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TEMA 8: DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO

El desarrollo del SN es un proceso muy complejo que se inicia en las primeras semanas de la vida
embrionaria, cuando algunas clulas del embrin quedan determinadas para formar el tejido
nervioso.
El SN, al igual que la piel, se desarrolla a partir del ectodermo, que es una de las tres capas
embrionarias al inicio de la gestacin.
El proceso de desarrollo se lleva a cabo en diversas fases durante las que el SN es una estructura
extremadamente dinmica, con una gran capacidad de cambio. Cada una de las fases del proceso
requiere una gran precisin y de su correcta ejecucin depende la organizacin y el
funcionamiento posterior del SN.

MARCANDO EL TERRITORIO DEL SISTEMA NERVIOSO: NEURULACIN DEL


EMBRIN

Morfognesis del individuo: proceso general de la adquisicin de la forma y caractersticas


generales de la especie. Este proceso comienza en la fecundacin con la formacin del cigoto, que
da paso al desarrollo embrionario-fetal. (Figura 8.1)

La morfognesis del SN comienza en un periodo muy temprano de la vida (3 semana


embrionaria). Anterior a esto el embrin es un disco formado por 2 capas de clulas (epiblasto e
hipoblasto) (Figura 8.1)

Gastrulacin: Es una fase embrionaria que se inicia al comienzo de la 3 semana en la que se


forman las capas embrionarias de las que se desarrollarn todos los rganos corporales, incluido
el SN. Este proceso se inicia al producirse una invaginacin (el ndulo primitivo y la lnea
primitiva) en la parte dorsal del disco embrionario dando paso a una gran movilizacin de clulas
hacia el interior del disco.
Consecuencia de la movilizacin Se forma una capa embrionaria intermedia por lo que el disco
embrionario pasa a estar formado por 3 capas (Figura 8.1):

- Endodermo: es la capa ms interna del disco embrionario y de sus clulas se originan el


sistema digestivo, respiratorio y algunas glndulas.
- Mesodermo: es la capa intermedia y de ella derivan los tejidos cartilaginoso, seo y
muscular, la dermis de la piel, el corazn, los vasos y las clulas sanguneas, los riones y
el sistema reproductor.
- Ectodermo: es la capa ms externa del disco embrionario y de l derivan la epidermis de
la piel y el SN

Entre estas 3 capas embrionarias se establece una gran interaccin y a partir de ellas comienzan a
desarrollarse todas las estructuras del organismo.

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Figura 8.1

Neurulacin del embrin: proceso mediante el cual el SN se origina del ectodermo. Consiste en
que una parte del ectodermo queda determinada como tejido neural y se forman las primeras
estructuras neurales embrionarias.

Este proceso tiene 2 pasos consecutivos:

- La induccin neural, en este primer paso se marca el territorio neural del ectodermo.
- Se forman las estructuras neurales iniciales (tubo neural y cresta neural) a partir de las
cuales se desarrollarn todas las que configuran el SN.

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El Comienzo es la Induccin Neural del Ectodermo

Induccin Neural consiste en que una parte del ectodermo queda determinada como tejido del
que se originar el SN, es decir, como neuroectodermo.

Este proceso tiene lugar cuando en el mesodermo se forma la notocorda prolongacin


precursora de la columna vertebral que define el eje cfalo-caudal del embrin (Figura 8.1), la
cual establece con el ectodermo una intensa interaccin fundamental para el proceso de la
induccin neural.

Los datos apuntan a que, la parte del mesodermo que contiene la notocorda enva unas seales
inductoras al ectodermo desencadenando su diferenciacin como neuroectodermo (modelo ms
slido actualmente).

Investigaciones de Spemann, propone que: En el desarrollo normal del embrin el mesodermo va


a provocar la induccin neural de una parte del ectodermo mediante seales inductoras y el resto
del ectodermo, al no recibir estas seales, se desarrolla como tejido epidrmico (piel) y no como
SN.
Pero, en los ltimos 20 aos se ha perfilado un modelo de accin de las seales inductoras
neurales que es algo ms complejo que el propuesto por Spemann. Se considera que:
La primera accin del mesodermo est dirigida por unas molculas (las protenas
morfogenticas seas) que promueven la diferenciacin del ectodermo en tejido epidrmico, al
mismo tiempo que inhiben activamente su determinacin neural. Esta inhibicin hace que para
que se produzca la induccin neural deban actuar (ahora s) las seales inductoras que
neutralizarn las protenas indicadas promoviendo as la determinacin neural del ectodermo.
Otra explicacin alternativa: El destino del ectodermo, por defecto, es desarrollarse como
neuroectodermo, y el hecho de que esto no sea as se debe a que actan seales inhibitorias que
impiden la neurulacin de una parte del ectodermo y lo convierten en tejido epidrmico.

De cualquier modo, lo esencial es que, con la induccin neural se establecen los lmites del
neuroectodermo.

Seguidamente, en este proceso de interaccin, el mesodermo promueve la proliferacin (el


nacimiento de las clulas por mitosis sucesivas) de las clulas del neuroectodermo formndose
una placa neural ms gruesa en la superficie dorsal media del disco embrionario (18 das
embrionarios 18E). (Figura 8.4). Esta placa es la precursora del SN, sus clulas han quedado
determinadas para desarrollarse como clulas nerviosas y formarn tejido nervioso.

Adems, en esta primera fase de la neurulacin se produce la regionalizacin (identidad a las


distintas regiones, quedan determinadas para formar un determinado tejido nervioso) de la placa
neural. Tras esta regionalizacin la placa sigue su proceso de cambio.

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Figura 8.4

La Placa Neural forma un Tubo y una Cresta Neurales

2 paso de la neurulacin consiste en transformar la placa neural en 2 estructuras:


- Tubo neural
- Cresta neural
Este proceso comienza cuando la placa neural se pliega sobre s misma y aparece en la lnea
media un surco neural flanqueado por 2 pliegues (Figura 8.5). Estos pliegues neurales se
fusionan en la zona medial de la placa y van cerrando el surco formando un tubo neural hueco.

Las aperturas transitorias (neuroporos rostral y caudal) al final de la 4ta semana desaparecen
porque el tubo neural ha terminado de fusionarse completamente. El cierre de los neuroporos es
una fase muy importante el desarrollo del embrin porque si no se realiza correctamente se
producen una gran variedad de malformaciones congnitas.
- Fallo en el cierre del neuropopro caudal: produce malformaciones en la mdula espinal,
denominadas malformaciones de espina bfica
- Fallo en el cierre del neuroporo rostral: produce malformaciones en el encfalo
(anencefalia) y en el crneo, que queda escindido.
Las alteraciones en el cierre del tubo neural pueden ser debidas a mutaciones genticas o a la
intervencin de factores ambientales que alteran el proceso de induccin y/o fusin del tubo.

Al cerrarse el tubo neural, la parte externa de cada pliegue neural se separa del tubo y del
ectodermo adyacente. Estas dos zonas escindidas de los pliegues neurales se fusionan y forman
una estructura que se denomina cresta neural (Figura 8.5C). La cresta se sita entre el tubo
neural y el ectodermo, ocupando una posicin, primero dorsal y despus lateral al tubo neural.

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Figura 8.5

SE ESTABLECEN LOS LMITES: FORMACIN DE LAS DIVISIONES DEL SISTEMA


NERVIOSO

En el curso del desarrollo del tubo neural se van a originar todas las neuronas y las clulas gliales
que formarn el SNC, mientras que en la cresta neural se originarn, adems de otras, las clulas
del SNP. Este proceso se lleva a cabo por la sucesin de una serie de fases, denominadas fases del
desarrollo.

Desarrollo del Tubo Neural: se forman las vesculas enceflicas

Las divisiones del SNC comienzan a esbozarse en un periodo muy temprano del desarrollo. A
partir de que se cierra el neuroporo rostral se inicia un periodo de transformacin rpida del tubo
neural en el que se esbozan la forma y los lmites de las diferentes divisiones del SNC.

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CUARTA SEMANA QUINTA SEMANA SIGUIENTES SEMANAS
Porsencfalo Telencfalo Hemisferios cerebrales
(anterior) Diencfalo Tlamo, hipotlamo, subtlamo y epitlamo.
Mesencfalo (medio) Mesencfalo Mesencfalo
Romboencfalo Metencfalo Puente y Cerebelo
(forma de rombo) Mielencfalo Bulbo

El proceso de transformacin comienza con la dilatacin del tubo neural en la regin ceflica.

Figura 8.6

Al final de la 4 semana el tubo neural se ha empezado a curvar por las flexiones mesenceflica y
cervical y se aprecian 3 vesculas en esta regin el prosencfalo, el mesencfalo y el
rombencfalo.
Lmina terminal: limite anterior del tubo neural en este periodo.
- En el prosencfalo se distinguen ya 2 abultamientos laterales que son las vesculas pticas.
- En el rombencfalo se extiende la zona caudal del tubo neural (la futura medula espinal).

En la 5 semana
- El prosencfalo se divide en 2 vesculas:
Telencfalo (anterior) se esbozan los hemisferios cerebrales al formarse 2 vesculas
laterales que sobrepasan la lmina terminal.
Diencfalo (entre) se denomina as porque est situada entre el telencfalo y el
mesencfalo.
- En esta semana el mesencfalo permanece como una nica vescula.

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- En el rombencfalo se producen varias trasformaciones:
se establece el lmite con el mesencfalo al formarse el istmo
el rombencfalo se divide en 2 vesculas
1. Metencfalo (ms all de): se forma la flexin pontina que plegar el metencfalo
hacia atrs contra el mielencfalo
2. Mielencfalo (mdula)

El interior hueco del tubo neural a lo largo de las vesculas ceflicas y de la zona caudal (mdula
espinal) configura las cavidades del futuro sistema ventricular (ventrculos enceflicos y canal de
la mdula espinal) (Figura 8.6)

El tubo neural se segmenta: factores que establecen los lmites

En las primeras semanas del desarrollo embrionario humano, el tubo neural presenta un patrn
caracterstico de segmentacin:
- Las vesculas anteriores estn divididas en segmentos llamados neurmeros, que
desaparecern en el desarrollo posterior.
- En el romboencfalo se delimitan una serie de segmentos abultados llamados
rombmeros (Figura 8.7) son como unidades repetidas pero con identidad propia,
marcados por el patrn regular de entradas y salidas de los nervios craneales.
- Esta segmentacin tambin es evidente en la zona caudal del tubo neural en la que
comienzan a formarse los ganglios espinales.

Figura 8.7 Esta segmentacin, en el eje antero-posterior es


continuacin del proceso de regionalizacin y est dirigida
por la expresin de genes hometicos que progresivamente
van marcando la identidad de las distintas regiones del
encfalo embironario. Estos genes, denominados genes
homeobox o genes Hox, se expresan en el tubo neural en
el mismo orden lineal en el que estn en los cromosomas y
cuyo patrn espacial de expresin establece que cada
rombmeros es un compartimento repetido, pero separado
de los adyacentes y con identidad propia.

La expresin de los genes Hox en los rombmeros est relacionada con la diferenciacin de las
neuronas reticulares y las neuronas de los ncleos sensoriales y motores de los nervios craneales.
Esta expresin, no solo han de seguir un patrn espacial adecuado, sino tambin un adecuado
ritmo temporal; porque si se producen alteraciones espacio-temporales aparecen malformaciones
en el desarrollo del SN.

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Se establece el Patrn Dorso-Ventral en el tubo neural: regionalizacin funcional

Se establece en gran parte de la extensin del tubo neural un patrn dorso-ventral, que diferencia
y separa las clulas que llevarn a cabo funciones sensoriales de las que intervendrn en la
coordinacin motora.
Este patrn determina que las clulas que van a desempear funciones motoras ocupen una
posicin ventral en el tubo neural y que las que se ocuparn de funciones sensoriales se ubiquen
en posicin dorsal.

Figura 8.8

El patrn dorso-ventral tambin se establece por mecanismos de induccin. (Figura 8.8) las
seales inductoras dorsalizantes provienen del ectodermo dorsal a la cresta neural e inducen la
diferenciacin de la placa alar (techo) de las clulas que intervendrn en la coordinacin sensorial
y de la cresta neural, mientras que las seales inductoras ventralizantes provienen de la notocorda
e inducen la diferenciacin de la placa basal (desde el diencfalo hasta la mdula espinal) de las
clulas que intervendrn en la coordinacin motora.
Surco limitante: separa las placas alar y basal.

Las 5 vesculas segmentadas originan las divisiones y estructuras del SNC

A las 5 semanas un embrin humano tiene 5 vesculas enceflicas y una prolongacin caudal del
tubo neural, que se han segmentado y han adquirido una regionalizacin funcional general
(dorsal: sensorial ventral: motora)

En las prximas semanas del desarrollo, las clulas de la pared de estas vesculas y de la zona
caudal del tubo neural llevarn a cabo un acelerado proceso de divisin y la pared se ir
engrosando. Se produce un crecimiento diferencial (no homogneo) en las diferentes zonas, lo
que provocar la aparicin secuencial de las diversas estructuras que forman las distintas
divisiones del SNC maduro.

El engrosamiento de la pared de las distintas vesculas provocar la formacin de las divisiones


del encfalo y sus distintas estructuras.

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Figura 8.10

- En el telencfalo de los hemisferios cerebrales primitivos se formarn la corteza cerebral y las estructuras subcorticales.
- En el diencfalo se formarn sus 4 componentes tlamo, hipotlamo, subtlamo y epitlamo.
- En el mesencfalo se formarn los colculos.
- El posterior desarrollo de la zona dorsal del mesencfalo con influencia del mesencfalo adyacente provocar el
desarrollo del cerebelo.
- En la zona ventral del mesencfalo se desarrollarn las estructuras del puente.
- El mielencfalo formar el bulbo raqudeo.
- El engrosamiento de la zona caudal del tubo neural provocar la formacin de la mdula espinal.

Desarrollo de la Cresta Neural: formacin del SNP

La cresta neural, que se extiende desde la vescula dienceflica hasta el extremo caudal del tubo
neural, es la que origina el SNP.

Al comienzo de su desarrollo se sita dorsal al tubo neural y despus se parte en 2 mitades que se
colocan a cada lado del tubo en interaccin con el mesodermo subyacente.
El mesodermo que bordea el tubo neural est segmentado en bloques llamados somitas
unidades precursoras de la musculatura axial y del esqueleto.

A partir de la 4-5 semana las clulas de la cresta neural, agrupadas junto a los somitas a ambos
lados de la regin caudal del tubo neural, formarn los ganglios espinales que se localizarn a
intervalos regulares (marcados por los somitas) a lo largo de la regin caudal del tubo neural.

Esta organizacin segmentada (1 somitas 2 ganglios espinales) establece la organizacin


segmentada madura de la mdula espinal.

Hacia la 6 semana del desarrollo se producir la unin entre estos ganglios perifricos derivados
de la cresta neural y la mdula espinal, comenzando a adquirir su organizacin madura
caracterstica.

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Figura 8.11
Las clulas de los ganglios espinales, situadas en el
margen dorso-lateral de la mdula espinal, empiezan a
extender 2 prolongaciones:

- una hacia la periferia (centrfuga). Las


prolongaciones centrfugas se unen a los axones
en crecimiento de las clulas del asta ventral de la
mdula espinal que se dirigen hacia los somitas y
juntos forman los nervios espinales.
- otra central (centrpeta) que se dirige hacia el asta
dorsal de la mdula espinal. Las prolongaciones
centrpetas forman las races dorsales de los
nervios espinales.

La formacin de los ganglios craneales no parece


depender de la interaccin con el mesodermo, pero al
igual que la de los ganglios del SN autnomo, siguen
procesos similares a los que se producen en los ganglios
espinales.

Resumen: La descripcin de la morfognesis de las 2 partes del SN explica en trminos


embriolgicos que el SNC y el SNP son 2 sistemas separados, ya que cada uno se origina de una
zona distinta de la placa neural, pero tambin que su separacin anatmica no es total y que
mantienen una constante interaccin funcional.

FASES DEL DESARROLLO

La morfognesis se lleva a cabo por la sucesin de una serie de fases que requieren una gran
precisin. Estas fases son secuenciales para cada clula, pero coexisten en el SN en desarrollo si
se comparan clulas de diversas estructuras.

Proliferacin celular

Es la fase en la que nacen las clulas (neuronas y clulas gliales) que componen el SN.

Dnde estn las Madres? Zonas Proliferativas

Neuroepitelio: delgada capa de tejido que forma la pared del tubo neural en la 4 semana del
desarrollo. Est formado por clulas germinales embrionarias llamadas clulas madre del SN

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(porque slo originarn clulas nerviosas), que a partir del cierre del neuroporo rostral del tubo
comienzan la fase de proliferacin celular (gran actividad mittica).

Figura 8.12
Durante la mitosis las clulas madre se sitan en la
zona ventricular mientras que en el periodo
intermittico ocupan la zona marginal. Esta
distribucin aporta al neuroepitelio una apariencia
de estar formado por capas (pseudoestratificada).

De las divisiones rpidas de las clulas madre nacen clulas progenitoras que tambin se dividen
con gran rapidez. Estas divisiones se producen en la zona ventricular del neuroepitelio. La zona
marginal est formada por clulas en periodo de interfase. (Figura 8.13)

Las divisiones mitticas de las clulas progenitoras originan en principio otras clulas
progenitoras y, tras varias divisiones, stas realizan una ltima divisin que produce neuronas
inmaduras (no se dividen ms) o glioblastos (si pueden dividirse durante toda la vida).

Muchos de los glioblastos que se originan en la zona ventricular se diferencian en un tipo de gla
llamada gla radial que es caracterstica de esta zona durante el periodo embrionario.

Gran parte de la proliferacin celular se produce en la zona ventricular de las diferentes regiones
del tubo neural:
- Zona ventricular las clulas se dividen sucesivamente hasta que han proliferado una
gran cantidad de las neuronas inmaduras que formarn las diferentes estructuras del SNC
y muchos glioblastos (esto es lo visto hasta ahora).

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Pero, hay otras zonas proliferativas:
- Zona Subventricular Segunda zona proliferativa en el neuroepitelio del telencfalo. Se
forma sobre la zona ventricular con clulas progenitoras y glioblastos que se desplazan a
ella en un periodo temprano del desarrollo y en ella nacen neuronas inmaduras de pequeo
y mediano tamao y la gran mayora de las clulas gliales. Esta zona es adems
fundamental porque en ella nacen neuronas en la edad adulta.
- Capa granular externa Segunda zona proliferativa del cerebelo. Se forma en la zona
externa del neuroepitelio del cerebelo. En ella proliferan las neuronas inmaduras que se
diferenciarn en clulas granulares y el resto de interneuronas del cerebelo. (La primera
zona proliferativa del cerebelo es la tpica zona ventricular del neuroepitelio del techo del
IV ventrculo en la que proliferan las neuronas que se diferenciarn en clulas de
Purkinje, clulas de Golgi y clulas de los ncleos profundos)

En el proceso de proliferacin del tubo neural se originarn los distintos tipos de neuronas y
clulas gliales que forman la sustancia gris y la sustancia blanca del SNC.

En el proceso de proliferacin de la cresta neural se produce un proceso mittico acelerado por


el que se originan muchas clulas del SNP (todas las neuronas y la gla de los ganglios craneales y
espinales, las clulas de Schwann y las clulas de los ganglios del SN autnomo).

Qu ser: Neurona Inmadura o Glioblasto?

Distintas posibilidades respecto al origen de las neuronas


inmaduras y los glioblastos. A. Las clulas progenitoras son
pluripotenciales y generan indistintamente neuronas inmaduras y
glioblastos. B. Slo hay un tipo de clulas progenitoras, que
primero origina neuronas inmaduras, y despus glioblastos. C.
Actualmente se considera que existen dos tipos de clulas
progenitoras, uno que origina las neuronas inmaduras y otro del
que derivan los glioblastos, o sea, que la determinacin proviene
ya de las clulas progenitoras.

Tiempo de Nacimientos: Neurognesis

Neurognesis: nacimiento de las neuronas. Ocurre con la ltima divisin de las clulas
progenitoras.

Un aspecto importante es que la neurognesis no ocurre simultneamente en las distintas zonas


del tubo neural de modo que cada una tiene su propio periodo de neurognesis. La mayor parte de
la neurognesis se produce en el periodo prenatal, pero hay excepciones:
- Neurognesis postnatal. Ejemplo, en nuestra especie: las clulas granulares del cerebelo,
hasta el sptimo mes de vida postnatal.

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En cualquier regin del tubo neural nacen antes las neuronas de proyeccin que las interneuronas
(neuronas de circuitos locales).

Como cosecuencia de esta actividad proliferativa, la pared del tubo neural se ir engrosando y se
formarn secuencialmente las distintas estructuras que componen el SNC.

Viajando a Casa: la Migracin Celular

Las neuronas inmaduras se desplazan


desde la zona en la que han nacido
hasta su zona de destino. Al iniciar
esta fase de migracin las neuronas se
sitan entre la zona ventricular y la
zona marginal del neuroepitelio y
forman la zona intermedia o capa del
manto, su ubicacin en esta zona es
transitoria porque prosiguen su
desplazamiento hasta alcanzar su
destino definitivo.

Qu tren tomar?: Mecanismos de Migracin en el Tubo y Cresta Neurales

En el TUBO NEURAL la mayora de las neuronas inmaduras migran guiadas por las clulas de
gla radial que nacen en la zona ventricular al mismo tiempo que lo hacen las neuronas
inmaduras.
- Funcin de la gla radial en la migracin neuronal es fundamental ya que sirven de
soporte mecnico a las neuronas inmaduras para su desplazamiento a travs del
neuroepitelio.

Las neuronas en migracin se desplazan por las prolongaciones gliales con un movimiento
ameboide. Este mecanismo de migracin, que conlleva la interaccin entre las neuronas y la gla
radial, est controlado por molculas de la membrana celular.
- Las molculas de adhesin celular neurona-gla (MAC-Ng):
Realizan el reconocimiento de las prolongaciones de la gla radial para iniciar la
migracin, y
Controlan la adhesividad de las neuronas migratorias a las mismas para permitir el
desplazamiento de la neuronas.
Una vez terminada la migracin, las clulas de la gla radial adquieren otras funciones.

El mecanismo de migracin guiada desde la zona ventricular por la gla radial se considera
universal para todas las clulas del SNC en desarrollo.

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En la corteza cerebral, las neuronas migratorias se establecen en las capas siguiendo un patrn
de dentro hacia afuera en relacin con la fecha de su nacimiento, con una excepcin: en la capa I,
aunque es la ms superficial, se instalan las primeras neuronas que nacen en el neuroepitelio
telenceflico. Todas las neuronas de la placa cortical ascienden por las capas formadas antes,
hasta alcanzar la capa I, y luego descienden hasta ocupar su capa.

En la corteza del cerebelo hay 2 patrones de migracin (recordar que hay 2 zonas proliferativas):
- Las clulas que proliferan en la zona ventricular siguen la secuencia habitual de
migracin a travs de la zona intermedia hasta situarse en su capa.
- Las clulas granulares del cerebelo, que proliferan en la capa granular externa, siguen la
secuencia inversa, stas migran guiadas por la gla radial desde la capa granular externa
hasta alcanzar la localizacin en su capa.

Controversia dnde finalizan su migracin y establecen su destino las neuronas?:


- Teora preformacionista considera que el destino de las clulas est ya preestablecido
antes de iniciar su migracin
- Teora epigentica (opuesta) la posicin que toma una neurona al terminar su
migracin puede estar determinada por la interaccin que establece con el entorno al que
llega, con las clulas previamente establecidas.
Sin embargo, hay acuerdo en que terminan su migracin cuando se altera la adhesividad de las
clulas por cambios en la activacin de las MAC, y por la participacin de las molculas de la
matriz extracelular.

En la CRESTA NEURAL las clulas siguen un mecanismo diferente de migracin ya que llegan a
su zona de destino ayudadas por molculas de la matriz extracelular.
El inicio de la migracin de las clulas de la cresta neural lo determina la maduracin de la matriz
extracelular que la bordea. Estas clulas migran guiadas por las vas que establecen las molculas
de esta matriz y su destino depende totalmente de la ruta que sta les marca.

Hay 2 vas de migracin de las clulas de la cresta neural:


- Va dorsolateral las de la regin craneal del embrin
migran a travs de una va lateral bajo la superficie del
ectodermo y la matriz extracelular que las gua
determina que se diferencien en clulas no neurales.
- Va ventromedial las de la regin del tronco lo hacen
por una va central que discurre entre el tubo neural y los
somitas, y la matriz extracelular que las gua determina
que se diferencien las distintas clulas del SNP y las
clulas de la mdula suprarrenal.

Durante la migracin celular, en la superficie de la membrana de las clulas migratorias se activan


receptores para las molculas de adhesin celular; los cambios que se producen en stos y en los
componentes de la matriz extracelular, determinan si las clulas se adhieren con ms fuerza entre
s o con las sustancias de la matriz extracelular, y si terminan o no la migracin.

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Cada poblacin es distinta: la diferenciacin neuronal y formacin de las vas de conexin

Cuando la neurona termina su migracin comienza a madurar. La maduracin incluye su


diferenciacin y la fromacin de las vas de conexin.

La diferenciacin neuronal

En esta fase la neurona adquiere las caractersticas morfolgicas y fisiolgicas de la neurona


madura (adulta).

La diferenciacin morfolgica bsica de una neurona est programada antes de que alcance su
destino, pero, el pleno desarrollo de su arborizacin depende del entorno de las neuronas y de las
interacciones que se establecen entre ellas.

A partir de la semana 15 y despus del nacimiento hay un segundo periodo de maduracin que
est relacionado con la formacin de las vas de conexin y el periodo de establecimiento de
conexiones que son fundamentales para la completa diferenciacin neuronal.

La maduracin de la neurona implica, adems de unas caractersticas morfolgicas, la adquisicin


de propiedades fisiolgicas especficas.

Los impulsores del urbanismo neural: el cono de crecimiento y los factores que guan los axones
hacia sus destinos

El complejo proceso de crecimiento de la neurona inmadura depende de los conos de


crecimiento. stos existen en todos los extremos de las prolongaciones neurticas (axones y
dendritas) que estn desarrollndose y son los que propulsan su crecimiento.

Los conos de crecimiento extienden y retraen los filopodia (simple


extensin del terminal a modo de dedo) que se agarran al substrato
en el que crecen y tiran del cono de crecimiento, promoviendo a su
vez el estiramiento de las neuronas (axones y dendritas). Estos
movimientos del cono estn controlados por el citoesqueleto celular.

Otro de los objetivos de los movimientos del cono es captar del


entorno neuronal nuevo material de carcter nutritivo para promover
el crecimiento global de la neurona. Estas sustancias que favorecen
el crecimiento de las prolongaciones se llaman sustancias
neurotrficas. La primera sustancia neurotrfica se descubri en el
SNP y se denomin factor de crecimiento nervioso (FCN).

Los factores que contribuyen a guiar los axones hacia sus destinos implican tanto procesos de
reconocimiento molecular o de afinidad qumica como soportes de tipo mecnico.

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Proceso de afinidad qumica (propuestas):
- Desde las zonas de destino (dianas) de los axones emanan sustancias que los dirigen hacia
ellas. Estas sustancias con esta capacidad directriz se denominan sustancias
neurotrpicas. (Propuesto por Ramn y Cajal)
- Hiptesis de la quimioafinidad. Segn esta hiptesis cada clula tiene su propia seal de
identificacin qumica y sus axones en crecimiento se dirigen hacia seales
complementarias especficas liberadas por las neuronas con las que contacta. (Propuesto
por R. Sperry, menos aceptada)

Soportes mecnicos: Se ha comprobado que los axones se dirigen a sus blancos (estructuras de
destino) guiados de diversos modos por soportes mecnicos del entorno en el que crecen. Este
entorno lo proporciona la matriz extracelular, y parece que en ella se pueden establecer rutas o
senderos que guan los axones a sus destinos y repelen e impiden la extensin de otros axones
prximos.
El balance que se establece entre las distintas
molculas de la matriz extracelular va cambiando
durante el recorrido del axn y cuando el axn llega a
su destino un nuevo entorno extracelular puede
sealar la detencin del crecimiento del axn. Este es
un mecanismo til para los primeros axones que crecen en una estructura (axones pioneros).
Los que crecen posteriormente pueden seguir las rutas marcadas por estos pioneros o agruparse en
torno a stos y a otros para dirigir su crecimiento. Este mecanismo se denomina fasciculacin
(viajar juntos) y se apoya en las propiedades de adhesin de las MAC.

Control de poblaciones: supervivencia y muerte neuronal

En todo el SNC se produce una neurognesis excesiva.

- Un gran nmero de las neuronas que nacen en el proceso de neurognesis, aunque se


diferencien y completen el crecimiento de sus axones y stos lleguen a sus destinos,
afrontan una batalla en la que mueren.

Esta muerte celular natural llamada apoptosis o muerte celular programada (porque est
dirigida genticamente) sucede en cantidades importantes durante el desarrollo normal, con una
tasa entre el 25%-75% de las poblaciones iniciales y ocurre en el ltimo periodo prenatal y en el
periodo postnatal temprano.

La muerte neuronal es una fase del desarrollo tan importante como la neurognesis. Es el
mecanismo que permite controlar y establecer las poblaciones neuronales realizando un ajuste
adecuado entre las poblaciones que emiten axones (presinpticas) y las poblaciones diana (blanco)
que los reciben (postsinpticas)

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Factores implicados en la supervivencia neuronal

LAS DIANAS DE LOS AXONES son uno de los factores implicados en la determinacin de las
poblaciones neuronales.
- Experimentos ya clsicos en la investigacin del desarrollo demostraron que las
motoneuronas que no podan realizar sinapsis porque se eliminaban sus clulas diana antes
de que sinaptaran sobre ellas, moran. Tambin demostraron que si el rea diana de los
axones aumentaba, se reduca la muerte.
La explicacin respecto a qu podan proporcionar estas diana para promover la supervivencia de
las neuronas lleg con el descubrimiento del FCN, la primera sustancia neurotrfica conocida.

Teora neurotrfica: las neuronas nacen en cantidades muy superiores a las necesarias y deben
competir entre ellas para obtener el factor trfico (el FCN) que es producido en cantidades
limitadas por las clulas diana con las que establecen contactos. Este factor trfico de las dianas
acta retrgradamente en las neuronas promoviendo su mantenimiento y supervivencia de modo
que sobreviven las que tienen ms acceso a l. (supervivencia de las ms aptas, smil con la seleccin natural)

La familia de los factores neurotrficas o neurotrofinas tiene una importancia crucial para la
supervivencia neuronal porque las neuronas que no obtienen una cantidad suficiente de estas
protenas se ven abocadas a la muerte (Fig. 8.31).

LOS AXONES AFERENTES Y LAS SINAPSIS que establecen las neuronas con las Dianas.

Cuando los axones en crecimiento llegan a sus diana establecen contactos con las neuronas del
mismo. En estos puntos de contacto entre los axones aferentes y las neuronas de destino, se
forman unas estructuras especializadas en la transmisin de seales neurales, denominadas
sinapsis. El perodo en el que se forman las sinapsis se denomina sinaptognesis, el cual
comienza muy pronto en el desarrollo; de modo que, mientras unas neuronas estn proliferando,
otras ya estn formando sinapsis.
Tanto en el SNC como en el SNP, la sinaptognesis se lleva a cabo en dos fases:
1. Fase de sobreproduccin en la que se forman numerosas sinapsis provisionales.
2. Fase en la que se eliminan muchas de las que se realizaron inicialmente y se reorganizan
las restantes.

Primero se forman sinapsis sobre las dendritas de las neuronas diana y ms tarde se forman las
sinapsis sobre los cuerpos celulares.

Resultados de diversos experimentos indican que las conexiones sinpticas que se establecen
sobre una diana regulan la cantidad de neurotrofina que sta produce y, por tanto, la cantidad que
estar disponible para ser captada por los terminales que llegan a ella. En este sentido, cuantas
ms sinapsis se establecen en una diana mayor es la posibilidad de que sobrevivan las neuronas
que establecen sinapsis con ella (Fig. 8.31).

Se ha demostrado que los terminales presinapticos (aferentes) son muy importantes para la
supervivencia de las neuronas postsinptica (diana), ya que si se elimina se produce un gran
aumento de muerte neuronal en las dianas; la magnitud el efecto es diferente dependiendo del
perodo en que se eliminen las aferencias.

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FACTORES ENDOCRINOS donde estn implicadas hormonas gonadales o sexuales.

Estas hormonas son fundamentales durante el desarrollo perinatal (se define como el perodo que
comprende desde la 22 semanas de gestacin (154 das) hasta el trmino de las primeras 4 semanas de vida neonatal
(28 das) porque establecen las diferencias morfolgicas y fisiolgicas del SN que subyacen a las
diferencias conductuales caractersticas de cada gnero.

Hiptesis de la organizacin: planteaba que en el


desarrollo perinatal los andrgenos (hormonas
masculinas) diferencian los tejidos neurales
responsables de la conducta reproductora. Se ha
visto as, la importancia de estas hormonas como
factores epigenticos del desarrollo.

En diferentes especies, incluida la humana, el SN


tiene caractersticas dimrficas entre los gneros,
influyendo sobre las poblaciones neuronales. Este
dimorfirmo sexual depende de los efectos
organizadores que ejercen las hormonas sexuales en
periodos perinatales (cuando se produce la muerte
celular programada), crticos para el desarrollo
neural. El entorno hormonal al que est expuesto el
SN en el periodo perinatal favorece o perdujica la
supervivencia neuronal estableciendo diferencias
entre las poblaciones neuronales de ambos sexos (se
puede observar en las estructuras sexualmente
dimrficas de los circuitos neuronales que controlan
las conductas reproductoras en mamferos).

Se remodelan las vas de conexin

Despus de que se han ajustado las poblaciones neuronales el SN experimenta durante el periodo
postnatal un remodelado que es fundamental para su funcionamiento, que incluye:

- Una gran eliminacin de sinpsis establecidas previamente (por falta de precisin en la


inervacin o porque la clula diana reciba un nmero errneo de aferentes).
Una causa de eliminacin de sinpsis es la muerte neuronal, como se ha visto, al
desaparecer los contactos que haban formados. Pero hay otros factores que provocan
posteriormente una gran prdida de contactos sinpticos, como la eliminacin de
colaterales de axones en determinadas zonas como el cuerpo calloso. Se produce una
poda de muchos colaterales y se eliminan sus contactos sinpticos.

- Y una reorganizacin de los contactos que establecen los terminales que permanecen.

El proceso de remodelacin sinptica coincide con el comienzo de la actividad neuronal y se ha


comprobado que la actividad sinptica es fundamental para que se mantengan las conexiones
neurales ya que las que no se usan o se usan a destiempo se eliminan.

Hiptesis de la competencia: los aferentes que llegan a una diana compiten entre s y slo
establecen contactos fuertes los que tienen mayor actividad. Hubel y Wiesel en la dcada de 1960

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indicaron que la fuerza de la sinapsis depende de su coactivacin, de manera que las sinapsis
coactivas se hacen estables, mientras que las que estn inactivas (especialmente cuando otras
estn activas), se debilitan y son eliminadas.
- Estos experimentos dieron soporte al concepto de plasticidad neuronal, o capacidad de
cambio, de adaptacin del SN. Mostraron que la estimulacin sensorial en periodos
crticos del desarrollo es fundamental para la configuracin de los contactos sinpticos,
aunque en el SN tambin se produzca actividad espontnea la cual intervienen en la
remodelacin sinptica.

En general, en el encfalo humano durante los primeros 4 aos despus del nacimiento aumenta
progresivamente el nmero de contactos sinpticos en respuesta a la actividad neuronal, y a partir
de ese periodo y hasta la pubertad se produce una gran reorganizacin sinptica, pero los periodos
concretos de remodelacin son propios de cada regin.

La reorganizacin sinptica aporta precisin y eficiencia de los contactos sinpticos porque se


eliminan muchos de los que no se han utilizado y son superfluos, y se preservan slo los que han
mostrado su eficiencia en la actividad neural. Tambin reduce su gasto energtico general,
permitiendo que pueda disponer de ms energa para la actividad de los circuitos neurales que son
esenciales.

Por lo tanto, el periodo postnatal, la primera infancia en humanos, es un periodo en el que las
experiencias que vive cada individuo, marcarn el destino que sus contactos sinpticos tendrn
ms adelante.

El SN conserva una capacidad de cambio que permite afinar los circuitos de un modo muy
preciso para lograr su funcionamiento ptimo en un entorno cambiante. Estos perodos en el que
el SN es vulnerable a influencias que estn ms all de la programacin intrnseca (gentica) del
desarrollo se denomina perodo crtico o perodo de mxima susceptibilidad. Adems de la
experiencia, otros factores epigenticos influyen sobre las distintas fases del desarrollo del SN,
como las hormonas gonadales, la administracin de sustancias adictivas (alcohol, drogas, tabaco),
los ambientes enriquecidos o empobrecidos, la nutricin, etc.

Hasta cuando la remodelacin?

Cuando los axones han terminado su periodo de crecimiento, han emitido sus colaterales y han
consolidado sus conexiones comienza el proceso de mielinizacin.

sta se da desde el periodo prenatal hasta bien entrada la edad adulta (no termina antes de los 30 e
incluso 50 aos). Ocurre en ciclos, con una consecuencia ordenada predeterminada, en direccin
caudo-rostral.

Diversas investigaciones apuntan que la mielinizacin se desencadena con el comienzo de la


actividad neural y que es un proceso dependiente de la experiencia. Se ha demostrado que la
extensin de la sustancia blanca vara entre diferentes sujetos en funcin de la experiencia y del
entorno cambiante en el que se desarrollan. Cambia con las destrezas que se adquieren (ejemplo
de un pianista experto con ms sustancia blanca en determinadas regiones del encfalo y con
axones con ms mialina). En nios que crecen en ambientes empobrecidos el cuerpo calloso es
hasta un 17 % ms pequeo que lo normal, y al contrario.

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La experiencia influye en la mielinizacin, y la mielinizacin influye en la capacidad funcional
del SN, en el aprendizaje y en la adquisicin de destrezas. La mielinizacin es un proceso
fundamental del desarrollo del SN porque la mielina aumenta la velocidad de conduccin de las
seales neurales por el axn.

Sin embargo, la mielinizacin tambin aporta cierta rigidez a los circuitos neuronales, lo que
limita la formacin masiva de sinapsis. La mielina contiene una protena que impide que los
axones se ramifiquen y establezcan nuevas conexiones. Destrezas como tocar un piano o aprender
idiomas slo se adquieren bien si se aprenden antes de que termine la mielinizacin de los
circuitos neurales implicados.

No obstante, el SN adulto sigue manteniendo capacidad de cambio. Sigue producindose


sinaptognesis en la edad adulta, aunque a niveles bajos; ocurre reorganizacin sinptica. Esta
capacidad de que en los contactos sinpticos se produzcan cambios que reflejan las experiencias
vividas y que permiten la adaptacin al entorno cambiante se denomina plasticidad neural, y
aunque es mayor en la infancia, se mantienen durante toda la vida. Desde hace unos aos se estn
dando a conocer los primeros datos que confirman que en primates adultos, incluido el hombre, se
siguen generando neuronas (a partir de clulas madre) en el giro dentado del hipocampo y en la
zona subventricular del encfalo anterior.

De modo general se puede decir que los factores genticos establecen una organizacin bsica,
que dirige el desarrollo del SN basndose en la superabundancia. En el periodo perinatal y la
primera infancia, la interaccin con el ambiente interno del organismo y las experiencias que
afronta el SN producirn cambios en la estructura inicial, que sern fundamentales para configurar
la organizacin anatomofuncional del SN de cada individuo. Su organizacin madura, no
obstante, seguir conservando capacidad de cambio durante el resto de la vida, lo que permitir
aprender, recordar o recuperar funciones tras lesiones o accidentes. Todo esto demuestra que el
SN est bien adaptado para enfrentarse a un entorno de cambio constante.

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