesar de sus dificultades logsticas, su gran impacto en superviven-
mioterapia x 3-4 ciclos seguido de ciruga de intervalo y 3-4 ciclos ms cia hace que el esquema del GOG 172 que incluye QIP debe ser ofre-
de quimioterapia. Los resultados indican igual supervivencia libre de cido, con sus pros y contras, a toda paciente con estadio III y ciruga pti-
enfermedad y supervivencia global para ambos brazos, pero con meno- ma, joven, sin contraindicaciones, y que acepte la mayor complejidad y
res complicaciones tras la ciruga para el grupo experimental que recibi toxicidad del tratamiento, pero con la clara expectativa de mayor super-
quimioterapia neoadyuvante seguida de ciruga de intervalo y posterior vivencia (tabla III).
quimioterapia. Lo importante era alcanzar ciruga ptima bien al inicio o
en la ciruga de intervalo (18). Estos datos justifican que se pueda comen-
zar con quimioterapia neoadyuvante en aquellas pacientes en las que la Tabla III
ciruga no va a ser ptima de inicio, bien por mal estado general de la Quimioterapia intraperitoneal (QIP) en estadios III con ciruga ptima
paciente o por extensin de la enfermedad.
Tiempo
Estudio hasta PRG SG (meses)
Quimioterapia intraperitoneal (QIP) en el tratamiento de pacientes con
(meses)
estadio III y ciruga ptima
CTX 600 mg/m2 iv + CDDP 41
Intergrupo 100 mg/m2 iv vs. CTX 600 p = 0,02;
El uso de la QIP como tratamiento de primera lnea en pacientes con
(E III, t. r. <2 cm) (19) mg/m2 iv + CDDP 100 RR = 0,76;
cncer de ovario estadio III sin enfermedad residual o con enfermedad mg/m2 ip <toxicidad 49
residual mnima se asocia a un incremento significativo en SLP y SG (19-
21). En particular son llamativos los resultados del estudio GOG 172, en PTX 135 mg/m2/24 h iv +
el que se demuestra una ventaja en SG de 16 meses para la QIP (21). CDDP 75 mg/m2 iv 22 52
GOG 114
Este importante beneficio es una razn para considerarla como una vs. CBDCA (AUC 9) iv x 2 p = 0,01 p = 0,05
(E III, t. r. <1 cm) (20)
>PTX 135 mg/m2/ 24 h iv + 28 63
opcin para un grupo seleccionado de enfermas jvenes con cncer de
CDDP 100 mg/m2 ip x 6
ovario en estadio III con ciruga ptima y enfermedad residual 1 cm.
PTX 135 mg/m2/24 h iv +
CDDP 75 mg/m2 iv vs. 18,3
Sin embargo, a la hora de plantear la QIP es importante tener en 49,7
GOG 172 Paclitaxel 135 mg/m2/24 h iv p = 0,05
cuenta las toxicidades y las dificultades tcnicas asociadas a su adminis- p = 0,03
(E III, t. r. <1 cm) (21) da 1., Cisplatino 100 mg/m2 23,8
65,6
tracin. La QIP con el esquema del GOG-172 se asoci a una mayor ip da 2., Paclitaxel 60 mg/m2
toxicidad hematolgica, gastrointestinal, renal, neurolgica, metablica, ip da 8. cada 3 s x 6 ciclos
64 65
TRATAMIENTO ESTNDAR DE 1. LNEA Si reaccin alrgica a carboplatino no superable con los protocolos
adecuados de premedicacin y prolongacin de su infusin, contactar
El tratamiento estndar del carcinoma de ovario en estadios avanza- con Servicio de Alergia con experiencia en esta patologa.
dos consiste en una ciruga reglada con citorreduccin lo ms amplia
posible, seguido de quimioterapia con sales de platino y taxanos. La cito- Alternativas a paclitaxel-carboplatino:
reduccin ptima/R0/enfermedad microscpica (23) se asocia a incre-
mento significativo de la supervivencia (15). Quimioterapia intraperitoneal en pacientes con estadio III y ciru-
ga ptima (GOG 172 modificado por GEICO y Psamoma):
En los casos en los que la ciruga inicial se prevea no vaya a ser pti-
ma (no tumor residual macroscpico/enfermedad microscpica), la qui- -Paclitaxel 175 mg/m2 iv en 3 horas, da 1.
mioterapia neoadyuvante seguida de ciruga de intervalo es otra opcin
aceptada, seguida de ms quimioterapia (18). -Cisplatino 100 mg/m2 ip* da 2, con pre y posthidratacin iv e ip.
-Paclitaxel 60 mg/m2 ip* da 8.
Esquemas de tratamiento estndar de estadios avanzados en 1. lnea
Ciclos cada 3 semanas x 6.
Esquema estndar: *Para la administracin de ambos frmacos va ip se requiere colocacin
Paclitaxel 175 mg/m en 3 horas da 1.
2
previa de catter intraperitoneal (Port-A-cath venoso de luz simple), y
Carboplatino AUC 6*, en 30-60 min, da 1. disolver la medicacin en 1.000 cc de suero salino. Antes se pasarn 500 cc
de suero salino rpido ip y, despus, se pasarn otros 500 cc de suero sali-
Cada 3 semanas x 6-8 ciclos (15,3). no ip rpido (21, 22).
*Pacientes mayores de 70 aos, carboplatino AUC 5.
Premedicacin para paclitaxel, 30 minutos antes: dexametasona Como antiemticos para cisplatino, emplear dexametasona, un anta-
(Fortecortin o Decadran) 20 mg iv, ranitidina (Zantac) 50 mg iv y gonista de los 5-HT3 (ondansetrn, granisetrn, palonosetrn, etc.) y
dexclorfeniramina (Polaramine) 1 vial de 5 mg iv. aprepitant oral o iv.
Premedicacin para carboplatino: ondansetrn 8-16 mg iv o granise- Existen protocolos ms detallados para QIP en la web del GOG y en
trn 1 vial de 3 mg iv, o equivalentes (palonosetrn 1 vial iv). la de GEICO (adaptados a nuestro medio).
Clculo de la dosis de carboplatino: En el estudio MITO-2, la doxorubicina liposomal pegilada asociada

a carboplatino no fue inferior a paclitaxel-carboplatino, y puede ser
Frmula de Calvert:
una opcin de 1. lnea para pacientes que no acepten la alopecia,
Carboplatino (mg totales) = AUC (GFR + 25). o que ya tengan neuropata, o que sean alrgicos a paclitaxel. El
-Medicin de GFR, o aclaramiento de creatinina, utilizando la frmula esquema sera:
de Cockcroft y Gault:
- Doxorubicina liposomal pegilada 30 mg/m2 en 1 hora.
(140edad x peso)
Aclar. creatinina = x 0,85 (mujeres) = ml/min - Carboplatino AUC 5.
72 x creatinina srica Ambos frmacos cada 3 semanas x 6 ciclos (17).
66 67
Premedicacin habitual: hidrocortisona 100 mg, dexclorfeniramina 1 BIBLIOGRAFA

vial, ranitidina 1 vial y ondansetrn 8 mg.
El Japan-GOG compar paclitaxel-carboplatino cada 3 semanas con 1. Neijt JP, Ten Bokkel Huinink, WW, van der Burg MEL et al. Randomized trial comparing
two combination of chemotherapy regimens (HEXA CAF vs. CHAP-5) in advancer
carboplatino cada 3 semanas y paclitaxel semanal, con incremento ovarian carcinoma. Lancet 1984;2:594-600.
significativo en SLE para el brazo de dosis densas semanales con 2. Conte PF, Bruzzone M, Chiara S et al. A randomized trial comparing cisplatin plus cyclo-
paclitaxel, aceptndose como una nueva alternativa estndar (24). fosfamide versus cisplatin, doxorubicin plus cyclofosfamide in advanced ovarian cancer.
Existen estudios confirmatorios en marcha. Journal of Clinical Oncology 1986;4:965-71.
3. Neijt JP, Ten Bokkel Huinink, WW, van der Burg MEL et al. Randomized trial comparing
El esquema sera: two combination of chemotherapy regimens (CHAP-5 vs. CP) in advancer ovarian car-
cinoma. Journal of Clinical Oncology 1987;5:1157-68.
- Carboplatino AUC 6, cada 3 semanas. 4. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared
- Paclitaxel 80 mg/m2 das 1, 8, 15, cada 3 semanas. with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl
6 ciclos de tratamiento. J Med 1996;334:1-6.
5. Piccart MJ, Bertelsen K, Stuart G et al. Long-term follow-up confirms a survival advan-
Los estudios GOG-218 e ICON-7 demuestran que la combinacin tage of the paclitaxel-cisplatin regimen over the cyclophosphamide-cisplatin combina-
bevacizumab-paclitaxel-carboplatino incrementa de forma significa- tion in advanced ovarian cancer. International Journal of Gynecological Cancer 2003;
tiva la SLE respecto al clsico paclitaxel-carboplatino (25, 26). El 13(Suppl 2);144-8.
beneficio es ms claro para las pacientes con estadios III-IV de mal 6. Ozols RF, Bundy BN, Creer BE et al. Phase III of carboplatin and paclitaxel compared
pronstico (tumor residual mayor de 1 cm tras la ciruga) (27). El with cisplatin and paclitaxel in patients with optimal resected stage III ovarian cancer. A
Gynecologic Oncology Group Trial study (GOG158). J Clin Oncol 2003;21:3194-200.
esquema del GOG-218 consiste en: 7. du Bois A, Luck HJ, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel ver-
sus carboplatin/paclitaxel at first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst
- Bevacizumab 15 mg/kg iv cada 3 semanas, empezando con el 2. 2003;95:1320-30.
ciclo de quimioterapia y hasta un total de 15 meses. 8. Neijt JP, Engelholm SA, Tuxen MK et al. Exploratory phase Ill study of paclitaxel and cis-
- Paclitaxel 175 mg/m2 en 3 horas, cada 3 semanas x 6 ciclos. platin versus paclitaxel-carboplatin in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2000;18:
3084-92.
- Carboplatino AUC 6, cada 3 semanas x 6 ciclos.
9. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A et al. Phase III randomized trial of docetaxel-carbopla-
tin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl
Tabla IV Cancer Inst 2004;96:1682-91.
Tratamientos estndar de primera lnea en enfermedad avanzada 10. Muggia FM, Braly PS, Brady MF et al. Phase III randomized study of cisplatin versus pacli-
Tratamientos de primera lnea Esquema taxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage Ill or IV ovarian can-
cer: A Gynecologic Oncology Group Study (GOG-132). J Clin Oncol 2000;18:106-15.
Paclitaxel + carboplatino Paclitaxel 175 mg/m2/3 h y carboplatino 11. Parmar MKB, Adams M, Balestrino M et al. Paclitaxel plus carboplatin versus standard
(15, 23) AUC 6, cada 3 s x 6-8 ciclos chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin
Quimioterapia intraperitoneal, Paclitaxel 175 mg/m2/3 h iv d 1; cisplatino and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomized trial. Lancet 2002;
en estadios III y ciruga ptima 100 mg/m2 ip d 2; paclitaxel 60 mg/m2 ip d 360:505-15.
(21, 22) 8, cada 3 s x 6 ciclos 12. du Bois A, Weber B, Ronchon J et al. Addition of epirubicin as a third drug to carbo-
Doxorubicina liposomal Doxorubicina liposomal pegilada 30 mg/m2/1 platin-paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a prospectively ran-
pegilada-carboplatino (17) h y carboplatino AUC 5, cada 3 x 6 ciclos domized gynecologic cancer intergroup trial by the AGO-GINECO. J Clin Oncol 2006;
Dosis densas de paclitaxel y Paclitaxel 80 mg/m2/1 h d 1, 8 y 15; 24:1127-35.
carboplatino trisemanal (24) carboplatino AUC 6 d 1, cada 3 s x 6 ciclos 13. Kristensen GB,Vergote I, Stuart G et al. First line treatment of ovarian/tubal/peritoneal can-
cer FIGO stage IIb-IV with paclitaxel/carboplatin with or without epirubicin (TEC vs TC)
Paclitaxel 175 mg/m2 y carboplatino AUC 6, A Gynecologic Cancer Intergroup study of the NSGO, EORTC GCG, and NCIC CTG.
Bevacizumab-paclitaxel-carbopla-
cada 3 s x 6 c. Bevacizumab 15 mg/kg cada Results on progression free survival. International Journal of Gynecological Cancer 2005;
tino (GOG-218) (25)
3 s x 15 meses 15:221.
68 69
14. Hoskins PJ, Vergote I, Cervantes A et al. Advanced ovarian cancer: phase III randomi-
zed study of sequential cisplatin-topotecan and carboplatin-paclitaxel vs carboplatin-
CAPTULO 6
paclitaxel. J Natl Cancer Inst 2010;102:1547-56.
15. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP et al. Evaluation of new platinum-based treat-
ment regimens in advanced-stage ovarian cancer. A phase III trial of the Gynecologic
Cancer InterGroup. J Clin Oncol 2009;27:1419-25.
16. Gordon AN, Teneriello M, Lim P et al. Phase III trial of induction gemcitabine or pacli-
TRATAMIENTO MDICO COMPLEMENTARIO EN
taxel plus carboplatin followed by elective consolidation in advanced ovarian cancer: ESTADIOS AVANZADOS (III-IV). PRIMERA LNEA (2)
Interim analysis of induction chemotherapy. Clinical Ovarian Cancer 2009;2:99-105.
17. Pignata S, Scambia G, Savarese A et al. Carboplatin plus paclitaxel versus carboplatin Almudena Martn Marino, Miguel ngel Lara Alvarez y
plus Stealth liposomal doxorubicin in patients with advanced ovarian cancer (AOC): Mauro Javier Oruezbal Moreno
activity and safety results of the MITO-2 randomized multicenter trial. J Clin Oncol
2009;27:18s(suppl);abstr LBA 5508.
18. Vergote I, Trope CG, Amant F et al for the European Organization for Research and
Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group and the NCIC Clinical Trials
Group-a Gynecologic Cancer Intergroup Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy or
primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363:943-53. QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
19. Alberts DS, Liu PY, Hanningan EV et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclo-
phosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage
III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;335:1950-5.
En la mayora de las mujeres con cncer de ovario la enfermedad es
20. Markman M, Bundy BN, Alberts DS et al. Phase III trial of standard-dose intravenous diagnosticada en estadios avanzados y la ciruga primaria citorreductora
cisplatin plus paclitaxel versus moderately high dose carboplatin followed by intrave- es considerada el tratamiento estndar (1). Como alternativa, algunos
nous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: autores han investigado el uso de quimioterapia neoadyuvante previa a
an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology
la ciruga, pero hasta hace poco tiempo no existan estudios prospecti-
Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19:1001-7.
21. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ova- vos, aleatorizados controlados que intentaran determinar el papel de
rian cancer. N Eng J Med 2006;354:34-43. esta estrategia en las pacientes con carcinoma de ovario avanzado. La
22. Markman M y Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, informacin proporcionada por tales estudios debera ser clarificadora,
with a focus on practical aspects of treatment. J Clin Oncol 2006;24:988-94. an ms si tenemos en cuenta los resultados de un metaanlisis con 835
23. Stuart GCE, Kitchener H, Bacon M et al. 2010 Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)
pacientes que mostraba que la quimioterapia neoadyuvante obtena
Consensus Statement on Clinical Trials in Ovarian Cancer. Report from the Fourth
Ovarian Cancer Consensus Conference. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750-5. peores resultados cuando se comparaba con la ciruga citorreductora
24. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F et al. Dose-dense paclitaxel once a week in com- primaria (2).
bination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-
label, randomized controlled trial. The Lancet 2009;374:1331-8. En septiembre de 2010. Vergote y cols. publican los resultados del
25. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Phase III trial of bevacizumab in the primary
ensayo prospectivo aleatorizado EORTC 55971 realizado por la
treatment of advanced epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer, or fallopian
tube cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2010; 28:LBA1(abstr). European Organization for Research and Treatment of Cancer-
26. Perren T, Swart AM, Pfisterer J et al. ICON 7: phase III randomized Gynecologic Cancer Gynaecological Cancer Group (EORTC-GCG) y The National Cancer
Intergroup trial of concurrent bevacizumab and chemotherapy followed by maintenan- Institute Canada-Clinical Trial Group (NCIC-CTG) (3). Los resultados del
ce bevacizumab versus chemotherapy alone in women with newly diagnosed epithe- estudio demuestran que la quimioterapia neoadyuvante seguida de ciru-
lial ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer. Ann Oncol 2010; LBA4 (abstr).
27. Kristensen G et al. Result of interim analysis of overall survival in the GCIG ICON7
ga citorreductora de intervalo no es inferior a la ciruga citorreductora
phase III randomized trial of bevacizumab in women with newly diagnosed ovarian primaria seguida de quimioterapia en pacientes con cncer de ovario
cancer. Journal of Clinical Oncology 2011;29(18S):781s; LBA5006. estadios IIIC bulky o IV. En este estudio, 670 pacientes con diagnstico
histolgico por biopsia de carcinoma epitelial de ovario, trompa de
70 71
Falopio o primario peritoneal estadios IIIC bulky o iv fueron aleatoriza- tumores potencialmente resecables y mantiene que la ciruga citorreduc-
das a ciruga citorreductora de entrada seguida de quimioterapia basada tora primaria contina siendo el tratamiento de eleccin (5).
en platino o quimioterapia neoadyuvante basada en platino seguida de
ciruga citorreductora de intervalo y posterior quimioterapia basada en
platino. En el anlisis por intencin de tratamiento, la mediana de super- QUIMIOTERAPIA CON DOSIS DENSAS
vivencia global fue equivalente en ambas ramas (29 vs. 30 meses, respec-
tivamente). La razn de riesgo (hazard ratio) de muerte fue 0,98 (IC 90% El ensayo fase III del grupo japons JGOG presentado en ASCO 2008
0,84-1,13; p = 0,01 para no inferioridad) y la razn de riesgo para pro- comparaba un esquema de dosis densas de paclitaxel 80 mg/m2 das 1,
gresin de la enfermedad fue 1,01 (IC 90%, 0,89-1,15). La reseccin 8 y 15 con carboplatino AUC 6 da 1 cada 21 das frente al esquema cl-
completa macroscpica de toda la enfermedad (tanto en ciruga prima- sico de paclitaxel 180 mg/m2 da 1 con carboplatino AUC 6 da 1 cada
ria como en ciruga de intervalo) fue la variable independiente de mayor 21 das en primera lnea de cncer de ovario avanzado (estadios II-IV).
fuerza predictiva de supervivencia global. Los autores sealan que si se Ambos tratamientos administrados por 6 ciclos. El brazo experimental
realiza ciruga citorreductora, ya sea como tratamiento primario o tras fue superior en trminos de supervivencia libre de progresin (28 vs.
quimioterapia neoadyuvante, el objetivo debe ser siempre la reseccin 17,2 meses; HR 0,714; IC 95% 0,581-0,879; p = 0,0015) y supervivencia
completa de toda la enfermedad macroscpica. La ciruga de intervalo se global a 2 aos (84 vs. 78%; p = 0,05) (6). Con un mayor tiempo de
asoci a menor mortalidad operatoria, tiempo quirrgico inferior y seguimiento el beneficio se mantiene con una supervivencia global a tres
menos complicaciones hemorrgicas, venosas e infecciosas. aos de 72,1 vs. 65,1%; HR 0,75; IC 95% 0,57-0,98; p = 0,03 (7). Hubo
un mayor porcentaje de pacientes que no completaron el tratamiento
La conclusin del estudio es que la ciruga citorreductora primaria en la rama de paclitaxel semanal debido a efectos secundarios. La com-
contina siendo el tratamiento de eleccin inicial para pacientes con binacin de dosis densas present mayor toxicidad hematolgica, princi-
estadios IIIB o menores y que la quimioterapia neoadyuvante es una palmente anemia. No hubo diferencias significativas entre ambos esque-
opcin para pacientes con estadios IIIC-IV. mas de tratamiento en relacin a otras toxicidades. En la cuarta
Conferencia de Consenso sobre cncer de ovario, en ASCO 2009, van
La crtica ms importante del estudio hace referencia a las cortas der Burg present los resultados de un estudio donde se comparaba la
supervivencias libres de progresin y global comparadas con las obteni- eficacia en primera lnea de una quimioterapia de induccin con platino-
das en recientes estudios estadounidenses donde se alcanzan supervi- paclitaxel semanal frente a platino-paclitaxel trisemanal seguidos ambos
vencias globales en torno a 50 meses en la rama de ciruga seguida de brazos de seis ciclos de platino-paclitaxel trisemanal de mantenimiento.
quimioterapia (4). La tasa de respuestas, supervivencia libre de progresin y supervivencia
global fue similar entre ambos brazos de tratamiento. El rgimen sema-
En base a los resultados del estudio, la conferencia de consenso cele- nal result menos txico (8).
brada en junio de 2010 en Vancouver establece que la ciruga primaria
realizada tras quimioterapia neoadyuvante es una opcin para pacientes
seleccionadas con estadios IIIC y IV. Puede considerarse en aquellos MANTENIMIENTO
casos en los que sea poco probable una ciruga ptima de entrada por
comorbilidad de la paciente y/o diseminacin tumoral extensa (1). No La mayora de las pacientes obtienen una respuesta clnica tras la pri-
obstante, la gua clnica de NCCN sobre cncer de ovario en su ltima mera lnea de tratamiento, siendo completa hasta en un 50% de los
versin no considera suficiente la evidencia aportada por el estudio, por casos. Con el fin de mantener esta respuesta se han desarrollado diferen-
lo que no recomienda la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con tes estrategias de consolidacin. Hasta el momento, el nico estudio que
72 73
ha obtenido resultados positivos es el realizado por los grupos coopera- - Brazo 1: carboplatino AUC 6-paclitaxel 175 mg/m2 por 6 ciclos-pla-
tivos GOG/SWOG que exploraba el papel del paclitaxel de manteni- cebo en los ciclos 2-22.
miento. En este ensayo, 227 mujeres con cncer de ovario avanzado que
haban alcanzado una remisin clnica completa tras primera lnea eran - Brazo 2: carboplatino AUC 6-paclitaxel 175 mg/m2 por 6 ciclos-
aleatorizadas a recibir 3 12 ciclos de paclitaxel 175 mg/m2 da 1 cada bevacizumab 15 mg/kg en los ciclos 2-6 seguido de placebo en los
28 das. El estudio fue cerrado prematuramente tras un anlisis interme- ciclos 7-22.
dio que demostr una mayor supervivencia libre de enfermedad con un
mayor nmero de ciclos (9). Datos actualizados siguen mostrando un - Brazo 3: carboplatino AUC 6-paclitaxel 175 mg/m2 por 6 ciclos -
beneficio en cuanto a supervivencia libre de progresin (22 meses vs. 14 bevacizumab 15 mg/kg da 1 en los ciclos 2-6 seguido de bevacizu-
meses; p = 0,006), pero no en cuanto a supervivencia global (53 meses
mab de mantenimiento los ciclos 7-22.
versus 48 meses; p = 0,34) (10). La neurotoxicidad fue mayor en el brazo
del tratamiento ms prolongado. Estos resultados no han podido ser
Todas las infusiones administradas cada 21 das
confirmados en otros estudios con diferentes drogas. Dos metaanlisis
muestran conclusiones dispares (11, 12). Por tanto, el papel de la quimio-
Hay que destacar que el estudio se dise para comparar la quimio-
terapia de mantenimiento contina siendo incierto. Quiz los resultados
del ensayo GOG 212 puedan contribuir a aclarar esta cuestin. terapia estndar frente al mismo esquema con el antiangiognico y, en
caso de superioridad, comparar ambos brazos experimentales. El objeti-
vo primario del estudio fue la supervivencia libre de progresin. Tras una
AGENTES FRENTE A DIANAS ESPECFICAS/BIOLGICOS mediana de seguimiento de 17,4 meses la rama que inclua bevacizumab
concomitante y de mantenimiento obtuvo un incremento significativo de
En el carcinoma de ovario avanzado la angiognesis est relacionado supervivencia libre de progresin frente a la rama de quimioterapia sola
con la progresin tumoral, el desarrollo de ascitis y un peor pronstico. (14,1 meses vs. 10,3 meses; HR 0,717; IC 95% 0,625-0,824; p <0,0001).
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la Al censurar los casos en que la progresin vena determinada nicamen-
unin de todas las isoformas del factor de crecimiento del endotelio te por la elevacin de CA125 la diferencia era mayor (18 meses vs. 12
vascular (VEGF) al receptor, inhibiendo as la angiognesis. Este anticuer- meses; HR 0,645). Esta diferencia no se observ entre los brazos 1 y 2
po ha demostrado ser activo en numerosos estudios fase II en mujeres (HR 0,908; IC 95% 0,795-1,04; p = 0,16). La supervivencia global fue simi-
con enfermedad avanzada tanto en recada sensible como resistente. lar entre las tres ramas de tratamiento, aunque los datos estn inmadu-
Recientemente se han comunicado los resultados preliminares de dos
ros (39,3 vs. 38,7 vs. 39,7 meses). La adicin del antiangiognico fue bien
ensayos fase III que evalan el papel de bevacizumab en primera lnea de
tolerada. La incidencia de hipertensin grado 3 fue mayor de forma sig-
quimioterapia. El primero de ellos realizado por el Grupo Americano de
Ginecologa Oncolgica (GOG) y segundo por el Gynecologic Cancer nificativa en el brazo 3. No hubo diferencias significativas en cuanto a per-
Intergroup (GCIG). foracin gastrointestinal, eventos tromboemblicos, ni hemorrgicos.
En ASCO 2010 se presentaron los resultados del ensayo GOG-218 El segundo ensayo que explora el papel del antiangiognico es el
(13); 1.873 mujeres con cncer de ovario, de trompa o peritoneal prima- ICON 7 (14); 1.528 con carcinoma de ovario, trompa o peritoneal pri-
rio estadios III (con ciruga de citorreduccin ptima con enfermedad mario en estadios iniciales de alto riesgo (I-IIA G3 o clulas claras) o
macroscpica residual o subptima) o IV fueron aleatorizadas a uno de avanzados (IIB-IV) fueron aleatorizadas tras la ciruga a uno de estos dos
estos tres brazos: brazos:
74 75
- Brazo 1: carboplatino AUC 6-paclitaxel 175 mg/m2 da 1 cada 21 das 2. Bristow RE, Chi DS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical
por 6 ciclos. cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2006;
103:1070-6.
- Brazo 2: carboplatino AUC 6-paclitaxel 175 mg/m2-bevacizumab 7, 5 3. Vergote I, Trope CG, Amant F et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in
mg/kg da 1 cada 21 das por 6 ciclos seguido de bevacizumab 7,5 stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363:943-53.
mg/kg da 1 cada 21 das por 12 ciclos o hasta progresin. 4. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ova-
rian cancer. N Engl J Med 2006;354:34-43.
Existen importantes diferencias entre ambos estudios. En el ICON7 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Ovarian Cancer v. 2.2011. Available at:
www.nccn.org.
slo existen dos ramas de tratamiento y no se incluye placebo en la
6. Isonishi M, Yasuda F, Takahashi et al. Randomized phase III trial of conventional paclita-
rama control. Tambin existe variabilidad en cuanto a poblacin incluida,
xel and carboplatin (c-TC) versus dose dense weekly paclitaxel and carboplatin (dd-
as como la dosis y duracin de bevacizumab empleada. TC) in women with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal
cancer: Japanese Gynecologic Oncology (abstract 5506). J Clin Oncol 2008;26:(suppl
Los resultados preliminares se comunicaron en ESMO de 2010. Se 20/5): 294s.
alcanz el objetivo primario con un aumento significativo de supervi- 7. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, Isonishi S et al. Dose-dense paclitaxel once a week
vencia libre de progresin (19 vs. 17,3 meses; HR 0,81; IC 95% 0,70- in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase
3, open-label, randomized controlled trial. Lancet 2009;374(9698):1331-8.
0,94; p = 0,0041). La supervivencia global fue similar entre ambas ramas.
8. Burg ME, Janssen JT, Ottevanger PB et al. Multicenter randomized phase III trial of 3-
La nica toxicidad significativamente superior en el brazo experimental weekly paclitaxel/platinum (PC3w) versus weekly paclitaxel/platinum (PCw) induction
fue la incidencia de hipertensin arterial. therapy followed by PC3w maintenance therapy in advanced epithelial ovarian cancer
(EOC) (abstract 5538). J Clin Oncol 2009;27:15s.
En el momento actual, la incorporacin de bevacizumab en primera 9. Markan M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months
lnea constituye una alternativa, pero todava no se puede considerar of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete res-
como el tratamiento estndar. Es necesario un mayor tiempo de segui- ponse to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group
and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003;21(33):2460.
miento de los estudios presentados y los resultados de los ensayos en
10. Markman M, Liu PY, Moon J et al. Impact on survival of 12 versus 3 monthly cycles of
marcha para establecer el verdadero papel de bevacizumab en este con- paclitaxel (175 mg/m2) administered to patients with advanced ovarian cancer who
texto. attained a complete response to primary platinum-paclitaxel: follow-up of a Southwest
Oncology Group and Gynecologic Oncology Group phase 3 trial. Gynecol Oncol
Se est investigando la actividad de otros antiangiognicos en cncer 2009;114(2):195.
de ovario. Un ensayo fase III que evala pazopanib como mantenimien- 11. Mei L, Chen H, Wei DM et al. Maintenance chemotherapy for ovarian cancer. Cochrane
to en pacientes que no han progresado a primera lnea est pendiente Database Syst Rev 2010;9:CD007414.
de resultados (AGO-OVAR 16-NCT00866697). Est en marcha un estu- 12. Hess LM, Rong N, Monahan PO et al. Continued chemotherapy after complete res-
ponse to primary therapy among women with advanced ovarian cancer: a meta-analy-
dio que explora la combinacin de BIBF 1.120 en primera lnea (AGO- sis. Cancer 2010;116:5251.
OVAR 12-NCT01015118). 13. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the
primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal
cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study
(abstract LBA1). J Clin Oncol 2010;28: 5s.
BIBLIOGRAFA 14. Perren T, Swart AM, Pfisterer J et al. ICON 7: A phase III randomized gynaecological
oncology intergroup trial of concurrent bevacizumab and chemotherapy followed by
maintenance bevacizumab versus chemotherapy alone in women with newly diagno-
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Gynecol Cancer 2011;21.756-62. sed epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer, or fallopian tube cancer (abs-
tract LBA4). Ann Oncol 2010;21(suppl 8):viii1-viii12.
76 77
GOG-0218 vs. ICON7 ICON7: SLP

Ensayo GOG-0218 (1) ICON7 (2)
Doble ciego, controlado con Abierto Control Experim.
placebo Dos brazos 100 Eventos, n (%) 392 (51) 367 (48)
Tres brazos Bevacizumab por 12 meses Mediana, meses 16,0 18,3
Long-rank test p = 0,0010
Diseo Bevacizumab durante 15 meses Bevacizumab 7,5 mg/kg 3 HR (IC 95%) 0,79 (0,68-0,91)
Bevacizumab 15 mg/kg 3 semanas semanas 0,75
Supervivencia libre progresin

ICR No IRC
poblacin Estudio III subptimo Estadio I II A (grado 3
Estadio III ptimo clulas claras) 0,50
Estadio IV Estadios II B-IV (todos)
Objetivo SLP: RECIST & CA-125 SLP: RECIST
0,25
primario Control
Anlisis SG Anlisis al tiempo de la SLP Anlisis final definido (fin Research Seguimiento: 19,4 m
1012) 16,0 18,3
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Figura 1. Diferencias en diseo GOG-218/ICON-7. Ref: GOG-218. Burger RA, Brady MF, Tiempo (meses)
Bookman MA et al. Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of N. en riesgo
advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian Control 764 715 676 529 419 247 175 91 65 26 16
tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study (abstract LBA1). J Clin Oncol Experimental 764 733 696 617 546 330 232 100 62 19 11
2010, 28: 5s / ICON-7. Perren T, Swart AM, Pfisterer J et al. ICON 7: A phase III
randomized gynaecological oncology intergroup trial of concurrent bevacizumab and
chemotherapy followed by maintenance bevacizumab versus chemotherapy alone in Figura 3. Anlisis de SLP ICON-7. Perren T, Swart AM, Pfisterer J et al. ICON 7: A phase
women with newly diagnosed epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer, or III randomized gynaecological oncology intergroup trial of concurrent bevacizumab and
fallopian tube cancer (abstract LBA4). Ann Oncol 2010; 21 (suppl 8): viii1-viii12. chemotherapy followed by maintenance bevacizumab versus chemotherapy alone in
women with newly diagnosed epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer, or
fallopian tube cancer (abstract LBA4). Ann Oncol 2010; 21 (suppl 8): viii1-viii12.
GOG-0218: SLP
Brazo I Brazo II Brazo III
CP CP + BEV CP + BEV BEV
1,0 (n = 625 (n = 625) (n = 623)
Pacientes con eventos, n 423 418 360
0,9
(%) (67,7) (66,9) (57,8)
0,8 Mediana de SLP, meses 10,3 11,2 14,1
Supervivencia libre progresin
0,7 HR 0,908 0,717
0,6
(IC 95%)
p (log rank)
(0,759-1,040)
0,080*
(0,625-0,0824)
<0,0001*
AGENTES FRENTE A DIANAS
0,5
0,4
ESPECFICAS/BIOLGICOS (NUEVOS AGENTES)
0,3
CP (Brazo I)
0,2
+ BEV (Brazo II)
0,1
0
+ BEV BEV mantenimiento (III) En la ltima dcada, la incorporacin de nuevos quimioterpicos al tra-
0 12 24 36 tamiento estndar de primera lnea con carboplatino y paclitaxel no ha
Meses desde aleatorizacin
*p = value boundary = 0,0116 mejorado la supervivencia libre de progresin del cncer de ovario avanza-
Figura 2. Anlisis de SLP GOG-218. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Phase III do.
trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian
cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Las terapias moleculares dirigidas frente a dianas especficas han des-
Gynecologic Oncology Group study (abstract LBA1). J Clin Oncol 2010; 28:5s. pertado toda nuestra atencin por tener una slida base biolgica, y
78 79
demostrar actividad como agentes nicos o en combinacin con quimio- go, para las terapias dirigidas el efecto de dosis-respuesta puede ser dife-
terapia en los estudios preclnicos y clnicos. El escenario de investigacin rente y es ms probable que se observe su actividad en tumores menos
de estos frmacos es desconocido y seguro que distinto al desarrollo de extensos. Los resultados actuales del bevacizumab en cncer de ovario
los medicamentos clsicos, lo que puede crear dificultades en la interpre- vislumbran este panorama tan complejo que se nos avecina, donde los
tacin de su eficacia y conocer el momento ms idneo de su utilizacin. criterios clsicos posiblemente no ayuden en la toma de decisiones, y la
Clsicamente, el desarrollo de medicamentos se realiza en pacientes bsqueda de marcadores que faciliten en la seleccin de los pacientes
resistentes a mltiples frmacos y con enfermedad avanzada. Sin embar- que ms se van a beneficiar de cada agente biolgico se convierte en una
necesidad imperiosa.
Tabla I
Ensayos clnicos en marcha en cncer de ovario con frmacos antidiana
Fase Tamao Objetivo
Diana Frmaco Quimioterapia Placebo Combinacin Nombre ensayo
ensayo muestral primario
Primera lnea
VEGF Bevacizumab Platino-taxano III No C+M 1.500 SLP NCT00483782 (ICON7)
VEGF Bevacizumab Platino-taxano III S C+M 2.000 SLP NCT00262847 (GOG 218)
EGFR TKI Erlotinib Basado en platino III S M 800 SLP NCT00263822 (EORTC 55041/MRC OVO7)
VEGFR Pazopanib Basado en platino III S M 900 SLP NCT00866697 (OVAR16)
VEGFR PDGFR FGFR BIBF Platino-taxano III S C 1.300 SLP NCT01015118
Erlotinib SLP
EGFR TKI VEGF Platino-taxano ll No C+M 60 Toxicidad NCT00520013
Bevacizumab
VEGFR, PDGFR C-Kit Sorafenib Platino-taxano ll No C+M 60 SLP NCT00390611
VEGFR, PDGFR C- Kit Sorafenib Despus de platino y taxano II S M 250 SLP NCT00791778
IGF R1 AMG 479 Platino-taxano II S M 160 SLP NCT00718523
Recada platino sensible
VEGF Bevacizumab Platino-taxano III No C+M 660 SG NCT00565851 (GOG 213)
VEGF Bevacizumab III S C 450 SLP NCT00434642 (OCEANS)
VEGFR III S C+M 2.000 SG NCT00532194 (ICON6)
Receptor folato III S M 900 SLP NCT00849667
PARP II S M 250 SLP NCT00753545 (Estudio 19)
Src II S M 241 Tasa de NCT00610714 (OVERT1)
respuesta
Recada platino resistente
VEGF Bevacizumab Paclitaxel, topotecn, adriamicina liposomal III No C+M 300 SLP NCT00976911 (AURELIA)
PARP Olaparib Adriamicina liposomal II No 90 SLP NCT00628251 (ICEBERG3)
VEGFR PDGFR C-Kit Sorafenib Topotecn II S C 184 SLP NCT01047891 (TRIAS 2009)
VEGFR EGFR Vandetanib Docetaxel II No C+M 120 SLP NCT00872989
80 81
A da de hoy se conocen receptores de membrana claves en la home- tasa de respuesta en dos ensayos fase II, GOG 170-D (1) y un estudio
ostasis celular, distintas vas de sealizacin, y mecanismos de reparacin multi-institucional (2) fue de 21 y 15,9%, respectivamente. En primera
del ADN, que estn siendo dianas clave en el desarrollo de frmacos lnea, el bevacizumab ha demostrado aumento en supervivencia libre de
(tabla 1). Los inhibidores PARP son tal vez el prototipo de terapia mole- progresin cuando se administra de forma concomitante con la quimio-
cular dirigida a una poblacin bien definida. Hay esperanza de que la terapia seguido de posterior mantenimiento con el anticuerpo (3, 4). El
poblacin susceptible a los inhibidores de PARP pueda extenderse ms desarrollo clnico del bevacizumab tambin ha sido en el cncer de ova-
all de las mujeres con mutaciones de los genes BRCA en la lnea germi- rio recurrente. El ensayo clnico GOG 213 estudia el beneficio de aadir
nal para incluir a casi la mitad de las pacientes con cncer de ovario sero- bevacizumab a la recada de cncer de ovario platino-sensible no candi-
so de alto grado. datos a una citorreduccin secundaria durante y despus del tratamien-
to con carboplatino y paclitaxel. Este ensayo, que se activ en diciembre
de 2007, espera reclutar 660 mujeres. Otro estudio, OCEAN, es un ensa-
ANTICUERPOS DIRIGIDOS FRENTE A VEGF yo aleatorizado controlado con placebo, con bevacizumab ms carbopla-
tino y gemcitabina en pacientes platino-sensibles.
La angiognesis es un proceso complejo altamente regulado y esencial
para el crecimiento de los tumores, y en particular el cncer de ovario. La Aflibercept (VEGF Trap) es una protena de fusin recombinante que
sobreexpresin de VEGF en pacientes con cncer de ovario se ha asocia- contiene dominios de unin a VEGF de VEGFR1 y 2 fusionados a la frac-
do con una menor supervivencia, tanto en estadios avanzados como ini- cin constante (Fc) de la inmunoglobulina G (IgG1) y acta como un
ciales. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y su familia de receptor soluble de unin a VEGF y el factor de crecimiento placentario
receptores VEGFR1-3 se han convertido en la va dominante en la angio- (PlGF). A diferencia del bevacizumab, tiene una alta afinidad a VEGF y se
gnesis. VEGF es secretada en respuesta a diversos estmulos como la une con ms fuerza, su tamao es menor que los anticuerpos monoclo-
hipoxia, el estrs oxidativo, la tensin mecnica y la acidosis. La activacin nales, lo que dificulta su eliminacin por el sistema reticuloendotelial, y su
de los receptores VEGFR-1 y VEGFR-2 promueven principalmente la vida media es ms prolongada (2 semanas). En los estudios fase II (AVE
angiognesis, mientras que el receptor VEGFR-3 estimula la linfangiogne- 0005) en pacientes con cncer de ovario recurrente platino-resistente,
sis y est implicada en la produccin de la ascitis. Los receptores VEGF son aflibercept 2 mg/kg 4 mg/kg cada 2 semanas, mostr una tasa de res-
protenas transmembrana con actividad tirosinquinasa que en respuesta al puesta radiolgica del 10%, un control de la enfermedad a las 14 sema-
factor de crecimiento VEGF se dimerizan y autofosforilan. Esto conduce a nas del 41%, y una resolucin de la ascitis en el 29% de los pacientes (5).
la activacin de distintas vas de sealizacin intracelular como la va
PI3/Akt, MAPK y Raf/MEK/ERK. Posteriormente se produce la migracin INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES TIROSINQUINASA VEGFR
de clulas endoteliales, la proliferacin y la produccin de xido ntrico, y
secundariamente un aumento de la permeabilidad vascular. Varias pequeas molculas inhibidoras de los receptores tirosinquina-
sa VEGFR se encuentran en estudio. Cediranib (AZD 2171) (6), sunitinib,
Las dos estrategias actuales que abordan la va del VEGF son los anti- sorafenib, BIBF 1120 (VargatefTM) y pazopanib, inhiben adems de VEGFR
cuerpos monoclonales dirigidos frente al VEGF o sus receptores, y las otros receptores como PDGFR, c-Kit y FGF.
pequeas molculas que actan intracelularmente inhibiendo la actividad
tirosinquinasa del receptor, lo que impide su autofosforilacin. El ICON 6 es un ensayo que aleatoriza a las pacientes con recada de
cncer de ovario, independientemente de la respuesta al platino, a una
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombi- rama de quimioterapia basada en platino ms placebo, otra de quimio-
nante que se une con alta afinidad al receptor y al VEGF circulante. La terapia ms cediranib y mantenimiento con placebo, y una tercera que
82 83
incluye adems cediranib de mantenimiento. Los objetivos primarios del objetivas del 13,8% y una significativa mejora en la supervivencia libre de
ensayo son la supervivencia global y libre de progresin. progresin (HR = 0,66; p = 0,07) (8).
Vandetanib es un frmaco con accin dual que acta inhibiendo tanto Estudios fase II de erlotinib en combinacin con quimioterapia y otros
VEGFR-2 y EGFR, lo que impide la angiognesis, la migracin celular y la agentes dirigidos (bevacizumab) estn en curso. Algunos frmacos espe-
proliferacin. Se est ensayando actualmente en estudios fases I/II cficos de EGFR (gefitinib, cetuximab y trastuzumab) no han mostrado
(NCT00862836) en combinacin con doxorubicina liposomal en el cn- una actividad significativa en el cncer de ovario, sin embargo, a pesar de
cer de ovario recurrente. ello se ha abierto un ensayo fase III (EORTC 55041/MRC OV07) en el
que erlotinib o placebo se les da a las pacientes que han respondido a
Existen varios estudios clnicos aleatorizados en curso con sorafenib y la quimioterapia despus de finalizar la terapia de primera lnea. El obje-
VargatefTM ms quimioterapia en primera y segunda lnea de tratamien- tivo primario es la supervivencia libre de progresin, y tras reclutar 800
to. El mantenimiento con pazopanib o placebo se compar en 900 pacientes se esperan los resultados para 2011.
pacientes despus de la terapia de primera lnea y similares. La tasa de
respuesta segn los criterios CA125 fue de 47%, y el tiempo medio de INHIBIDORES SRC QUINASA
respuesta fue de 29 das (7).
La familia de proteinquinasas Src se compone de 9 homlogos de los
EL CRECIMIENTO EPIDRMICO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL cuales Src es el mejor caracterizado. Src es un receptor tirosinquinasa
FACTOR (EGFR) que media la sealizacin entre los factores crecimiento y las molculas
de adhesin celular. La sobreexpresin de Src confiere un mal pronsti-
La familia del EGFR se compone de cuatro receptores tirosinquinasa co y est implicada en la carcinognesis ovrica.
transmembrana: EGFR (ErbB1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) y ErbB4
(HER4). La unin del ligando (EGF) al receptor conlleva la dimerizacin La inhibicin de la va Src es una estrategia atractiva para el tratamien-
y formacin de homodmeros o heterodmeros y posterior internaliza- to de cncer de ovario ya que incrementa la actividad de paclitaxel y cis-
cin del complejo ligando-receptor y la fosforilacin automtica de la platino en lneas celulares de cncer de ovario y tiene un potente efec-
tirosina. La activacin de EGFR desencadena la fosforilacin de otras vas to anti-angiognico (9).
secundarias, como la PI3-Akt y MAPK, lo que conlleva la proliferacin,
diferenciacin celular, metstasis y la angiognesis. La relacin entre la Saracatinib (AZD0530) es un inhibidor altamente selectivo de Src y
sobreexpresin del EGFR y el pronstico en cncer de ovario sigue sien- est siendo evaluado en un estudio fase II doble ciego y controlado con
do controvertida. placebo (OVERT1) en combinacin con carboplatino-paclitaxel en
pacientes con recada sensible a platino. El objetivo es la tasa de repues-
Varios anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR (trastuzu- tas, la supervivencia libre de progresin y la seguridad de la combinacin.
mab, cetuximab, pertuzumab y panitumumab) y molculas pequeas
inhibidoras de la tirosinquinasa intracitoplasmtica (erlotinib y gefitinib) POLI-ADP-RIBOSA INHIBIDORES DE LA POLIMERASA (PARP)
han sido investigadas en cncer de ovario. Pertuzumab, un anticuerpo
monoclonal recombinante humanizado anti-EGFR, inhibe la dimerizacin Las protenas PARP estn involucradas en diversas funciones biolgi-
de HER2, evitando as la activacin de las vas de sealizacin. Un recien- cas, entre ellas en las vas de reparacin del ADN por escisin de bases.
te ensayo aleatorizado de pertuzumab ms quimioterapia con carbopla- La inhibicin de las PARP conduce a una acumulacin de roturas de
tino/paclitaxel o carboplatino/gemcitabina mostr una tasa de respuestas cadena simple que pueden dar lugar a un estancamiento de las horqui-
84 85
llas de replicacin y, por consiguiente, roturas dobles. En las clulas nor- demostrado tener una actividad prometedora en un ensayo fase II
males, stos se reparan por recombinacin homloga, y la reparacin (MORAb-003-002) en pacientes con recada refractaria al platino, en
por escisin de bases es un mecanismo alternativo. Por ello, las clulas combinacin con paclitaxel semanal, con una tasa de respuestas globales
deficientes en los mecanismos de reparacin homnima (mutaciones del 69% y un beneficio clnico en el 93% de los pacientes (13). Tambin
BRCA1 y 2) son muy sensibles a la inhibicin PARP. se est desarrollando un estudio fase III (MORAb-003) en recada plati-
no-sensible, que compara una rama de carboplatino y paclitaxel ms pla-
En la actualidad hay varios inhibidores de PARP en ensayos clnicos. La cebo, frente a dos ramas de la misma quimioterapia y dos dosis de far-
mayor experiencia procede de la utilizacin de olaparib (AZD 2281) en letuzumab, 1,25 mg/kg y 2,5 mg/kg semanal hasta la progresin de la
los pacientes con mutaciones BRCA1 y 2 (10). Un ensayo fase II (ICE- enfermedad.
BERG-3) compar en pacientes con recada de cncer de ovario, muta-
ciones BRCA1 2 e intervalo libre platino mayor de 12 meses, dos dosis
de olaparib (200 mg vs. 400 mg cada 12 horas) frente a quimioterapia INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES IGF-1
con adriamicina liposomal. Las ramas con olaparib mostraron un incre-
mento en la supervivencia libre de progresin (4 vs. 7,1 meses) frente al El IGF-1R, o receptor de IGF-1, es una molcula transmembrana con
grupo de pacientes que recibi quimioterapia convencional (11). actividad tirosinquinasa que se expresa en muchos tipos celulares, pre-
sentando una secuencia homloga con el receptor de la insulina.
Tambin hay un creciente inters en la utilizacin de los inhibidores Participa en el crecimiento celular adems de jugar un papel importante
de PARP en el cncer de ovario espordico, ya que se cree que una pro- en el proceso metastsico regulando la migracin celular, invasin y
porcin significativa de los tumores serosos de alto grado son fenotpi- angiognesis. El IGF-1R se ha asociado con la angiognesis en varios tipos
camente similares a los tumores en pacientes con mutaciones BRCA en tumorales ya que su activacin aumenta la expresin de VEGF. Por otro
la lnea germinal, un concepto denominado BRCAness (12), y que expre- lado, IGF-1R parece ser crucial en el crecimiento independiente de ancla-
sa una disfuncin somtica de BRCA por hipermetilacin del promotor.
je, una propiedad nica de las clulas tumorales. En los ltimos aos se
ha observado que IGF-1R tambin juega un rol significativo en la efecti-
Otros inhibidores PARP como el MK4827 (Merck), AGO14699
vidad de la sealizacin intracelular.
(Pfizer) y ABT888 (Abbott) estn en ensayo y es probable que esta clase
de frmacos tengan un lugar importante en el tratamiento futuro del
AMG 479 es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el
cncer de ovario.
receptor IGF-1. Es un potente inhibidor de la va PI3-Akt en modelos de
xenoinjerto de cncer de pncreas y, adems, mejora el efecto antitumo-
ral de las terapias dirigidas contra el EGFR (panitumumab, erlotinib y gefi-
RECEPTOR DE FOLATOS
tinib) (14). Actualmente se est desarrollando un estudio fase II contro-
El receptor de folato alfa (-FR) transporta folatos al interior de la lado por placebo de AMG 479 en combinacin con quimioterapia en
clula a travs de un proceso de endocitosis mediada por receptor. Ms primera lnea de cncer de ovario avanzado (NCT00718523).
del 70% de los tumores primarios y 82% de las recadas de cncer de
ovario expresan el receptor -FR y se correlaciona con el grado histo- CONCLUSIONES
lgico.
Los agentes antiangiognicos son los principales agentes dirigidos, a
Farletuzumab (MORAb-003) es un anticuerpo monoclonal humaniza- da de hoy, en cncer de ovario, sin embargo, existen varias decenas de
do que se une al receptor -FR y que causa toxicidad celular dependien- agentes frente a otras dianas moleculares que estn actualmente en des-
te de complemento. Actualmente se encuentra en desarrollo clnico. Ha arrollo clnico. En los prximos aos, a medida que concluyan los ensa-
86 87
yos que estn en marcha nos encontraremos con un panorama comple- 8. Kaye SB, Poole CJ, Bidzinksi M, Gianni L, Gorbunova V, Novikova E, Strauss A, McNally
jo para decidir cul es el frmaco biolgico ms idneo, cul es el VA, Ross G, Vergote I. A randomized phase II study evaluating the combination of car-
boplatin-based chemotherapy with pertuzumab (P) versus carboplatin-based therapy
momento mejor de utilizacin y en qu grupo de pacientes se deben uti-
alone in patients with relapsed, platinum sensitive ovarian cancer. Proc Am Soc Clin
lizar. Por ello, la identificacin de marcadores biolgicos se convierte en Oncol 2008;26:5520 [abstr].
una necesidad importante y que, sin duda, favorecer la relacin coste- 9. Han LY, Landen CN, Trevino JG, Halder J, Lin YG, Kamat AA, Kim TJ, Merritt WM,
efectividad de las terapias dirigidas. Coleman RL, Gershenson DM, Shakespeare WC, Wang Y, Sundaramoorth R, Metcalf III
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thelial ovarian, fallopian tube and peritoneal cancers: results of a phase 2 study. Ann
Oncol 2008;19:211-6 abstr 6630.
88 89
CAPTULO 7
CNCER DE OVARIO: TRATAMIENTO DE LAS

RECADAS PLATINO-SENSIBLES (ILP >12 M) Y DE
LAS RECADAS CON SENSIBILIDAD INTERMEDIA
(ILP 6-12 M)
Mara Jos Echarri Gonzlez, Mara Garrido Arevalo y
Julia Calzas Rodrguez
TRATAMIENTO DE LAS RECADAS

PLATINO-SENSIBLES (ILP >12 M)
El cncer epitelial de ovario es la principal causa de muerte por tumo-
res ginecolgicos en los pases desarrollados (1). A pesar de la alta tasa
de respuesta alcanzada con ciruga ptima y quimioterapia de primera
lnea basada en taxanos y sales de platino la mayora de pacientes que se
diagnostican en enfermedad avanzada (estadio III o IV) recaern y sern
candidatas a una segunda lnea de rescate (2).
La probabilidad de respuesta a una segunda lnea de quimioterapia

depende de la respuesta inicial al tratamiento con platino y del interva-
lo libre de enfermedad desde que finaliz dicho tratamiento (intervalo
libre de platino o ILP). En el estudio retrospectivo de Markman y cols. (3)
las pacientes con ILP de 5-12 meses tuvieron una tasa de respuestas del
27%, si el ILP era de 13-24 meses fue de 33% y en las pacientes con ILP
de ms de 24 meses fue de 59%. Por tanto, las pacientes sensibles a pla-
tino tienen una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento y una
mayor supervivencia libre de progresin.
90 91
7. Cncer de ovario: tratamiento de las recadas platino-sensibles (ILP >12 m) y de las
recadas con sensibilidad intermedia (ILP 6-12 m)
Tabla I En el estudio ICON4/AGO-OVAR 2.2 (7) se aleatoriz 802 pacien-

Definicin de platino-sensibilidad tes a un rgimen de platino sin paclitaxel (el esquema ms utilizado fue
Mejor respuesta a ltimo carboplatino AUC 5 en monoterapia) frente a una combinacin de pla-
Intervalo libre tino y paclitaxel (el esquema ms utilizado fue carboplatino AUC 5 +
tratamiento con platino
Autor de platino Definicin
intervalo libre de platino (ILP) paclitaxel 175 185 mg/m2 en infusin 3 h). La combinacin de platino
(ILP)
+ paclitaxel fue superior en supervivencia libre de enfermedad (13
Thipgen Progresin -
meses vs. 10 meses; HR 0,76; p = 0,0004) y en supervivencia global (29
No respuesta Cualquiera Platino-resistente
Respuesta >6 meses Platino-sensible
meses vs. 24 meses; HR 0,82; p = 0,02). La alopecia y la neurotoxicidad
fue superior en la rama platino + paclitaxel y la toxicidad hematolgica
Consenso Progresin -
1998 No respuesta Cualquiera Platino-refractaria
fue superior en la rama convencional basada en platino sin diferencias
Respuesta <4 meses significativas en el anlisis de calidad de vida.
Respuesta 4-12 meses Sensibilidad intermedia
Respuesta >12 meses Platino-sensible En el estudio fase II GEICO 0199 (8) se aleatoriz 81 pacientes a car-
NICE 2005 Progresin - boplatino AUC 5 en monoterapia frente a carboplatino AUC 5 + pacli-
No respuesta Cualquiera Platino-refractaria taxel 175 mg/m2 en infusin 3 h cada 21 das. La tasa de respuestas fue
Respuesta <6 meses Platino-resistente 75% en la rama de la combinacin frente a 50% con carboplatino en
Respuesta 6-12 meses Parcialmente sensible monoterapia (p = 0,017) y una supervivencia libre de progresin de 12,2
Respuesta >12 meses Platino-sensible meses para la combinacin vs. 8,4 meses (p = 0,021). La supervivencia
global media fue de 18,1 meses para carboplatino en monoterapia, sin
Hay varias clasificaciones para definir la sensibilidad o resistencia a pla- alcanzarse para la combinacin confirmando los resultados previos del
tinos (tabla 1) (4, 5). La definicin ms ampliamente utilizada en la clni- ICON4.
ca de pacientes platino-sensibles es: pacientes que presentaron respues-
Tambin se han explorado otras combinaciones como carboplatino/gem-
ta previa a platino y cuyo ILP es >12 meses. (6).
citabina o carboplatino/adriamicina liposomal pegilada.
El tratamiento, por tanto, ms activo en estas pacientes es un esque-
El estudio AGO OVAR 2.5 (9) incluy a 356 pacientes que fueron
ma basado en platino.
aleatorizados a carboplatino AUC 4 da 1 y gemcitabina 1.000 mg/m2 da
1 y 8 cada 21 das frente carboplatino AUC 5 en monoterapia en el
- Monoterapia con platino: las tasas de respuesta con cisplatino o estudio AGO OVAR 2.5. La tasa de respuesta fue 47,2% para la combi-
carboplatino en monoterapia son del 30-50%, por lo que han sido nacin versus 30,9% para carboplatino (p = 0,0016), el tiempo medio a
los esquemas considerados estndar por la facilidad de administra- la progresin fue de 8,6 meses para la combinacin vs. 5,8 meses (HR
cin y adecuado perfil de toxicidad. 0,72; p = 0,0031) pero sin diferencias en la media de supervivencia glo-
bal (18 meses para la combinacin vs. 17,3 meses para carboplatino).
- Poliquimioterapia con platino: son los esquemas ms empleados Esta combinacin aporta un perfil de toxicidad diferente frente a carbo-
actualmente debido a la aparicin de estudios fase III que demostra- platino + paclitaxel con menor alopecia y neurotoxicidad.
ron superioridad de la poliquimioterapia basada en platino frente al
carboplatino en monoterapia en cuanto a tasa de respuesta y super- En el estudio SWOG SO200 (10) se aleatoriz a 61 pacientes a car-
vivencia libre de progresin con resultados dispares en superviven- boplatino AUC 5 cada 4 semanas vs. carboplatino AUC 5 + adriamicina
cia global. liposomal pegilada (PLD) 30 mg/m2 cada 4 semanas. La rama de la com-
92 93
binacin present una tasa de respuestas de 67 vs. 32% (p = 0,02), una (<1%). La incidencia en el sexto ciclo aumenta discretamente (6,5%) y a
SLP de 12 vs. 8 meses (p = 0,06) y supervivencia global de 26 meses partir del sptimo y siguientes ciclos alcanza el 27% (pico en el segundo
para la combinacin versus 18 meses (p = 0,02). El perfil de toxicidad es ciclo de la segunda lnea). En el re-tratamiento de tercera lnea la inciden-
mayor eritrodisestesia palmo plantar para la rama de combinacin pero cia se sita en el 44%. sta parece estar tambin relacionada con el agen-
con baja alopecia y neurotoxicidad. te asociado a carboplatino, concretamente en el estudio CALYPSO que
comparaba carboplatino-paclitaxel vs. carboplatino-PLD mostr un
A pesar de estos resultados an se siguen investigando otras combi- 18,8% de reacciones de hipersensibilidad versus 5,6%, respectivamente.
naciones buscando distinto perfil de toxicidad como carboplatino AUC La mitad son de moderadas a severas y estn causadas por un mecanis-
5 + docetaxel 75 mg/m2 (estudio fase II) (11) con tasa de respuesta glo- mo de hipersensibilidad de tipo I, mediado por IgE, y tipo IV mediado por
bal del 72%, aunque con tasa de neutropenia no febril elevada (60%) y clulas T. Pueden ocurrir desde minutos a varios das despus de la infu-
de diarrea del 12%. sin.
Y finalmente, esquemas que modifiquen la intensidad de dosis como En los casos severos de reacciones anafilcticas, el tratamiento con
carboplatino AUC 5 cada 21 das + paclitaxel 80 mg/m2 en infusin de 1 platinos se suspende de forma definitiva. En los casos moderados, se
hora semanal (12). En dicho estudio, el 85% de las paciente precisaron puede retratar con premedicacin, reduciendo el ritmo de infusin,
reduccin de dosis de paclitaxel a 60 mg/m2 por toxicidad hematolgica siguiendo protocolos de desensibilizacin que reintroducen el frmaco a
(trombopenia y neutropenia grado 3) que oblig a retrasar los ciclos. La bajas dosis, escalando hasta la dosis total en infusiones prolongadas con
tasa de respuesta global fue del 77%. premedicacin, o bien sustituyndolo por otro agente de platino. La inci-
dencia de reactividad cruzada puede llegar al 25%. Las pruebas cutneas
En resumen, podramos decir que los esquemas ms recomendados pueden descartar reactividad cruzada entre sales de platino, aportando
en las pacientes platino-sensibles en funcin de estos resultados son: una mayor seguridad.
- Carboplatino AUC 5-6 + paclitaxel 175 mg/m2 en infusin de 3 Otra opcin a considerar para pacientes con hipersensibilidad a car-
horas cada 21 das. boplatino, y sobre todo en Centros que no dispongan de Servicio de
Alergia habituado al empleo de las pautas de desensibilizacin, sera la
- Carboplatino AUC 4-5 da 1 + gemcitabina 1.000 mg/m2 da 1 y 8
combinacin de trabectedina-PLD, sobre todo en pacientes con ILP> de
cada 21 das.
6 meses, o entre 6 y 12 meses (14).
- Carboplatino AUC 5 + adriamicina liposomal pegilada 30 mg/m2
cada 28 das.
Otras opciones:
- Carboplatino AUC 5 cada 21 das + paclitaxel 60 mg/m2 semanal.

- Carboplatino AUC 5 + docetaxel 75 mg/m2 cada 21 das.
BIBLIOGRAFA
- Carboplatino AUC 5.
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therapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed pus de haber finalizado la misma. El intervalo libre de platino (ILP), defi-
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boplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial global de 1 a 2 aos, los principales objetivos del tratamiento son aliviar
of the AGO-OVAR, the NCIC CTG and the EORTC GCG. J Clin Oncol 2006;24:4699-
la sintomatologa de la paciente, prolongando la supervivencia libre de
707.
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boplatin versus carboplatin in platinum-sensitive patients with recurrent epithelial ova- vida posible. Por ello, la eleccin del esquema de quimioterapia debe rea-
rian and peritoneal carcinoma after failure of initial platinum-based chemotherapy: lizarse teniendo en cuenta aspectos de toxicidad de los tratamientos de
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tinum antineoplastic agents: a systematic creview. Met Based Drugs 2010;207-84.
14. Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB et al. A randomized phase III study of trabectedin with -Combinaciones con platino. En la recidiva parcialmente sensible la
pegylated liposomal doxorubicin (PLD) vs PLD in relapsed, recurrent ovarian cancer probabilidad de respuesta a platino es inferior a la obtenida en el sub-
(OVA-301). J Clin Oncol 2010;28:3107-14. grupo de platino-sensible: 25-30% frente a 60%, respectivamente.
En los dos estudios fase III (2, 3) donde se comparan esquemas de

poliquimioterapia con carboplatino frente a carboplatino como agente
nico en pacientes con recadas platino-sensibles, cuando se analiza a
posteriori el subgrupo con sensibilidad parcial a platino que representa
un 25-40% del total de las pacientes incluidas se mantiene el beneficio
en respuesta y supervivencia de la combinacin.
En el estudio CALYPSO, las mayores diferencias en la SLP a favor de

la combinacin de carboplatino y adriamicina liposomal pegilada (DLP)
96 97
se observaron en la poblacin de pacientes parcialmente sensibles (4), lo tes con recidiva parcialmente sensible o de sensibilidad intermedia
que junto con un perfil de toxicidad ms favorable posicionan esta com- (7). En este subgrupo la combinacin con trabectedina llev a una
binacin como una opcin preferente. Desde finales del 2011, DLP no reduccin del riesgo de muerte del 36% asociado a un incremento
est disponible en el mercado como consecuencia de problemas con el significativo de 6 meses en la supervivencia global (HR 0,64: IC 95%
fabricante. 0,47-0,86; p = 0,0027; 22,4 meses vs. 16,4 meses). Otro interesante
anlisis (8, 9) mostr que en las pacientes que haban recibido la
Por tanto, los esquemas con platino que deben utilizarse, con sus prin- combinacin de DLP y trabectedina se obtuvo un incremento signi-
cipales toxicidades, son: ficativo en el tiempo hasta el siguiente tratamiento con platino y en
la SG desde la reintroduccin de platino como primera terapia tras
Carboplatino-paclitaxel: neuropata, alopecia, reacciones de hipersen- el ensayo (OVA-301). Esta observacin ha generado dos hiptesis:
sibilidad. la primera es que aumentar el ILP mediante la administracin de fr-
macos no platino puede resultar beneficioso en el subgrupo con
Carboplatino-gemcitabina: toxicidad hematolgica, administracin
sensibilidad intermedia, y la segunda es que las pacientes previamen-
gemcitabina da 1 y 8.
te tratadas con trabectedina y DLP pueden aumentar su sensibilidad
Carboplatino-DLP: eritrodisestesia palmoplantar, mucositis, nuseas/vmi- a tratamientos posteriores con platino mediante mecanismos mole-
tos, trombopenia. culares an desconocidos. Est en marcha el ensayo INOVATYON
Bevacizumab (BVZ) es la primera terapia antiangiognica que ha mos- que compara la administracin de trabectedina-DLP con carbopla-
trado actividad en cncer de ovario. Los resultados preliminares del estu- tino-DLP en pacientes con recidiva parcialmente sensible (ILP 6-12
dio OCEANS (5), que incluy un 40% de pacientes parcialmente sensi- meses), que determinar si este aumento de la SG observado con
bles, muestran que la combinacin de carboplatino-gemcitabina y BVZ el esquema trabectedina y DLP se debe a la extensin del ILP y a
15 mg/kg cada 3 semanas seguido de BVZ hasta la progresin prolonga una posible resensibilizacin al platino. La principal toxicidad de la
de forma estadsticamente significativa la SLP frente a carboplatino/gem- combinacin fue hematolgica en forma de neutropenia, y heptica
citabina con un HR 0,41; IC 95% 0,29-0,58, lo que implicara una reduc- consistente en un incremento transitorio y no acumulativo de trans-
cin del riesgo de progresin del 59%. Las principales toxicidades con aminasas.
BVZ fueron la hipertensin arterial, proteinuria y un mayor nmero de
sangrados; no se comunicaron casos de perforacin intestinal. - Monoterapia: cuando no se crea indicada la combinacin. Los deri-
vados del platino son los agentes ms activos en monoterapia en la
- Combinaciones sin platino. Recientemente, Monk y cols. han publi- enfermedad recurrente platino-sensible. Otras opciones, en este
cado los resultados de un estudio que no incluye sales de platino. Es subgrupo de pacientes, son la doxorubicina liposomal pegilada, gem-
un fase III aleatorizado (6) estudio (OVA-301) que compara citabina.
adriamicina liposomal pegilada en monoterapia frente a DLP 30
mg/m2 asociado a trabectedina 1,1 mg/m2 en infusin de 3 horas a tra-
vs de catter venoso central cada 3 semanas, en pacientes con recada
de cncer de ovario platino-sensible o platino-resistente.
Aproximadamente un tercio de las enfermas eran parcialmente sen- BIBLIOGRAFA
sibles a platino. En el anlisis planeado de subgrupos, destaca la 1. Stuart G, Kitchener H, Bacon M et al. 2010 Gynecologic Cancer Inter Group (GCIG)
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tiples opciones teraputicas entre las que se ha ido realizando la eleccin
en base a criterios como la esperable sensibilidad a los platinos, los cri-
terios de toxicidad, la distribucin de la enfermedad o el performance sta-
tus del paciente, aunque con el tiempo se han ido sumando otros par-
metros como el beneficio clnico, la calidad de vida, las preferencias del
enfermo y la relacin coste/beneficio que determinan muchas veces
enfoques diferentes del proceso.
Existe una gran diversidad en las pacientes y una de las dificultades

para la eleccin del tratamiento ha sido establecer criterios comunes
para determinar la sensibilidad a los platinos, grupo teraputico funda-
mental en su tratamiento. Sobre ello han ido surgiendo clasificaciones y
la ms usada actualmente distingue a las pacientes segn la relacin entre
el fin de la aplicacin del tratamiento con platinos y la aparicin de la
enfermedad, estableciendo grupos de pacientes platino-sensibles, parcial-
mente platino-sensibles, platino-resistentes y platino-refractarias.
100 101
8. Tratamiento de las recadas platino-resistentes (ILP <6 meses) y
Gua OncoSur de cncer de ovario platino-refractarias (progresin durante el tratamiento con platino o
a menos de 4 semanas desde su finalizacin)
En las pacientes platino-resistentes la enfermedad reaparece antes de entre un 10-30% y la media de supervivencia global entre 9-12 meses.
los 6 meses de finalizar este tratamiento mientras que en las platino- Ningun estudio aleatorizado ha demostrado la superioridad de un fr-
refractarias lo hace antes de 4 semanas de terminar esta terapia o duran- maco en este contexto, y ante la ausencia de biomarcadores predictivos
te su administracin. En conjunto, las pacientes de estos dos subgrupos de respuesta o datos claros que inclinen la decisin a un frmaco frente
tienen un patrn heterogneo de enfermedad con baja respuesta al tra- a otros, no resulta sencillo plantear una secuencia de uso concreta, por
tamiento (10-25%) y generalmente de corta duracin, especialmente las lo que la seleccin del tratamiento ha de apoyarse en la toxicidad del tra-
platino-refractarias que tiene una resistencia clara y bien definida. tamiento y la valoracin clnica del paciente.
En conjunto, en las pacientes platino-resistentes, la seleccin del trata- Tambin se han planteado los tratamientos hormonales, pero no se
miento se hace de forma individual sobre la base de ser una enfermedad han evaluado de forma sistemtica su uso en las recidivas de cncer de
no curable. Los objetivos del tratamiento deben centrarse en el control ovario.
de la sintomatologa de la enfermedad, la limitacin de la toxicidad del
tratamiento y la optimizacin de la calidad de vida del paciente. Respecto a los frmacos dirigidos a las nuevas dianas teraputicas, se
han hecho mltiples estudios que en este grupo de enfermos han mos-
Dentro de las opciones disponibles, la ciruga puede ser una opcin trado unos resultados ms moderados que en los otros grupos descri-
de tratamiento viable para un grupo selecto de pacientes, aunque hay tos, y es el bevacizumab el que tiene una aplicacin consolidada.
una amplia evidencia de la ausencia de beneficio para los pacientes con
Comenzando la valoracin por los taxanos, el paclitaxel es un frma-
enfermedad recurrente platino-resistente.
co que suelen haber recibido previamente en los regmenes de induc-
cin de primera lnea. Sin embargo, los mecanismos de toxicidad no son
La quimioterapia constituye el arma fundamental hoy en da y aunque
los mismos que para los platinos y en estudios fases II y III sobre pacien-
se han realizado numerosos estudios sobre mltiples frmacos en com-
tes platino-resistentes, el paclitaxel en monoterapia obtuvo respuestas
binaciones diversas, no se dispone an de datos concluyentes que per- objetivas entre el 22 y el 30% (1). Adems, su uso en pauta semanal per-
mitan ordenar de forma clara el uso de los diferentes regmenes de tra- mite resultados similares con respuestas objetivas de hasta el 25% y
tamiento. La mayora de estudios incluyen pacientes con diferentes gra- menor toxicidad (2).
dos de sensibilidad a platinos e incluso en los estudios con resultados
ms claros se aprecian dudas en las pacientes platino-resistentes. El docetaxel ha sido valorado tambin en multiples ensayos con res-
puestas objetivas entre el 20-30%, aunque con mayor toxicidad. Los datos
Pocos estudios han comparado tratamientos de poliquimioterapia disponibles sugieren que pacientes con resistencia a platinos podran res-
con monoterapia y en ellos no se han observado diferencias en ndices ponder al docetaxel. Administrado en monoterapia es algo menos efec-
de respuesta, tiempo hasta la progresin o respuesta global pero si en tivo que el paclitaxel y origina mayor toxicidad. Uno de los ensayos en
toxicidad a favor de la monoterapia. Teniendo en cuenta los objetivos los que se valor su eficacia con 60 pacientes platino-resistentes o con
bsicos en este tipo de pacientes, tal vez la opcin ptima deberan ser infiltracin peritoneal (3) consigui respuestas de hasta el 22%, pero su
monoterapias en planteamientos secuenciales y se requiere el uso de fr- duracin media fue slo de 2,5 meses con la aparicin neutropenia
macos sin resistencia cruzada. grado IV que afect al 75% de las pacientes. En pauta semanal combina-
do carboplatino, se valor en un estudio fase II, alcanzando un intervalo
Se han realizado estudios con paclitaxel, topotecn, doxorubicina-lipo- sin tratamiento de al menos 3 meses, con ratio de respuesta del 67%, sin
somal-pegilada, oxaliplatino, gemcitabina, docetaxel, etopsido e ifosfami- diferencias entre platino-sensibles y platino-resistentes, pero con neutro-
da, entre otros. En general, los ndices de respuesta obtenidos oscilaron penia grados 3 4 como toxicidad habitual (48%).
102 103
Tabla I El topotecn ha demostrado actividad tanto en pacientes platino-sen-

Opciones en monoterapia en cncer ovario platino-resistente sibles como platino-resistentes y se han planteado regmenes, pautas y
dosis diferentes, tanto va iv como va oral, alcanzndose respuestas del
RR
Autor Protocolo N
(%)
SLP OS 15-20% con toxicidad variable segn la opcin elegida. Su administracin
Thigpen JT y cols. (1) Paclitaxel tri- 45 37 4,9 16 meses semanal se valor respecto al tratamiento continuo (1. al 5. dia) en un
semanal en estudio, aprecindose respuestas similares (47 vs. 57%, respectivamente),
24 h sin diferencias marcadas en PFS y OS (3,2 vs. 4,4 meses y 9,8 vs. 10 meses,
Markman M y cols. (2) Paclitaxel 52 25 24 sem 58 sem
semanal respectivamente) aunque con menor toxicidad para la pauta semanal (7).
Rose PG y cols. (3) Docetaxel 60 22,4
2,5 meses - Se ha comparado con PDL y con paclitaxel, con resultados bastante simi-
Gordon AN y cols. (4) PLD 89 16,9
19,3 sem - lares en eficacia en ambos casos, pero con patrones de toxicidad diferen-
Gordon y cols. (7) Topotecan 235 (124 PR) 8
13,6 sem 41 sem tes (8, 9), lo que plantea su uso como tratamiento de 2. lnea.
PLD 239 (130 PR) 16
9,1 sem 35 sem
TenBokkel Huinink y Topotecn 112 (60 PR) 13,3
23 sem (*) 61 sem (*) La gemcitabina es un frmaco bien tolerado y activo en pacientes tanto
cols. (8) Paclitaxel 114 (59 PR) 6,7
14 sem (*) 43 sem (*)
p = 0,002 platino-sensibles como platino-resistentes. Se ha valorado en monotera-
O`Byrne y cols. (5) PLD 106 (60% PR) 19 22 sem (*) 46,7 sem (*) pia en varios ensayos de fase II administrada los das 1, 8 y 15 en ciclos de
Paclitaxel 107 (63% PR) 24 22 sem (*) 56 sem (*) 28 das, con tasa de respuesta que oscila entre 13 y 19%. Se la ha com-
Ferrandina y cols. (11) PLD 76 (43 PR) 16 16 sem (*) 56 (*) parado directamente con la doxorubicina liposomal pegilada en un estu-
Gemcitabina 77 (43 PR) 29 20 sem (*) 51 (*)
Mutch y cols. (10) PLD 96 6,1 3,6 meses 12,7 meses dio con 195 pacientes platino-resistentes (10). Los resultados, ratio de
Gemcitabina 99 8,3 3,1 meses 13,5 meses respuesta (6,1 vs. 8,3%), SLP (3,6 vs. 3,1 meses) y SG (12,7 vs. 13,5 meses)
Sehouli y cols. (9) Topotecn 97 14,4 4,4 meses 10,0 meses no muestran diferencias significativas pero plantean su uso como una
Topotecn 97 7,2 3,2 meses 9,8 meses
semanal alternativa ms. En otro estudio con 153 pacientes con recidiva 12 meses
Miller DS y cols. (13) Pemetrexed 51 19 2,9 meses 11,4 meses tras la primera lnea de tratamiento, se obtuvo repuesta en el 16 vs. 29%,
Burger y cols. (14) Bevacizumaab 62 21 4,7 meses 17 meses con SLP de 16 vs. 20 semanas y SG de 56 vs. 51 semanas (11). Algunos
PLD: Doxorubicina liposomal pegilada otros estudios han planteado su posible capacidad para cambiar la sensi-
(*): mezcla platino-sensibles y platino-resistentes bilidad al platino en algunas pacientes, como en el estudio de Rose PG y
PR: platino-resistentes cols. en el que su uso junto a cisplatino en pacientes inicialmente platino
y paclitaxel refractarias, obtuvo respuesta en el 43% (12).
Sobre el etopsido va oral, los estudios iniciales dieron resultados

La doxorubicina liposomal pegilada es un frmaco con actividad en variables de hasta el 27%, y dentro de ellos llama especialmente la aten-
pacientes platino y taxano-refractarias. En monoterapia en un estudio con cin la respuesta en un estudio de pacientes platino y taxanos-resisten-
89 pacientes platino-refractarias (82 tambin taxano-resistentes) se tes donde se alcanzaron 8 respuestas (32% RO), lo que planteara optar
alcanzaron un 17% de respuestas con una respuesta completa y 14 par- por este frmaco en pacientes de esas caractersticas.
ciales (4). Comparada con paclitaxel en ovario recurrente, obtuvo mayor
tasa de respuestas (24 vs. 19%) con duracin similar (22 semanas) y con Con la vinorelbina se han observado respuestas en aproximadamen-
mejor supervivencia media (56 vs. 46,7 semanas) (5). Sin embargo, com- te el 15 al 30% de los pacientes y hasta el 21% en pacientes platino-resis-
parada con el topotecn las tasas de respuesta (16 vs. 8%), el SLP (9,1 vs. tentes y refractarias, aunque con resultados variables en los diferentes
13,6 semanas) y la SG (41 vs. 56,7 semanas) difirieron de forma clara (6). ensayos.
104 105
La ifosfamida es moderadamente activa en pacientes platino-resisten- Tabla II

tes, con ratio de respuesta objetiva entre un 10-20%. Esquemas de tratamiento quimioterpico
40-50 mg/m2 va iv cada 4 semanas 20 mg/m2 cada 2
El pemetrexed ha mostrado en monoterapia actividad en recidivas pre- Doxorubicina liposomal semanas va iv
coces con evidencias de ndices de respuesta similares a frmacos actual- pegilada (DLP) DLP 30 mg/m2 (d1) va iv + gemcitabina 1.000 mg/m2
mente en uso en pacientes platino-resistentes/refractarios. En el estudio (d 1-d 8) va iv cada 21 das
fase II de GOG el ratio de respuestas lleg al 21%, con una duracin media 0,75-1,5 mg/m2 va iv durante 5 das cada 3 semanas
Topotecn
de respuesta de 8,4 y 11,4 meses, respectivamente, (ver tabla I) (13). 3-4 mg/m2 va iv semanal x 3 semanas/28 das
Gemcitabina 1.000 mg/m2 va iv semanal x 3 semanas/28 das
Respecto al tratamiento hormonal, el papel de los receptores hormo- 175 mg/m2 va iv cada 3 semanas
Paclitaxel
nales como factor predictor de respuesta al tratamiento no est del todo 80 mg/m2 va iv semanal
Docetaxel 30-36 mg/m2 va iv/semana x 3 semanas/28 das
claro. Se han realizado diversos estudios que han demostrado actividad
15 mg/kg va iv/3 semanas
antineoplsica del tamoxifeno en pacientes con cncer de ovario platino- Bevacizumab Ciclofosfamida 50 mg/dia vo + bevacizumab 10
resistente con un ratio de respuestas del 15%, y realmente su mayor ven- mg/kg va iv x 3 semanas/5 semanas
taja es el perfil de baja toxicidad que presenta. Su eficacia ha sido valora- Pemetrexed
500 mg/m2 va iv/3 semanas (medicacin asociada
da en un metaanlisis sobre un grupo variado de estudios en parte no con vitamina B12 y cido flico)
aleatorizados, en monoterapia o asociacin con medroxiprogesterona y Etopsido oral 50 mg/m2/da durante 21 das/28 das
1,2 mg/m2 va iv x 5 das/3 semanas. Mesna: 20% dosis va
con resultados poco valorables que no han mostrado ventajas claras en Ifosfamida iv IFX previa y 40% oral a las 4-8 h los 5 das
su uso, aunque su uso permanece en la clnica habitual. Vinorelbina 25 mg/m2 va iv/semana
Tamoxifeno 20 mg/12 h vo hasta progresin
En el grupo de los frmacos antiangiognicos, el bevacizumab ha con- Anastrozol/letrozol/ 1 comp/da vo (si RH+)
seguido resultados recientes con su adicin a la quimoterapia estndar. El exemestano
estudio, GOG-0170D (14), en 62 pacientes con slo uno o dos trata-
mientos previos, se obtuvieron dos respuestas completas y 11 respues-
tas parciales, una mediana de SLP de 4,7 meses y una SG de 17 meses.
Esta actividad se not tanto en los subconjuntos sensibles al platino como BIBLIOGRAFA
en los que no respondan al platino. Otro estudio incluy a 70 pacientes
1. Thigpen JT, Blessing JA, Ball H et al. Phase II trial of paclitaxel in patients with progres-
que recibieron 50 mg de ciclofosfamida oral diaria, adems de bevacizu- siveo varian carcinoma after platinum-based chemotherapy: a Gynecologic Oncology
mab (10 mg/kg cada dos semanas). Se observaron 17 respuestas parcia- Group study. J Clin Oncol 1994;12:1748.
les, aunque cuatro pacientes sufrieron perforaciones intestinales (15). 2. Markman M, Blessing J, Rubin SC et al. Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m2) in
platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers: a Gynecologic
Tambin se han planteado estudios con otros frmacos aunque con Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006;101:436-40.
menores resultados a los descritos, como el irinotecn (con respuestas 3. Rose PG, Blessing JA, Ball HG et al. A phase II study of docetaxel in paclitaxel-resistant
ovarian and peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol
en torno al 17% pero marcada toxicidad), el oxaliplatino tanto en mono-
Oncol 2003;88:130.
terapia (respuestas del 11 al 23%) como en combinacin, o con la tali- 4. Gordon AN, Granai CO, Rose PG et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in pla-
domida, que ha presentado una actividad muy limitada). tinum- and paclitaxel-refractory epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 2000;18:3093.
5. O`Byrne et al. A phase III study of PLD vs Paclitaxel in platinum-treated taxane-nave-
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106 107
6. Gordon AN, Tonda M, Sun S et al. Long term survival advantage for women treated-
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CAPTULO 9
mized study of recurrent and refractory ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95:1-8.
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(NOGGO). J Clin Oncol 2009;27:15s(suppl; abstr 5553).
ESQUEMAS DE SEGUIMIENTO EN PACIENTES
8. Gordon AN, Tonda M, Sun S et al. Long-term survival advantage for women treated CON CNCER DE OVARIO. BASE DE DATOS EN
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11. Ferrandine G, Ludovisi M, Lorusso D et al. Phase III trial of gemcitabine compared with
INTRODUCCIN
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13. Miller DS, Blessing JA, Krasner CN et al. Phase II evaluation of pemetrexed in thetreat-
Clsicamente se realiza revisin cada 3 meses los dos primeros aos,
ment of recurrent or persistent platinum-resistant ovarian or primary peritoneal car- cada cuatro meses durante el tercer ao y cada 6 meses el cuarto y
cinoma: a study of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2009;27:2686. quinto ao. A continuacin puede realizarse control anual. En cada revi-
14. Burger RA, Sill MW, Monk BJ et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recu- sin se pondr especial nfasis en la historia clnica, exploracin fsica que
rrent epithelial ovarian cancer orprimary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology
incluya pelvis, y analtica general (1, 2). El tema de la determinacin del
Group Study. J Clin Oncol 2007;25(33):5165-71.
15. Garcia AA, Hirte H, Fleming G et al. Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose- marcador CA125 y de las pruebas de imagen se analiza a continuacin.
metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the
California, Chicago, and Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin Oncol CA125
2008;26(1):76-82.
16. Protocolos en Oncologa, 4.a edicin. (GSK). Editores A. Abad Esteve, A. Lluch La determinacin srica de CA125 durante la quimioterapia es usada
Hernndez, M. Martn Jimnez y C. Mendiola Fernndez. Captulo XIV 2009;Pg:303, para evaluar la respuesta al tratamiento. De acuerdo a los criterios del
Tumores de ovario. GCIG basados en CA125, progresin o recurrencia est definido por la
17. Data and images in ovarian cancer, coordinador Dr C. Mendiola 2011.
elevacin progresiva de CA125; estos valores deben ser confirmados
con un tiempo de separacin de al menos una semana (3, 4). No son
evaluables mediante este mtodo aquellas pacientes que hayan recibido
anticuerpos o que hayan tenido abordaje mdico o quirrgico en el peri-
toneo o pleura en los 28 das previos a la determinacin.
El CA125 puede predecir recada y forma parte del seguimiento en

los controles, sin embargo, su elevacin no justifica por s sola el reiniciar
el tratamiento. En ASCO de 2009 se presentaron los datos de un estu-
108 109
Gua OncoSur de cncer de ovario 9. Esquemas de seguimiento en pacientes con cncer de ovario. Base de datos en cncer de ovario
dio fase III que evaluaba el beneficio clnico del inicio temprano del tra- negativa podran tener enfermedad positiva en PET, que probablemente
tamiento basado en el incremento del CA125 vs. retrasar el tratamien- actuara como factor persuasivo para la reintroduccin de tratamiento.
to hasta la presentacin de sntomas o recidiva clnica. Los resultados Por tanto, en la actualidad, la PET/TAC es una herramienta opcional (10).
mostraron no beneficio en la supervivencia para el tratamiento precoz,
y s menor calidad de vida en aquellas que iniciaron tratamiento de 1-2 AOS 3 AOS 4-5 AOS 6 AOS
manera temprana (5). Rev. C/3 meses Rev. C/4 meses Rev. C/6 meses Rev. anual
No obstante, es importante ofrecer a las pacientes informacin sobre

-Examen fsico
las opciones de seguimiento y mantener en mente la posibilidad de una -Analtica
recidiva oculta, potencialmente resecables que puede ser sugerida por -CA125 a criterio
una elevacin en el CA125.
CA125 Normal REVISIONES
As, mismo, valorar la posibilidad de ensayo clnico en pacientes con
solo elevacin del CA125 (6, 7). CA125 >2 determ.
Pruebas de Normalizacin
NEGATIVO
imagen CA125
PRUEBAS DE IMAGEN ECO/TC
ASINTOMTICA
-Conservacin
La TC debe ser considerada si hay sospecha clnica o incremento pro- -Estudio clnico CA125 sostenido
gresivo del CA125.
SINTOMTICA
-Tratamiento POSITIVO PET/TC
La PET/CT puede ser superior a la TC en detectar recadas de peque- -Estudio clnico
o tamao, operables, especialmente peritoneal, nodal y enfermedad
NEGATIVO
subcapsular heptica, por lo que podra ser ms til en la seleccin de
pacientes para opcin quirrgica.
BIBLIOGRAFA
En el estudio de Bristow y cols. (8) se utiliz PET/CT para localizar
1. Colombo N et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO
enfermedad nodal en 14 pacientes con aumento de CA125 e imgenes Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology
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tiene un valor predictivo positivo de 82% para detectar recidiva de cn- 2. Evaluation of follow-up strategies for patients with epithelial ovarian cancer following
completion of primary treatment. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD006119.
cer de ovario confinada a ndulos retroperitoneales. Aun as, no es de
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Zimny y cols. (9) informaron una sensibilidad de 96% para las imge- 2001;19:4054-7.
nes de PET/CT en recadas locales ocultas de cncer de ovario en 26 5. Rustin GJ, van der Burg M, Griffin C et al. Evaluation of follow-up strategies for patients
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sugiere que la mayora de pacientes con incremento de CA125 y TC
110 111
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rian cancer: a prospective multi-centre study as part of the Australian PET Data
Collection Project.
- Prdida de peso.
- Dolor abdominal.
- Molestias digestivas.
- Disnea.
- Ninguno/hallazgo casual en exploracin fsica/ginecolgica/de imagen.
- Otros.
BASE DE DATOS EN CNCER DE OVARIO
Signos
Variables clnicas - Ascitis.
- Masa plvica.
Cdigo.
- Masa abdominal.
Fecha de nacimiento.
- Otros:
Raza.
Antecedentes familiares.
ECOG
Antecedentes ginecolgicos.
0 1 2 3 4
Antecedentes personales.
H. familiar cncer de mama/ovario.
Pruebas al diagnstico
No
- Analtica general.
S
- Marcadores tumorales.
BRCA1/BRCA2 +
- CA125
No - CEA
S - CA19,9
112 113
- Ecografa abdominal/plvica. Estadio III

- Rx de trax PA y L. Afectacin de uno o ambos ovarios con metstasis peritoneales con-
- TAC abdmino-plvica. firmadas microscpicamente fuera de la pelvis y/o metstasis gangliona-
res regionales. Las metstasis de la cpsula heptica se clasifican como
- PET-TAC. estadio III.
- Gastroscopia. IIIA. Metstasis microscpica peritoneal fuera de la pelvis (no tumor
- Colonoscopia. macroscpico).
- Toracocentesis. IIIB. Metstasis macroscpica peritoneal fuera de la pelvis de un tama-
- Paracentesis. o igual o menor a 2 cm.
- Otras. IIIC. Metstasis macroscpica peritoneal fuera de la pelvis de un tama-

o mayor de 2 cm y/o metstasis en los ganglios regionales.
Estadio FIGO: IA, IB, IC, IIA, IIB, IIC, IIIA, IIIB, IIIC, IV
Estadio IV
Estadio I
Afecta a uno o ambos ovarios con metstasis a distancia (excluidas las
Tumor limitado a los ovarios. metstasis peritoneales ). Si hay derrame pleural, se considerar estadio
IA. Tumor limitado a un ovario; cpsula intacta, ausencia de tumor en IV si hay citologa positiva para clulas malignas. Metstasis en el parn-
la superficie ovrica; ausencia de celulas malignas en la ascitis o en los quima heptico tambien es considerado estadio IV.
lavados peritoneales*. * La presencia de ascitis no debe afectar a la estadificacin a menos que
IB. Tumor limitado a ambos ovarios; cpsulas intactas, ausencia de estn presentes clulas malignas.
tumor en la superficie ovrica; ausencia de clulas malignas en la ascitis o
en los lavados peritoneales*.
Anatoma Patolgica
IC. Tumor limitado a uno o ambos ovarios con una de las siguientes
afectaciones: cpsula rota, tumor en la superficie ovrica, presencia de Histologa.
clulas malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales. No epitelial.
Estadio II Epitelial.
Afecta a uno o ambos ovarios con extensin plvica. - Seroso.
IIA. Extensin y/o implantes en el tero y/o trompas de Falopio; - No clasificado.
ausencia de clulas malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales. - Indiferenciado.
IIB. Extensin a otros tejidos plvicos; ausencia de clulas malignas en - Endometriode.
la ascitis o en los lavados peritoneales.
- Mucinoso.
IIC. Extensin plvica y/o implantes (estadio IIA o IIB) con clulas
malignas en ascitis o en lavados peritoneales. - Clulas claras.
- Mixto.
114 115
Grado Esquema:
I - Paclitaxel (175 mg/m2 en 3 h)-carboplatino (AUC 5 vs. AUC 6), cada
II 3 s.
- Paclitaxel (175 mg/m2 en 3 h)-carboplatino (AUC 5 vs. AUC 6), con
III
bevacizumab 7,5-15 mg/kg, cada 3 s.
No clasificado
- Paclitaxel (80 mg/m2 en 1 h)-carboplatino (AUC 2) semanal.
Inmunohistoqumica
- Doxorubicina liposomal pegilada 30 mg/m2 y carboplatino AUC 5,
RE cada 3 s.
RP - QT intraperitoneal: paclitaxel 175 mg/m2 en 3 h d 1, cisplatino 100
HER2 mg/m2 ip d 2 y paclitaxel 60 mg/m2 ip d 8, cada 3 s.
p53 - Otros:
Ki67 - N. de ciclos: 4 6 8 otros
WT-1 Fecha del 1. ciclo:
er
Fecha del ltimo ciclo:
CA125 CA125 antes de 1. ciclo: er
CA125 despus de ltimo ciclo:
CTQ 7
- Hormonoterapia de mantenimiento:
CTQ 20
No
CEA
S, especificar:
Tratamiento Toxicidades (indicar grado mayor en cada tipo, segn tablas CTC
Tipo de ciruga - Anemia.
C. Completa (R0): sin evidencia macroscpica de tumor residual - Leucopenia.
tras ciruga. - Neutropenia.
C. ptima (R1): implante tumoral residual de mayor tamao tras - Trombocitopenia.
ciruga <1 cm.
- Infeccin.
C. Subptima (R2): implante tumoral residual de mayor tamao tras - Neuropata.
ciruga >1 cm.
- Mucositis.
Fecha de ciruga:
- Toxicidad cutnea.
1. lnea de tratamiento
- Toxicidad renal.
- Adyuvante.
- Toxicidad heptica.
- Neoadyuvante.
- TEP.
- Metastsico.
116 117
-Otras: - Topotecn cada 3 s vs. topotecn semanal.

- Doxorubicina liposomal pegilada 40 mg/m2 cada 4 s.
Motivo fin de tratamiento - Hexametilmelamina oral (400 mg/da x 14 das, cada 4 s).
Respuesta clnica: RC RP NC PT No evaluable - Ciclofosfamida 1 c de 50 mg en la cena y bevacizumab 10 mg/kg iv
Respuesta segn CA125 cada 2 s.
Seguimiento: meses - Gemcitabina 750 mg/m2 iv d 1 y 8, y cisplatino 30 mg/m2 iv d 1 y 8,

cada 3 s.
Progresin:
- Otros:
- No
- N. de ciclos: 4 6 8 Otros
- S, fecha:
Fecha del 1. ciclo:
er
- Mtodo diagnstico de la progresin:
CA125 antes de 1. ciclo: er
CA125 despus del
- Clnica ltimo ciclo:
- CA125 - Hormonoterapia de mantenimiento:
- Prueba de imagen: ecografa TAC PET-TAC Otras No.
- ILP: meses S, especificar.
Lugar de recada:
Platino-refractario (ILP <1 m). Toxicidades (indicar grado mayor en cada tipo, segn tablas CTC)
Platino-resistente (ILP 1-6 m).
- Anemia.
Platino-sensibilidad intermedia (ILP 6-12 m).
- Leucopenia.
Platino-sensibles (ILP <12 m).
- Neutropenia.
2. lnea de tratamiento - Trombocitopenia.
Esquemas: - Infeccin.
- Paclitaxel (175 mg/m2 en 3 h)-carboplatino (AUC 5), cada 3 s. - Neuropata.
- Paclitaxel (80 mg/m2 en 1 h)-carboplatino (AUC 2) semanal. - Mucositis.
- Gemcitabina 1.000 mg/m2 iv d 1 y 8, y carboplatino AUC 4, con - Toxicidad cutnea.
bevacizumab 15 mg/kg, cada 3 s (estudio OCEANS, ASCO 2011).
- Toxicidad renal.
- Doxorubicina liposomal pegilada 30 mg/m2 y carboplatino AUC 5,
cada 4 s (estudio CALYPSO). - Toxicidad heptica.
- Trabectedina 1,1 mg/m2 iv en 3 h y Doxorubicina liposomal pegila- - TEP.
da 30 mg/m2 iv cada 3 s (pacientes con sensibilidad intermedia / ILP - Otras.
de 6-12 m).
118 119
Motivo fin de tratamiento - Ciclofosfamida 1 c de 50 mg en la cena y bevacizumab 10 mg/kg iv

Respuesta clnica: RC RP NC PT No evaluable cada 2 s (Garca y cols. JCO).
Respuesta segn CA125. - Gemcitabina 750 mg/m2 iv d 1 y 8, y cisplatino 30 mg/m2 iv d 1 y 8,

cada 3 s.
Seguimiento: meses.
- Otros:
Progresin:
- N. de ciclos: 4 6 8 Otros
- No.
Fecha del 1. ciclo:
er
- S, fecha:
CA125 antes de 1. ciclo: er
CA125 despus de ltimo ciclo:
Mtodo diagnstico de la progresin:
- Clnica
- Hormonoterapia:
- CA125
S, especificar.
- Prueba de imagen: ecografa AC PET-TAC Otras
No.
- ILP: meses
Platino-refractario (ILP <1 m).
Toxicidades (indicar grado mayor en cada tipo, segn tablas CTC)
Platino-resistente (ILP 1-6 m).
- Anemia.
Platino-sensibilidad intermedia (ILP 6-12 m).
- Leucopenia
Platino-sensibles (ILP <12 m).
- Neutropenia.
- Trombocitopenia.
Tercera lnea de tratamiento, y sucesivas, tantas como sean
necesarias - Infeccin.
Esquemas: - Neuropata.
- Paclitaxel (175 mg/m2 en 3 h)-carboplatino (AUC 5), cada 3 s. - Mucositis.
- Paclitaxel (80 mg/m2 en 1 h)-carboplatino (AUC 2) semanal. - Toxicidad cutnea.
- Gemcitabina 1.000 mg/m2 iv d 1 y 8, y carboplatino AUC 4, con - Toxicidad renal.

bevacizumab 15 mg/kg, cada 3 s (estudio OCEANS, ASCO 2011). - Toxicidad heptica.
- Doxorubicina liposomal pegilada 30 mg/m y carboplatino AUC 5,
2
- TEP.
cada 4 s (estudio CALYPSO). - Otras.
- Topotecn cada 3 s vs. topotecn semanal.
- Doxorubicina liposomal pegilada 40 mg/m2 cada 4 s.
- Hexametilmelamina oral (400 mg/da x 14 das, cada 4 s).
120 121
Motivo fin de tratamiento CAPTULO 10

Respuesta clnica: RC RP NC PT No evaluable
Respuesta segn CA125
Seguimiento: meses TUMORES GERMINALES DEL OVARIO.
Progresin:
TUMORES DEL ESTROMA GONADAL OVRICO
- No. Jess Garca-Donas Jimnez, Carlos Jara Snchez y
- S, fecha: Jos Rafael Carrin Galindo
Mtodo diagnstico de la progresin:

Clnica.
CA125.
Prueba de imagen: ecografa TAC PET-TAC Otras
TUMORES GERMINALES DEL OVARIO
- ILP: meses
Platino-refractario (ILP <1 m).
Platino-resistente (ILP 1-6 m). Los tumores germinales representan en torno al 2% de los tumores
Platino-sensibilidad intermedia (ILP 6-12 m). del ovario y son propios de mujeres jvenes. En las ltimas dos dcadas
Platino-sensibles (ILP <12 m). el tratamiento con poliquimioterapia basada en platino y las tcnica qui-
rrgicas de preservacin de fertilidad han cambiado la historia natural de
la enfermedad, permitiendo supervivencias largas con una excelente cali-
Nmero de lneas total de dad de vida.
- QT.
Presentacin clnica
- HT.
- Bevacizumab. Los tumores germinales de ovario se presentan tpicamente en muje-
- Otras. res jvenes, con una mediana de edad entre 16 y 20 aos pero un rango
que abarca desde los 6 a los 40 aos.
Fecha de ltima visita:
Estado ltima visita: Salvo por la diferencia en la edad de aparicin y la posibilidad de
- Vive sin enfermedad. padecer cuadros de desarrollo isosexual precoz (1), en tumores produc-
tores de b-HCG, el, resto de sntomas son similares a los tumores epite-
- Vive con enfermedad.
liales de ovario. As, los ms frecuentes seran: dolor abdominal secunda-
- Fallecido. rio a masa palpable (85%), abdomen agudo por rotura de la masa tumo-
- Fecha de exitus: ral, torsin o sangrado (10%), distensin abdominal (35), fiebre (10%) y
sangrado vaginal (10%) (2).
122 123
Gua OncoSur de cncer de ovario 10. Tumores germinales del ovario. Tumores del estroma gonadal ovrico
Al ser una enfermedad propia de mujeres en edad frtil, su diagns- Para ello debe asegurarse que no existe enfermedad diseminada
tico puede producirse durante el embarazo. Aunque el riesgo de parto mediante la toma amplia de biopsias y la exploracin quirrgica rigurosa
pretrmino y aborto es superior, se han practicado cirugas y tratamien- de toda la cavidad abdominal. En los casos de disgerminoma debe explo-
tos quimioterpicos con xito en el segundo y tercer trimestre de ges- rarse meticulosamente el ovario contralateral, incluso valorar la toma de
tacin (3). biopsia ciega, dado que hasta el 15% de los casos puede estar afectado.
Extensin de la enfermedad Cumpliendo estas recomendaciones se considera aceptable no rese-

car ni el ovario contralateral ni el tero, manteniendo as la posibilidad de
Los tumores germinales del ovario presentan una serie de caracters- gestacin en un porcentaje aceptable de pacientes. Algunos autores lle-
ticas diferenciales comparados con los tumores epiteliales que deben gan a proponer que, en los casos bilaterales, se realice slo una ooforec-
conocerse a la hora de realizar un planteamiento teraputico. toma simple de ambos anejos, sin histerectoma, de cara a la posterior
implantacin de embriones obtenidos mediante tcnicas de fecundacin
in vitro.
De entrada, el estadio al diagnstico suele ser ms bajo, con el 60-70%
de los casos en estadio I. Adems, el patrn de diseminacin es preferen-
Aunque la ciruga de second look carece de papel, la reseccin de
temente linftico y no tanto peritoneal, presentando tambin tendencia
masas residuales tras quimioterapia debe plantearse, especialmente en
a la extensin hematgena (afectacin pulmonar y heptica) en enfer- aquellos tumores en los que la pieza quirrgica inicial demostr algn
medad avanzada. componente de teratoma maduro.
Tambin es importante conocer que la afectacin del ovario contra- Tratamiento sistmico
lateral es excepcional en los tumores no disgerminoma (salvo en esta-
dios avanzados) mientras que se sita en el 10-15% de los disgermino- Dado que se trata de un tumor muy infrecuente, gran parte de las
mas o tumores mixtos con componente de disgerminoma. recomendaciones actuales son extrapolaciones de los tumores germina-
les testiculares. Aunque, en general, el esquema seminoma vs. no semino-
Por ltimo, resear que el teratoma qustico benigno se asocia en el ma (disgerminoma vs. no disgerminoma en el ovario) es vlido, haremos
5-10% de los casos a tumores malignos y que la disgenesia gonadal unas consideraciones, muy sencillas, acerca de un tercer tipo: el teratoma
(cariotipo 46 XY) se asocia en algunos casos a disgerminoma. inmaduro (tabla 1).
Abordaje quirrgico
Aunque, en general, tanto la ciruga de estadiaje y citorreduccin Tabla I

deben guiarse por los estndares marcados para los cnceres epiteliales, Recomendaciones generales segn histologa y estadio para los tumores
los tumores germinales presentan una serie de particularidades a tener germinales de ovario
en cuenta.
Estadio Disgerminoma No disgerminoma Teratoma inmaduro
En estadios iniciales la posibilidad de preservar la fertilidad es un IA Seguimiento Seguimiento

punto de especial relevancia, dada la edad de aparicin de esta enferme- BEP (x3)
Resto BEP (x3) BEP (x3)
dad.
124 125
Tabla II A diferencia de los no disgerminomas, el estadio IA sera susceptible

Esquema BEP de seguimiento sin tratamiento adyuvante, siempre que se garantice que
la paciente podr cumplir estrictamente con el programa de visitas, ya
Frmaco Dosis Frecuencia Toxicidad acumulada
que hasta el 25% de los casos puede recidivar.
Cisplatino 20 mg/m da
2
Das 1-5 cada 21 das Neuropata
Leucemia secundaria En el resto de estadios BEP por 3 ciclos es el estndar.
Etopsido 100 mg/m2 da (especialmente si dosis
acumulada >2 g/m2)
Teratoma inmaduro
Fibrosis pulmonar
Bleomicina 30 unidades inter- Semanal (especialmente si se
nacionales iv administran ms de 3 Aunque pertenece a los no disgerminomas, presenta la peculiaridad
ciclos de BEP) de que los estadios precoces (IA) tambin podran ser susceptibles de
seguimiento sin quimioterapia. Esta recomendacin es especialmente
clara para los tumores con grado histolgico 1, pero parece que tambin
No disgerminomas
podra aplicarse a los grados 2 y 3, por supuesto con un programa estric-
to de seguimiento.
En este grupo se incluiran todos los tumores que no sean disgermi-
nomas puros y aquellos casos que a pesar de tener esta histologa, pre-
Para el resto de supuestos debe tratarse como cualquier tumor no
senten elevacin en sangre de la alfafetoprotena.
disgerminoma.
A diferencia de los tumores testiculares no se ha establecido una cla-
sificacin pronstica que permita estratificar el tratamiento, por lo que la
recomendacin es administrar 3 ciclos con esquema BEP (tabla II) tras la
ciruga en cualquier estadio (4).
En los casos en los que haya enfermedad residual o marcadores ele-

vados tras la intervencin podra plantearse administrar hasta 4 ciclos o,
siguiendo la estrategia empleada en muchos centros para cncer testicu-
lar, dos ciclos ms tras la obtencin de respuesta completa y negativiza-
cin de los marcadores. En este ltimo caso debe tenerse cuidado con
las dosis acumuladas de bleomicina y etopsido por el riesgo que con-
BIBLIOGRAFA
llevan de producir una fibrosis pulmonar y leucemias secundarias).
1. de Backer A, Madern GC, Oosterhuis JW et al. Ovarian germ cell tumorsin children: a
Disgerminomas clinical study of 66 patients. Pediatr Blood Cancer 2006;46:459-64.
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Es el equivalente del seminoma testicular. 1969;33:370-9.
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siderations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;90:87-91.
Se caracteriza por el riesgo, superior a cualquier otra histologa, de 4. Williams S, Blessing JA, Liao SY et al. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with
tumor contralateral en estadios precoces y su patrn de diseminacin cisplatin, etoposide, and bleomycin: a trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin
claramente linftico. Oncol 1994;12:701-6.
126 127
TUMORES DEL ESTROMA GONADAL OVRICO diagnstico diferencial con los tumores epiteliales convencionales (junto
a la calretinina, CD99 y melan A). La forma juvenil es mucho ms rara y
se da en nias prepberes (a veces, con desarrollo sexual precoz), pero
la evolucin de estos tumores queda marcada, en cualquier caso, por la
Constituyen un 7% de los tumores ovricos malignos y se caracteri- extensin local.
zar por presentar, en algunos casos, adems de la masa anexial, signos de
virilizacin o de hipersecrecin estrognica (hiperplasia endometrial). Los Otros tumores an ms raros son los que incluyen proliferacin de
tumores de la granulosa y de las clulas de Sertoli se originan en las clu- clulas de Leydig y pueden aparecer en mujeres jvenes con signos de
las de los cordones sexuales, mientras que las clulas tecales, de Leydig, virilizacin (con un perfil hormonal propio de un origen gonadal ms que
lipoideas y fibroblastos se desarrollan a partir de las clulas del estroma adrenal). La inmunohistoqumica permite el diagnstico (positividad para
y sus precursores mesenquimales (4). Pueden clasificarse en: alfa-inhibina y citoqueratinas de bajo peso).
Tumores de la granulosa, en sus formas del adulto y juvenil. El tumor derivado de los cordones sexuales con tbulos anulares
debe destacarse por su asociacin con el sndrome de Peutz-Jeghers y
Grupo de los fibromas-tecomas. otras anomalas gastrointestinales; en estos casos tiene una presentacin
multifocal (bilateral) pero con evolucin favorable (cuidadosa valoracin
Tumores de clulas de Sertoli y de clulas de Leydig y formas mix- del crvix por su asociacin tambin con adenomas). Cuando aparece
tas. sin asociacin con Peutz-Jeghers su evolucin es ms agresiva.
Finalmente, los tumores de clulas esteroideas suelen asociarse con un
Ginandroblastomas (derivados de clulas de Leydig y de la granulo- patrn de virilizacin (mujeres jvenes).
sa).
Tratamiento
Tumor de los cordones sexuales (Sertoli) con tbulos anulares.
La clasificacin por estadios que se utiliza en estos tumores es la
Tumores de clulas esteroideas (lipoideas): luteomas estromales, misma que la utilizada en los tumores epiteliales. En las pacientes jvenes
tumores de clulas de Leydig y de clulas esteroideas sin otra espe- con estadios IA-C puede plantearse una estrategia quirrgica que permi-
cificacin. ta mantener la fertilidad, con un estudio de extensin completo (super-
ficies peritoneales y de los rganos abdominoplvicos), aunque puede
Si no son funcionales, su diagnstico slo es posible tras la interven- obviarse la linfadenectoma (1), puesto que ms del 90% de estos tumo-
cin quirrgica. De hecho, los marcadores habituales u hormonas son res son unilaterales. En casos seleccionados, una segunda ciruga puede
poco tiles al diagnstico y sirven en todo caso para el seguimiento. estar indicada para la exresis de recidivas aisladas (2).
El ms comn es el tumor de la granulosa. La forma del adulto (95%) No hay evidencias que permitan concluir sobre el papel de quimiote-
aparece en la mujer peri o postmenopusica con signos de hiperplasia rapias adyuvantes. Para casos de mayor riesgo: estadios IC con ruptura
endometrial o metrorragia y dolor asociado a hemorragias intratumora- del tumor, tumores pobremente diferenciados o con mayor ndice mit-
les o hemoperitoneo. Los patrones histolgicos son caractersticos (clu- tico, ms grandes (por encima de 10-15 cm de dimetro) puede con-
las con ncleos en grano de caf, cuerpos de Call-Exner), pero lo ms templarse la quimioterapia adyuvante con asociaciones de cisplatino (EP,
interesante es la inmunotincin positiva para alfa-inhibina que permite el BEP o paclitaxel-carboplatino) (3). En los casos de enfermedad recidivan-
128 129
te inoperable o enfermedad metastsica estas mismas combinaciones de CAPTULO 11

quimioterapia se han mostrado eficaces con respuestas alrededor del
60-80% (4). La radioterapia puede ser una alternativa en recadas (en
pelvis) no operables, pues ha demostrado su capacidad de control, al
igual que el tratamiento hormonal (medroxiprogesterona, leuprolide).
ALGORITMOS TERAPUTICOS Y TABLAS DE
Algunos tumores de la granulosa tienen una evolucin indolente, con INTERS
crecimiento muy lento y tambin recadas muy tardas. Se recomienda un
seguimiento muy prolongado con determinaciones de marcadores: Csar Mendiola Fernndez y Javier Cassinello Espinosa
estradiol, LH, FSH, inhibinas (A, B y pro-AC) y testosterona.
BIBLIOGRAFA ESTADIOS SEGN LA CLASIFICACIN DE LA FIGO DE 1987
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Book 2008:225-8.
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3. Reed N, Millan D, Verheijen R, Castigiole M on behalf of the ESMO Guidelines Working
Group. Non-epithelial ovarian cancer. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, I A: Crecimiento limitado a un ovario; ausencia clulas malignas
treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(suppl 5):v31-v36.
en el lquido asctico o lavado peritoneal; no tumor en la
4. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, Insinua A. Management of Ovarian Stromal cell
tumors. J Clin Oncol 2007;25:2944-51. superficie externa; cpsula ntegra.
I B: Tumor limitado a ambos ovarios; ausencia clulas malignas
en el lquido asctico o lavado peritoneal; no tumor en la
superficie externa; cpsula ntegra.
IC*: Estadios IA o IB con tumor en la superficie ovrica o cp-
sula rota o citologa positiva en lquido asctico o lavado
peritoneal.
Estadio II
Extensin plvica
II A: Extensin y/o metstasis en tero y/o trompas.
lI B: Extensin a otros tejidos plvicos.
lIC*: Estadios II A o II B con tumor en la superficie o cpsula rota
o citologa positiva en lquido asctico o lavado peritoneal.
130 131
Gua OncoSur de cncer de ovario 11. Algoritmos teraputicos y tablas de inters
Estadio III
Supervivencia global a 5 aos del cncer de ovario segn los
Implantes peritoneales fuera de la pelvis y/o adenopatas retro- diferentes estadios de la FIGO
peritoneales o inguinales positivas.
Estadio Supervivencia a 5 aos (%)
Implantes en la superficie heptica.
I 70-90
Extensin al omento o al intestino delgado.
II 40-60
IIIA: Afectacin microscpica del peritoneo.
III 10-20
IIIB: Implantes peritoneales menor o igual de 2 cm.
IV <5
IIIC: Implantes peritoneales mayor de 2 cm y/o adenopatas
retroperitoneales o inguinales positivas.
Estadio IV
Algoritmo teraputico
Metstasis a distancia, excluidas las peritoneales. El derrame pleural Estadificacin patolgica
debe tener citologa positiva para ser estadio IV. Las metstasis en el
parnquima heptico se consideran estadio IV.
Estadio I Estadios II-IV
*En los estadios IC y IIC hay que determinar si la rotura de la cpsula fue
espontnea previa o causada por las maniobras quirrgicas y si las clulas Estadio I alto No
Estadio I bajo
riesgo: IA-IB, G Ciruga posibilidad
malignas detectadas por citologa eran de lquido asctico o de lavado peri- riesgo: IA-IB, G
2* 3, IA-IB citorreductora de ciruga
1, no clulas
toneal. clulas ptima inicial
claras ptima
claras; IC
El GCIG (4), propuso al comit FIGO las siguientes modificaciones en Quimioterapia
la clasificacin de 1987, que no fueron incorporadas: neoadyuvante
con paclitaxel-
En el estadio I, aadir grado de diferenciacin. Si no existe adecua- carboplatino
do estadiaje quirrgico, clasificarlo como estadio Ix. 3-4 ciclos
En los estadios III-IV, aadir la cantidad de tumor residual: R0 (no Ciruga de

intervalo
tumor residual; R1 (tumor residual 1 cm); R2 (tumor residual > de
1 cm).
Estadios I-II,
Los estadios III con afectacin ganglionar retroperitoneal o inguinal, Quimioterapia Quimioterapia tumor residual Quimioterapia
adyuvante con adyuvante con <1 cm QIP adyuvante con
y no peritoneal, estadios IIIIN, con mejor pronstico. Observacin paclitaxel- paclitaxel- con paclitaxel paclitaxel-
carboplatino carboplatino IV-cisplatino ip carboplatino
Los estadios IVA, con slo derrame pleural, mejor pronstico que 3-6 ciclos 6-8 ciclos y paclitaxel 3-4 ciclos
los IVB, con afectacin parenquimatosa. ip x 6
*Valorar observacin vs. QT si ciruga completa.
132 133
Gua OncoSur de cncer de ovario 11. Algoritmos teraputicos y tablas de inters
Estadios iniciales; conclusiones prcticas ALGORITMO DE ESTRATEGIAS EN SEGUNDAS LNEAS
Bajo riesgo (<10%) Alto riesgo (20-30%)

1. lnea paclitaxel-platino bevacizumab/QIP
Estadios IA y IB, GI Estadios IA - IB, GII*-III Trabectedina-Doxorubicina liposomal pegilada

No clulas claras Estadios IA - IB, clulas claras
Estadios IC Enf. recurrente sensible G. intermedio Enf. resistente

Quimioterapia
Observacin Paclitaxel-carboplatino Doxorubicina
Paclitaxel-carboplatino x 3-6 ciclos
liposomal pegilada
* IA-IB GII, existe discusin sobre la necesidad o no de QT adyuvante, en el caso de
ciruga completa.
Gemcitabina-carboplatino Topotecn
Doxorubicina liposomal Gemcitabina
pegilada-carboplatino
Tratamientos estndar de primera lnea en enfermedad avanzada
Paclitaxel-cisplatino Docetaxel
Tratamientos de primera lnea Esquema Paclitaxel
Paclitaxel 175 mg/m2/3 h y carboplati- Docetaxel-carboplatino
Paclitaxel + carboplatino no AUC 6, cada 3 s x 6-8 ciclos Ciclofosfamida-carboplatino Hexametilmelamina
Paclitaxel 175 mg/m2/3 h iv d1; cisplati-
Quimioterapia intraperitoneal, en Bevacizumab +/- ciclofosfamida
no 100 mg/m2 ip d 2; paclitaxel 60
estadios III y ciruga ptima mg/m2 ip d 8, cada 3 s x 6 ciclos
Doxorubicina liposomal pegilada 30 Paclitaxel-carboplatino semanal
Doxorubicina liposomal pegilada- mg/m2/1 h y carboplatino AUC 5, cada
carboplatino Carboplatino
3 x 6 ciclos
Paclitaxel
Dosis densas de paclitaxel y carboplatino carboplatino80 mg/m2/1 h d 1, 8 y 15; CAP Pemetrexed
AUC 6 d 1, cada 3 s x 6 Trabectedina
trisemanal ciclos
Paclitaxel 175 mg/m2 y carboplatino
VP-16 oral
Bevacizumab-paclitaxel-carboplatino Ifosfamida
AUC 6, cada 3 s x 6 c. Bevacizumab
(GOG-218) 15 mg/kg cada 3 s x 15 meses Vinorelbina
Tamoxifeno, o inhibi-
dores de la AR
Clculo de la dosis de carboplatino: Ciruga / RT (recidiva aislada) Ciruga o RT (recidiva
-Frmula de Calvert: aislada)
Carboplatino (mg totales) = AUC (GFR + 25).
-Medicin de GFR o aclaramiento de creatinina, utilizando la frmula
de Cockcroft y Gault:
(140 -edad x peso)
Aclar. creatinina= x 0,85 (mujeres) = ml/min
72 x creatinina srica
134 135

Guia Ovario

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Gua OncoSur de Cncer de OVARIO

Dr. Alfredo Garzn Martn Dra. Natalia Valdivieso Lama

1. Introduccin y epidemiologa. Etiologa y factores predisponentes.

2. Carcinoma de ovario: patogenia, morfologa e inmunohistoqumica.....7

3. Estadios. Tratamiento quirrgico. Tumores borderline o de bajo

4. Carcinoma epitelial de ovario: tratamiento complementario en

5. Tratamiento mdico complementario en estadios

6. Tratamiento mdico complementario en estadios

7. Cncer de ovario: tratamiento de las recadas platino-sensibles

8. Tratamiento de las recadas platino-resistentes

9. Esquemas de seguimiento en pacientes con cncer de ovario. CAPTULO 1

En general, los tumores de ovario se pueden desarrollar a partir de

En los pases occidentales, el cncer de ovario ocupa en la actualidad

CLNICA La ciruga es necesaria para el diagnstico, estadificacin y tratamiento

Tabla I Grado de malignidad: por lo general, son tumores de gran maligni-

Caractersticas clnicas: representan el 80-85% de todos los carcino-

Caractersticas macroscpicas: masas qusticas (adenocarcinoma

Caractersticas microscpicas: gran diversidad de tipos histolgi-

CARCINOMAS SEROSOS DE ALTO GRADO

CARCINOMA PSAMOMATOSO SEROSO

Forma infrecuente de carcinoma seroso caracterizada por la forma-

TUMORES SEROSOS DE MALIGNIDAD INTERMEDIA/BORDELINE

Definicin: tumores de escasa malignidad potencial caracterizados

Caractersticas patolgicas Frecuencia: el 10-15% de los SBT (27).

Fig. 5. SBT con microinvasin. Pequeos nidos y clulas individuales invaden el

Caractersticas microscpicas: papilas (Fig. 6 A) recubiertas de clu-

Puede haber implantes peritoneales asociados

Inmunohistoqumica: da resultado positivo en las pruebas de citoque-

TUMOR MUCINOSO DE MALIGNIDAD INTERMEDIA DE TIPO

Definicin: proliferacin maligna en el epitelio ovrico, que se aseme-

Caractersticas clnicas: representa <3% de los carcinomas de ovario.

Caractersticas microscpicas: dos tipos de invasin (31).

- De tipo expansivo: glndulas adosadas o papilas complejas

- De tipo infiltrante: infiltracin irregular del estroma por gln-

ras con arquitectura cribiforme y ausencia de invasin estromal. Las gln-

Inmunohistoqumica: CK7(+), CEA(+) y puede ser CK20 (+). Por lo

Pronstico: excelente en los estadios iniciales. Cuando el estadio es

No se clasifica por el grado de malignidad, ya que ste no predice

Ms del 80% de los carcinomas mucinosos tienen componentes

Diagnstico diferencial: carcinomas mucinosos metastsicos del tubo

Pronstico: la supervivencia a los 5 aos vara entre el 83 y el 55%

TUMORES OVRICOS MUCINOSOS ASOCIADOS A PSEUDOMIXOMA Caractersticas patolgicas de los MOTPP

pronstico si el tumor primario se encuentra en el apndice o el

Definicin: carcinoma ovrico semejante al adenocarcinoma de

Caractersticas clnicas: representa el 10-20% de los carcinomas ov-

Caractersticas microscpicas: nidos o papilas con paredes gruesas

Grado de malignidad: criterios de la OMS (8) para el carcinoma de

Caractersticas macroscpicas: bilateral (>80%), slido con reas

Caractersticas microscpicas: tipo de crecimiento slido, clulas

Grado de malignidad: alto grado por definicin.

Inmunohistoqumica: no tiene un inmunofenotipo especfico.

Diagnstico diferencial: tumor de clulas de la granulosa de tipo adul-

Fig. 12. Carcinoma de clulas transicionales.

Inmunohistoqumica: resultado positivo en las pruebas de citoquera-

Diagnstico diferencial: carcinoma seroso slido, de alto grado, carci-

CARCINOMAS EPITELIALES INDIFERENCIADOS

Definicin: carcinoma de alto grado que carece de las caractersticas

Caractersticas clnicas: similares a las del carcinoma seroso de alto

Fig. 13. Carcinoma indiferenciado.

CARCINOMAS EPITELIALES MIXTOS - Los carcinomas serosos dictan el comportamiento incluso si

Fig. 15. Adenocarcinoma pancreatobiliar con metstasis en ovario (A) e invasin

Afectacin superficial y cortical superficial. INMUNOHISTOQUMICA EN EL DIAGNSTICO DE LOS SUBTIPOS

Las inmunoestatinas para los marcadores epiteliales, como B7 2.3,