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a r ti g o s

Espectroscopia de Ressonncia
Magntica Nuclear em Medicina
LIONELLO POGLIANI*

Na primeira parte deste artigo trata-se = 2 TE v = Aft (1) mento qumico absoluta, independente
da ressonncia magntica nuclear da frequncia v" do instrumento, para se
(NMR) in vivo, e na segunda da NMR onde 0) a frequncia de Larmor, 7 a poder analisar espectros NMR obtidos a
Imaging. Na primeira parte, para alm constante magnetogrica, que uma pro- campos diferentes (nem todos os cen-
dos conceitos de base da NMR, priedade nuclear (cada tipo de ncleo tros de pesquisa possuem a mesma apa-
resumem-se alguns conceitos e tem um valor de -y diferente) e Bo o relhagem NMR. pelo contrrio, a varieda-
estudos da espectroscopia de campo magntico efectivo a nvel nucle- de de espectrmetros muito ampla: de
ressonncia magntica nuclear in vivo, ar, geralmente diferente de B de algumas 60 a 600 MHz em termos de ressonncia
mais conhecida na literatura mdica partes por milho (Be = Be + = do ncleo do hidrognio, corresponden-
como espectroscopia de ressonncia campo magntico externo devido ao tes a campos de 1,5 a 15 T aproximada-
magntica, MR ou MR in vivo. Embora magneto e B10, = campo magntico local mente). Essa escala absoluta de desloca-
menos conhecida do que a NMR este devido ao ncleo). Essa diferena devi- mento qumicos medida em partes por
tipo de espectroscopia permitiu da influncia da estrutura molecular milho (ppm) e assim definida:
demonstrar que alguns importantes em volta do ncleo observado, funcio-
processos moleculares bioqumicos nando essa estrutura como uma espcie 6(ppm) = [(v -v ) / v"] 106 (2)
podem ser evidenciados em vivo, seja de filtro do campo magntico B na vizi-
em situao normal seja em situao nhana do ncleo e por conseguinte Num espectro NMR v > v` se o
patolgica. Na segunda parte referem- cada ncleo, numa molcula, que possui pico do ncleo a analisar estiver a
se alguns estudos NMR in vitro, uma estrutura molecular diferente em esquerda do pico do ncleo padro.
estudos que foram fundamentais para o volta de si. experimenta um Be diferente. Na apresenta-se a estru-
desenvolvimento das tcnicas in vivo, e As energias usadas em ressonncia tura de base de um espectro Ni..d de
especialmente da NMR imaging magntica so muito pequenas, cerca de trs diferentes ncleos A, B e C (em alta
tambm conhecida na literatura como 10-1 das energias usadas nos raios X, o resoluo. geralmente sinnimo de
zeugmatografia, spin imaging, que. do ponto de vista medico, implica ncleos analisados em fase lquida a
Tomografia NMR e FONAR (field que a tcnica MR ou NMR Imaging seja baixa viscosidade, e com campos mag-
focused nuclear magnetic resonance). muito menos perigosa para um organis- nticos muito homogneos)
A NMR Imaging permite hoje produzir mo vivo, que uma tcnica mdica basea-
imagens do interior do corpo humano da nos raios X, como a TAC (tomografia
ou de qualquer material biolgico, e axial computadorizada).
A B C
em alguns casos mesmo de materiais Da eq. 1 evidente que cada
no biolgicos, sendo a qualidade das ncleo de fsforo do ATP entrar em
imagens obtidas comparvel com a das ressonncia a uma frequncia diferente
imagens obtidas pela Tomografia de (diferenas da ordem de 20 1,LT num
raios X. campo magntico de 2 T) devido ao St

facto de sentir um Beff diferente. Essa


H
diferena pode ser medida numa escala bb

MR in vivo de frequncias, chamada a escala em


ELEMENTOS OE RMN deslocamento qumico (chemical shifts),
construda escolhendo uma v' padro de
Para a espectroscopia NMR so um ncleo de uma molcula padro Figura 1: parmetros fundamentais deem espectro NMR
de alta resoluo
necessrios campos magnticos de (exemplo: ncleo do fsforo de um com-
cerca 1,5 T (11 =1 tesla =104 gauss), e posto fosfrico para analisar um espec-
uma homogeneidade de campo magnti- tro de diferentes compostos fosfricos) O deslocamento qumico Sa, Sb e
co de cerca de 0,5 ppm (partes por e fazendo a diferena entre o sinal a Sc. dos trs picos A,B e C dado pelo
milho) sobre o volume total de substn- medir e o sinal padro. baricentro de cada pico (ou conjunto de
cia analisada. Para compreender a NMR Uma escala em frequncias, isto picos, como em A e C). A estrutura dos

6:11 in vivo ou MR, necessita-se de alguns


elementos de NMR [1-4 um ncleo at-
em Hz (hertz), apresenta porm, a des-
vantagem de ser dependente da frequn-
picos dos ncleos A (trs picos) e C (2
picos), devida a interaco destes dois
cr, mico com momento magntico colocado cia do instrumento , isto , do seu campo ncleos com outros ncleos na molcula,
num campo magntico B. pode entrar magntico aplicado: um ncleo medido ou entre eles mesmos. Em espectros RM
em ressonncia absorvendo energia em espectrmetros com campos magn- de sistemas biolgicos, geralmente em
electromagntica. E = h7 (no domnio ticos diferentes entra em ressonncia a baixa resoluo (L12 grande, devido
das radiofrequncias), sendo a condio frequncias diferentes o que pe a inomogeneidade do Campo magntico no
de ressonncia: necessidade de uma escala em desloca- largo espao entre os dois plos magnti-
artigos

cos para permitir a entrada de um animal O processo de relaxao que con- Em RM. alm do H-1, o ncleo mais
ou mesmo de uma pessoa, e tambm trola o retorno do sistema de spins importante foi o P-31 [5-16 ] . Essa tcni-
devido inomogeneidade do material nucleares ao estado de equilbrio inicial ca, permitiu realizar um mapa dos com-
analisado), essa estrutura desaparece com devoluo do excesso da energia ao postos mais importantes do fsforo dos
devido L1,2 a meia altura do pico nucle- sistema circundante, sob forma de calor, diferentes orgos de muitos animais , ou
ar. Na realidade, um espectro RM parece- chamado relaxao spin-rede e carac- em condies naturais patolgicas. Os
-se mais com um conjunto de picos de terizado por um tempo T , que geralmen- metabolitos fosfricos, alm de terem
tipo B. te vai de 0,1 a 10 segundos. Os tempos uma i) importncia fundamental no equi-
A rea (intensidade do pico) de um de relaxao spin-rede, podem dar lbrio energtico dos organismos vivos,
pico NMR, proporcional ao nmero de importantes informaes sobre sistemas ii) esto geralmente dissolvidos nos flui-
ncleos equivalentes que contribuem na bioqumicos (assim como o retorno ao dos biolgicos e iii) apresentam uma
sua formao, e assim,conhecendo a equilbrio da agulha da bssola, nos variedade limitada nos organismos biol-
quantidade de ncleos que formam um pode dar uma ideia da qualidade do gicos sendo o nmero de ncleos do fs-
certo pico de ressonncia, pode-se mecanismo da mesma bssola) , como foro iv) em cada um deles ainda mais
determinar, em princpio, pela simples veremos no fim deste artigo. O tempo de limitada, facto que permite uma boa an-
confrontao da intensidade dos picos, a relaxao spin-spin 1 2, que ou menor lise dos diferentes compostos fosfricos
quantidade dos outros ncleos, e se ou igual ao tempo de relaxao spin- presentes num organismo vivo (os facto-
existirem molculas diferentes no siste- rede. o tempo que caracteriza a permu- res ii, iii e iv contribuem para a existncia
ma examinado (por exemplo, diferentes ta de energia no interior do mesmo siste- de bons sinais NMR do P-31 de estes
compostos fosfricos: ATP, ADP, NADP, ma de spin nucleares, uma vez fora de compostos).
NADPH. PCr, G-6-P, F-1,6-P, etc..) deter- ressonncia. Voltando ao exemplo da Na figura 2 apresenta-se uma srie
mina-se a quantidade das diferentes bssola, podemos dizer que se trabalha- de espectros RM P-31 (magneto de 5.7
espcies moleculares ( sempre possvel mos com muitas bssolas (sobretudo se T) do a) rim, b) corao e c) fgado de
introduzir no sistema uma quantidade com caractersticas magnticas e mec- rato. Para obter esses espectros o cor-
padro e determinar as outras quantida- nicas diferentes) todas muito prximas e respondente rato narcotisado, posicio-
des relativamente a essa). todas no estado I, o retorno ao estado
- nado de maneira a que o orgo a anali-
Outros dois parmetros, no direc- de equilbrio I (todas alinhadas com o do sar. se encontre no centro da cavidade
tamente explicitados na figura 1 so os campo magntico terrestre) ser influen- magntica (tarefa geralmente complica-
tempos de relaxao 1.1 spin-rede e T2 ciada pelas interaces relativas das da) onde o campo mais homogneo, e
spin-spin. O spin nuclear I, a proprie- agulhas, e claramente o tempo que sobre o 'situ' (daqui outros dois acrni-
dade do ncleo se orientar no campo governa estas interaces nunca poder mos para esse tipo de NMR: topical MR.
magntico. Exemplo prtico: assimilando ser maior (no mximo ser igual) ao TMR ou in situ MR ) de interesse do rato
o comportamento do spin nuclear ao tempo de retorno ao equilbrio inicial I da posto o circuito transmissor-receptor
comportamento da agulha de uma bs- bssola isolada. (de 2 a 0.5 cm de raio).
sola no campo magntico terrestre , per-
cebemos que existe uma posio mais
favorvel (paralela ao campo magntico) CARACTERSTICAS DA RM IN VIVO
e uma menos favorvel (antiparalela ao
mesmo campo) e por conseguinte ela Os dois seguintes ncleos torna-
possui dois valores extremos direcional- ram-se os mais importantes nas pesqui-
mente opostos relativamente ao campo sas RM de tipo biolgico: H-1
magntico terrestre, e se dermos ao (99,98/100) e P-31(100/6,63). Outros
estado inicial (paralelo) o valor I o outro istopos nucleares como, por exemplo, o
estado (estado final ou excitado) ter o C-13(1,59/1,11), muito usado na qumica
valor -I (antiparalelo). Esses dois tempos orgnica, tiveram um menor impacto
podem influir sobre a intensidade (rela- devido baixa abundncia natural (pri-
xao spin-rede) e a largura a meia altu- meiro nmero em parntesis) e sensibili-
ra do pico (relaxao spin-spin). Aps a dade relativa (com campo magntico
absoro num sistema nuclear, em con- constante para um igual nmero de
dio de ressonncia, este acha-se, num ncleos: segundo nmero em parnte-
estado excitado, e ento o sistema, fora sis); o istopo nuclear mais abundante
da ressonncia, dissipa o excesso de do carbono, o C-12(98,41/0), no possui
energia por meio de processos no radi- propriedades magnticas e por conse-
ativos voltando ao equilbrio inicial (a guinte completamente insensvel a um
agulha da bssola constrangida magneti- campo magntico. A grande sensibilidade
Figura 2: Espectro RM (P-31) de a) rim, b) corao
camente por um forte magneto artificial e abundncia da gua nos sistemas bio- e c) Ifgado de rato (explicao no texto)
externo ao estado 1 volta , uma vez eli-
- lgicos e por conseguinte do seus hidro-
minado o magneto artificial, ao estado I gnios H-1, foram a causa do grande
num tempo que caracterstico da estru- desenvolvimento mdico-diagnstico da Os sinais da figura 2 so da direita
tura do mecanismo da bssola) por meio tcnica NMR Imaging, que essencial- para a esquerda: os picos dos ncleos
dos processos de relaxao. mente aplicada aos hidrognios da gua. de fsforo, (pico padro) e do ATP, o
artigos

pico da fosfocreatina (PCr, geralmente deslocamento qumico constante ao O primeiro espectro de cada srie,
utilizado como padro na deslocamento variar o pH (geralmente o pico do PCr). espectro padro, foi tomado a nvel nor-
qumico) muito pequeno em a) e c), em O conhecimento do deslocamento qumi- mal de p(02), sendo os outros espectros
a) um pico do fosfato inorgnico (Pi) na co do Pi, e por conseguinte do pH em feitos cada 5 minutos (os 5 espectros
urina, em c) dois picos pequenos mal diferentes partes dos tecidos biolgicos, sucessivos na cada srie; o stimo tra-
resolvidos de dois fosfodisteres (PD), um modo de reconhecer os diferentes ado a 45 min) em condies de hipoxia,
em a), b) e c) um pico do Pi intracelular compartimentos desses mesmos teci- aos 45 min os nveis normais de p(02)
e um pico de um monofosfato mP dos. Um caso muito simples de compar- foram restabelecidos (ltimos trs espec-
(geralmente acar fosforilado). em b) e timentao visvel no espectro do rim tros). Os picos so os mesmos da figura
c) esses dois ltimos picos esto muito da figura 2a, onde temos um pico do Pi 2b, com um pequeno pico padro
prximos um do outro. Em c) na parte da urina, e a sua esquerda o pico maior, esquerda de cada srie, e as variaes
esquerda do pico do ATP nota-se um de Pi intracelular: o Pi da urina acha-se que se notam ao nvel de cada pico
alargamento devido aos picos do por conseguinte num compartimento reflectem o estado metablico do crebro
NAD+NADH, cujo deslocamento qumico diferente, e mais cido do rim. quando sujeito ao estado patolgico: rela-
muito semelhante ao deslocamento Os ies metlicos tambm influen- tiva constncia dos picos do ATP e PCr,
qumico do ATP, o mesmo ocorrendo ciam o deslocamento qumico dos ncle- consistente aumento do pico do mP e
com os dois picos do ADP. O espectro os com os quais interactuam: quando o especialmente do pico do Pi cujo deslo-
P-31 do crebro de rato muito parecido ATP interactua com o catio Mg. por camento qumico varia (avizinhando-se
com o espectro b), tambm com altas exemplo, o pico P do ATP desloca-se 1,7 do PCr) indicando , assim, uma acidose
percentagens de PCr . O ultimo pico em ppm para as altas frequncias relativa- dos tecidos cerebrais lesionados (com
a) o do cido dimetilfosfnico. usado mente ao mesmo pico do ATP sem Mg efeito o pH varia de 7,4 a 6,5). Os espec-
como padro externo (achando-se num o deslocamento qumico desse pico, que tros indicam-nos, tambm, que o fen-
microrecipiente externo ao crnio) para observado na sistemas biolgicos, diz- meno perfeitamente reversvel, pois eli-
determinar a quantidade de fsforo dos -nos que 95% do ATP est complexado minada a hipoxia os espectros voltam a
outros picos. O pico do PD em c) serviu com o catio do Mg . ser normais , isto , o metabolismo do
para confirmar a existncia de elevadas Espectros P-31 in vivo do fgado e crebro retorna ao estado normal. A
quantidades de fosfodisteres em certos dos rins de cobaias, mostraram clara- constncia ou variao dos diferentes
tecidos (quantidade ate ento subestima- mente que depois das cobaias terem picos uma caracterstica do tipo de
da). Os fsforos de DNA, RNA e fosfolf- ingerido frutose, o nvel de ATP e de Pi patologia, por exemplo, uma pancada
pidos no aparecem devido ao facto de diminua e aumentava o nvel de mP mecnica no crebro causa abaixamento
esses sinais serem demasiado largos e (fosfomonoster: um acar fosforilado). dos picos do ATP e PCr e aumento dos
pequenos na altura. O pico dos fosfodi- Esta observao conduz-nos directamen- picos do mP e sobretudo do Pi, e as
steres PD nos msculos pertencem a te a um dos usos mais frequentes da RM vezes a recuperao parece seguir um
glicerofosfocolina. e glicerofosfoetanola- em vivo: seguir a variao da concentra- mecanismo oscilatrio (note-se a impor-
mina e foram identificados como produ- o dos metablitos no tempo (a resolu- tncia desse ltimo tipo de pesquisa para
tos de degradao de membranas fosfo- o temporal de um uma experincia a indstria de automveis: a General
lpidicas. No msculo distrfico. perto RM(P-31) de cerca 3 minutos) em fun- Motors, GM. instituiu em 1985 um pre-
desse dois picos, aparece um terceiro o do estado fisiolgico da cobaias. A mio para o melhor trabalho sobre o meta-
pico de um outro PD, que pela anlise do figura 3 apresenta trs series de espec- bolismo do crebro, logo depois de ter
deslocamento qumico, foi identificado tros RM(P-31) do crebro de um rato sofrido um golpe mecnico capaz de
como o pico devido a L-serina etanola- sujeito, de hora a hora, a trs episdios simular o que se passava durante um aci-
mina fosfodister. reversveis de uma mesma diminuio dente de automvel). Essas e outras
O deslocamento qumico do sinal da presso arterial do oxignio (hipoxia), experincias RM demonstram como
do Pi geralmente utilizado para deter- diminuda de 12% do nvel normal, possvel seguir a actividade metablica
minar de maneira no invasiva o pH sendo a presso arterial global mantida de diferentes partes do corpo (mesmo
intra-celular. Aos valores de pH biolgico durante esse perodo por meio de infu- muito pequenas) em directo, sem fazer
existem duas espcies de fosfatos, em ses intravenosas de epinefrina). recurso analise bioqumica dos tecidos
rpido equilbrio: do paciente. e de seguir,
tambm, em directo o efei-
2
HPO, + H. (_.H2P0, to de frmacos. Trabalhos
deste tipo geralmente neces-
Sendo o equilbrio entre essas sitam de uma equipa cons-
duas espcies muito rpido, possvel tituda a medicos (cirur-
30 ver um s sinal (sinal mdio), cujo des- gies e anestesistas),
locamento qumico (dependendo da % espectroscopistas. bioqu-
dos dois fosfatos presentes), varia micos, engenheiros elec-
segundo o pH, podendo a variao che- trnicos e as vezes tam-
gar a ser de 2-2.5 ppm. de maneira que bm mecnicos.
o pH intracelular pode ser determinado
medindo o deslocamento qumico do Pi Figura 3: Espectros RM(P-31) de
crebro de rato sujeito a condies
relativamente a um pico padro cujo reversveis de hipoxia.
artigos

Os espectros RM(H-1) em vivo N M R IN VITRO A partir destes valores evidente a


[17, 18] so geralmente a) dominados possibilidade de diferenciar diferentes
pelo grande pico dos H-1 da gua, que A NMR para aplicaes mdicas (in tecidos biolgicos e, ainda mais impor-
cobre muitos picos importantes e b) vitro) desenvolveu-se nos fins dos anos tante, de diferenciar patologicamente o
constitudos de uma grande quantidade 60 ao longo dos anos 70, e foi essencial- mesmo tecido por meio de medidas de
de picos que se recobrem, parcialmente, mente NMR(H-1) [21-30] e geralmente relaxao spin-rede. Vejamos agora
uns aos outros. Com tcnicas especiais NMR do H-1 da gua de extractos biolgi- outros valores dos tempos de relaxao
possvel reduzir a intensidade do pico da cos, estudados em tubos de vidro (de 0,5- spin-rede (sr) e spin-spin (ss) de tecidos
gua e, alm disso, s vezes, possvel 1,5 cm de dimetro), de onde resulta o normais de pacientes normais (norm-
ver picos de substncias presentes em nome in vitro. Esses estudos foram funda- norm) e pacientes com cancro (norm-
quantidades semelhantes da gua, por mentais para o sucessivo desenvolvimen- canc):
exemplo, um msculo com distrofia de to das tcnicas NMR em vivo e especial-
Duchenne apresenta um sinal da gua mente da tcnica NMR imaging. Eram
normal grvida cancro
mais pequeno e um sinal dos H-1 lipdi- geralmente estudos dos tempos de relaxa-
tempo spin - rede 0.27 0,37 0,72
cos maior que um msculo normal. o, sobretudo do tempo de relaxao
tempo spin-spin 0.084 0,047 0.098
Enriquecendo em 0-13 certos compos- spin-rede, quer pela maior facilidade e ver-
% de gua 27 34 75
tos possvel seguir em directo, por satilidade experimental que apresentava a
meio da RM(C-13) [19, 20], o metabolis- medida desse parmetro, quer pelo seu
mo dessas substncias nos sistemas maior poder diagnstico, embora o tempo Neste segundo caso a possibilida-
biolgicos, esta ltima tcnica oferecen- de relaxao spin-spin acabasse, tambm, de de diferenciar tecidos normais de
do a vantagem da grande gama de des- posteriormente, por afirmar-se como pacientes patologicamente diferentes
locamento qumicos do C-13 (com a importante parmetro mdico-diagnsti- muito mais problemtica; o tempo de
vantagem de sinais bem separados), e co. Embora esses dois tempos influenci- relaxao uma caracterstica especfica
do maior nmero de compostos que em a altura e a largura de um sinal NMR. do 'situ' e, por conseguinte, s poss-
possvel estudar. eles medem-se por meio de tcnicas vel isolar de maneira clara o local cance-
Antes de terminar este captulo especficas pulsadas, que permitem rgeno pelo seu valor especfico do
algumas palavras sobre um espectrme- seguir (em funo do tempo) o retorno do tempo de relaxao. A diferena nos
tro para estudos RM em vivo de peque- sistema de spin nucleares ao equilbrio ini- valores do tempo de relaxao spin-rede
nos animais e extremidades do corpo cial. Voltemos ao exemplo prtico da bs- dos pulmes norm-norm (0,54) e nor-
humano. Trata-se de um espectrmetro sola: a agulha da bssola, imaginada mal (0,79; veja-se valores precedentes)
com magneto supercondutor (criomag- como momento magntico, durante o leva-nos a discutir um dos grandes pro-
neto) de He lquido (4K) com cavidade retorno do estado -I ao estado I, pode-se blemas da tcnica in vitro: o problema da
horizontal (figura 4). 0 dimetro da cavi- decompor vectorialmente em duas com- extraco e preparao dos extractos
dade horizontal pode variar de 15 cm a ponentes: uma longitudinal (ao longo do biolgicos. O tempo de relaxao pode
60 cm (quanto maior o dimetro, campo magntico terrestre) e a outra variar dramaticamente, segundo o mto-
menor a resoluo e a intensidade do transversal (perpendicular a esse mesmo do usado para extrair e preparar o teci-
campo: para d=15 cm podemos ter uma campo) o mesmo se podendo dizer do do: extraco a frio ou a quente, tempo e
intensidade de campo magntico de 4,7 sistema de spin nucleares e, de facto, os tipo de armazenamento, conservao a
T, enquanto que para d=60 cm podemos dois tempos chamam-se tambm, spin- temperaturas diferentes e em ambientes
ter no mximo B=2 T) -rede ou longitudinal, e spin-spin ou trans- secos ou hmidos, ricos em oxignio ou
versal. Para conhecer a evoluo temporal em azoto, tipo de solvente e tampo
Figura 4: Criomagneto com cavidade horizontal dessa duas componentes (os dois tempos usado, a viscosidade do preparado, o pH
para estudos de AM em vivo
de relaxao seguem uma cintica de 10 e a fora inica e o tipo de ies presen-
ordem, com variao exponencial e com tes; por exemplo, pequenas quantidades
k = 1, 2), faz-se entrar em resso- (0,00001 M) de impurezas de ies para-
nncia o sistema de spin nucleares a tem- magnticos podem falsear completa-
pos diferentes, durante a fase de relaxao mente o valor do tempo de relaxao.
e mede-se a cada tempo a intensidade do Adiciona-se ainda um outro problema: a
sinal resultante, que ser proporcional a dificuldade de preparar muitos prepara-
uma das duas componentes. dos perfeitamente iguais do mesmo teci-
Vamos examinar agora alguns do de um mesmo paciente, para obter
valores do tempo de relaxao spin-rede mdias significativas. A parte experimen-
(em segundos) dos H-1 da gua de tal da preparao biolgica assumia uma
alguns extractos biolgicos de tecidos importncia dramtica para esse tipo de
sos e cancerosos (erro associado de medida e no era raro que de preparados
ca. 10%): aparentemente iguais, se obtivessem

Clon Pulmes Ovrios Cerviz Miomtrio


norm-norm (sr/ss) 0,42 / 0,048 0,54 / 0,087 0,50 / 0,059 0,51 / 0,041 0,55 / 0,066
norm-canc (sr/ss) 0,6 / 0,091 0,49 / 0,074 0,61 / 0,060 0,62 / 0,071 0,51 / 0,054
artigos

tempos de relaxao completamente para qualquer amostra de tecido normal, tempo de relaxao spin-spin geral-
diferentes. Todos estes factos, claramen- e geralmente independente da frequn- mente insensvel a intensidade do
te , marcam, desde o incio, a necessida- cia (veja-se mais adiante), os tecidos campo magntico).
de de fazer medidas de relaxao em com cancro apresentam um MI 3. Conclui-se ento que o que neces-
directo, isto , em vivo, curto-circuitando sitamos de um aparelho capaz de for-
assim todos esses problemas. Mas MI = <1.1> + T2, / <T2> (5) necer imagens do corpo como faz o
esqueamos por agora essas dificulda- TAC, mas que utilize campos magnti-
des, esperando pela tcnica NMR ima- Foi sugerido que se usasse o MI em cos (em cuja abertura magntica possa
ging, e vejamos se possvel diferenciar vez da densidade da gua, ou os tempos entrar um corpo humano) e radiofre-
diferentes condies fisiolgicas de um de relaxao. para desenvolver uma esp- quncias (menos perniciosas do que os
mesmo tecido e ver se possvel relacio- cie de mapa ou imaging da malignidade raios X), e cuja intensidade de imagem
nar o tempo de relaxao com a quanti- (NMR - MI Imaging), mas essa sugesto seja baseada sobre a diferente densida-
dade de gua do sistema. Seja o caso da nunca foi desenvolvida na prtica. de de gua ou diferentes valores da
mama da rata i) normal, ii) grvida e iii) Na verdade, o que parece influenci- relaxao das diferentes partes de um
com cancro da mama. ar o valor do tempo de relaxao [33-37], corpo humano. Necessitamos tambm
de algum, que nos diga como codificar
na equao de ressonncia (eq. 1) o
Mama Pele Msculo Pulmes Esqueleto Esfago Estmago Intestino Fgado
espao, de maneira que as molculas
normal 0,37 0,62 1,02 0.79 0.55 0.80 0,76 0.64 0,57
de gua no elemento volumtrico dVi
cancro 1.08 1,05 1,41 1,11 1.03 1,04 1,24 1,12 0,83
(aquilo que sera o pixel, 'picture ele-
ment', da imagem ou o voxel, 'volume
Analisando estes dados percebe- um conjunto de factores, sendo a densi- element', ressonante) entrem em resso-
mos i) como utilizando dois tempos de dade da gua o factor mais importante; nncia a uma frequncia diferente das
relaxao em vez de um (o mesmo dis- um outro factor parecem ser alteraes molculas de gua (ou mais geralmente
curso vale pelos dados precedentes) se na estrutura macromolecular da clula, e de um ncleo I) no elemento volumtri-
pode diferenciar de maneira mais eviden- alm disso as variaes no tempo de rela- co dVj (visualizao em amplitude/espa-
te os diferentes estados fisiolgicos e ii) xao traduzem tambm outras patolo- o em vez que amplitude/frequncia).
como os diferentes estados fisiolgicos gias e no somente o cancro. Na RM isso conseguido mudando de
esto ligados a diferentes percentagens Que valores de campos magnti- lugar no interior do magneto ou o circu-
de gua. Se pudssemos, em princpio, cos ou frequncias (veja-se eq. 1) utilizar ito transmissor-receptor ou o paciente,
fazer uma mapa da % de gua. ou dos para esse tipo de estudo NMR? Na figura sendo que no interior da regio detecta-
tempos de relaxao, do corpo humano 5 vemos a resposta da (determinada pelo raio do circuito)
inteiro poderamos obter informao
sobre o estado de sade das suas dife-
1,4
rentes partes. E baseando-se numa srie
de estudos semelhantes, foi apresentada
1,2
a seguinte relao emprica aproximada
entre a relaxao longitudinal (medida

1,0
em s) e a densidade da gua [31] (fracti-
onal water content: praticamente a %)
08
tn
p = 0,65 + 0,126 T1 (3)
0,6

0, 4
cuja forma diferencial

0. 2
AT, =7,94 A 9 (4)

a qual nos diz claramente que pequenas o 20 40 60 80 100


variaes no contedo de gua podem
Frequncia MHz)
ser a origem de grandes variaes no
tempo de relaxao longitudinal . Figura 5: Tempos de relaxao spin-rede "in vitro" da
Baseando-se nos dados dos dois gua de tecidos normais e patolgicos em funo da no possvel uma visualizao espaci-
tempos de relaxao foi tambm estabe- frequencia do aparelho utilizado. al. Claro que com isto a NMR imaging
lecida a equao (5), que nos d o ndice vai perder a informao em frequncias,
de malignidade MI (malignancy index pois s possvel ver a gua e no. por
[32]) de uma amostra de um tecido i de Da figura 5 podemos concluir que exemplo, tambm os H-1 dos lpidos.
um orgo, relativamente ao valor mdio altos campos magnticos produzem, mas esse problema vai ser resolvido
dos dois tempos de relaxao de um em geral (o msculo e o crebro so pela NMR Chemical Shift Imaging, a
conjunto do mesmo tipo de tecidos nor- excepes) uma melhor separao dos ltima novidade em NMR mdico-diag-
mais. O valor de MI muito perto de 2 tempos de relaxao spin-rede (o nstico.
artigos

NMR IMAGING namentos espaciais de uma substncia utilizou 4 gradientes a 459 um do outro
ELEMENTOS DE NMR IMAGING homognea (desde que exista um s no plano x,z (vejam-se as setas por
deslocamento qumico). A no homoge- debaixo dos espectros na figura 7 a). AS
A ideia e desenvolvimento prtico neidade de campo magntico realizada 4 imagens mono-dimensionais (em fre-
da NMR Imaging (NMRI on MRI) foi por meio de gradientes de campo mag- quncia), produzidas por esses 4 gradi-
levada a cabo por Paul C. Lauterbur [38], ntico (gradientes de campo de pequena entes, eram utilizadas para reconstruir
que a baptizou zeugmatografia (do grego intensidade, denominados "shim coils", (veja-se os 4 espectros na figura 7 a), o
zeugma = aquilo que se utiliza para unir), que alis sempre existiram nos magne- zeugmatograma x,z dos dois volumes de
embora as bases matemticas do proble- tos de NMR, sendo utilizados para tornar gua (figura 7 b)
ma da reconstruo de imagens a partir ainda mais homogneo o campo magn-
das suas projeces bidimensionais (que tico entre os dois plos magnticos).
era uma parte do problema) fossem Quantitativamente o exemplo da figura 6
conhecidas desde 1917 [39], e tivessem pode ser assim explicado: seja Ben = (Be
sido aplicadas primeiramente em 1956 + Bioe) o campo magntico efectivo no
na astronomia [40], e depois noutros ncleo e G, a intensidade do gradiente de
campos como microscpica electrnica campo magntico na direco z. ento o
e ptica. Os primeiros aparelhos NMR campo magntico total no ponto de
Imaging chegaram ao mercado medico coordenada z , B = Bef f zG, e a equa-
no fim dos anos 70, inicio anos 80, e co 1 transforma-se na
lembramos aqui que em 1972 foi anunci-
ado [41] o primeiro EMI X-ray CT (com- co= 7 (Ben + zG,) (5)
puterized tomographic) vulgarmente
conhecido como TAC. Voltemos ao NMR que nos indica claramente que a um
e imaginem-se ao dois tubos de NMR valor de z corresponde um e um s valor
cheios de gua num campo magntico da frequncia uma vez que Beff for cons- (a)
no-homogneo e cuja no-homogenei- tante. Desta maneira fica codificada
dade aumenta linearmente do plo norte somente a dimenso z (como na figura
N ao plo Sul S de um magneto (veja-se 6). Para codificar um ponto P(x,y,z)
na figura 6 na parte superior o desenho basta introduzir trs gradientes Gx, Gy e
bidimensional da experincia, e na parte G, e assim teremos P (x,y,z).
inferior o resultado, isto , o correspon- Os valores dos gradientes lineares
dente espectro NMR da gua dos dois variam de 5 a 10 mT/m, e a sua intensi-
tubos): o resultado espectroscpico de dade deve, de qualquer modo ser superi-
uma experincia NMR feita deste modo or a no homogeneidade do campo Be o
s podem ser dois sinais diferentes dos qual, na NMRI. pode ser escolhido entre
dois volumes V1 e V2 de gua, cujo des- 0,5 e 1,5T.
locamento qumico um s, nos dois Se Bet, no for constante (H com
tubos , e isso porque a no-homogenida- diferentes deslocamento qumicos a exa- ( b)
de do campo magntico. posiciona os minar) podem-se dar duas possibilida-
Figura?: Reconstruo da imagem no experincia de
volumes V1 e V2 em valores de campo des: i) o elevado gradiente G, usado nor- Lauterbur 1381. a) o objecto tridimensional. a sua
magntico diferentes, e pela equao 1 a malmente em NMRI, pode destruir a projeco bidimensional paralelamente a y, e os 4
campos magnticos diferentes corres- diferena em deslocamento qumico ou gradientes e as 4 projeces monodimensionais a 45 0
pondem frequncias diferentes. ii) se os gradientes no forem muitos uma da outra, b) o zeugmatograma dos dois volumes de
gua nos dois tubos de -0,5 cm de dimetro.
elevados, possvel reter a informao
em deslocamento qumico no elemento
de volume escolhido, e temos aquilo, Se os primeiros mtodos usados
que conhecida como a Chemical Shift por Lauterbur utilizavam a onda continua
Imaging (ainda em fase de aperfeioa- (o valor do campo externo Be mantido
mento) cuja resoluo, porm, continua constante e a frequncia variada de
a ser muito baixa. Os gradientes utiliza- modo continuo de maneira a fazer entrar
dos so adiabticos, isso , no provo- em ressonncia sequencialmente os
cam transies energticas de spin diferentes ncleos), os mtodos que se
4.) nuclear, e podem ser estticos ou vari- afirmaram posteriormente foram mto-
veis (oscilantes) no tempo. Na verdade. dos pulsados (todos os ncleos entram
Figura 6: esquema do primeira experincia de
o problema do "imaging" um pouco em ressonncia simultneamente por
zeugmatogratia realizada por Paul C. Lauterbur.
mais complicado que a simples utiliza- meio de um forte impulso de alguns is e
co de trs gradientes, e isto exemplifi- com utilizao da Transformada de
Uma experincia de NMR assim cado na maneira como Lauterbur. resol- Fourier (para transformar o sinal resul-
projectada pode, ento, ser utilizada para veu o problema da reconstruo da ima- tante do impulso que um sinal St =
unir (zeugma) uma diversidade de fre- gem. Lauterbur trabalhando com tcni- S(tempo, Intensidade) em St = S(fre-
quncias a uma diversidade de posicio- cas NMR de onda continua (CW) [38], quncia, Intensidade), que oferecem
artigos

uma maior sensibilidade e versatilidade Os dois tempos T, e Tr so tempos


(sobretudo na obteno e clculo de de acesso experimental e manipulando-
imagens a partir do tempo de relaxao) P -os oportunamente podemos obter dois
[42-44]. A utilizao conjunta de mto- tipos de sinais "imaging" (no caso da eq.
dos pulsados , gradientes oscilantes e da 7 a medida do sinal feita depois do 19
FT permite usar diversos mtodos de eco)
PP
"imaging" que podem ser divididos em 4 1) como Tr T, obtemos ima-
classes segundo a geometria (disposio gens pesadas em T2:
e estrutura dos gradientes e dos impul- Figura 9: Localizao do voxel por trs gradientes
oscilantes ortogonais, nesta imagem monodimensional
sos) usada para produzir o sinal NMR Int = k p exp(-T, / 1 2) (8)
um s gradiente oscilante localiza somente um plano.
[45,46 ] : ponto, linha, plano e volume.
Essa classificao esquematizada na e nesse caso para valores de tempos de
figura 8, a qual nos mostra, por exemplo Hinshaw, utiliza ainda uma srie relaxao spin-spin elevados a intensida-
que com o mtodo do ponto sequencial especial de impulsos, muito pouco espa- de mxima
possvel receber informao de um s ados entre eles que permitem definir a 2) como T, T 2, obtemos ima-
voxel a cada momento enquanto com o intensidade do sinal resultante Int como gens pesadas em T1:
mtodo planar (a zeugmatografia de
Lauterbur era um mtodo planar) obte- Int = k [p/(R +1)] (6) Int = k p [1 - exp(-Tr / TO] (9)
mos informao de um plano inteiro de
spins simultaneamente. A vantagem do onde R=T1/1]2. Geralmente em lquidos e nesse caso para valores de tempos de
mtodo pontual, cuja resoluo pouco viscosos os dois tempos de relaxa- relaxao longitudinal elevados, o sinal
melhor, que se trata de um mtodo o so iguais de modo que Int = kp (k mnimo.
directo, isto , um mtodo que no pre- uma constante de proporcionalidade), e a
cisa de uma mquina computadora para intensidade do sinal proporcional den-
a elaborao prtica da imagem. A sidade dos spins, e no nosso caso dos H CARACTERSTICAS DA NMR IMAGING
ordem de grandeza de um voxel de da gua. Nas regies onde a mobilidade
alguns mm3, e geralmente uma imagem da gua afectada de maneira que T1T2 A imagem NMR de um orgo
constituda de 256x256 pixels que o sinal dado por Int = k(p/R). humano ou animal, como apresentado
necessitam de 64 Kwords para a sua A tcnica "imaging" mais utilizada no pargrafo precedente, depende quer
descrio de maneira que processar uma a chamada "Spin-Echo Imaging" (exis- da densidade de spin, no nosso caso dos
imagem de 256x256x256 voxels no tem diferentes variantes desta tcnica) H da gua, quer dos valores dos tempos
uma tarefa simples. pela caracterstica srie de impulsos utili- de relaxao da gua, ao contrrio da
zada e que serve para medir os dois tem- TAC com raios X, que depende somente
pos de relaxao numa s experincia do coeficiente de absoro da radiao
[42,48-51]. A intensidade In do sinal X. bom lembrar que a concentrao da
gua no corpo humano pode variar , no
lot = k p exp(-T, I TOP - exp(-T1 / Ti)] (7) somente com o nvel patolgico do teci-
do, mas tambm com a dieta, a idade, o
I1 lb) IC) (di onde 1-, o tempo de espera para a forma- clima e os frmacos tomados.
Figura B. classilicao dos vrios mtodos de o de um sinal de eco, resultante de um Devido dependncia do sinal
"imaging". a) mtodo do ponto sequencial, b) mtodo impulso eco (que maximiza de novo o "imaging" do tempo de relaxao da
da linha sequencial, c) mtodo do plano sequencial e d) sinal Si), veja-se a figura 10), e Tr pode ser gua nos tecidos as vezes recorre-se a
mtodo volumtrico
visto como o tempo que o sinal demora utilizao de certos metais paramagnti-
para decair completamente a zero (geral- cos como o Mn++, Fe3+, Cu++, Ni++, etc.,
Vejamos um pouco mais em deta- mente = 5Ti) eco includo (note-se na como meio de contraste das imagens
lhe o mtodo do ponto sequencial de figura 10 que a impulsos de ecos sucessi- pois eles tm a propriedade de causar
Hinshaw [47], representado monodimen- vos o maximo de Si sempre menor). fortes variaes negativas na relaxao
sionalmente na figura 9. Hinshaw utiliza longitudinal da gua nos tecidos ani-
o lio) liol
trs gradientes lineares oscilantes ortogo- mais, de maneira que se torna muito
nais, causados por trs bobinas dispostas
ortogonalmente e percorridas por corren-
rnu- et. importante para a MRI, o desenvolvi-
mento de tcnicas de sntese qumica de
te alterna: o ponto de interseco dos trs "carriers" de complexos metlicos para-
gradientes o ponto do qual obtemos um magnticos capazes de se localizar em
tio) tie) lie) lie) lie)
sinal NMR constante no tempo enquanto certas partes do tecido, e aumentar
os pontos na volta desse ponto do ori- etc... assim o contraste com as outras partes.
gem a sinais modulados em frequncia Vejamos por fim algumas imagens NMR
que so facilmente filtrados. A posio do Figura 10: a) Srie de impulsos de observao Cio) do [52-55]: na figura 11 est representada a
sinal NMR com os respectivos sinais S(t,l) resultantes e
ponto sensvel variada, variando regio sagital do crnio, e em baixo um
b) uma srie eco feita de um impulso (io) e de quatro
sequencialmente os gradientes ortogonais impulso eco lie) comas respectivos sinais ecos (o 19 de zoom da sua parte central obtida com o
sem necessidade de mexer o paciente na observao e os 3 sucessivos ecos de intensidade mtodo spin-echo imaging.
cavidade magntica. decrescente).
artigos

BRUKER MEOI2IBTECHMIK Na figura 13 vemos uma imagem mentos esses danos (exceptuados os
BM1 1108 eco de uma mulher grvida. segundo portadores de pace-maker) esto muito
IR 1488/4 diferentes pianos. abaixo dos nveis estabelecidos de tole-
2 AVER rabilidade. O nico efeito detectado pelos
pacientes tem sido um certo aquecimen-
to dos tecidos analisados devido ao
fenmeno de relaxao spin-rede. Na
figura 14 apresentado um exemplo de
aparelho ''NMR Imaging" Magneton da
Siemens: o magneto de tipo supercon-
dutor de 0.5 T, os gradientes esto colo-
cados na parte interna do magneto.
Antes de concluir este trabalho
sobre a "NMRI" algumas consideraes
sobre a difuso e sobre a heterogeneida-
de dos tecidos biolgicos sero apresen-
Figura 13: quatro imagens "NMR spin-eco" (Notingham tadas. Lembramos aqui que o uso de
machine) [53] de uma mulher gravida tcnicas "NMR spin-echo" com gradien-
tes de campo bem antes o desenvolvi-
Actualmente a tecnologia "NMR mento do NMRI era e continua a ser uma
Imaging" permite obter imagens do Na e tcnica bem estabelecida em estudos de
do P de um organismo animal, mas no difuso para medir o coeficiente de auto-
com a mesma resoluo do hidrognio difuso translacional (translational self-
da gua. Tem sido objecto de debate a diffusion) D, de ncleos mveis num
possibilidade de que os campos magn- campo magntico [56,57]. 0 sangue que
ticos. as radiofrequncias e os gradien- flui nas veias e artrias o responsvel
tes de campo utilizados possam causar
danos ao organismo humano ou animal Figura 14. Aparelho NMR Imaging Magnetos
em geral; ao nvel actual dos conheci- Siemens [551:.

Figura 11: MRI da regio sagital do crnio com um


zoom da sua parte central, obtidos com um
espectrmetro Bruker 1541,

Com a mesma tcnica foi obtida a


srie de 4 imagens de um meningioma
frontal com edema em volta (parte bran-
ca central) do crebro da figura 12. As
quatro imagens diferentes so devidas a
MEMO MUM
4 ecos diferentes (1, eco, 9, eco. 17, e nrvuvivevo ri
MUM! rriv n rrrirv rmrrr
25' eco): veja-se como a cada eco cor-
responda um contraste diferente.
A regio do tumor de cerca 3 cm
de dimetro.
vw:vmvmnmvn
rrvvvrmninrv
rrvvrirmmrilruv
Figura 12: quatro "MAI spin-echo" (Bruker) [54] de um
tumor do crebro com edema em volta.

URUR BROKER MEOIZINTECHBIK :RUBER MEDIZIHTECHNIK TIMMER mC012INTECHBIK


HMI 1108 BMT 111111 SPIT 1111B BmT 11811
CMG, IR:75IC CPPIC, TR:2SEC [PM, TR:25EC CPMC, TR:25EC
I ECHO 9 ECHO 17 ECHO 25 ECHO

ft
artigos

4. T. L. James, W. M. Chew, D. D. Giannini, R. G. 31. P. C. Lauterbur, M. H. Mendona-Dias, comu-


pela cor escura dessas partes dos teci- Mendez, M. E. Moseley, L. Pogliani, D. Vigneron, nicao pessoal (1978).
dos, e o grau de escurido (outras cau- Applied Radiology 16 (1987) 40.
sas constantes) depende da velocidade 32. J. A. Koutcher. M. Goldsmith, R. Damadian,
5. P. J. Seeley, S. J. W. Busby. D. G. Gadian, Cancer. 41 (1978) 174.
do fluxo do sangue: se a velocidade for
Biochem.Soc.Trans 4 (1976) 62.
baixa no influencia a imagem, se pelo 33. D. P. Hollis, L. A. Saryan, J. C. Eggleston, H. P.
contrrio a velocidade do sangue for ele- 6. C. T. Burt, M. J. Danon, E. A. Millar, et al., Morris, J.NatLCancer Inst. 54 (1975) 1469.
Biophys.J. 21 (1978) 184a.
vada (isto , se os spins da gua do san-
34. S. R. Kasturi, S. S. Ranade, S. S. Shah,
gue depois de excitados tiverem tempo 7. T. Brown, E. N. Chance, M. J. Dawson, et al., Proc.Indian Acad.Sci. 84B (1976) 60.
de sair do voxel antes de serem medidos J.Physiol. (London) 267 (1980) 703.
e no momento da medida o voxel estiver 35. C. F. Hazlewood, G. Cleveland. D. Medina
8. R. G. T. Edwards, M. J. Dawson, D. R. Wilkie, et J.NatI.Cancer Inst. 52 (1974) 1849.
ocupado por novos spins no excitados), al., Lancet, 1 (1982) 725.
ento a intensidade do sinal desses 36. P. T. Beall, C. F. HazIewood, Science 192
novos spins no excitados, ser pratica- 9. Y. Seo, M. Murakami, H. Watari et al., (1976) 904.
J.Biochem. 94 (1983) 729.
mente nula e como as partes com mais 37. P. Carver, Biophys.Soc. 13 (1973) 331a.
gua em "MRI" so as partes mais claras 10. A. P. Koretsky, S. Wang, J. Murphy-Boesch,
as partes sem gua (isto , sem gua Proc.NattAcad.ScLUSA 89 (1983) 7491. 38. P. C. Lauterbur, Nature (London), 242 (1973)
tgo
excitada) sero a parte mais escura.
11. L. Litt, R. G. Mendez, P. R. Weinstein,et al.,
A ltima considerao sobre a Magn.Res.Med. 3 (1986) 619. 39. J. Radon, Verh.Saechs.Akad.Wiss. 69 (1917)
heterogeneidade dos tecidos biolgicos, 262.
12. N. lshige, L. H. Pitts, T. Hashimoto, L. Pogliani,
que a causa de uma heterogeneidade
M. Nishimura, GM Neural Trauma Research Award 40. R. N. Bracewell, AustJ.Phys. 9 (1956).
magntica (susceptibilidade magntica) 1985.
dos mesmos tecidos, que pode assim vir 41.0. N. Hounsfield, Br.J.RadioL 46 (1973) 1016.
a funcionar como um gradiente de 13. N. lshige, L. H. Pitts, L. Pogliani, et al.,
Neurosurgery, 20 (1987) 854. 42. A. Kumar, I. Welti, R. R. Ernst, J.Magn.Res. 18
campo interno ao prprio tecido [58]. (1975) 69.
Esses gradientes prprios no do, 14. L. Pogliani, T. L. James, F. Laschi, N. lshige, L.
porm, lugar a efeitos importantes nos H. Pitts, Phys.Med. 1 (1988) 13. 43. H. T. Edzes, E. T. Samulski, Nature (London)
265 (1977) 521.
campos magnticos normais utilizados 15. N. lshige, F. Laschi, L. Pogliani, In Vivo, 3
em "MRI", mas j com os campos mais (1989) 263. 44. P.C. Lauterbur, NRM in Biology. R. A. Dwek et
altos que se utilizam para a "MRI" do al., eds., Academic Press, New York. 1977.
16. L. Pogliani, N. lshige. In Vivo, 4 (1990) 191.
fsforo esses efeitos passam a ser 45. A. Kumar, I. Welti, R. R. Ernst,
importantes, e alteram fortemente o con- 17. P. Plateau, C. Dumas, M. Gueron, J.Magn.Res. Naturwissenschaften 62 (1975) 34.
traste da imagem, sendo esta uma ulteri- 54 (1983) 46.
46. P. Brunner, R. R. Ernst, J.Magn. Res. 33
or dificuldade para a "MRI" de ncleos
18. B. Chance, S. Eleff, W. Bank, et al., (1979) 83.
que necessitam de campos magnticos Proc.NatLAcad.Sci.USA, 79 (1982) 7714.
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19. J. R. Alger, K. L. Behar, D. L. Rothman, et al.,
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49. W. A. Edelstein, M. S. Hutchinson, G. Johnson,
Ao Eng Eduardo Jorge N. Pereira 21. R. Damadian, Science, 171 (1971) 1151. T. W. Redpath, Phys.Med.Bio. 25 (1980) 751.
pelo apoio tcnico e lingustico oferecido ao
longo da redaco deste artigo, e ao 22. R. Damadian, H. Zaner, D. Hor, 50. A. Haase, J. Frahm, D. Matthei. W. Hanicke. K.
PhysioLChem.Phys. 5 (1973) 381. D. Merboldt, J.Magn.Res. 67 (1986) 258.
Professor Manuel J.E. Prieto pela detalhada
anlise cientifico-linguistica do artigo. 23. D. P. Hollis, L. A. Saryan, H. P. Morris, Johns 51. P. Mansfield. J.Phys. C: Solid State Physics. 10
Hopkins Med.J. 131 (1972) 441. (1977) L55.
*Centro de Qumica Fsica Molecular
24. A. Saryan, D. P. Hollis, J. S. Economou, 52. P. Mansfield, P. G. Morris, NRM Imaging in
1ST 1096 Lisboa Codex. J.NatI.Cancer Inst. 52 (1974) 599 Biomedicine, supplement 2 of 'Advances in
Em Licena sabtica do Dipartimento Magnetic Resonance, J. S. Waugh ed., Academic
25. B. M. Fung, D. L. Durham, D. A. Wassil, Press, New York, 1982.
di Chimica da UN/CAL, 87030
Biochim.Biophys.Acta, 399 (1975) 191
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