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Resumen:
El carcinoma de cuello uterino constituye la primera causa de muerte por cncer en mujeres de Venezuela. La
infeccin persistente por ciertos tipos oncognicos de VPH se ha demostrado como etiologa de la mayora de las
neoplasias premalignas y malignas de cuello uterino, vagina y vulva. Con la finalidad de conocer las caractersticas
clnicas y epidemiolgicas de las pacientes con infeccin por VPH que acudieron a la consulta de patologa vulvar
del Instituto de Biomedicina, se revisaron los datos registrados en las historias clnicas de estas pacientes en el
perodo comprendido entre enero 2004 y septiembre 2009. De 248 historias, se tomaron 98 (39,5%) con diagnstico
de infeccin por VPH, las cuales fueron el objeto de estudio. Predomin el grupo etario entre 21 y 30 aos (25,5%),
de ocupacin oficios del hogar (45,9%), solteras (50,0%) y procedentes del Distrito Capital. El 11% de estas
pacientes se encontraban embarazadas para el momento del diagnstico y 23% en tratamiento con esteroides e
inmunosupresores sistmicos. El promedio de sexarquia fue 18,8 aos (rango 12 - 42 aos). El motivo de consulta
ms frecuente fue la presencia de lesin (71%), seguido de prurito (10%), evidencindose al examen clnico ppulas
verrugosas en el 47,8%, de localizacin predominante en labios mayores (40,7%) (p<0,05). Se practic biopsia de
piel confirmatoria en el 38% de los casos y deteccin del VPH por Reaccin en Cadena de Polimerasa (RCP) en el
61% de los casos, reportndose positiva en el 63,3%, con identificacin del genotipo viral tipo 6 de bajo riesgo
oncognico en el 57,9%, seguido del 11 (23,7%) y 16 de alto riesgo oncognico (5,3%). El tratamiento fue combinado
en la mayora de los casos (20,4%): criociruga (17,3%) y cido tricloroactico (16,3%). El dermatlogo cuenta con
herramientas para el diagnstico precoz de esta patologa.
Palabras claves: Virus de papiloma humano, condiloma acuminado, reaccin en cadena de polimerasa
Abstract:
Cervical carcinoma is the leading cause of cancer death in women in Venezuela. Persistent infection by certain
oncogenic types of HPV has been shown as the etiology of the majority of premalignant and malignant neoplasms
of the cervix, vagina and vulva. With the aim of knowing the clinical and epidemiological characteristics of patients
with HPV infection who attended the vulvar pathology consult of the Instituto de Biomedicina, we reviewed the
data registered in the medical records of these patients in the period between January 2004 and September 2009.
Of 248 medical records, we took 98 (39,4%) with diagnosis of HPV infection, which were the object of study. The
predominant age group was that between 21 and 30 years (25.5%), occupying offices of the household (45,9%),
unmarried (50,0%%) and from the Capital District. 11% of these patients were pregnant at the time of diagnosis and
23% treated with systemic steroids and immunosuppressants. The average of first sexual intercourse was 18.8 years
(range 12 42 years). The most frequent symptom was the presence of lesion (71%), followed by pruritus (10%),
clinical examination revealed the warty papules in 47,8%, of predominant location in labia majora (40,7%) (p<0,05).
Skin biopsy was performed and it was confirmatory in 38% of cases. HPV detection by Polymerase Chain Reaction
(PCR) was done in 61% of cases, reporting 63,3% positive, with viral genotype identification of low oncogenic risk
type 6 in 57,9%, followed by 11 (23,7%) and 16 high oncogenic risk (5,3%). The combined treatment was performed
in most cases (20.4%), followed by cryosurgery (17.3%) and trichloroacetic acid (16.3%). The dermatologist has tools
for early diagnosis of this condition.
Keywords: Human Papilloma virus, condylomata acuminata, polymerase chain reaction
Ms de 120 tipos de VPH han sido aislados y ms de Muoz propone una nueva clasificacin epidemiolgica
40 infectan el epitelio del tracto anogenital y mucosas. En de los tipos de VPH y los divide en 3 grupos: alto riesgo
la mayora de los individuos, las infecciones por el VPH establecido (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59),
son transitorias y asintomticas, resolvindose en gran probable alto riesgo (26, 53, 66, 68, 73, 82) y bajo riesgo (6,
parte a los 2 aos. (4,5) Aproximadamente un tercio de los 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108). (12) Los tipos de
tipos de VPH conocidos que infectan el tracto genital, VPH de alto riesgo son detectados en el 99% de los casos
pueden causar diferentes manifestaciones clnicas que de cncer cervical y a nivel mundial, 70% son debido a los
van desde infecciones asintomticas, infecciones latentes, VPH 16 y 18.
condilomas acuminados hasta displasias y carcinoma
invasivo de cuello uterino. (1) Siendo la infeccin por el VPH de transmisin sexual, se
reconocen los siguientes factores de riesgo asociados con
La infeccin por el VPH se ha establecido firmemente su adquisicin: edad de inicio de las relaciones sexuales,
como la causa primaria del cncer cervical y vulvar. (6) Se nmero de parejas sexuales y comportamiento sexual de
estima que la infeccin por este virus es responsable de la pareja. (14)
aproximadamente 500,000 casos de cncer cervical y
275,000 muertes asociadas a nivel mundial, de las cuales An cuando la infeccin persistente por ciertos tipos de
80% ocurre en pases en vas de desarrollo. (7,8) En Venezuela, VPH se ha considerado como prerrequisito para el cncer
la infeccin por estos virus es alta y su prevalencia va en cervical, no existe consenso sobre su definicin. La mayora
aumento al igual que en otros pases de Amrica Latina y de los investigadores lo define como la deteccin del mismo
el Caribe. (9) tipo o grupo de tipos virales en 2 visitas consecutivas en un
perodo que abarca desde 4 meses a 5 7 aos.(13)
En nuestro pas, el cncer de cuello uterino es un
problema de salud pblica. En la poblacin femenina, La mayora de las infecciones genitales por VPH son
constituye la localizacin topogrfica ms frecuente con subclnicas y pueden ser detectadas aplicando cido
una incidencia del 25,54%, seguida del cncer de mama actico al 5% en el rea a estudiar. El epitelio blanco-
(16,42%) y cncer de colon y recto (7,03%).(10) Cada ao se actico representa focos de hiperplasia epitelial debidas
detectan 3.000 casos nuevos de cncer de cuello uterino a la infeccin por VPH. Si la infeccin es latente no se
en mujeres en edades comprendidas entre 25 y 64 aos. evidencia el epitelio blanco-actico, ya que an no se ha
La afeccin adems de ser la ms frecuente, es la primera iniciado la replicacin viral y no hay cambios detectables
causa de muerte oncolgica en las mujeres venezolanas.(10) en el tejido. Otro mtodo diagnstico es la citologa,
siendo la presencia de coilocitos, altamente sugestiva de
No est totalmente aclarado porqu las infecciones infeccin por VPH. Los mtodos de hibridizacin del DNA
por VPH se resuelven en ciertos individuos y generan son los ms usados actualmente para detectar DNA del
neoplasias intraepiteliales cervicales en otros, pero se cree VPH y permiten detectar los diferentes tipos. La RCP es un
que intervienen varios factores, incluyendo susceptibilidad mtodo exquisitamente sensible para la deteccin de este
individual, status inmune y nutricin, hormonas endgenas tipo de infecciones virales. (11)
y exgenas, hbito tabquico, paridad, coinfeccin con
otros agentes de transmisin sexual, tales como el Virus de Se necesita una respuesta inmune adecuada para
Inmunodeficiencia Humana (VIH), virus de herpes simplex responder al tratamiento de las infecciones por VPH,
tipo 2 y Chlamydia trachomatis, as como caractersticas la terapia standard incluye: podofilina tpica, cido
virales como el tipo de VPH, infeccin concomitante con tricloroactico, crioterapia, ablacin quirrgica y el
otros tipos, carga viral e integracin viral. (2,4,11,12,13) inmunomodulador imiquimod. (15,16)
Las partculas del VPH consisten en 8000 pares de La vacunacin efectiva contra el VPH representa
bases (pb) de ADN circular empaquetado en una cubierta una oportunidad para el control del cncer genital. La Food
que est compuesta por 2 molculas (L1 y L2). El genoma and Drug Administration (FDA) aprob recientemente la
tiene la capacidad de codificar para estas 2 protenas y al vacuna para el VPH (Gardasil) para el control preventivo
del mismo, usando partculas virus-like (VLP) para generar de estas muestras form parte del proyecto FONACIT
anticuerpos neutralizantes contra la protena de cpside G-2005000408, el cual fue evaluado por el comit de tica
mayor, L1. Estas vacunas profilcticas no tienen efecto del Instituto de Biomedicina y concedi la carta aval para
teraputico sobre infecciones por VPH preexistentes y realizar estos procedimientos durante la investigacin.
lesiones asociadas a VPH y debido a la amplia distribucin
de las infecciones por VPH a nivel mundial, se piensa que B.- Extraccin de ADN
tomara dcadas para que las vacunas preventivas afecten Las biopsias se resuspendieron en 100 L de buffer lisis
la prevalencia del cncer cervical.(17,18) De all la importancia (Tris-HCL 10 mM + sarcosina 0,1%) + 100 L de proteinasa
de conocer las caracterstica clnicas y epidemiolgicas K (1 mg/ml) y se incubaron a 55C por 2 horas. Se extrajo
de nuestra poblacin infectada con el VPH con la finalidad el ADN, agregando igual volumen de cloroformo: fenol:
de realizar intervenciones que nos permitan prevenir y alcohol isoamlico. Posteriormente, el ADN se precipit
controlar este tipo de infecciones en espera de nuevos con 1/10 volmenes de acetato de amonio 3M y el doble de
avances tecnolgicos y desarrollo de estas estrategias volumen de etanol absoluto durante toda la noche a -20C.
inmunoteraputicas. El sedimento se lav con etanol al 75% y se resuspendi en
50 L de agua destilada libre de nucleasas.
Objetivo
El objetivo del presente trabajo fue determinar las C.- Deteccin del virus de papiloma humano
caractersticas clnicas y epidemiolgicas de todos los La deteccin del VPH se realiz mediante la tcnica de
casos de Infeccin por VPH diagnosticados en la consulta RCP. La reaccin se llev a cabo en un volumen de 50 L,
de patologa vulvar del servicio de dermatologa del utilizando los oligonucletidos cebadores consenso MY09/
Instituto de Biomedicina del Hospital Vargas, en el perodo MY11 correspondientes a una regin altamente conservada
comprendido entre enero 2004 y septiembre de 2009. del gen L1, que codifica para una protena de la cpside
viral y que permite amplificar un extenso espectro de tipos
Mtodos de VPH.
Se realiz un estudio retrospectivo, descriptivo y
transversal, donde se revisaron los archivos de la consulta de Para la reaccin, 1 g de ADN se incub con 6,25 L
patologa vulvar del Instituto de Biomedicina desde enero de de buffer 10X, 0,4 L de dNTPs (100 mM), 0,2 L de cada
2004 hasta septiembre de 2009. De un total de 248 historias, uno de los iniciadores (MY09 y MY11), 4 L de MgCL2 (50
se recolectaron 98 con diagnstico de infeccin por VPH: mM), 1,2 L de los iniciadores de -globina, 0,5 L de Taq
condiloma acuminado. Las historias de estas pacientes DNA polimerasa (5U/L) y agua destilada libre de nucleasas
fueron acuciosamente revisadas para obtener informacin hasta completar un volumen de 50 L. La reaccin de
epidemiolgica, clnica y patolgica. Se organizaron amplificacin, se llev a cabo en un termociclador MJ
los datos especificndose: ao del diagnstico, edad, Research PTC-150 bajo las siguientes condiciones: una
ocupacin, estado civil, motivo de consulta, antecedentes, etapa de desnaturalizacin inicial a 94C por 15 seg e
edad de inicio de relaciones sexuales, nmero de parejas hibridacin a 55C por 30 seg, una etapa de extensin a
sexuales, tipo y caractersticas de la lesin, distribucin 72C por 7 min.
anatmica, diagnstico clnico e histopatolgico, pruebas
de deteccin del VPH, genotipificacin y tratamientos En todas las reacciones de amplificacin, se incluy
empleados. Se utiliz el programa computarizado Excel y como control positivo el ADN purificado de clulas HeLa,
se realizaron distintos anlisis para determinar la asociacin infectadas con VPH 18. El producto amplificado se visualiz
o predominancia de diferentes variables (prueba estadstica en un gel de agarosa al 2% teido con bromuro de etidio.
de Chi cuadrado con un nivel de significancia de 95% (p Interpretacin de los resultados
significativa < 0,05) y se us el programa estadstico Tab-
10. Las pruebas de deteccin y genotipificacin del VPH Una muestra se consider positiva, cuando se observaron
se realizan en el laboratorio de microbiologa molecular en el gel dos bandas, una de 450 pb correspondiente al
del Instituto de Biomedicina empleando los siguientes amplificado del VPH y otra de 268 pb correspondiente a la
materiales y mtodos. banda de -globina.
Resultados
Del total histrico de pacientes de la consulta de
patologa vulvar del Instituto de Biomedicina (248 pacientes),
98 fueron diagnosticadas con infeccin por VPH/condiloma
Figura 2. Distribucin de las pacientes con Infeccin por VPH/
acuminado (39,5%), de las cuales, el 25,5% fue en el ao
Condiloma Acuminado, segn edad. Consulta de Patologa Vulvar.
2004 (Figura 1). Instituto de Biomedicina. Hospital Vargas de Caracas, 2004-2009.
Figura 3. Distribucin de las pacientes con Infeccin por VPH/Condiloma Figura 5. Distribucin segn el tipo de lesin reportada. Consulta de
Acuminado, segn la ocupacin. Consulta de Patologa Vulvar. Instituto Patologa Vulvar. Instituto de Biomedicina. Hospital Vargas de Caracas,
de Biomedicina. Hospital Vargas de Caracas, 2004-2009. 2004-2009.
Discusin
La infeccin por el VPH contina siendo la patologa
Al relacionar la localizacin de la lesin y el tipo de VPH vulvar ms frecuente en las consultas de dermatologa y
detectado no se observ asociacin (p=0,96) .Tabla 5. ginecologa de nuestra institucin. Ya en 1985, Hernndez
y col. reportaron una incidencia de 64 pacientes (32%), con
condilomas acuminados para un total de 200 examinadas La seroprevalencia de los genotipos de VPH en mujeres
en un lapso de un ao, siendo la afeccin ms frecuente de Estados Unidos segn el National Health and Nutrition
observada en la consulta de patologa vulvar del Instituto Examination Survey 2003-2004 fue de 17,0% para el tipo 6,
de Biomedicina, tendencia que se ha mantenido hasta la 7, del 1% para el tipo 11, del 15,6% para el tipo 16 y 6,5%
actualidad.(19) para el tipo 18. Para cualquiera de los tipos de la vacuna
fue de 32,5%, prevalencia que se incrementa con la edad,
En nuestro estudio detectamos infeccin por el VPH en alcanzando un 42,0% en mujeres entre 30 y 39 aos. (20)
el 63% de las muestras vulvares, encontrando predominio
del grupo etario entre 21 y 30 aos, en probable relacin El VPH tipo 6 se encontr marcadamente asociado
con el inicio de la actividad sexual. a lesiones localizadas en vulva y slo 3 pacientes lo
presentaron en la regin perianal. Sin embargo, no se
En el estudio realizado por Correnti y col., en el ao 2001, encontr asociacin entre la localizacin de la lesiones y el
que tom como muestra una poblacin de estudiantes genotipo de VPH identificado.
jvenes atendidos en el servicio de obstetricia y ginecologa
de la Organizacin de Bienestar Estudiantil (OBE) de la Destaca la deteccin de VPH 16, 18 y 45 considerados
UCV, se observ que el 60,75% de las pacientes present de alto riesgo oncognico en la poblacin en estudio
el genoma viral. La infeccin viral se detect en el 59% de (4,08%), con predominio del genotipo 16, y particularmente
las muestras cervicales y 65% de las muestras vulvares, nos llam la atencin su presencia en una de las
siendo la edad promedio 25 aos (rango 16 35 aos). (10) pacientes, portadora de lupus eritematoso sistmico y
en tratamiento con corticosteroides sistmicos. Es el
Datos epidemiolgicos del U.S. National Health and genotipo ms frecuentemente observado en asociacin
Nutrition Foundation Survey (2003-2004) demuestran que con colagenopatas, describindose su progresin hasta
la prevalencia de la infeccin por VPH en una muestra la aparicin de carcinoma de clulas escamosas vulvar, lo
representativa de mujeres fue de 26,8%, siendo mayor que permite enfatizar la importancia de realizar biopsias
en aquellas de edades comprendidas entre 20 y 24 aos de condilomas persistentes o resistentes al tratamiento,
(44,8%), seguida por mujeres entre 30 y 39 aos (27,5%) y particularmente en pacientes inmunosuprimidas. (22)
de 25 a 29 aos (27,4%). (5,20)
Es de hacer notar la presentacin de la infeccin
El cncer cervical est asociado con un nivel de por VPH en mujeres embarazadas debido al riesgo de
educacin bajo, sin embargo, no est clara esta asociacin transmisin vertical. Los estudios de infeccin por VPH en
con la infeccin por VPH. En nuestro estudio, observamos este grupo hasta ahora arrojan resultados inconsistentes.
predominio de mujeres con un nivel de instruccin Nosotros observamos predominio de virus tipo 6 en
secundaria, seguido de escolaridad incompleta (primaria), nuestras pacientes embarazadas. El estudio de Castlesagu
lo cual no fue estadsticamente significativo. Franceschi y identifica infeccin por VPH en el 6,5%, siendo el genotipo
col., no observaron asociacin entre el nivel de educacin 16 el ms frecuente, con un bajo riesgo de transmisin
y la infeccin por VPH, concluyendo que son eventos perinatal. (23)
tempranos en la vida sexual activa de la mujer (inicio de la
actividad sexual, paridad, tabaquismo), los que modifican Conclusiones
el rol potencial del VPH como causante de cncer. (21) En este estudio se pudo observar un predominio de los
VPH de bajo riesgo tipo 6 y 11, siendo el tipo 6 el que se
La mayor afectacin vulvar se evidenci a nivel de los encontr con ms frecuencia en las diferentes muestras de
labios mayores, con predominio de lesiones papulares condiloma acuminado.
verrugosas tpicas, lo cual fue estadsticamente significativo
y se correlaciona con las manifestaciones clnicas descritas Es importante realizar un adecuado examen clnico de
para los tipos virales 6 y 11. (11) las pacientes que acuden a la consulta de patologa vulvar,
el cual debe incluir examen ginecolgico con colocacin
En el presente trabajo, la deteccin del VPH, se realiz de espculo, toma de muestra para examen en fresco y
mediante RCP, que constituye hasta el presente el mtodo coloraciones especiales y prueba del cido actico para
de deteccin ms sensible y especfico para determinar poner en evidencia aquellas lesiones subclnicas que
enfermedad subclnica y la nica forma de evidenciar la en ocasiones pueden pasar desapercibidas, tanto en la
infeccin latente, ya que permite detectar entre 10 y 200 primera evaluacin como en los controles post-tratamiento.
copias de genoma viral por muestra.Coincidiendo con
estudios previos,(1,6) nuestros resultados indican que existe El empleo de tcnicas altamente sensibles como la RCP
un predominio de los tipos de VPH de bajo riesgo 6 y 11 representa un aporte importante en la prevencin y en el
en los condilomas acuminados, estableciendo una clara control de pacientes, en particular de aquellas lesiones
vinculacin entre el desarrollo de estos y la infeccin con asociadas con VPH de alto riesgo oncognico o aquellas
los tipos de bajo riesgo.
persistentes que pueden modular la progresin de lesiones 8) Castellsagu X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical
cncer. Gynecol Oncol 2008;110:S4-S7.
benignas a premalignas y cncer. 9) Parkin DM, Almonte M, Bruni L, Clifford G, Curado M, Pieros M. Burden and
trends of type-specific human papillomavirus infections and related diseases in
Resulta imprescindible, tener una base de evidencias the Latin America and Caribbean Region. Vaccine 2008;26S:L1-L15.
10) Correnti M, Cavazza M, Alfonso B, Lozada C. La infeccin por el Virus de Papiloma
slidas para tomar decisiones en relacin a la prioridad Humano: un problema de salud pblica en Venezuela. VITAE 2001.
que se le debe dar a dos de los componentes principales 11) Ball E. Virus papiloma humano. Biologa molecular, gentica y mecanismo
del programa de control del cncer como son: prevencin oncognico. Parte I. Dermatol Venez 1998;36(4):136-41.
primaria del cncer cervical y vulvar mediante la introduccin 12) Muoz N, Castellsagu X, Berrington A, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the
etiology of human cncer. Vaccine 2006;24S3:S3/1-S3/10.
de la vacuna del VPH, y prevencin secundaria mediante la 13) Muoz 2 N, et al., Persistence of HPV infection and risk of high-grade cervical
introduccin u optimizacin de los programas de despistaje intraepithelial neoplasia in a cohort of Colombian women. B J Cancer
existentes. (24) 2009;100:1184-1190.