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Art. 1 Fica aprovado o Guia de orientao para registro de Medicamento Fitoterpico e registro
e notificao de Produto Tradicional Fitoterpico conforme publicado no Portal da Anvisa na
rea referente a fitoterpicos.
ANEXO
1
Guia de orientao para registro de
Medicamento Fitoterpico e
registro e notificao de
Produto Tradicional Fitoterpico
2
Braslia, junho de 2014
Diretor-Presidente
Dirceu Brs Aparecido Barbano
Adjunto de Diretor-Presidente
Luiz Roberto Klassmann
Diretores
Ivo Bucaresky
Jaime Cesar de Moura Oliveira
Jos Carlos Magalhes Moutinho
Renato Alencar Porto
Equipe tcnica
Ana Ceclia Bezerra Carvalho
Ingrid Estefania Mancia de Gutirrez
Joo Paulo Silvrio Perfeito
3
ABREVIATURAS
5
SUMRIO
1 DOCUMENTAO..................................................................................................................... 18
1.1 FLUXO DE AVALIAO DE PETIO DE REGISTRO...................................................... 25
2 CONTROLE DA QUALIDADE EM MF E PTF...................................................................... 31
2.1 DETALHES DA COLETA/COLHEITA E CONDIES DE CULTIVO................................ 37
2.2 ESTABILIZAO, SECAGEM E CONSERVAO.............................................................. 39
2.3 TESTES DE IDENTIFICAO................................................................................................. 39
2.3.1 Botnica................................................................................................................................... 40
2.3.2 Qumica.................................................................................................................................... 41
2.3.2.1 Perfil cromatogrfico............................................................................................................. 41
2.4 TESTES DE PUREZA E INTEGRIDADE................................................................................. 45
2.4.1 Matrias estranhas.................................................................................................................. 45
2.4.2 gua......................................................................................................................................... 46
2.4.3 Cinzas....................................................................................................................................... 46
2.4.4 Metais pesados......................................................................................................................... 47
2.4.5 Agrotxicos e afins.................................................................................................................. 47
2.4.6 Radioatividade........................................................................................................................ 50
2.4.7 Contaminantes microbiolgicos............................................................................................. 51
2.4.8 Micotoxinas.............................................................................................................................. 52
2.4.9 Solventes................................................................................................................................... 53
2.5 CARACTERIZAO FSICO-QUMICA DO DERIVADO VEGETAL................................ 53
2.6 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE DO PRODUTO ACABADO DE ACORDO
COM A FORMA FARMACUTICA............................................................................................. 54
2.7 ANLISE QUANTITATIVA..................................................................................................... 56
2.7.1 Marcadores.............................................................................................................................. 56
2.8 CONTROLE BIOLGICO......................................................................................................... 59
2.9 VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS.......................................................................... 60
3 SEGURANA E EFICCIA DE MEDICAMENTO FITOTERPICO............................... 66
3.1 ENSAIOS NO CLNICOS E CLNICOS................................................................................. 67
3.2 REGISTRO SIMPLIFICADO..................................................................................................... 68
4 SEGURANA E EFETIVIDADE DE PRODUTO TRADICIONAL FITOTERPICO..... 71
4.1 COMPROVAO DO TEMPO DE USO PARA ENQUADRAMENTO COMO PTF.......... 71
4.1.1 Algumas formas de comprovar o longo histrico de uso..................................................... 80
4.1.2 PTF em associao e justificativa da racionalidade............................................................ 81
4.2 REGISTRO SIMPLIFICADO..................................................................................................... 84
Concluso........................................................................................................................................ 89
Referncias ..................................................................................................................................... 90
Glossrio........................................................................................................................................... 98
Anexos
6
LISTA DE QUADROS
7
LISTA DE FIGURAS
8
LISTA DE FLUXOGRAMAS
9
Para o entendimento deste Guia devem ser consultadas as normas nele citadas
ou, obrigatoriamente, suas atualizaes.
10
Guia de orientao para registro de medicamento fitoterpico e registro e notificao de
produto tradicional fitoterpico
11
A tradicionalidade de uso uma forma de comprovao de segurana e efetividade de
fitoterpicos permitida no Brasil desde a publicao da RDC n 17/2000, que foi revogada pela
RDC n 48/2004, que por sua vez foi revogada pela RDC n 14/2010, todas referentes ao registro de
medicamentos fitoterpicos. Em todas essas normas era possvel utilizar quatro formas de
comprovao de segurana e eficcia de fitoterpicos: por meio de estudos no clnicos e clnicos,
por dados de literatura, por registro simplificado ou por tradicionalidade. Porm, a populao no
tinha a informao sobre qual foi a forma utilizada para comprovao da segurana e eficcia
quando o produto era registrado. A RDC n 14/2010 foi revogada com a publicao da RDC n
26/2014, que separa os fitoterpicos em duas classes, MF e PTF, traz o conceito de PTF, tendo a
demonstrao do tempo de uso por meio de literatura tcnico-cientfica como a principal forma de
comprovao de sua segurana e efetividade.
Os PTF so uma nova classe de medicamentos criada pela Anvisa com o intuito de deixar
mais claro para a populao se o produto que ela est utilizando passou por todos os testes clnicos
de segurana e eficcia ou se foi aprovado por tempo de uso tradicional seguro e efetivo. Os
requisitos para comprovar a tradicionalidade basicamente no mudaram, permanecendo os mesmo
preconizados pela Anvisa desde 2000 na RDC n 17.
A comprovao de segurana e efetividade por tradicionalidade de uso uma forma
preconizada pela Organizao Mundial da Sade (OMS) e existe
nas principais legislaes internacionais, como da Comunidade
Europeia, Canad, Austrlia, Mxico e Brasil. Para utilizar essa
forma de comprovao, a empresa que pretende comercializar o
fitoterpico precisa apresentar diversos documentos constantes
TANTO OS MF
neste Guia, que sero mais a frente discutidos.
MF sempre tero que ser registrados na Anvisa. Esse COMO OS PTF SO
registro, caso seja de espcies de conhecimento difundido na
literatura tcnico-cientfica, pode ser simplificado, conforme ser MEDICAMENTOS E
detalhado mais adiante. J os PTF, alm do registro e registro
simplificado, tambm podero ser notificados quando seus PRECISAM ESTAR
Insumos Farmacuticos Ativos Vegetais (IFAV) estiverem
REGULARIZADOS
descritos no Formulrio de Fitoterpicos da Farmacopeia
Brasileira (FFFB) (Brasil, 2011e) e possurem monografias de NA ANVISA PARA
controle de qualidade em farmacopeia reconhecida.
SEREM
12
COMERCIALIZADOS.
Pode ser solicitado registro para MF e PTF em todas as formas farmacuticas previstas na
literatura tcnico-cientfica. Na classe de PTF, podero ser notificados chs medicinais e outras
formulaes descritas no FFFB. Sempre na notificao, as formas farmacuticas devem ser aquelas
descritas no FFFB.
13
Um fitoterpico, seja ele MF ou PTF, pode ter como IFAV uma droga vegetal ou um
derivado vegetal. A droga vegetal sempre obtida da planta medicinal (1), enquanto o derivado
vegetal pode ser obtido diretamente da planta medicinal (2) ou da droga vegetal (3).
A droga vegetal, sendo o ativo na formulao, pode ser comercializada dessa forma, sem
processamento adicional, como ch medicinal para uso em preparaes extemporneas (5), ou pode
ser comercializada em outras formas farmacuticas, como cpsulas, por exemplo, podendo conter
excipientes (4). Quando o derivado o IFAV na formulao (6), pode estar associado ou no a
excipientes (Figura 1) e administrado em diferentes formas farmacuticas.
Figura 1 - Principais conceitos em fitoterpicos industrializados.
No existe um limite para a quantidade de espcies vegetais que possam constar num MF ou
PTF. Essa uma escolha do solicitante do registro, que ter que comprovar a qualidade, a
segurana, a eficcia/efetividade e a racionalidade das espcies em associao.
Este Guia foi elaborado a partir dos guias orientativos sobre fitoterpicos publicados pela
OMS e pelos rgos reguladores da Austrlia (Therapheutic Goods Administration - TGA), do
Canad (Heath Canada - HC) e da Comunidade Europeia (European Medicines Agency - EMA).
14
Alm disso, compila os diversos documentos publicados e toda a experincia adquirida pela Anvisa,
necessrios para o registro e a notificao de fitoterpicos.
- a quarta parte refere-se comprovao de segurana e efetividade dos PTF. Essa parte
aplicvel somente nas solicitaes de registro, j que os produtos notificados tm sua segurana e
eficcia avaliada previamente pela Anvisa no momento da incluso no FFFB.
15
BPFC Boas Prticas de Fabricao e Controle; BPC Boas Prticas Clnicas; CP Consulta Pblica; GITE - Grupos
e Indicaes Teraputicas Especificadas; RE Resoluo Especfica; RDC - Resoluo de Diretoria Colegiada.
A lei que rege a vigilncia sanitria a Lei n 6.360/1976, que regulamentada pelo Decreto
n 8.077/2013. Essas legislaes trazem os requisitos gerais para autorizao de funcionamento e
certificao de empresas produtoras de medicamentos e as regras para o seu registro e renovao.
A RDC n 81/2008 traz as regras para importao de medicamentos e foi atualizada pela
RDC n 28/2011.
16
Conforme discutido em detalhes neste Guia, as rotulagens de MF devem seguir a RDC n
71/2009 e as bulas devem seguir a RDC n 47/2009. J para PTF, tanto os requisitos de rotulagem,
como o folheto informativo, que substitui a bula, esto descritos na RDC n 26/2014.
Qualquer outra informao sobre MF e PTF que no foi detalhada neste Guia deve ser
obtida por meio do Anvisatende: 0800-6429782.
17
1 DOCUMENTAO
1
Os formulrios de petio (FP1 e FP2) esto disponveis no stio eletrnico da Anvisa e esto representados nos
anexos B e C deste Guia.
2
Os valores das taxas de fiscalizao so cobrados conforme o disposto na Medida Provisria n 2.190-34/2001 e RDC
n 222/2006.
3
CRT atualizado e emitido pelo Conselho Regional de Farmcia da respectiva rea de atuao.
18
4
CBPFC emitido pela Anvisa para a linha de produo na qual o MF e PTF ser fabricado. Empresas fabricantes de MF
precisam estar certificadas conforme BPFC para medicamentos, enquanto empresas fabricantes de PTF podem estar
certificadas com BPFC para medicamentos ou PTF, conforme linha de produo especfica.
5
Contendo nomenclatura botnica completa e parte da planta utilizada.
6
Os MF devem obrigatoriamente ser acompanhados de bula e os PTF, de folheto informativo.
A empresa, ao protocolar a solicitao de registro, deve apresentar uma via impressa de toda a
documentao solicitada, juntamente com uma cpia em mdia eletrnica com as mesmas
informaes gravadas em formato pdf. A documentao protocolada deve estar organizada de
acordo com a ordem disposta na norma, assinada pelo responsvel tcnico da empresa nos
Formulrios de Petio (FP), na folha final do processo, laudos, relatrios e declaraes.
A sequncia de pginas numeradas deve estar de acordo com o ndice constante no incio da
documentao apresentada.
A petio de registro deve vir acompanhada do relatrio tcnico (Figura 3), conforme o
disposto na RDC n 26/2014. A seguir sero detalhados os itens do relatrio tcnico e como devem
ser apresentados.
19
(http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeiabrasileira/dcb.htm)
Quadro 3 Exemplos de bases de dados que podem ser utilizadas para consulta da nomenclatura
botnica e dados qumicos.
Base de dados Informaes Acesso
Botnica Qumica
International Plant Name Index http://www.ipni.org/
X
(IPNI)
Tropicos X http://tropicos.org/
ChemIDplus (CHEMID) X http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/
Natural Health Products X http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-
20
Ingredients Database NHPID bdipsn/search-rechercheReq.do
Dr. DUKE's phytochemical and
X http://www.ars-grin.gov/duke/plants.html
ethnobotanical databases
4 - Estudos de estabilidade
Limite de variao permitido Quando for marcador ativo Quando for marcador
da especificao do teor analtico
Na liberao do lote 15% 20%
No estudo de estabilidade 10% 10%
Variao total permitida 25% 30%
5 - Relatrio de produo
24
E todos os
controles
realizados em
processo
Sugere-se que o fluxograma tambm informe os dados do controle em processo, conforme
preconizado pela RDC n 17/2010, que dispe sobre as BPFC de medicamentos (Brasil, 2010b) ou
pela RDC n 13/2013 que dispe sobre as BPFC de PTF (Brasil, 2013a).
26
Fluxograma 1 - Processo de anlise de petio de registro de MF e PTF na Anvisa.
27
1
Via correios ou pessoalmente. Ver documentao na Figura 3, que precisa ser protocolada na Anvisa conforme a RDC
n 25/2011.
2
Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indstria e Abastecimento (SIA) -
Trecho 5, rea Especial 57, Braslia/DF - CEP 71.205-050.
3
Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados (COFID) subordinada Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) da
Anvisa, conforme disposto na Portaria n 650/2014.
4
A fila de anlise de processo formada em ordem cronolgica, conforme RDC n 28/2007.
5
A empresa recebe eletronicamente a exigncia, cabendo a ela o cumprimento de exigncia para dar continuidade a
anlise do pedido de registro.
6
Quatro assinaturas constam no parecer: tcnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral (GGMED) e diretor
responsvel.
7
A publicao no Dirio Oficial da Unio (DOU) feita pela Anvisa. Ao mesmo tempo, nos casos de indeferimento,
encaminhado um ofcio com o resultado da anlise do produto ao endereo eletrnico da empresa solicitante.
8
A empresa tem 10 dias a partir da publicao do indeferimento no DOU para entrar com recurso contra a deciso da
Anvisa.
9
O procedimento de anlise do processo ou petio pelo setor tcnico regulamentado pela RDC n 204/2005.
28
Fluxograma 2 - Processo de anlise de recurso frente ao indeferimento de uma petio de registro
de MF e PTF na Anvisa.
1
Via correios ou pessoalmente, precisa ser protocolado na Anvisa conforme a RDC n 25/2011.
2
Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indstria e Abastecimento (SIA) -
Trecho 5, rea Especial 57, Braslia/DF - CEP 71.205-050.
3
Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados (COFID), da Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) da Anvisa.
4
Recebimento do recurso, sua anlise tem prioridade com relao s outras peties na COFID.
5
Coordenao de Instruo e Anlise de Recursos (COREC).
6
Diretoria Colegiada da Anvisa (DICOL).
7
Quatro assinaturas constam no parecer: tcnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral (GGMED) e diretor
responsvel.
8
A publicao no Dirio Oficial da Unio (DOU) feita pela Anvisa .
9
A empresa tem 10 dias a partir da publicao do indeferimento no DOU para entrar com recurso contra a deciso da
Anvisa.
10
O procedimento de anlise da petio pelo setor tcnico regulamentado pela RDC n 204/2005.
29
Fluxograma 3 - Processo de anlise de cumprimento de exigncia de uma petio de registro de MF
e PTF na Anvisa.
1
Via correios ou pessoalmente, precisa ser protocolado na Anvisa conforme a RDC n 25/ 2011.
2
Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indstria e Abastecimento (SIA) - Trecho 5, rea
Especial 57, Braslia/DF - CEP 71.205-050.
3
Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados (COFID), da Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) da Anvisa.
4
A empresa recebe eletronicamente a exigncia, cabendo a ela o cumprimento de exigncia para dar continuidade anlise da
petio de registro.
5
Quatro assinaturas constam no parecer: tcnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral (GGMED) e diretor geral
6
A publicao no Dirio Oficial da Unio (DOU) feita pela Anvisa. Ao mesmo tempo, nos casos de indeferimento, encaminhado
um ofcio com o resultado do parecer ao endereo eletrnico da empresa solicitante.
7
A empresa tem 10 dias a partir da publicao do indeferimento no DOU para entrar com recurso contra a deciso da Anvisa.
8
O procedimento de anlise da petio pelo setor tcnico regulamentado pela RDC n 204/2005.
30
Da notificao de PTF
Dos relatrios exigidos pela RDC n 26/2014, aplicam-se notificao de PTF o relatrio do
estudo de estabilidade e o relatrio de controle de qualidade.
Vale ressaltar que para que uma formulao de fitoterpico seja notificada, o IFAV precisa
estar descrito no FFFB (Brasil, 2011e) e deve haver, no mnimo, monografia da droga vegetal
descrita na Farmacopeia Brasileira ou em farmacopeia reconhecida pela Anvisa. Enquanto no
houver monografia de controle de qualidade da formulao, ou, minimamente, da droga vegetal
utilizada na formulao, ela no poder ser notificada.
A notificao deve ser feita no stio eletrnico da Anvisa, devendo ser renovada a cada cinco
anos.
O sistema de notificao simplificada foi desenvolvido na Anvisa para medicamentos de
baixo risco, os denominados anteriormente isentos de registro, conforme determinado pela RDC
n 199/2006 (Brasil, 2006). O sistema constitudo de uma plataforma eletrnica que permite a
notificao com liberao imediata da comercializao do produto, desde que a empresa siga as
Boas Prticas de Fabricao e Controle.
A plataforma eletrnica foi redesenhada para a notificao de PTF, incluindo aplicativo
especfico que trata do assunto. O regramento eletrnico essencial, j em funcionamento para a
notificao de medicamentos de baixo risco, foi mantido. Para proceder notificao,
primeiramente, necessrio que a empresa encontre-se habilitada para que subsequentemente
consiga notificar seus produtos. A empresa deve acessar o sistema de notificao simplificada para
solicitar a habilitao, tendo como pr-requisito a certificao em BPFC.
31
Aps a aprovao da habilitao, etapa na qual a Anvisa avalia se a empresa est apta a
produzir PTF, a empresa pode notificar individualmente cada um dos produtos de seu interesse.
Concluda a notificao eletrnica, a empresa pode obter no stio eletrnico da Anvisa o certificado
de regularidade do produto, que tem validade de cinco anos.
A qualidade de um fitoterpico deve ser assegurada com o controle de todas as etapas de sua
produo, isto , desde as Boas Prticas Agrcolas (BPA), as Boas Prticas de Fabricao e Controle
(BPFC) de insumos at a fabricao do fitoterpico. As BPA no Brasil so controladas pelo
Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento (MAPA), no sendo de responsabilidade da
Anvisa. O controle por parte da Anvisa comea com as BPF dos IFAV.
Uma exigncia primordial para assegurar a qualidade do fitoterpico o cumprimento,
pelas empresas fabricantes, das BPF dos IFAV, cujos requisitos esto especificados nas RDC n
249/2005 e n 14/2013 (Brasil, 2005b; 2013b) (Quadro 5). Empresas que produzam insumos de
origem vegetal para comercializao e fabricantes de medicamentos que produzam seu prprio
IFAV devem possuir a Autorizao de Funcionamento (AFE) emitida pela Anvisa para fabricante
de insumos e devem seguir os requisitos de BPF das duas normas acima dispostas.
Uma empresa fabricante de MF que produzir os prprios IFAV precisa submeter a petio
de AFE para insumos, com as devidas atividades pretendidas, como por exemplo, fabricar, embalar
e produzir, sendo necessrio executar tais atividades luz das duas normas supracitadas.
A lista dos laboratrios habilitados na REBLAS por Unidade da Federao est disponvel
na pgina eletrnica da Anvisa, <
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Laboratorios/Assuntos+de+Interesse/Re
de+Brasileira+de+Laboratorios+Analiticos+em+Saude+REBLAS>. Quando uma empresa contrata
servios de terceiros para as etapas de produo, de anlise de controle de qualidade e de
armazenamento de medicamentos, deve seguir as regras dispostas na RDC n 25/2007, ou suas
atualizaes. Empresas que produzam PTF podem terceirizar com empresas que possuam CBPFC
de MF ou de PTF, enquanto as empresas que produzam MF s podem terceirizar com empresas
certificadas em BPFC de medicamentos.
O art. 11 da RDC n 26/2014 lista os dados que devem constar no relatrio de controle de
qualidade, que so comuns tanto para MF como PTF. Dentre as informaes necessrias, est o
laudo de anlise de todos os IFAV utilizados e do produto acabado, contendo o mtodo utilizado,
especificao e resultados obtidos, obrigatrio tanto para o registro quanto para a notificao. Os
quadros 5 e 6 resumem o disposto nos arts. 13, 14 e 15 da RDC n 26/2014, descrevendo as
situaes que podem ocorrer na produo do fitoterpico e os respectivos laudos de droga e/ou
derivado vegetal que precisam ser apresentados Anvisa.
33
Quadro 5 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise da droga vegetal, quer seja no laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante do
fitoterpico, autorizaes e licenas necessrias para o fabricante do fitoterpico.
Atividade do Requisitos de controle de qualidade da droga vegetal para registro e notificao do fitoterpico Autorizaes e licenas necessrias
fabricante* para o fabricante*
O que deve constar no Laudo do fornecedor O que deve constar no Laudo do fabricante*
Produz a droga AFE de fornecedora de insumos (RDC
vegetal para uso No precisa apresentar laudo do fornecedor, O fabricante* o fornecedor, assim sendo, deve apresentar 249/05 e RDC 14/13);
na produo do pois o fabricante* o prprio fornecedor. laudo prprio da droga vegetal contendo todos os itens AFE e BPF de medicamentos (RDC
fitoterpico, seja solicitados no art. 13 da RDC 26/2014, alm da DCB e parte 17/10), quando for fabricar MF;
ela o produto da planta utilizada AFE e BPFC de medicamentos (RDC
acabado ou 17/10) ou BPFC de PTF (RDC 13/13),
utilizada para quando for fabricar PTF.
obter o derivado
Compra a droga Itens obrigatrios Itens facultativos Se a droga for utilizada Se a droga for utilizada AFE e BPFC de medicamentos (RDC
vegetal para uso que devem constar no que podem constar no como produto acabado para obteno do derivado 17/10), quando for fabricar MF;
na produo do laudo do fornecedor laudo do fornecedor
fitoterpico AFE e BPFC de medicamentos (RDC
Informaes Testes de pureza e O fabricante* deve O fabricante* deve 17/10) ou BPFC de PTF (RDC 13/13),
constantes do art. 8, integridade descritos apresentar todos os itens apresentar todos os itens quando for fabricar PTF.
inciso I e art. 13, no art. 13, inciso V solicitados no art. 13 da solicitados no art. 13 da
incisos IV, VI, VII e da RDC 26/2014. RDC 26/2014. Mesmo que o RDC 26/2014. Se o laudo do
VIII da RDC 26/2014 laudo do fornecedor informe fornecedor informar alguns
alguns itens de pureza e itens de pureza e
integridade, a empresa integridade, a empresa no
precisa repeti-los, alm da precisa repeti-los, uma vez
DCB e da parte da planta que constaro do certificado
do derivado vegetal
Compra o AFE e BPFC de medicamentos (RDC
derivado vegetal Deve apresentar laudo da droga vegetal obtido No precisa apresentar laudo da droga vegetal, pois o 17/10), quando for fabricar MF;
para uso na do fornecedor, contendo as informaes fabricante* comprou o derivado do fornecedor
produo do constantes do art. 8, inciso I e art. 13, incisos AFE e BPFC de medicamentos (RDC
fitoterpico IV, VI, VII e VIII da RDC 26/2014. 17/10) ou BPFC de PTF (RDC 13/13),
quando for fabricar PTF.
34
* fabricante do fitoterpico; AFE Autorizao de Funcionamento de Empresa; BPFC Boas Prticas de Fabricao e Controle; MF Medicamento Fitoterpico; PTF
Produto Tradicional Fitoterpico; DCB Denominao Comum Brasileira; RDC Resoluo da Diretoria Colegiada.
35
Quadro 6 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise do derivado vegetal, quer seja no laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante de
fitoterpico, autorizaes e licenas necessrias para o fabricante do fitoterpico.
Atividade do Requisitos de controle de qualidade do derivado vegetal para registro e notificao do fitoterpico Autorizaes e licenas
solicitante O que deve constar no Laudo do fornecedor O que deve constar no Laudo do fabricante* necessrias para o fabricante*
fabricante*
Produz o No precisa apresentar laudo, pois o fabricante* o O fabricante* deve apresentar, alm do laudo de AFE de fornecedora de insumos
derivado vegetal prprio fornecedor anlise da droga vegetal, laudo do derivado (RDC 249/05 e RDC 14/13);
para uso na contendo todos os itens solicitados no art. 15 da AFE e BPFC de medicamentos
produo do RDC 26/2014 (RDC 17/10), quando for fabricar
fitoterpico MF;
AFE e BPFC de medicamentos
(RDC 17/10) ou BPFC de PTF
(RDC 13/13), quando for fabricar
PTF.
Compra o Deve apresentar laudo do fornecedor contendo O fabricante* deve apresentar todos os itens AFE e BPFC de medicamentos
derivado vegetal obrigatoriamente as informaes do art. 8, inciso I e art. solicitados no art. 15 da RDC 26/2014, exceto os (RDC 17/10), quando for fabricar
para uso na 15,incisos I, II e IV da RDC 26/2014. itens em comum com o laudo do fornecedor. MF;
produo do AFE e BPFC de medicamentos
fitoterpico (RDC 17/10) ou BPFC de PTF
(RDC 13/13), quando for fabricar
PTF.
* fabricante do fitoterpico; AFE Autorizao de Funcionamento de Empresa; BPFC Boas Prticas de Fabricao e Controle; MF Medicamento Fitoterpico; PTF
Produto Tradicional Fitoterpico.
36
Quando a empresa no produtora do prprio IFAV, adquirindo-o de fornecedora ou
distribuidora de insumos autorizada, e perceber qualquer desvio de qualidade, deve notificar
Anvisa, conforme RDC n 186/2004 que Dispe sobre a notificao de drogas ou insumos
farmacuticos com desvios de qualidade comprovados pelas empresas fabricantes de
medicamentos, importadoras, fracionadoras, distribuidoras e farmcias.
Quando o fitoterpico possuir na sua formulao excipientes derivados de ruminantes, deve-
se avaliar previamente essas substncias quanto ao controle da Encefalopatia Espongiforme
Transmissvel (EET), conforme o disposto na RDC n 305/2002, que determina que Ficam
proibidos, em todo o territrio nacional, enquanto persistirem as condies que configurem risco
sade, o ingresso e a comercializao de matria-prima e produtos acabados, semielaborados ou a
granel para uso em seres humanos, cujo material de partida seja obtido a partir de tecidos/fluidos de
animais ruminantes (Brasil, 2002b) e RDC n 68/2003 que estabelece condies para importao,
comercializao, exposio ao consumo dos produtos includos na RDC n 305/2002 (Brasil,
2003a).
Figura 4 - Lista no exaustiva de substncias derivadas de ruminantes que podem ser utilizadas na
produo de medicamentos e que precisam de avaliao quanto EET.
Insumo/Substncia
cido clico Fator V de albumina bovina
cido deoxiclico Fetuina
cido esterico Fibras de colgenos
cido olico Gelatina
gar Glicerol
Albumina bovina Griseofulvina
Apo-transferina bovina Hemoglobina
Aprotinina Holo-transferina bovina saturada em ferro
Base gar de sangue Infuso de gar preparado com corao
Catalase Insulina
Cefixima Liofilizado slido bruto de deoxiribonuclease I
Colgeno Lipoprotena
Deoxiribonuclease I Peptona
Digerido pancretico Peptona E2-casena
Esponja (absorvente) de colgeno Polisorbato
Estearato de clcio Primgeno
Estearato de magnsio Primatona
Estearina Quimotripsina
Extrato bacteriolgico de carne Ribonucleose A
Extrato de carne Sangue
Extrato de carne bovina Soro
Sulfato de condroitina Trombina
Surfactante pulmonar (6,7)-3- hidroximetil-7-(z-2-metoxiimino-2-(fur-2-il)acetamido
Tetrationato, caldo bsico N-Tallow-1,3-propilenodiamina
Tripsina
37
Fonte: <http://www.anvisa.gov.br/vacalouca/produtos.htm> Acesso em: 15 out. 2012.
38
2.1 DETALHES DA COLETA/COLHEITA E CONDIES DE CULTIVO
39
Quadro 7 - Documentos que abordam as Boas Prticas Agrcolas (BPA) de plantas medicinais
Documento Organizador Acesso
Cartilha de BPA de plantas http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoe
medicinais, aromticas e MAPA s/cartilha_plantas_medicinais.pdf
condimentares
Directrices de la OMS sobre buenas
http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s55
prcticas agrcolas y de recoleccin OMS
27s/s5527s.pdf
(BPAR) de plantas medicinales
American Herbal Products Comit de
Association - American Herbal matria-prima http://www.ahpa.org/portals/0/pdfs/06_1
Pharmacopoeia Good Agricultural vegetal e 208_AHPA-AHP_GACP.pdf
and Collection Practice for Herbal Farmacopeia
Raw Materials Americana
Guideline on good agricultural and http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/d
collection practice for Starting EMA ocument_library/Scientific_guideline/20
materials of herbal origin 09/09/WC500003362.pdf
Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento - MAPA; Organizao Mundial de Sade - OMS; European
Medicines Agency - EMA.
40
2.2 ESTABILIZAO, SECAGEM E CONSERVAO
41
2.3.1 Identificao botnica
42
1
A Farmacopeia Brasileira quinta edio a vigente atualmente, aprovada pela RDC n 49/2010. Disponvel em:
<http://www.anvisa.gov.br/hotsite/cd_farmacopeia/index.htm> Acesso em: 25 set. 2012.
2
Conformidade de todos os testes de identificao (caracterizao, anlise macroscpica e microscpica) descritos na fonte utilizada
de comparao.
3
Farmacopeias reconhecidas pela Anvisa so aquelas descritas na RDC n 37/2009.
4
Profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma determinada atividade.
43
O perfil cromatogrfico ou fingerprint o padro cromatogrfico de constituintes
caractersticos, obtido em condies definidas, que possibilite a identificao da espcie vegetal em
estudo e a diferenciao de outras espcies. O perfil cromatogrfico auxiliar na avaliao da
consistncia da qualidade e da identidade lote a lote.
Nos casos em que forem utilizadas tcnicas cromatogrficas que no detectem todo o perfil
de constituintes caractersticos da espcie, ser exigido, em complementao, outros mtodos de
anlise, como o perfil por Cromatografia em Camada Delgada (CCD).
Para o registro e a notificao de um fitoterpico, necessrio que o fabricante submeta
Anvisa o perfil cromatogrfico, acompanhado da respectiva imagem em arquivo eletrnico
reconhecido pela Anvisa, com comparao que possa garantir a identidade da matria-prima vegetal
e do produto acabado.
As orientaes constantes nos itens de desenvolvimento e interpretao do perfil
cromatogrfico foram elaboradas a partir dos Guias orientativos do rgo regulador da Austrlia
(TGA, 2011a; 2011b). Para maiores informaes, o captulo 5.2.17 CROMATOGRAFIA dos
mtodos gerais aplicados a medicamentos do volume I da FB 5 deve ser consultado (Brasil, 2010c).
Os itens de desenvolvimento e interpretao descritos aqui no so exigncias do registro e sim
orientaes para auxiliar os fabricantes de fitoterpicos.
46
A prospeco fitoqumica constituda por testes de triagem, qualitativos ou
semiquantitativos, que utilizam reagentes de deteco especficos para evidenciar a presena de
grupos funcionais caractersticos na matria-prima vegetal. Esses testes auxiliam na identificao
dos componentes caractersticos da espcie vegetal e escolha do mtodo apropriado para
desenvolvimento do perfil cromatogrfico, no precisando ser enviados no momento de solicitao
do registro ou notificao. Classicamente, os resultados dos testes de triagem so interpretados
mediante desenvolvimento de colorao e/ou precipitado caracterstico, formao de espuma e
desenvolvimento de fluorescncia (Falkenberg et al., 2010; Oliveira et al., 2010). Esses testes so
mtodos simples, de rpida execuo e baixo custo. As reaes envolvidas podem ser especficas,
ocorrendo somente com algumas estruturas tpicas de uma nica classe de substncias, ou
inespecficas, ocorrendo com os grupos funcionais ou estruturas comuns a vrias substncias
(Matos, 1997). Alguns desses testes podem ser visualizados no quadro 8.
47
2.4 TESTES DE PUREZA E INTEGRIDADE
2.4.2 gua
2.4.3 Cinzas
A contaminao da matria-prima vegetal com metais pesados pode ser atribuda a muitas
causas, incluindo poluio ambiental e traos de pesticidas (OMS, 2007).
O contedo de metais pesados geralmente mensurado por espectrofotometria de absoro
atmica ou espectrofotometria de emisso atmica. Nos mtodos gerais da FB 5, encontra-se
descrito o ensaio limite para metais pesados e podem ser encontrados mtodos especficos para
drogas vegetais em outras farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, assim como os limites mximos
permitidos para cada metal pesado. Nesse caso, o mtodo especfico deve ser seguido.
49
2.4.5 Agrotxicos e afins
50
Dessa forma, os produtores de plantas medicinais no Brasil tero de considerar estratgias
alternativas para o controle de pragas nas matrias-primas vegetais utilizadas em fitoterpicos, a
exemplo do cultivo consorciado (Maia et al., 2010; Ratnadass et al., 2012).
O Quadro 9 apresenta alguns possveis resduos que podem ser encontrados nas matrias-
primas vegetais, visto que na maioria dos pases estrangeiros existe autorizao da utilizao dos
mesmos no sistema de produo agrcola para fins medicinais e, mesmo no sendo permitida a
utilizao no Brasil, pode ocorrer contaminao acidental advinda de outras culturas prximas.
Classificao Exemplos
Grupo Subgrupo Possveis fontes
geral especficos
Carbamato,
Ar, solo, gua, durante o
hidrocarbonetos
Inseticidas cultivo/crescimento, processamento
clorados,
ps-colheita
organofosforados
Pesticidas Ar, solo, gua, durante o
Herbicidas 2,4-D, 2,4,5-T cultivo/crescimento, processamento
ps-colheita
Resduos de
Ar, solo, gua, durante o
agrotxicos Fungicidas Ditiocarbamato
cultivo/crescimento
Fumigantes Agentes Fosfina, metil Processamento ps-colheita
qumicos bromida, dixido
sulfrico
Agentes
Agentes
controladores Tiametoxam Durante cultivo
antivirais
de doenas
(Fonte: OMS, 2007, disponvel em: <http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14878e/s14878e.pdf>)
51
Alguns agrotxicos, por sua elevada toxicidade ao homem ou ao meio ambiente, esto sendo
proibidos em todo o mundo. O uso de xido de etileno para a descontaminao de plantas
medicinais e drogas vegetais proibido em diversos pases. Na Europa, por exemplo, desde 1989, e
no Brasil, o uso desse agrotxico no autorizado. O uso do brometo de metila, um dos fumigantes
mais amplamente utilizados, vem sendo eliminado progressivamente em todo o mundo,
principalmente aps o Protocolo de Montreal de 1992, onde foi considerado uma substncia
responsvel pela depleo da camada de oznio.
Na determinao do teor desses contaminantes geralmente so empregados mtodos
cromatogrficos especialmente CG e CLAE. Na FB 5 no consta mtodo para a determinao de
agrotxicos e seus valores limites, mas podem ser encontrados limites e metodologias especficas
para a determinao desses resduos em plantas nas demais farmacopeias reconhecidas pela Anvisa,
como a Europeia, Britnica e Mexicana, e ser inserido, em breve, na Farmacopeia Mercosul. Dessa
forma, padroniza-se a adoo dos limites definidos na Farmacopeia Europeia, enquanto no for
publicada a Farmacopeia Mercosul, a qual passar a ser adotada aps sua publicao.
A RDC n 26/2014 concedeu um prazo de dois anos a partir de sua publicao, para que as
empresas se adequem a essas metodologias. Ao trmino desse prazo, a determinao de resduos de
agrotxicos em matrias-primas vegetais dever constar obrigatoriamente no registro ou na
notificao dos fitoterpicos. Para tanto, at l, sero discutidas as formas e tempos em que ser
necessria a avaliao de agrotxicos e afins.
2.4.6 Radioatividade
52
Os riscos sade causados por fitoterpicos contaminados acidentalmente por
radionucldeos dependem da especificao do radionucldeo, do nvel de contaminao, da dose e a
durao da utilizao do medicamento contaminado. A quantidade de exposio radiao depende
tambm de variveis intrnsecas ao usurio do medicamento, como idade, cintica do metabolismo
e do peso do indivduo, tambm conhecido como fator de converso de dose (OMS, 2007).
A determinao de radioatividade ou de radiao deve ser feita quando a matria-prima
vegetal tiver sido originada de local com provvel contaminao radioativa, o que inclui a
concentrao de atividade dos radioistopos e o tipo da contaminao radioativa. As medies
devem ser realizadas por laboratrios competentes de acordo com as recomendaes das
organizaes internacionais, tais como o Codex Alimentarius, a Agncia Internacional de Energia
Atmica (AIEA - sigla em ingls, IAEA), da FAO e da OMS (OMS, 2007). No Brasil, o Instituto
de Radioproteo e Dosimetria (IRD) da Comisso Nacional de Energia Nuclear (CNEN), o
organismo de referncia oficial do governo e o guardio do padro nacional para medidas de
radiaes. Foi designado pelo Instituto Nacional de Metrologia, Normalizao e Qualidade
Industrial (Inmetro) como Laboratrio Nacional de Metrologia das Radiaes Ionizantes (LNMRI).
Ser concedido um prazo de dois anos a partir da publicao da RDC no 26/2014, para que
as empresas se adequem a essas metodologias. Ao trmino do prazo, a determinao de
radioatividade em IFAV dever ser apresentada sempre que o material for proveniente de local
atingido com contaminao radioativa ou suas proximidades.
Quadro 10 Limites microbianos para produtos no estreis advindos de origem vegetal conforme
FB 5.
53
Droga vegetal que ser usada na forma
Derivado vegetal
de infuso, decocto ou macerado
Fitoterpico de Droga vegetal que Droga vegetal que
Tintura
uso oral ser submetida a ser submetida a Extrato
e extrato
processo extrativo processo extrativo seco
fluido
quente frio
Contagem total de
102 104 103 103 103
fungos / leveduras
Contagem total de
104 107 105 104 104
bactrias aerbias
Ausente
Ausente em 1 g 2
Escherichia coli 10 10 em 10 g N/A
ou mL
ou 10 mL
Ausente
Ausente em 10 g Ausente em 10 g ou Ausente em 10 g
Salmonella spp. em 10g N/A
ou 10 mL mL ou mL
ou 10 mL
Staphylococcus Ausente em 1g ou
N/A N/A N/A N/A
aureus 1 mL
102 bact. Gram (-) 104 bact. Gram (-) 103 bact. Gram (-)
Enterobacteria-
bile tolerante em bile tolerante em 1 bile tolerante em N/A N/A
ceae
1 g ou mL g ou mL 1 g ou mL
spp. todas ou quaisquer espcies do gnero. Fonte: Farmacopeia Brasileira, quinta edio (FB 5)
2.4.8 Micotoxinas
A presena de micotoxinas no material vegetal pode causar riscos agudos e crnicos para a
sade. As micotoxinas so normalmente compostos oriundos do metabolismo secundrio de fungos,
sendo os mais comumente relatados os dos gneros Aspergillus, Fusarium e Penicillium, (OMS,
2007), compreendendo quatro principais grupos: aflatoxinas, ocratoxinas, fumonisinas e
tricotecenos, todos com efeitos txicos (Silveira et al., 2010; Santos et al., 2013).
54
A contaminao por micotoxinas pode ocorrer tanto na fase de cultivo quanto no
armazenamento. Essas micotoxinas podem estar presentes no material vegetal mesmo que o micro-
organismo que as produziu no seja detectado (Commission SFSTP et al., 2007).
As aflatoxinas tm sido extensivamente estudadas e so classificadas pela Agncia
Internacional de Pesquisa sobre o Cncer como grupo 1 de cancergenos em humanos. As
aflatoxinas so muito txicas e carcinognicas, enquanto as ocratoxinas possuem efeito nefrotxico
e nefrocarcinognico. Ambas so de ocorrncia frequente nos pases produtores de matria-prima
vegetal onde o clima possui condies favorveis de umidade, oxignio e temperatura (OMS,
2007).
A descrio do mtodo de determinao de aflatoxinas (por cromatografia lquida)
encontrada nas Farmacopeias Europeia (7.0), Americana (USP 35/ NF 30), Britnica (2012) e
Mexicana (2012) e, para determinao de ocratoxinas, nas Farmacopeias Europeia (7.0) e Britnica
(2012). Em todas as farmacopeias citadas acima, exceto a Mexicana, e ainda no Guia de controle de
qualidade de produto acabado do Canad, existem critrios de aceitao para os limites de
aflatoxinas:
- Canad: aflatoxinas < 20 g/kg (ppb) da substncia;
- Comunidade Europeia e Farmacopeia Britnica: limite geral de aflatoxinas B1 < 2 g/kg e
a soma das aflatoxinas B1, B2, G1 e G2 < 4 g/kg para drogas vegetais, sendo que limites
diferentes podem ser encontrados em monografias especficas de algumas drogas vegetais;
- Farmacopeia Americana: aflatoxina B1 < 5 ppb e a soma das aflatoxinas B1, B2, G1 e G2
< 20 ppb.
No Brasil, como no h um limite definido, padroniza-se que sejam adotados os limites da
Farmacopeia Europeia. Hoje, a determinao de aflatoxinas deve ser realizada quando citada, em
documentao tcnico-cientfica, a necessidade dessa avaliao ou relatos da contaminao da
espcie por aflatoxinas.
Aps dois anos da publicao da RDC n 26/2014, a Anvisa exigir a determinao de todas
as micotoxinas em IFAV quando for citada, em documentao tcnico-cientfica, a necessidade
dessa avaliao ou relatos da contaminao da espcie por micotoxinas, a exemplo da monografia
para raiz de alcauz (Glycyrrhyza glabra) descrita na Farmacopeia Europeia, que possui limite
especificado de 20 g/kg para a ocratoxina A. Muitos mtodos analticos tm sido desenvolvidos
para a determinao de micotoxinas, geralmente envolvendo tcnicas cromatogrficas (Pinto et al.,
2010).
2.4.9 Solventes
55
Solventes residuais so resduos de solventes orgnicos utilizados na produo e/ou
processamento de produtos obtidos de derivado vegetal. Segundo a Conferncia Internacional de
Harmonizao dos Requisitos Tcnicos para registro de produtos farmacuticos para uso humano
(sigla em ingls, ICH) (CPMP/ICH 283/95), os solventes so classificados de acordo com seu risco
potencial:
- classe 1 (solventes que devem ser evitados, como o benzeno);
- classe 2 (potencial txico limitado, como o metanol ou o hexano); e
- classe 3 (baixo potencial txico, como o etanol).
A determinao de resduos de solventes deve ser feita sempre que forem utilizados
solventes no processo de produo do derivado, exceto quando estes forem etanol e/ou gua. Os
mtodos de determinao no se encontram descritos na FB 5, mas podem ser encontrados nos
mtodos gerais das demais farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, como a Americana, a Europeia
e a Britnica.
de
substncias extraveis
Determinao de etanol
ndice de saponificao
Determinao de gua
metanol e 2-propanol
Limpidez de lquidos
Densidade aparente
Densidade relativa
ndice de refrao
ou teor alcolico
ndice de steres
ndice de acidez
Poder rotatrio
Volume mdio
Granulometria
ndice de iodo
Determinao
Determinao
Resduo seco
Solubilidade
Viscosidade
por etanol
pH
Extrato X
X X X X* X* X* X
lquido *
Extrato
X X X
mole
Extrato
X X X X X X
seco
56
leo
X X X X
essencial
leo fixo X X X X X X
Outros testes podem ser adicionados, ou possvel substituir os descritos acima de acordo com monografia
farmacopeica especfica; * Quando aplicvel. Os testes no realizados devero ser justificados tecnicamente.
57
Quadro 12 Lista no exaustiva de testes, provas ou ensaios exigidos para as algumas formas farmacuticas, no momento do registro ou
notificao de fitoterpicos.
Supositrios e
Lquida (tintura, Adesivos Barra de sabo
Comprimido Cpsula Granulado Semisslida dispositivos
xarope, etc) transdrmicos medicamentosa
intra-vaginais
Descrio A X X X X X X X X
Granulometria X
Desintegrao X X X
Dissoluo X* X* X*
Dureza X
Determinao de gua X X X
Friabilidade X X
Fluidez X
pH X X X X
Viscosidade X*
Densidade relativa X*
Densidade e volume aparente X
Contedo de sacarose X*
Temperatura de X
amolecimento
Uniformidade de doses X X X X X X X X
unitrias B
Peso mdio X X X X X X
Fora adesiva X
Fora de trao X
Separao de fase X*
Teor X X X X X X X X
A
Deve-se incluir testes tais como cor, odor, forma, tamanho e textura (exame visual); * Quando aplicvel. Os testes no realizados devero ser justificados tecnicamente.
B
Para Uniformidade de doses unitrias, observar a aplicao do mtodo de Uniformidade de Contedo (UC) ou de Variao de peso (VP) de acordo com a forma farmacutica,
dose e proporo do derivado vegetal ou IFAV na FB 5, pginas 73-75.
A dissoluo em formas slidas apenas necessria quando constar em monografia da espcie vegetal em farmacopeia reconhecida pela Anvisa.
58
2.7 ANLISE QUANTITATIVA
A RDC n 26/2014 determina que seja avaliado o contedo dos marcadores tanto nas
matrias-primas quanto no produto acabado. Esse teste s no precisa ser realizado para chs
medicinais a serem notificados conforme o FFFB quando os mesmos tiverem prazo de validade
de at um ano.
As informaes contidas no item a seguir, Marcadores, foram elaboradas a partir do Guia
do rgo regulador da Comunidade Europeia (EMA, 2008).
2.7.1 Marcadores
59
Exemplo 2. Ao receber um lote do IFAV com o teor de marcador prximo do mximo da
faixa de concentrao aprovada para o derivado vegetal no dossi, o fabricante do fitoterpico
pode acrescentar uma quantidade reduzida do placebo do medicamento para diluir o teor de
marcadores do derivado vegetal at o valor mdio da faixa de concentrao aprovada para o
derivado vegetal no dossi. A descrio do procedimento deve constar da ordem de produo do
lote do fitoterpico.
Caso no seja possvel atingir a especificao disposta acima para o contedo do(s)
marcador(es), o fabricante de fitoterpico deve apresentar argumentos tcnicos que justifiquem a
necessidade de ampliao desse intervalo, sendo essa justificativa avaliada pela COFID.
Para a escolha dos marcadores, os seguintes princpios devem ser levados em
considerao, na medida do possvel:
- a escolha dos marcadores deve ser justificada;
- marcadores devem ser adequados para a finalidade pretendida (ex. identificao, quantificao,
controle analtico, estabilidade);
- marcadores devem conectar etapas do processo produtivo e do controle de qualidade;
- marcadores so utilizados para fins quantitativos e qualitativos. Os marcadores propostos
fornecem uma importante ferramenta para correlacionar as drogas ou derivados vegetais no
produto acabado, independentemente do fato desse marcador ter atividade teraputica ou no. No
entanto, somente a presena dos marcadores dentro dos limites estabelecidos no assegura por si
s a uniformidade lote a lote, sendo necessrio apresentar outros testes, como o perfil
cromatogrfico;
- o seu teor deve manter-se dentro de uma faixa estvel tanto na matria-prima como no produto
final.
Quando um marcador analtico for utilizado, este deve ser selecionado levando-se em conta os
seguintes princpios:
a) prioritariamente o marcador selecionado deve permitir um ensaio especfico para a matria-
prima vegetal;
b) o marcador selecionado deve permitir calcular a quantidade do IFAV no produto acabado.
60
Quadro 13 Classificao dos marcadores e sua variao permitida no produto acabado.
Tipo de Correlao com o Exemplos - Variao permitida
marcador efeito teraputico marcador (extratos) do marcador
Senosdeos (Senna alexandrina);
Silimarina (Silybum marianum);
Kavalactonas (Piper methysticum);
Ativo Sim Escina (Aesculus hippocastanum); 15%
Hipericinas (Hypericum perforatum);
Flavonoides (Crataegus oxyacantha, Ginkgo
biloba)
cidos valernicos (Valeriana officinalis);
Echinacosdeos (Echinacea purpurea);
Analtico No 20%
Derivados do cido cafeoilqunico (Cynara
scolymus)
Fonte: WAGNER; BLADT, 2009, adaptado.
MF e PTF em associao devem, sempre que possvel, possuir marcadores especficos para
cada espcie vegetal, devendo-se fazer o controle qualitativo e quantitativo no produto final.
Quando no for possvel fazer a quantificao de determinado marcador no produto final,
conforme 2 do art. 16 da RDC no 26/2014, ento poder(o) ser apresentado(s) o(s) perfis
cromatogrficos que contemplem a presena de ao menos um marcador especfico para cada
espcie na associao, complementado pela determinao quantitativa do maior nmero possvel
de marcadores especficos para cada espcie.
Quando no possvel fazer a identificao de um marcador por espcie no produto final,
de acordo com o 3 do art. 16 da RDC no 26/2014, os fabricantes devem apresentar justificativa
apropriada e documentao que comprove que avaliar o produto por meio dos mtodos analticos
aplicados usualmente para a identificao no possvel. Os resultados obtidos devem ser
fornecidos. Alm disso, devem-se identificar os IFAV durante o controle em processo. Para isso,
devem ser apresentados os testes de identificao qumica dos IFAV realizados na ltima etapa
de fabricao do produto acabado, quando a identificao ainda possvel, assim como anexar as
especificaes do produto acabado. No sendo possvel a identificao de cada IFAV durante o
controle em processo, o fabricante deve identific-los imediatamente antes de sua entrada no
processo de produo do produto acabado. Os estudos de desenvolvimento do processo de
fabricao (p. ex. perfis analticos durante a adio gradual das drogas/derivados vegetais) e
outros estudos so fundamentais e devero reforar a abordagem proposta para assegurar a
qualidade e a composio do produto. Os dados dos lotes com os resultados do perfil
cromatogrfico correspondente de todos os IFAV utilizados na elaborao do produto acabado
61
devem ser apresentados. A escolha para essa forma de anlise das associaes deve ser apoiada
pelo controle do registro dos lotes e pela validao do controle em processo. As provas
documentais devem ser enviadas Anvisa no momento do registro e notificao do fitoterpico.
A Comunidade Europeia possui um guia com detalhamento sobre essa possibilidade, onde
podem ser obtidas mais informaes: Guideline on quality combination Herbal medicinal
products/Traditional herbal medicinal products (EMA, 2008).
62
anlise bioestatstica deve ser utilizada como ferramenta do controle e um delineamento
especfico do teste deve ser implementado.
Na validao, deve-se utilizar substncias de referncia oficializadas pela FB, por outros
cdigos autorizados pela legislao vigente ou, na sua ausncia, substncias qumicas
caracterizadas. Para este ltimo caso, devem ser apresentados os laudos completos, incluindo
resultados de anlises por ressonncia magntica nuclear, espectrometria de massas,
infravermelho, ponto de fuso e CLAE.
A COFID orienta que no sejam utilizadas substncias qumicas caracterizadas como
padro obtidas do mesmo grupo econmico do fornecedor do IFAV. Para casos especficos, onde
no existe material (IFAV e padro) de fabricantes de diferentes grupos econmicos, a utilizao
de padro e IFAV de empresas do mesmo grupo poder ser aceita.
Revalidaes
As metodologias analticas devem ser revalidadas em caso de mudanas significativas na
obteno ou composio da matria-prima, mudanas na composio do produto acabado ou
mudanas no procedimento analtico. Dependendo do grau de alterao realizada, apenas uma
validao parcial (incluindo seletividade, exatido e preciso) ser suficiente. A empresa deve
apresentar argumentos tcnicos que justifiquem essa medida.
Seletividade
65
h) Comparao de curvas de padro e amostra adicionada de padro: para esse teste,
compara-se a curva da Substncia Qumica de Referncia (SQR) com a curva obtida com a
amostra adicionada de quantidades crescentes de padro. O paralelismo entre as retas indica
ausncia de efeito da matriz na quantificao dos analitos. Esse paralelismo pode ser
confirmado numericamente mediante comparao dos coeficientes angulares das duas retas.
Linearidade
Intervalo de aplicao
O intervalo de aplicao a faixa entre os limites de quantificao superior e inferior de
um mtodo analtico. Representa a faixa avaliada que demonstrou resultados precisos, lineares e
exatos. Essa faixa de aplicao deve abranger a especificao da matria-prima ou produto,
levando em considerao o objetivo proposto para o mtodo.
Preciso
A preciso a avaliao da proximidade dos resultados obtidos em uma srie de medidas
de uma amostragem mltipla de uma mesma amostra. Esta considerada em trs nveis:
A preciso de um mtodo analtico pode ser expressa como o desvio padro ou desvio
padro relativo (coeficiente de variao) de uma srie de medidas. A preciso pode ser expressa
como desvio padro relativo (DPR) ou coeficiente de variao (CV%), segundo a frmula:
67
O valor mximo aceitvel deve ser definido de acordo com o mtodo empregado, a
concentrao do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do mtodo. Os resultados de
desvio padro relativo no deve ser superior a 15%.
Exatido
A avaliao da exatido tambm pode ser realizada pela comparao dos resultados
obtidos com aqueles resultantes de um segundo mtodo bem caracterizado, cuja exatido tenha
sido estabelecida.
A exatido do mtodo deve ser determinada aps o estabelecimento da linearidade, do
intervalo linear e da seletividade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mnimo, nove
determinaes contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, trs concentraes,
baixa, mdia e alta, com trs rplicas cada. A exatido expressa pela relao entre a
concentrao mdia determinada experimentalmente e a concentrao terica correspondente:
68
Robustez
A segurana e a eficcia (SE) dos MF devem ser comprovadas por meio de ensaios no
clnicos e clnicos, que podem ter sido realizados com o produto que se pretende registrar ou
podem estar disponveis em documentao tcnico-cientfica previamente publicada. Em ambos
os casos, o solicitante do registro deve submeter todas as evidncias encontradas, completas e
confiveis, Anvisa. Quando se tratar do registro simplificado, o fabricante do medicamento no
necessita comprovar a SE do fitoterpico, pois o rgo regulador j o fez previamente e publicou
sua deciso nas listas de fitoterpicos de registro simplificado.
Os ensaios no clnicos e clnicos devem ser realizados conforme determinado na
legislao sanitria. Caso j tenham sido previamente realizados e estejam disponveis na
documentao tcnico-cientfica para a droga ou derivado que se pretende registrar e indicao
69
teraputica proposta, no necessrio repeti-los. Nesse caso, deve-se apresentar cpia dessas
publicaes.
Os ensaios clnicos previamente publicados em documentao tcnico-cientfica devem
apresentar resultados positivos, estatisticamente significativos, para a indicao teraputica
proposta e devem ter sido realizados com drogas vegetais ou derivados semelhantes ao que se
pretende registrar. As cpias das documentaes tcnico-cientficas devem vir acompanhadas do
sumrio que consta neste Guia (anexo D), preenchido pelo solicitante do registro com os dados
obtidos das referncias apresentadas, na ordem disposta na petio de registro. O respectivo
sumrio tem a finalidade de propiciar uma melhor organizao da documentao apresentada no
relatrio de segurana e eficcia a fim de agilizar a anlise tcnica.
70
verificar sua segurana e/ou eficcia. Boa Prtica Clnica se refere a um padro para o
planejamento, a conduo, a realizao, o monitoramento, a auditoria, o registro, a anlise e o
relato de ensaios clnicos que fornece a garantia de que os dados e os resultados relatados tm
credibilidade e preciso, e que os direitos, a integridade e o sigilo dos sujeitos de pesquisa esto
protegidos.
Para a realizao de ensaios clnicos com os MF deve-se seguir a norma vigente para
realizao de pesquisa clnica publicada pela Anvisa, a RDC n 39/2008 (Brasil, 2008b), o Guia
de Instrues operacionais: Informaes necessrias para a conduo de ensaios clnicos com
fitoterpicos, publicado pela OMS/MS em 2008, e as determinaes do Conselho Nacional de
Sade (CNS), estabelecidas por meio da Resoluo n 466/2012 e da Resoluo n 251/1997.
Segundo essas normas, necessrio obter a autorizao do comit de tica em pesquisa local
antes do incio da pesquisa, em cada uma das fases: I, II e III, de modo a proteger a populao
submetida ao estudo; e obter a anuncia da Anvisa da proposta de protocolo de estudo clnico
por meio da emisso do Comunicado Especial (CE). Somente aps todas as aprovaes ticas e
sanitrias, o estudo pode ser iniciado.
A RDC n 39/2008 se aplica a todas as pesquisas clnicas com medicamentos, nas fases I,
II e III, que podero subsidiar, junto ANVISA, o registro de medicamentos ou qualquer
alterao ps-registro, considerando as normas sanitrias vigentes e para os quais se exige a
anlise da ANVISA e subsequente emisso de Comunicado Especial (CE) (Brasil, 2008b).
Estudos clnicos realizados no Brasil somente sero aceitos para o registro de MF se tiverem o
CE.
A avaliao do protocolo de pesquisa clnica feita na Anvisa pela Coordenao de
Pesquisas, Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos (COPEN) e os resultados dos estudos
desenvolvidos so avaliados pela COFID.
Para solicitar registro de medicamentos fitoterpicos em associao necessrio que
sejam apresentados estudos do produto em associao, no sendo aceitos dados das espcies em
separado. Caso os dados completos de segurana e eficcia da associao, no clnicos e clnicos,
j existam publicados em documentao tcnico-cientfica, podem ser apresentados a Anvisa
para avaliao. Caso no existam, a empresa deve realizar estudos com a associao seguindo a
legislao sanitria detalhada neste Guia.
A RDC n 26/2014 contm uma lista de especificaes a serem cumpridas caso o MF seja
obtido de uma das plantas mencionadas pelo Anexo II da norma. Essas especificaes precisam
ser seguidas quando da solicitao do registro ou notificao.
71
3.2 REGISTRO SIMPLIFICADO
O registro simplificado de MF pode ser feito por duas opes: por meio da "Lista de
medicamentos fitoterpicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se
integralmente as especificaes ali definidas, ou por meio das monografias de fitoterpicos de
uso bem estabelecido da Comunidade Europeia, que so aquelas que possuem comprovao de
segurana e eficcia por meio de estudos clnicos.
72
(<http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fdocument_library%2Flanding%2Fd
ocument_library_search.jsp&mid=&searchkwByEnter=false&isNewQuery=true&keyword=Ente
r+keywords&referenceNum=&docType=Herbal+-
+Community+herbal+monograph&inYear=All&committeeSelect=All&keywordSearch=Submit
>) e renem informaes sobre a composio qualitativa e quantitativa, forma farmacutica,
indicaes teraputicas, posologia e mtodo de administrao, contraindicaes, cuidados
especiais e precaues de uso, interaes com outros produtos medicinais e outras formas de
interao, efeitos indesejveis e propriedades farmacolgicas (farmacodinmicas,
farmacocinticas e dados de segurana no clnica). As empresas solicitantes do registro que
optarem pelo registro simplificado do MF por meio dessas monografias devem estar atentas s
constantes atualizaes que o HMPC realiza, devendo atualizar seus registros integralmente
conforme as novas especificaes ali definidas, no momento da primeira renovao do registro
aps ocorrida a alterao na monografia.
At o momento, as espcies vegetais que possuem monografias denominadas de uso
bem estabelecido pelo EMA so as descritas no Quadro 14.
73
Ao considerar como de registro simplificado as monografias estabelecidas pelo EMA, a
Anvisa reconhece a padronizao que j foi estabelecida internacionalmente para essas espcies
de uso mundial, podendo dedicar-se a discutir as espcies vegetais nacionais e de uso regional.
Se um produto for registrado pela opo de registro simplificado com base na Lista de
medicamentos fitoterpicos de registro simplificado brasileira ou nas monografias de uso bem
estabelecido do EMA, e a espcie vegetal tida como ativo deixar de constar na lista de registro
simplificado brasileira ou tiver sua monografia do EMA revogada, o detentor do registro ter trs
meses, a partir da revogao, para apresentar dados adicionais de segurana e eficcia, conforme
determina a legislao sanitria, e manter o registro. Esse o mesmo prazo estabelecido pelo
EMA e no pode ser ampliado, considerando-se que uma monografia revogada quando
ocorreram problemas com a espcie vegetal monografada.
Os fitoterpicos que atualmente esto registrados e que tiveram sua segurana e eficcia
comprovadas por meio do registro simplificado, no momento da renovao, devero se ajustar ao
previsto na RDC no 26/2014 quanto ao registro simplificado, ou seja, se o IFAV manteve-se
como registro simplificado de MF, o produto permanecer como MF. Caso o IFAV passou a ter
registro simplificado de PTF, o produto dever enquadrar-se como PTF, fazendo-se as
adequaes necessrias. No entanto, nada impede que a empresa queira apresentar dados
adicionais de documentao tcnico-cientfica para que seu produto deixe de ser enquadrado
como de registro simplificado.
As empresas que pretendam registrar PTF devem realizar uma ampla busca na literatura
para revisar a totalidade de evidncias de apoio s alegaes do produto, incluindo dados
favorveis a ele ou no. Devem ser avaliadas e evidenciadas no processo informaes sobre o
tempo de uso medicinal do IFAV, parte da planta utilizada, indicaes de uso, concentrao da
preparao, posologia, possveis reaes adversas, efeitos adversos e interaes. Os dados
apresentados devem corroborar os solicitados para o produto a ser registrado, como tambm as
alegaes feitas no folheto informativo e embalagem.
Sugere-se que, alm da literatura recomendada por essa norma, seja feita busca das
informaes supracitadas nas bases de dados mais importantes, tais como PUBMED, Napralert,
74
Science Direct, banco de teses da CAPES, Scifinder, Micromedex, Scopus, Biological abstracts,
Medscape e Toxnet e que os dados obtidos sejam disponibilizados, juntamente com a estratgia
de busca, nos processos de registro e ps-registro.
O art. 23 da RDC n 26/2014 prev os critrios a serem seguidos para que um produto
possa ser registrado como tradicional: I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a
vigilncia de um mdico para fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao; II -
alegao que no envolva via de administrao injetvel e oftlmica; III - alegao que no se
refira a parmetros clnicos e aes amplas; IV - coerncia das informaes de uso propostas
com as relatadas em documentao tcnico-cientfica; V - ausncia de IFAV de risco txico
conhecido ou grupos ou substncias qumicas txicas em concentrao superior aos limites
comprovadamente seguros; e VII - comprovao de continuidade de uso seguro por perodo
igual ou superior a 30 (trinta) anos para as alegaes de uso propostas.
A seguir so apresentadas informaes sobre os itens supracitados, incluindo exemplos
de termos/frases que podem ou no ser utilizadas nos PTF. As informaes abaixo foram
baseadas no Guia de segurana e eficcia elaborado pelo rgo regulador do Canad (Canad,
2006; 2012), no Guia do rgo regulador da Austrlia (TGA, 2011c), nos documentos do EMA
(EMA, 2006b; 2006c), no Consolidado de normas da COFID (Brasil, 2013d) e na experincia
acumulada pelo corpo tcnico da Anvisa.
I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a vigilncia de um mdico para fins de
diagnstico, de prescrio ou de monitorizao:
Os PTF devem ser concebidos para serem utilizados sem a vigilncia de um mdico para
fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao. importante avaliar se o consumidor
pode facilmente reconhecer os sintomas. tambm necessrio determinar se o atraso na busca
por um profissional de sade poderia levar a algum risco para o paciente.
Alguns PTF podem ser indicados em casos em que seja necessrio o prvio diagnstico
mdico, como a Hiperplasia Prosttica Benigna, desde que esse diagnstico tenha sido feito
previamente.
75
- Alivia os sintomas associados ao resfriado comum
- Ajuda a aliviar a coriza nasal
- Ajuda a aliviar a m digesto, clicas intestinais e flatulncia
- Auxilia na melhora dos quadros leves de ansiedade e insnia
- Ajuda a prevenir o mau hlito
76
PTF s podem ter uso interno (oral) ou externo, entendendo-se o termo uso externo
como aquele na via bucal, dermatolgica, nasal, retal e vaginal, no podendo ser formulados para
uso por via injetvel ou oftlmica.
Quadro 15 Lista no exaustiva de vias de administrao permitidas e proibidas para produto
tradicional fitoterpico.
Vias permitidas Vias proibidas
Bucal Epidural Intra-venosa
Capilar Intra-arterial Irrigao
Dermatolgica Intra-articular Oftlmica
Inalatria Intra-drmica Sub-cutnea
Nasal Intra-muscular Uretral
Oral Intra-tecal
Otolgica Intra-uterina
Retal
Transdrmica
Afirmaes relacionadas aos parmetros clnicos que no podem ser diagnosticados sem
a avaliao de um mdico ou por meio de exames laboratoriais no podem ser utilizadas.
Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados em PTF:
Alegaes de uso gerais, amplas ou vagas, e que podem ser consideradas como
enganosas, no podem ser utilizadas para PTF.
Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados:
...frmula nica de ervas que tem afinidade especfica para o aparelho respiratrio.
...til para vrias condies cardiovasculares e circulao perifrica.
77
...usado como um adjuvante da cura de desordens urinrias.
...usado para promoo da sade.
...til para dar fora geral.
IV - coerncia das informaes de uso propostas com as relatadas na documentao tcnico-
cientfica:
As informaes de uso propostas para o PTF devem ser aquelas constantes nas
documentaes tcnico-cientficas dispostas no Anexo III da RDC n 26/2014. Alguns
esclarecimentos so dados abaixo:
78
As informaes tcnico-cientficas apresentadas devem embasar a alegao de uso e a via
de administrao propostas. Alguns exemplos de informaes que no so comparveis ou
suficientes para a comprovao do tempo de uso:
- a evidncia fornecida para o IFAV baseada no uso oral, enquanto a empresa est
solicitando o registro de produto a ser usado topicamente;
- a evidncia fornecida para o IFAV do uso como expectorante, enquanto a empresa
est solicitando o registro de produto com a alegao de uso para febre.
d) modo de preparo:
Exemplos de informaes que constam na solicitao do registro e que no so
suficientes ou no so comparveis com as evidncias relatadas na documentao tcnico-
cientfica:
- mtodos de preparao que no so similares (ex. decoco X no-decocto; extrao
supercrtica X extrao etanlica);
- mtodo de preparao descrito no pedido de registro do produto no est claro.
f) posologia:
As informaes submetidas precisam estar adequadas documentao tcnico-cientfica
enviada (p. ex. baseado em preparaes com dosagens comparveis).
Exemplos de informaes que no so suficientes ou no so comparveis com as
evidncias relatadas na documentao tcnico-cientfica:
- a evidncia no especifica uma dose para o IFAV ou no foi solicitada combinao
racional;
- no caso de associaes, os IFAV esto em doses sub-teraputicas ou no foi apresentada
justificativa racional para o produto.
79
Segundo o art. 26 da RDC n 26/2014, a posologia a ser solicitada para o PTF deve ser
baseada em extensa reviso, devendo ser selecionada a informao mais frequente dentre os
documentos tcnico-cientficos dispostos no Anexo III da norma. Isso proposto por no ocorrer
uma uniformizao das doses no uso popular. Diferentes grupos de pessoas utilizam diferentes
concentraes e posologias, sendo necessria uma boa reviso de literatura para se padronizar
essa informao. Muitas vezes as informaes so dadas em gramas de plantas, ou em
punhados, sendo necessrio realizar clculos de equivalncia para estabelecer a dose e a
posologia ideal. Para fins de padronizao devem ser adotadas as medidas de referncia
apresentadas no quadro 16.
Quadro 16 Medidas de referncias adotadas para fins de padronizao
Medida de referncia Equivalente a
Colher das de sopa 15 mL / 3 g
Colher das de sobremesa 10 mL / 2 g
Colher das de ch 5 mL / 1 g
Colher das de caf 2 mL / 0,5 g
Xcara das de ch ou copo 150 mL
Xcara das de caf 50 mL
Clice 30 mL
Para cumprimento desse item, podem ser apresentados dados de documentao tcnico-
cientfica a respeito da prospeco fitoqumica ou do estudo toxicolgico, mostrando que a droga
ou derivado que se pretende registrar no possui substncias qumicas reconhecidamente txicas,
como, no mnimo, alcaloides pirrolizidnicos, harmala, eritrnicos, glicosdeos cianognicos e
cardiotnicos, em concentrao que cause dano ao usurio.
A empresa dever declarar que no foram encontradas substncias reconhecidamente
txicas e/ou que possam causar danos dentro dos limites e condies de uso estabelecidos para o
produto na solicitao de registro, assumindo a responsabilidade por essa informao.
As intoxicaes provocadas por plantas devem-se, frequentemente, presena de grupos
de substncias, como por exemplo, alcaloides, glicosdeos cardioativos e cianognicos. Diversos
documentos tcnico-cientficos apresentam registro de espcies vegetais que podem causar
graves acidentes txicos em humanos. Com base nessas informaes, foi elaborado o Anexo I da
RDC n 26/2014, que rene plantas de risco txico conhecido ao usurio, e que, por esse motivo,
no podem fazer parte da formulao dos PTF. Essa no uma lista exaustiva, assim, o
solicitante de registro deve buscar informaes sobre a segurana da espcie que pretende
80
registrar. Quando explicitada uma parte especfica de uma espcie vegetal constante do Anexo I
da RDC n 26/2014, apenas a utilizao dessa parte da planta proibida em PTF. Nesse caso, as
outras partes da planta podem ser utilizadas na composio de um fitoterpico. Quando no est
citada nenhuma parte especfica da espcie vegetal descrita no Anexo, todas as partes da espcie
so proibidas para utilizao em PTF.
O anexo I foi restrito apenas aos PTF, pois, medida em que forem sendo feitos estudos
clnicos que demonstrem que os IFAV nas concentraes testadas no so txicos, eles podero
ser registrados como medicamentos fitoterpicos.
A RDC n 26/2014 tambm traz o anexo II que informa determinadas restries para
IFAV especficos que devem ser seguidas quando forem utilizados na elaborao tanto de MF
como PTF.
VI - comprovao de continuidade de uso seguro por perodo igual ou superior a 30 anos para as
alegaes de uso propostas:
81
pode fornecer informaes relevantes sobre a concentrao/tipo de extrato. Normalmente
no existem informaes sobre indicaes teraputicas, posologia ou segurana nas
monografias farmacopeicas, por isso, tais informaes devem ser obtidas de outras fontes da
poca;
o no caso de documentos de agncias reguladoras, deve-se atentar para o ano em que o
produto foi aprovado para uso humano, a menos que a documentao indique o contrrio, o
ano de publicao da documentao ser aceito como prova de uso medicinal;
o documentos de agncias reguladoras internacionais, mostrando que o produto tenha sido
aprovado para a mesma finalidade de uso medicinal, podendo possuir diferentes
designaes, como medicamento fitoterpico (herbal medicinal product), remdio
fitoterpico (herbal remedy, remdio herbolario), remdio natural (natural remedy), produto
de cura (healing product), fitoterpico tradicional de uma lista nacional (traditional herbal
drug on a national list), dentre outros, valem para a comprovao de continuidade de uso
para o perodo que tenha sido comercializado. Deve-se atentar para o ano em que o produto
foi aprovado para uso humano, no sendo aceito o uso veterinrio;
o estudos de ps-comercializao, relatrios de farmacovigilncia nacionais ou de outros
pases, folhetos publicitrios ou de informaes sobre o produto, catlogos e estatsticas de
venda;
o as edies ou verses anteriores de uma mesma documentao tcnico-cientfica podem ser
utilizadas para a comprovao da continuidade de uso;
o referncias mencionadas no Anexo III da norma RDC n 26/2014.
O solicitante deve apresentar dados sobre restries de uso, contraindicaes e reaes
adversas encontradas em documentaes tcnico-cientficas. O maior nmero de evidncias
possveis deve ser fornecido para demonstrar que os benefcios so maiores que os riscos do
produto, quando usado de acordo com as recomendaes de uso, e assim garantir a segurana do
PTF. Em muitos casos, as preocupaes de segurana podem ser atenuadas por meio da
limitao da dose e/ou durao de uso, adicionando-se restries de uso, por exemplo, para
mulheres grvidas e lactantes. Para isso, a empresa solicitante do registro deve fazer uma ampla
reviso dos documentos tcnico-cientficos listados no Anexo III da RDC n 26/2014, alm de
outras disponveis, e incluir as possveis contraindicaes, reaes adversas, efeitos colaterais e
interaes relatadas na embalagem e no folheto informativo.
O tempo de uso dever ser comprovado para o IFAV na formulao, podendo haver
alteraes de excipientes, desde que se comprove que essas alteraes no promoveram
82
mudanas significativas no perfil cromatogrfico do produto. O ativo deve ter a mesma
indicao de uso, composio e mesma via de administrao do produto que pretende registrar.
Caso a empresa decida modificar a alegao de uso ou incluir outras alegaes a um
produto anteriormente registrado, dever comprovar essa informao por meio de documentao
tcnico-cientfica, conforme disposto nos art. 22 a 29 da RDC n 26/2014 e conforme a RDC no
39/2014 que Dispe sobre a realizao de peties ps-registro de medicamentos fitoterpicos e
produtos tradicionais fitoterpicos e d outras providncias.
Nos artigos 24 e 25 da RDC n 26/2014 abordado o nmero necessrio de documentos
tcnico-cientficos, listados no Anexo III da norma, a serem apresentados para a comprovao
das informaes de uso do PTF. Devem ser apresentadas, no mnimo, trs referncias diferentes,
no sendo permitido realizar a referncia cruzada, ou seja, uma referncia utilizada na
comprovao no pode ter como fonte primria outra referncia tambm usada nessa
comprovao. Alm disso, todas devem conter a nomenclatura botnica, a parte da planta
utilizada, a droga ou o derivado vegetal utilizado, a(s) alegao(es) de uso e a via de
administrao pretendida para o PTF.
Deve ser apresentada no mnimo uma referncia para comprovar as informaes relativas
a modo de preparo, concentrao da droga vegetal ou relao droga:derivado vegetal (quando se
tratar de derivado), podendo ser uma nica referncia que contenha todas essas informaes ou
diferentes referncias para cada uma delas, desde que sempre se tratando do mesmo produto que
se pretende registrar. A posologia a ser pleiteada para o PTF deve ser baseada em extensa reviso
dos documentos tcnico-cientficos dispostos no Anexo III da RDC n 26/2014, devendo ser
selecionada a informao mais frequente dentre as referncias encontradas.
Toda documentao tcnico-cientfica utilizada na comprovao do tempo de uso deve
ser apresentada na petio de registro acompanhada do sumrio que consta neste Guia (anexo D),
preenchido pelo solicitante do registro com os dados obtidos das referncias apresentadas, na
ordem disposta na petio de registro. O respectivo sumrio tem a finalidade de propiciar uma
melhor organizao da documentao apresentada no relatrio de segurana e efetividade.
As empresas podem solicitar a insero de novas referncias ao Anexo III da norma,
devendo, para isso, enviar Anvisa uma cpia da referncia que ser avaliada pela rea tcnica.
Quando os documentos tcnico-cientficas citados no Anexo III forem atualizados, a
edio mais atual ser a aceita.
No caso da tradio de uso ser mantida oralmente, pode ser apresentado, como parte da
documentao de comprovao de continuidade de uso, o relatrio de opinio especializada. O
relatrio deve ser elaborado por um comit de especialistas e seguir os critrios:
- o comit de especialistas deve ser formado por, no mnimo, trs pessoas;
- pelo menos uma delas deve ter formao na rea de etnofarmacologia ou no paradigma
de cura relatado para o PTF.
- pelo menos uma das trs deve ter qualificao cientfica, incluindo experincia nos
mtodos de busca e formao em levantamento etnobotnico; e
- todos os membros do comit devem informar no ter quaisquer conflitos de interesses.
O relatrio deve incluir dados que subsidiem as informaes de uso:
- espcie vegetal e parte da planta utilizada;
- derivado vegetal, quando se utilizar o derivado;
- concentrao da droga vegetal ou relao droga:derivado;
- alegao(es) de uso;
- via de administrao;
- modo de preparo;
- posologia;
- nmero de depsito da exsicata do material vegetal a partir do qual produzido o PTF
que se pretende solicitar registro em herbrio, na categoria de fiel depositrio;
84
- anlise racional/justificativa para o uso da opinio especializada (p. ex. necessidade de
complementar informaes no disponveis na documentao tcnico-cientfica);
- dados de qualificao profissional e de contato de cada membro do comit de
especialistas.
85
formulaes, alm de se apresentar justificativa tcnica para tal, necessrio comprovar que elas
se encontram em concentraes em que no lhes podem ser atribudas atividades teraputicas,
entendendo-se aqui que estejam em concentrao abaixo de 20% da referida como ativa;
- uma associao pode ser considerada racional caso melhore a adeso do paciente
terapia, por exemplo, pela simplificao da posologia;
- as associaes podem no ser consideradas racionais se a durao de ao dos IFAV
diferirem significativamente. Isso no necessariamente aplicado quando as associaes
mostram que so clinicamente vlidas apesar das diferenas, por exemplo, se uma espcie
vegetal utilizada para aumentar a absoro de outra ou quando as espcies exercem seus efeitos
sucessivamente;
- a incluso de uma espcie vegetal para conter reaes adversas de outra pode ser
justificada, mas somente se a reao adversa de ocorrncia comum espcie;
- espcies vegetais que possurem um intervalo crtico de sua concentrao ou uma janela
teraputica estreita so indesejadas para serem includas em associaes;
- deve-se explicar qual a contribuio de cada espcie vegetal isolada nas alegaes de
uso a serem solicitadas para o PTF, demonstrando-se que cada uma contribui para o efeito. O
PTF deve ser formulado de modo que a dose e concentrao de cada espcie vegetal sejam
apropriadas para o uso pretendido.
Quando houver questionamentos se um PTF em associao resulta em um produto com
mais riscos potenciais ou que apresente reaes adversas mais frequentemente que as espcies
vegetais usadas isoladamente, o solicitante do registro deve fornecer evidncias clnicas que isso
no ocorrer no uso teraputico. Tais evidncias podem incluir estudos epidemiolgicos ou
dados de ps-comercializao.
Sero solicitados dados de perfil farmacocintico se o solicitante do registro desejar
informar que a associao potencializa a ao dos constituintes. Em caso de problemas de
segurana, dados adicionais podem ser necessrios.
O art. 29 da RDC n 26/2014 trata dos casos de PTF em que no h dados de tempo de
uso da associao que se deseja registrar. Nesse caso, deve-se apresentar justificativa da
racionalidade das matrias-primas vegetais que compem o produto.
Por exemplo, um produto composto de ingredientes medicinais X, Y e Z, cujos
respectivos usos baseados nas evidncias submetidas so os seguintes:
X usado como um adjuvante no sono (nos casos de inquietao ou insnia);
Y usado como auxiliar no alvio do nervosismo (calmante/sedativo) e como um adjuvante no
sono (nos casos de inquietao ou insnia devido ao estresse);
86
Z usado como um sedativo para o alvio do nervosismo.
Baseado nas evidncias submetidas, seria aceitvel indicar que os ingredientes medicinais
X, Y e Z so todos usados pelas suas propriedades sedativas e a combinao passvel para as
recomendaes de uso: Usado para o alvio de sintomas de nervosismo leve a moderado.
A associao considerada racional se as evidncias submetidas definirem que cada um
dos respectivos ativos utilizado para aliviar o mesmo sintoma de uma condio especfica de
sade (p. ex. a febre associada a um resfriado) ou se auxiliam diferentes sintomas (p. ex. dor de
garganta x expectorante) da mesma condio de sade (p. ex. resfriado). Nesse caso, deve ser um
pr-requisito que esses sintomas ocorram regularmente e simultaneamente em intensidade clnica
e por um perodo de tempo relevante. No ser aceito considerar
cada sintoma individual como uma indicao para a associao, uma vez que tambm pode
ocorrer em outras doenas e, para o tratamento desse nico sintoma, as outras substncias podem
ser irrelevantes.
O quadro 17 traz uma lista de verificao para que a empresa solicitante do registro do
PTF em associao avalie se todos os documentos tcnico-cientficos reunidos na petio do
registro encontram-se em conformidade para cada uma das matrias-primas vegetais. No
necessria a submisso dessa lista Anvisa, pois o intuito dela auxiliar o solicitante do registro
na verificao das evidncias submetidas para a comprovao do tempo de uso do PTF.
O registro simplificado de PTF pode ser realizado por duas opes: por meio da "Lista de
produtos tradicionais fitoterpicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se
integralmente as especificaes ali definidas, ou por meio das monografias de uso tradicional da
Comunidade Europeia, que so aquelas que possuem comprovao de segurana e eficcia por
meio da tradicionalidade de uso mnimo de 30 anos.
A "Lista de produtos tradicionais fitoterpicos de registro simplificado" brasileira no
especifica o solvente utilizado na obteno do derivado vegetal a ser empregado na produo do
produto fitoterpico, como por exemplo, extrato hidroetanlico, no campo derivado vegetal.
Enquanto a lista no especificar tal informao, cabe ao solicitante do registro avaliar as
informaes tcnico-cientficas disponveis, a fim de estabelecer o derivado especfico a ser
empregado na fabricao do produto.
Quando a empresa optar por utilizar a Lista de produtos tradicionais fitoterpicos de
registro simplificado brasileira, ela poder desenvolver diferentes formas farmacuticas, desde
que obedea padronizao dessa lista para cada uma das espcies vegetais. Quando a norma
88
cita dose diria, a via de administrao do PTF deve ser a oral; quando cita concentrao da
forma farmacutica, o uso dever ser tpico.
90
Phaseolus vulgaris (fruto) CP
Pimpinella anisum (fruto) 2007
Pimpinella anisum (leo essencial do fruto) 2007
Plantago lanceolata (folha) 2012
Polypodium vulgare (rizoma) 2008
Potentilla erecta (rizoma) 2011
Primula veris e/ou P. elatior (raiz) 2013
Primula veris e/ou P. elatior (flor) 2013
Quercus robur, Q. petraea e Q. pubescens (crtex) 2011
Ribes nigrum (folha) 2010
Rosmarinus officinalis (folha) 2011
Rosmarinus officinalis (leo essencial da folha) 2011
Rhodiola rosea (rizoma e raiz) 2012
Rubus idaeus (folha) CP
Ruscus aculeatus (rizoma) 2008
Salix sp. (incluindo S. purpurea, S. daphnoides, S. fragilis) (crtex) 2009
Salvia officinalis (folha) 2010
Sambucus nigra (flor) 2008
Solidago virgaurea (parte area) 2008
Symphytum officinale (raiz) CP
Syzygium aromaticum (leo essencial da flor) 2011
Solanum dulcamara (stipities, Woody nightshade stem) 2013
Tanacetum parthenium (parte area) 2011
Taraxacum officinale (folha) 2011
Taraxacum officinale (parte area e raiz) 2011
Thymus vulgaris, T. zygis (leo essencial da parte area florida) 2010
Thymus vulgaris e/ou T. zygis (parte area) 2007
Thymus vulgaris e T. zygis (parte area), Primula veris e P.elatior (raiz) 2013
Tilia cordata, T. platyphyllos, T. x vulgaris ou suas misturas (flor) 2012
Trigonella foenumgraecum (semente) 2011
Urtica dioica, U. urens, seus hbridos ou suas misturas (raiz) 2012
Urtica dioica, U. urens ou suas misturas (folha) 2011
Urtica dioica; U. urens, seus hbridos ou suas misturas (parte area) 2008
Valeriana officinalis (raiz) e Humus lupulus (flor) 2011
Valeriana officinalis (raiz) 2006
Verbascum thapsus, V. densiflorum e V. phlomoides (flor) 2008
Viola tricolor e/ou Viola arvensis e V. vulgaris (parte area florida) 2011
Vitex agnus-castus (fruto) 2011
Vitis vinifera (folha) 2011
Zingiber officinale (rizoma) 2012
*Busca realizada em dezembro de 2013; CP em consulta pblica.
CONCLUSO
92
Este Guia rene informaes amplas sobre a regulao dos fitoterpicos no Brasil, sendo
um material de consulta imprescindvel para a populao, para os prescritores, para os
propagandistas, para os professores e alunos de cursos que tenham a disciplina de Fitoterapia,
para as empresas produtoras e seus responsveis tcnicos e, ainda, para os fiscais de vigilncia
sanitria. Assim, colabora para que os fitoterpicos tenham a qualidade necessria para que
sejam utilizados de forma segura e eficaz.
A fitoterapia um rico recurso teraputico, disponvel em todo o mundo, recomendado
pela Organizao Mundial de Sade e inserido no Sistema nico de Sade brasileiro por meio da
Poltica Nacional de Prticas Integrativas.
A Anvisa, ao estabelecer as novas normas para fitoterpicos e este Guia, cumpre grande
parte do seu compromisso com a Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos,
ajudando a promover o acesso seguro da populao brasileira s plantas medicinais e aos
fitoterpicos, bem como o seu uso racional.
REFERNCIAS
93
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101
GLOSSRIO
Alcoolatura: a forma farmacutica obtida pela ao dissolvente do lcool sobre uma ou vrias
partes vegetais frescas, por macerao. Via de regra preparada de modo a promover a extrao
de 50 g da planta para obter 100 mL do alcoolato (conforme Oliveira; Akisue, 2009).
Banho de assento: imerso em gua morna, na posio sentada, cobrindo apenas as ndegas e o
quadril geralmente em bacia ou em loua sanitria apropriada.
102
Bochecho: a agitao de infuso, decocto ou macerado na boca, fazendo com movimentos da
bochecha, no devendo ser engolido o lquido ao final (conforme FFFB).
Ch medicinal: a droga vegetal com fins medicinais a ser preparada por meio de infuso,
decoco ou macerao em gua pelo consumidor (conforme RDC n 26/2014).
Compressa: uma forma de tratamento que consiste em colocar, sobre o lugar lesionado, um
pano ou gaze limpa e umedecida com um infuso ou decocto, frio ou aquecido, dependendo da
indicao de uso).
Comunicado Especial (CE): documento de carter autorizador, emitido pela ANVISA, por meio
da Coordenao de Pesquisas e Ensaios Clnicos da Gerncia de Pesquisas, Ensaios Clnicos,
Medicamentos Biolgicos e Novos (GPBEN), necessrio para a execuo de um determinado
protocolo de pesquisa no Brasil e, quando aplicvel, a solicitao de Licenciamento de
Importao do(s) produto(s) necessrio(s) para a conduo da pesquisa (conforme RDC n
39/2008).
103
Controle de qualidade: o conjunto de medidas destinadas a garantir, a qualquer momento, a
produo de lotes de medicamentos e demais produtos, que satisfaam s normas de identidade,
atividade, teor, pureza, eficcia e inocuidade (conforme FB 5).
Corantes: so substncias adicionais aos medicamentos, com o efeito de lhes conferir cor, e, em
determinados tipos de cosmticos, transferi-la para a superfcie cutnea e anexos da pele. Deve-
se observar a legislao Federal e as resolues editadas pela Anvisa para seu uso (conforme
FNFB, adaptado).
Decoco: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste na ebulio da droga
vegetal em gua potvel por tempo determinado. Mtodo indicado para partes de drogas vegetais
com consistncia rgida, tais como cascas, razes, rizomas, caules, sementes e folhas coriceas ou
que contenham substncias de interesse com baixa solubilidade em gua (conforme RDC n
26/2014).
104
Denominao Comum Internacional (DCI): a denominao do frmaco ou princpio
farmacologicamente ativo, recomendada na Organizao Mundial de Sade (conforme FB 5).
Derivado vegetal: produto da extrao da planta medicinal fresca ou da droga vegetal, que
contenha as substncias responsveis pela ao teraputica, podendo ocorrer na forma de extrato,
leo fixo e voltil, cera, exsudato e outros (conforme RDC n 26/2014).
Doena de baixa gravidade: doena auto-limitante, de evoluo benigna, que pode ser tratada
sem acompanhamento mdico (conforme RDC n 26/2014).
Droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substncias responsveis pela
ao teraputica, aps processos de coleta/colheita, estabilizao, quando aplicvel, e secagem,
podendo estar na forma ntegra, rasurada, triturada ou pulverizada (conforme RDC n 26/2014).
105
Ensaios clnicos: qualquer pesquisa que, individual ou coletivamente, envolva o ser humano, de
forma direta ou indireta, em sua totalidade ou partes dele, incluindo o manejo de informaes ou
materiais (conforme PNM, 2001).
Exsudato: material produzido pelas plantas, associado sua seiva, excretado de forma natural ou
provocada, como ltex, resinas, leos-resinas e gomas (conforme IN n 17/2009).
Extrato fluido: a preparao lquida obtida de drogas vegetais por extrao com lquido
apropriado ou por dissoluo do extrato seco correspondente, em que, exceto quando indicado de
maneira diferente, uma parte do extrato, em massa ou volume, corresponde a uma parte, em
massa, da droga seca utilizada na sua preparao. Se necessrio, os extratos fluidos podem ser
padronizados em termos de concentrao do solvente, teor de constituintes ou de resduo seco.
Se necessrio, podem ser adicionados conservantes inibidores do crescimento microbiano.
106
Devem apresentar teor de princpios ativos e resduos secos prescritos nas respectivas
monografias (conforme FB 5, FFFB adaptado).
Extrato seco: a preparao slida obtida por evaporao do solvente utilizado na sua
preparao. Apresenta, no mnimo, 95% de resduo seco, calculado como porcentagem de massa.
Podem ser adicionados de materiais inertes adequados. Os extratos secos padronizados tm o
teor de seus constituintes ajustado pela adio de materiais inertes adequados ou pela adio de
extratos secos obtidos com o mesmo frmaco utilizado na preparao (conforme FB 5).
Fitoterpico: produto obtido de matria-prima ativa vegetal, exceto substncias isoladas, com
finalidade profiltica, curativa ou paliativa, incluindo medicamento fitoterpico e produto
tradicional fitoterpico, podendo ser simples, quando o ativo proveniente de uma nica espcie
107
vegetal medicinal, ou composto, quando o ativo proveniente de mais de uma espcie vegetal
(conforme RDC n 26/2014).
Forma farmacutica: o estado final de apresentao dos princpios ativos farmacuticos aps
uma ou mais operaes farmacuticas executadas com a adio ou no de excipientes
apropriados a fim de facilitar a sua utilizao e obter o efeito teraputico desejado, com
caractersticas apropriadas a uma determinada via de administrao (conforme FB 5 e
vocabulrio controlado Anvisa 2011).
Inalao: administrao de produto pela inspirao (nasal ou oral) de vapores pelo trato
respiratrio (conforme FFFB).
Infuso: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste em verter gua potvel
fervente sobre a droga vegetal e, em seguida, tampar ou abafar o recipiente por um perodo de
tempo determinado. Mtodo indicado para partes de drogas vegetais de consistncia menos
rgida, tais como folhas, flores, inflorescncias e frutos, ou com substncias ativas volteis ou
ainda com boa solubilidade em gua (conforme RDC n 26/2014).
Instruo Normativa (IN): ato que expressa deciso de carter normativo da Diretoria
Colegiada, para fins de detalhamento de regras e procedimentos de alcance externo estabelecidos
em Resoluo de Diretoria Colegiada (conforme Portaria n 650/2014).
108
Insumo farmacutico ativo vegetal (IFAV): a matria-prima ativa vegetal, ou seja, a droga
ou o derivado vegetal, utilizada no processo de fabricao de um fitoterpico (conforme RDC n
26/2014).
Macerao com gua: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste no
contato da droga vegetal com gua potvel, a temperatura ambiente, por tempo determinado,
especfico para cada droga vegetal. Mtodo indicado para drogas vegetais que possuam
substncias que se degradam com o aquecimento (conforme RDC n 26/2014).
109
Marcador: substncia ou classe de substncias (ex.: alcaloides, flavonoides, cidos graxos, etc.)
utilizada como referncia no controle da qualidade da matria-prima vegetal e do fitoterpico,
preferencialmente tendo correlao com o efeito teraputico. O marcador pode ser do tipo ativo,
quando relacionado com a atividade teraputica do fitocomplexo, ou analtico, quando no
demonstrada, at o momento, sua relao com a atividade teraputica do fitocomplexo (conforme
RDC n 26/2014).
Nmero do Lote: combinao definida de nmeros e/ou letras que identifica de forma nica um
lote em seus rtulos, documentao de lote, certificados de anlise correspondentes, entre outros
(conforme RDC n 17/2010).
leo essencial ou voltil: produto voltil de origem vegetal obtido por processo fsico
(destilao por arraste com vapor de gua, destilao a presso reduzida ou outro mtodo
110
adequado). Os leos essenciais podem se apresentar isoladamente ou misturados entre si,
retificados, desterpenados ou concentrados. Entende-se por retificados, os produtos que tenham
sido submetidos a um processo de destilao fracionada para concentrar determinados
componentes; por concentrados, os que tenham sido parcialmente desterpenados; por
desterpenados, aqueles dos quais tenha sido retirada a quase totalidade dos terpenos (conforme
RDC n 2/2007).
leo fixo: produto no voltil de origem vegetal, geralmente obtido a partir de sementes, pela
compresso ou extrao com solventes apolares, como hexano. Os leos fixos so compostos de
lipdeos ou carboidratos lipossolveis e so propensos a tornarem-se ranosos pela oxidao
(conforme TGA, 1999).
Parecer: ato que expressa opinio baseada em anlise de carter tcnico, jurdico ou
administrativo, sobre matria especfica em apreciao pela Agncia (conforme Portaria n
650/2014).
Pessoa designada: profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma
determinada atividade (conforme RDC n 17/2010).
Planta medicinal: espcie vegetal, cultivada ou no, utilizada com propsitos teraputicos
(conforme RDC n 26/2014).
111
imunodeprimidos, atletas e outros que necessitam de ateno especial ao utilizar determinado
fitoterpico (conforme RDC n 47/2009 adaptado).
Prazo de validade: o tempo durante o qual o produto poder ser usado, caracterizado como
perodo de vida til e fundamentada nos estudos de estabilidade especficos. O prazo de validade
dever ser indicado nas embalagens primrias e secundrias. Quando indicar ms e ano, entende-
se como vencimento do prazo o ltimo dia desse ms. As condies especificadas, pelo
fabricante, de armazenamento e transporte devem ser mantidas (conforme FB 5 e FNFB).
Produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem
incluir o processo de embalagem (conforme RDC n 17/2010).
Produto acabado: Produto que tenha passado por todas as fases de produo e
acondicionamento, pronto para venda(conforme Decreto n 3.961/2001).
Produto acabado ou terminado: produto que tenha passado por todas as etapas de produo,
incluindo rotulagem e embalagem final (conforme RDC n 17/2010, adaptado).
Produto intermedirio: produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas
subsequentes de fabricao antes de se tornar um produto a granel (conforme RDC n 17/2010).
Protocolo de estudo de estabilidade: documento por meio do qual se define o plano de estudo
de estabilidade, incluindo as provas e critrios de aceitao, cronograma, caractersticas do lote a
112
ser submetido ao estudo, quantidade das amostras, condies do estudo, mtodos analticos e
material de acondicionamento (conforme RDC n 26/2014).
Rasura: droga vegetal seca e seccionada, de granulometria definida, com dimetro acima de
0,315 mm, destinada a chs medicinais como infusos, decoctos ou maceraes (conforme
vocabulrio controlado Anvisa 2011b).
Reao indesejada: qualquer efeito prejudicial ou indesejvel, no intencional, que aparece aps
o uso de um determinado produto em quantidades normalmente utilizadas pelo ser humano.
Registro: instrumento por meio do qual o Ministrio da Sade, no uso de sua atribuio
especfica, determina a inscrio prvia no rgo ou na entidade competente, pela avaliao do
cumprimento de carter jurdico-administrativo e tcnico-cientfico relacionada com a eficcia,
segurana e qualidade destes produtos, para sua introduo no mercado e sua comercializao ou
consumo (Decreto n 3.961/2001).
Relao "droga vegetal: derivado vegetal": expresso que define a relao entre uma
quantidade de droga vegetal e a respectiva quantidade de derivado vegetal obtida. O valor dado
como um primeiro nmero, fixo ou na forma de um intervalo, correspondente quantidade de
droga utilizada, seguido de dois pontos (:) e, depois desses, o nmero correspondente
quantidade obtida de derivado vegetal (conforme RDC n 26/2014).
Resoluo (RE): Resoluo (RE): ato que expressa deciso administrativa para fins
autorizativos, homologatrios, certificatrios, cancelatrios, de interdio e de imposio de
penalidades previstas na legislao sanitria e afim (conforme Portaria n 650/2014).
Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC): ato que expressa deciso colegiada para edio de
normas sobre matrias de competncia da Agncia, com previso de sanes em caso de
descumprimento (conforme Portaria n 650/2014).
113
Responsvel tcnico: a pessoa reconhecida pela autoridade regulatria nacional como tendo a
responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e
aprovado para liberao em consonncia com as leis e normas em vigor no pas (conforme RDC
n 17/2010).
Restrio de uso: limitao de uso de um fitoterpico quanto populao alvo, podendo ser
para uso peditrico, para uso adulto ou para uso adulto e peditrico (conforme RDC n 71/2009
adaptado).
Sistema Braille: processo de leitura e escrita em relevo, com base em 64 (sessenta e quatro)
smbolos resultantes da combinao de 6 (seis) pontos, dispostos em duas colunas de 3 (trs)
pontos (conforme RDC n 71/2009).
Titular do registro: pessoa jurdica que possui o registro de um produto, detentora de direitos
sobre ele, responsvel pelo produto at o consumidor final.
Uso tradicional: aquele alicerado no longo histrico de utilizao no ser humano demonstrado
em documentao tcnico-cientfica, sem evidncias conhecidas ou informadas de risco sade
do usurio (conforme RDC n 26/2014).
114
Validao: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados
(conforme RDC n 17/2010).
Xarope: forma farmacutica aquosa caracterizada pela alta viscosidade, que apresenta, no
mnimo, 45% (p/p) de sacarose ou outros acares na sua composio. Os xaropes geralmente
contm agentes flavorizantes. Quando no se destina ao consumo imediato, deve ser adicionado
de conservadores antimicrobianos autorizados (conforme FFFB).
115
Anexo A Modelo de ficha de informaes agronmicas para o IFAV.
1. Nome do fornecedor/produtor: __________________________________________________
2. Endereo do fornecedor/produtor:________________________________________________
___________________________________________ Inscrio no IBAMA: _________________
CEP:______________ Municpio/Estado:_____________________________________________
(DDD)/Tel./fax: ___________________________________
3. Espcie: nome popular: ____________________nome cientfico:_________________________
nome do cultivar, quando aplicvel:___________________________
nome do quimiotipo, quando aplicvel:________________________
4. Data de coleta/colheita: ___/___/___ 5. Horrio da coleta/colheita: ___h___
5. Local da coleta/colheita (Municpio-Estado): ______________________________________________
6. Local da coleta georreferenciado (altitude-longitude):_______________________________________
7. Condies climticas durante coleta/colheita: ___ensolarado ___nublado ___garoa ___outros
8. Procedimento de coleta/colheita: ___ manual ___mecanizado
9. Parte colhida: ___ razes ___ hastes/ramos ___folhas ___cascas da parte subterrnea
___ flores ___ frutos ___sementes ___cascas da parte area
10. Fase de desenvolvimento da planta: ___ vegetativo ___florao
___ frutificao ___ maturao
11. Solo: ___argiloso ___mdio ___arenoso
12. Solo com possibilidade de contaminao radioativa? ___sim ___no
13. Planta: ___cultivada ___espontnea
14. Se a planta for obtida por cultivo, responder os itens seguintes (14-):
Safra: ______________ Talho n: _________________ Colheita n: _____________
Incio da colheita:___/___/___ Hora:___h___; Trmino da colheita:___/___/___ Hora: ___h___
15. Data e resultado da ltima anlise de solo: ___/___/___ (mencione unidade)
pH= ____________ C(M.O.)%=______________ P= _____________
K= ____________ Ca+Mg= _____________ V%=_____________
16. Data e quantidade do calcrio aplicado na ltima calagem:___/___/___ quant.: _______t/ha
17. Tipo, quantidade e data da ltima adubao:
Tipo Quantidade t/ha Data
18. rea irrigada: ___sim ___no 19. Origem da gua (anexar resultado da anlise):________
20. Condies de luminosidade: ___sem tela de sombreamento ___com tela de sombreamento. Qual a
porcentagem de sombreamento da tela? ____%
21. O cultivo da planta foi consorciado? ____no ___sim. Quais as culturas utilizadas?___________
22. Utilizao de agrotxicos e afins? ___no ___sim. Qual(is)?_________________________
23. Ocorrncia de pragas e doenas:
Nome da praga/doena Parte atacada Mtodo de controle
116
Anexo B Modelo de Formulrio de Petio (FP) 1.
117
Anexo C Modelo de Formulrio de Petio (FP) 2.
118
Anexo D Sumrio para apresentao de documentao tcnico-cientfica do relatrio de segurana e eficcia/efetividade submetido
Anvisa.
Indicao/ Referncia da documentao tcnico-cientfica Tipo de Matria-prima Dosagem Populao de Design do Resumo dos resultados
Alegao submetida evidncia utilizada (para cada indicao pacientes/ estudo encontrados
de uso (indicar se (parte da planta informar a dosagem Caractersticas (p. ex. estudo (para evidncia de tempo de
evidncia utilizada e diria comprovada pela (doenas/condio, controlado uso incluir suficiente
cientfica ou de modo de evidncia) idade do grupo, sexo, randomizado informao para demonstrar
tempo de preparo) etnia, nmero de placebo duplo a relevncia, para evidncia
utilizao) envolvidos no estudo, cego, informaes cientfica incluir detalhes
etc) in vitro, estudo como fora da evidncia (ex.
coorte, estudo valor de P), as concluses,
caso controle) qualquer deficincias, etc)
Autor Ttulo Detalhes Ano Tipo
(es) (p. ex. da (ano da (p. ex.
ttulo publica- publica- mono-
de o o) grafia,
artigos, (p. ex. metan-
livros) ttulo do lise,
jornal, reviso,
editora artigo
do livro) original de
pesquisa)
Indicao
1
Indicao
2
Indicao
3 etc
119
Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
120
Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
121
Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
122
X: perodo em que o ensaio deve ser realizado; --: perodo em que o ensaio no necessita ser realizado.
*Geralmente, o peso mdio utilizado no clculo do teor do marcador, portanto, este deve ser considerado no estudo de estabilidade.
123