FARMACOCINTICA

1)ABSORO

A) CONCEITO: a passagem da droga do local de administrao para a corrente sangunea. Depois de administrada,
apenas uma parte da droga absorvida. A via endovenosa NO possui absoro, pois o frmaco j administrado na
corrente sangunea.

B)MECANISMOS PELOS QUAIS AS MOLCULAS DO FRMACO ATRAVESSAM AS MEMBRANAS CELULARES:

Difuso lipdica: A molcula atravessa a bicamada lipdica. Quanto mais lipossolvel, de menor peso molecular e
de menor tamanho a molcula for, mais fcil ela atravessa a bicamada lipdica. o processo mais importante
quantitativamente e dito de 1 ordem, ou seja, a taxa de absoro proporcional quantidade de molculas
existentes (quanto mais molculas existirem, maior ser a velocidade de absoro).
Difuso aquosa: A molcula passa pelos poros ou canais aquosos chamados de aquaporinas. Pouco utilizado.
Por protenas transportadoras: A molcula se liga a um stio ativo da protena de membrana, esta sofre mudana
conformacional e a coloca para dentro da clula. Pode ser ativo ou passivo e dito de ordem 0, ou seja, quando
atingir o ponto de saturao, a velocidade do transporte fica constante, independente da quantidade de
molculas existentes. Tambm muito importante.
Pinocitose: A membrana se invagina formando uma partcula (contendo as molculas do frmaco) que colocada
para dentro da clula. Ocorre especialmente em macromolculas.

C)FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORO:

Fluxo sanguneo: Diretamente proporcional (quanto maior o fluxo sanguneo da via de administrao, maior sua
absoro).
rea da superfcie de absoro: Diretamente proporcional.
Tempo de contato com a superfcie de absoro: Diretamente proporcional.
Lipossolubilidade: Quanto mais lipossolvel um frmaco for, mais ele ser absorvido. Se o frmaco pouco
lipossolvel (ou seja, se ele hidrossolvel), ele ser pouco absorvido.
Forma farmacutica: Dependendo da forma em que o frmaco se apresente (gotas, cpsula, comprimido,
efervescente, etc) sua absoro pode ser maior ou menor.
PH do meio: Frmacos cidos em meio cido permanecem na sua forma no-ionizada, que mais lipossolvel
(mais absorvido). Se o frmaco cido for colocado em meio bsico ele se ioniza, e sua forma ionizada
hidrossolvel (menos absorvido). J os frmacos bsicos se colocados em meio bsico ficam na sua forma no-
ionizada (mais absorvido) e frmacos bsicos em meio cido ficam na sua forma ionizada (menos absorvido).*
Esvaziamento gstrico: Quanto maior for o esvaziamento gstrico, maior ser a absoro do frmaco.

*Obs: Apesar de os frmacos cidos serem melhor absorvidos em meio cido, o intestino delgado (principalmente
o duodeno), mesmo sendo bsico, devido a sua grande rea de absoro, seu grande fluxo sanguneo e a falta de
muco, POSSUI BOA ABSORO TANTO PARA FRMACOS CIDOS COMO PARA FRMACOS BSICOS. , portanto, o
rgo onde acontece a absoro da maioria dos frmacos que so administrados por via oral.

D)BIODISPONIBILIDADE: a percentagem da droga que chega circulao sistmica na sua forma inalterada.

A droga pode se modificar (ser biotransformada) quando absorvida, e a quantidade que no foi transformada
na absoro quando colocada em temos percentuais expressa a biodisponibilidade dessa droga.
A via endovenosa NO possui absoro, mas possui 100% de biodisponibilidade (a droga no se altera ao ser
injetada) e a nica que possui 100% de biodisponibilidade.
A droga biotransformada ao ser administrada por via oral pelo chamado metabolismo pr-sistmico, que a
soma das transformaes sofridas pela droga provenientes do PH gstrico e das enzimas digestivas no estmago,
da atividade enzimtica na parede e no lmen intestinal e do metabolismo de 1 passagem, realizado pelo fgado
(ver item 3, biotransformao, para mais detalhes).

Obs: Biodisponibilidade diferente de bioequivalncia. Bioequivalncia o estudo comparativo entre duas ou mais
formulaes diferentes contendo mesmo princpio ativo, administrado na mesma dose e na mesma forma
farmacutica. atravs da bioequivalncia que os frmacos so classificados em similares ou genricos do frmaco
inovador ou de referncia, que foi o primeiro a ser lanado.

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

2)DISTRIBUIO

A)CONCEITO: a sada do frmaco da circulao sistmica para os tecidos (diversos compartimentos corporais). A
transferncia de drogas entre os compartimentos corporais (permeao) se d por dois processos principais:

Difuso lipdica: Processo cintico de ordem 1 (taxa de difuso proporcional quantidade a ser distribuda).
Transporte via protenas transportadoras: Processo cintico de ordem 0 (Velocidade constante aps atingir o
ponto de saturao).
Alm desses dois, tambm existem a difuso aquosa e a pinocitose, s que em pouca quantidade.

B)AS PROTENAS PLASMTICAS: O frmaco, na corrente sangunea, liga-se a protenas chamadas de protenas
plasmticas, e apenas uma pequena parte fica livre na circulao. O frmaco ligado s protenas plasmticas
apresenta alto peso molecular e no consegue se distribuir para os tecidos corporais. Apenas o frmaco livre pode se
distribuir para os tecidos e gerar algum efeito. Quando a concentrao de frmaco livre na corrente sangunea cai, o
frmaco que estava ligado s protenas plasmticas se desliga delas e se torna livre, para ento poder ser distribudo
para os tecidos. A ligao s protenas plasmticas inespecfica e reversvel. As principais protenas plasmticas so:

Albumina: Liga-se principalmente a frmacos cidos. a principal protena plasmtica e se o paciente apresentar
desnutrio ou problema heptico, sua produo cai, o que diminui a quantidade de frmacos ligados no sangue.
Beta-globulinas e glicoprotenas cidas: Ligam-se principalmente a frmacos bsicos. As glicoprotenas cidas
aumentam nos processos inflamatrios, e desse modo ligam-se a uma quantidade maior de frmacos no sangue,
diminuindo a concentrao de frmaco livre e consequentemente seu efeito.

C)OS COMPARTIMENTOS CORPORAIS: Alm da circulao sistmica, o frmaco pode se acumular em outros
compartimentos corporais e ficar reservado. Um bom exemplo o tecido adiposo. Se um frmaco acumula-se no
tecido adiposo, teremos um prolongamento no seu efeito, pois quando concentrao de frmaco livre cair, os
frmacos que estavam ligados com as protenas plasmticas vo se desligar para ficarem livres, e depois que essa
nova quantidade de frmaco livre for distribuda e diminuir, o que est armazenado no tecido adiposo vai voltar para
a circulao sangunea, e assim teremos mais frmaco livre e por mais tempo. Quanto mais lipossolvel um
frmaco, mais chances ele tem de se acumular no tecido adiposo.

D)VOLUME DE DISTRIBUIO (Vd): definido como o volume no qual uma determinada quantidade de droga
precisaria ser uniformemente distribuda para produzir a concentrao observada no organismo. O Vd relaciona a
quantidade do frmaco presente na corrente sangunea com a quantidade de frmaco presente em outros
compartimentos corporais. Matematicamente, o Vd estabelecido assim:

, De modo que a quantidade total de droga no corpo (Q) igual a

quantidade de droga presente no plasma (C)+ a quantidade de droga presente nos outros compartimentos corporais.

E)UTILIZAO DO Vd:

Hemodilise: A hemodilise s ser efetiva para retirar drogas do organismo cujo volume de distribuio baixo,
pois isso indica que ela se encontra mais na corrente sangunea (que ser filtrada na hemodilise).
Para calcular a dose de ataque (DL): A dose de ataque (ou seja, a dose a ser administrada), pode ser calculada em
funo do Vd e da concentrao-alvo (concentrao que se deseja obter na corrente sangunea) pela frmula:

DL = Vd x Concentrao-alvo

Pode ser usado em casos periciais para saber a quantidade de droga presente no organismo.

F)FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIO DOS FRMACOS PARA OS COMPARTIMENTOS CORPORAIS:

Fluxo sanguneo: Quanto maior o fluxo, maior a distribuio.

Permeabilidade vascular: Determinados capilares, como os do crebro, so unidos por znulas de ocluso entre
as clulas (barreira hematoenceflica). Para atravessar a barreira hematoenceflica, a droga tem que ser muito
hidroflica ou possuir um carreador especfico nas clulas dos capilares cerebrais.
Grau de ligao das drogas s protenas plasmticas: Se a droga muito afim das protenas plasmticas, ento
no se desligar to facilmente dela, o que diminuir a sua distribuio.

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

3)BIOTRANSFORMAO

A) CONCEITO: Biotransformao todo processo de transformao que acontece com a droga em qualquer ponto
entre a sua absoro e a sua eliminao. Em outras palavras, o metabolismo que a droga sofre enquanto est no
organismo. O termo biotransformao difere do termo metabolismo porque o metabolismo referente s
substncias endgenas e biotransformao as substncias exgenas.

B)FUNES DA BIOTRANSFORMAO: A biotransformao tem 3 finalidades principais:

Finalizar as aes das drogas no organismo: A droga precisa ser biotransformada para deixar de exercer sua
funo, como ser visto mais adiante. Sem a biotransformao, a droga continuaria a atuar por muito tempo.
Entretanto, existem drogas que mesmo depois da biotransformao ainda conseguem exercer seus efeitos.
Transformar drogas lipoflicas em hidroflicas para facilitar sua eliminao renal.
Ativar pr-drogas: Pr-drogas so drogas que originalmente no possuem funo nenhuma, e precisam ser
biotransformadas para gerarem metablitos com atividade farmacolgica (Ex: o enalapril, um anti-hipertensivo
inibidor da ECA, no possui funo nenhuma, mas depois que biotransformado gera o metablito enalaprilato,
que quem inibe a ECA e exerce a funo propriamente dita).

C)LOCAIS ONDE OCORRE A BIOTRANSFORMAO DAS DROGAS:

rgos: Fgado (principal), rins, pele, pulmes e trato gastrointestinal.

Locais subcelulares: Retculo endoplasmtico liso e citoplasma (principais), mitocndria, lisossomos, membrana
plasmtica e membrana nuclear.

D)CLASSIFICAO DAS REAES DE BIOTRANSFORMAO: As reaes de biotransformao classificam-se em

reaes de fase I ou de fase II. O que diferencia essas reaes so os locais onde elas acontecem e o tipo de reao
que realizada em cada fase, bem como as enzimas que realizam essas reaes. importante destacar que no
obrigatrio que as drogas passem primeiro por uma reao de fase I e depois por uma de fase II. Dependendo de
alguns fatores (vistos adiante) as drogas podem ir direto para a fase II, ou s passar pela I, ou ir para a II depois
passar pela I, etc. De modo que a ordem dessas reaes varivel, e s vezes a droga passa mesma reao mais de
uma vez. Alm das reaes de fase I e II, existe o metabolismo pr-sistmico, discutido ao final.

E)REAES DE FASE I: As reaes de fase I so as reaes de oxidao, reduo e hidrlise (sendo a oxidao a mais
importante) que tem por objetivo adicionar ao frmaco (ou expor) os chamado grupos funcionais, que so a hidroxila
(OH-), o tiol (SH) e a amina (-NH2). Esses grupos funcionais so importantes porque a partir deles que ocorrem as
reaes de fase II.

Devido ao aparecimento desses grupos funcionais, a molcula da droga torna-se mais polar, o que diminui a sua
ao e facilita a sula eliminao, pois drogas polares (ou seja, hidroflicas) no conseguem atravessar facilmente a
membrana celular, e isso diminui sua distribuio e aumenta a sua excreo renal (ver item 4, excreo).
As enzimas responsveis pela maioria das reaes de fase I so as enzimas do citocromo P450 (CYP). O CYP uma
heme-protena (ou seja, possui ferro na sua constituio) presente principalmente no fgado, onde se localiza no
retculo endoplasmtico liso (por isso que esse o lugar onde acontece a maioria das reaes de fase I). O CYP
utiliza O2 e NADPH como cofatores nas suas reaes.
Existem diversas isoformas do CYP em uma nica clula. As isoformas extra-hepticas participam da sntese de
esterides (supra-renal), prostaciclinas, tromboxanos e EDHF (Fator Hiperpolarizante Derivado do Endotlio).
Atualmente existem 74 famlias de CYP, das quais 3 so responsveis pela biotransformao das drogas no
homem: CYP1, CYP2 e CYP3. Essas famlias ainda se dividem de acordo com uma subfamlia e com o gene de onde
aquele CYP se originou. Ex: CYP3A4 = CYP a superfamlia, 3 a famlia, A a subfamlia e 4 o gene. O CYP3A4
o mais importante, pois realiza as reaes de fase I de muitos frmacos.
Nem todas as reaes de oxidao so catalisadas pelo CYP. Ex: o etanol, alm de ser biotransformado pelo
CYP2E1, tambm biotransformado pela lcool desidrogenase plasmtica. As aminas ativas (Noradrenalina, 5-HT,
etc) so oxidadas pela Mono-Amina-Oxidade (MAO).
As reaes de hidrlise so uma exceo s reaes de fase I, pois no acontecem no fgado (ocorrem no plasma
e nos tecidos) e no utilizam enzimas microssomais hepticas (CYP). Essas reaes acontecem principalmente em
steres e amidas.
Muitas vezes, os metablitos de fase I so mais reativos que os compostos originais.

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

F)REAES DE FASE II: So as chamadas reaes de conjugao. Os compostos que apresentam em sua estrutura os
grupos funcionais amina, tiol ou hidroxila (que podem ter sido adicionados molcula em uma reao de fase I ou j
existir na molcula original) sero submetidos conjugao com substncias endgenas (como o glicuronil, o sulfato
o acetato, etc) formando ento conjugados inativos (sem efeito farmacolgico). Conjugar nada mais que unir uma
molcula a outra. interessante destacar que as molculas do frmaco so unidas aos substratos endgenos atravs
dos grupos funcionais OH-, SH -NH2, por isso que esses grupos funcionais so importantes. Como j foi dito, o
frmaco pode ir direto para uma reao de fase II, basta ele j possuir em sua estrutura algum(ns) desses grupos
funcionais. As reaes de fase II acontecem principalmente no citoplasma.

Essas reaes so mediadas por enzimas (Ex: a enzima da acetilao a acetil-transferase, a da glicuronidao a
glicuronil-transferase, etc) e os substratos endgenos utilizados nessas reaes so provenientes da dieta. Por
isso, em casos de desnutrio, se os substratos acabarem, no ocorre mais as reaes de fase II e o frmaco pode
se acumular no organismo, gerando at a toxicidade. Um bom exemplo o paracetamol (discutido no final).*
Geralmente, os compostos resultantes da reao de fase I so mais reativos que os compostos originais, mas os
metablitos de fase II so em geral inativos.
A glicuronidao a reao de fase II mais importante quantitativamente e a nica que no ocorre no
citoplasma. Ela ocorre no retculo endoplasmtico liso, local onde tambm ocorrem as reaes de fase I, da a sua
rapidez, pois a droga mal acaba de sair da reao de fase I e j pode cair numa reao de fase II.

G)FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS:

Polimorfismo gentico: Algumas alteraes ocorrem nos genes que formam algumas isoformas do CYP. Exemplos:
CYP2D6: Podem acontecer dois efeitos diferentes: Ou ocorre expresso deficiente desse CYP, o que
diminuiria a velocidade das suas oxidaes, ou ocorre a duplicao gnica desse CYP, resultando no aumento
da velocidade das suas reaes. Um dos frmacos biotransformado pelo CYP2D6 a nortriptilina.
CYP2C19: O CYP2C19 age no estereoismero S da metilfenitona, biotransformando-o (e consequentemente
eliminando-o), enquanto que o estereoismero R desmetilado e forma o composto Nirvanol, que causa
sedao e ataxia. Se h um defeito no CYP2C19, o estereoismero S seguir o mesmo caminho do
estereoismero R, gerando um aumento de Nirvanol e aumentando a sedao e a ataxia.
CYP2C9: Existem duas variantes de defeitos nesse CYP. Uma delas diminui a interao do CYP com a redutase
(diminuindo, portanto, sua funo) e a outra diminui a afinidade desse CYP por diversos substratos, no os
biotransformando mais.
Ainda existem defeitos genticos que afetam outras enzimas de biotransformao, como o que acontece
com a pseudocolinesterase (que biotransforma a succinilcolina) e com a acetil transferase (que
biotransforma a isoniazida). A diminuio dessas enzimas pelo defeito gentico diminui a biotransformao
desses compostos.
Mrbidos: Doenas como a cirrose heptica e hepatite diminuem a biotransformao dos frmacos, pois
diminuem as enzimas microssomais hepticas (CYP). A estenose heptica diminui a biotransformao, pois
diminui o fluxo sanguneo heptico, diminuindo a quantidade de frmaco que chega at o fgado. Alm dessas
doenas, a desnutrio diminui a biotransformao por diminuir os substratos endgenos usados nas reaes de
fase II, alm de diminuir a produo de CYP pelo fgado.
Idade: Em idosos (acima de 60 anos), a perda de parte da funo heptica e renal diminui a biotransformao e a
excreo das drogas, deixando-os mais sensveis aos seus efeitos. Em crianas de menos de seis meses, a funo
heptica ainda no est totalmente estabelecida, por isso a biotransformao tambm est diminuda.
Interao entre drogas (induo e inibio enzimtica):
Induo enzimtica: Ocorre quando uma droga provoca um aumento na quantidade de enzimas do CYP, e
isso aumenta a biotransformao dos substratos daquele CYP, aumentando tambm a sua excreo e
diminuindo seu tempo de ao. Ex: O fenobarbital induz o seu prprio CYP (CYP2B1), exigindo doses cada vez
maiores (tolerncia, abordada na pgina 10); glicocorticides, antibiticos macroldeos, anticonvulsivantes e
alguns esterides induzem o CYP3A4, que o principal CYP na biotransformao dos frmacos.
Inibio enzimtica: Ocorre quando um frmaco liga-se a determinado CYP e inativa-o, ou seja, deixa esse
CYP incapaz de biotransformar outros frmacos (geralmente a ligao acontece entre o frmaco e o ferro do
CYP). Se o frmaco que inibiu o CYP tambm era substrato dele, dizemos que a inibio foi competitiva; se o
frmaco que inibiu o CYP no era substrato dele, dizemos que a inibio foi no competitiva ou irreversvel.
Ex: cimetidina, contraceptivos orais e cetoconazol (inibem o CYP3A4); eritromicina e troleandomicina (so
ditos inibidores suicidas, pois inibem seu prprio CYP) e o omeprazol.

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

 Obs: A inibio enzimtica desvantajosa para as pr-drogas, pois estas deixam de ser biotransformadas nos
compostos farmacologicamente ativos. Seguindo essa idia, a induo enzimtica vantajosa para as pr-
drogas. Com as drogas cujo composto original que o ativo, acontece o contrrio, pois a inibio
enzimtica aumenta o tempo de durao das drogas e a induo enzimtica diminui o tempo de ao das
drogas ao aumentar sua excreo.
Ambientais: A fumaa de cigarros e churrasco contm substncias chamadas de hidrocarbonetos aromticos
policclicos (como exemplo o benzopireno), e estas substncias aumentam a biotransformao de determinados
frmacos atravs da induo do CYP1A1 e CY1A2. Existem outros poluentes ambientais com efeito semelhante.

H)METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM: Alm das reaes de Fase I e II, outras reaes acontecem com a droga
desde a sua administrao at a sua excreo. Se considerarmos uma droga administrada por via oral, temos que, ao
ser absorvida pelas veias mesentricas no estmago, a droga passar para a veia porta (lembrem-se que a veia porta
o resultado das veias mesentricas com a esplnica) e da veia porta para o fgado, para depois ser colocada na
circulao sistmica (atravs das veias hepticas que confluem para a cava inferior). Ao passar pelo fgado, a droga j
pode ser biotransformada (reaes de fase I ou II), de modo que, antes de atingir a circulao sistmica pela primeira
vez, uma parte dela j est biotransformada em metablitos de fase I ou II. essa biotransformao d-se o nome
de metabolismo de primeira passagem. Alm desse metabolismo de primeira passagem, ainda teremos algumas
reaes sofridas pela droga graas ao PH gstrico e s enzimas digestivas no estmago, e tambm pela atividade
enzimtica na parede e no lmen intestinal. O conjunto metabolismo de primeira passagem + todas as
transformaes ocorridas durante todo o percurso pelo trato gastrointestinal chamado de metabolismo pr-
sistmico. Drogas que no so administradas pela via oral (ou que so revestidas por alguma cpsula) podem no ser
modificadas pelo trato gastrointestinal, mas mesmo assim podem sofrer metabolismo de primeira passagem.

*EXEMPLO DE TOXICIDADE DECORRENTE DA FALTA DE SUBSTRATOS ENDGENOS: PARACETAMOL

Ao ser biotransformado, normalmente 95% do paracetamol conjugado (fase II) com glicurondeo ou sullfato e
ento eliminado. Os outros 5% sofrem reao de fase I pelo CYP e formam um composto intermedirio reativo, que
eliminado atravs da conjugao com glutationa. Se o intermedirio reativo no se conjugar com a glutationa, ento
ele se ligar a macromolculas nos hepatcitos e ocorrer a necrose heptica. Tanto o glicurondeo como o sulfato e
a glutationa so substratos endgenos (provenientes da dieta), de modo que em caso de deficincia desses
substratos, a reao tende a acontecer mais para a ligao com as macromolculas, e a hepatotoxicidade aumenta.
Da mesma forma acontece se administrarmos grandes doses de paracetamol: no haver substratos endgenos
suficientes para conjugarem essa grande dose, e a reao mais uma vez tender para a ltima via (formao de
intermedirio reativo com associao s macromolculas). Uma forma de reverter a hepatotoxicidade por
paracetamol administrando N-acetil cistena, pois esta capaz de se ligar ao intermedirio reativo e ajudar a
elimin-lo (ou seja, tem papel anlogo ao da glutationa).

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

4)EXCREO

A)CONCEITO: Corresponde ao processo de eliminao do frmaco ou de seus metablitos. As drogas podem ser
eliminadas de forma inalterada ou aps passarem por um processo de biotransformao. No caso de serem
eliminadas inalteradas, o que determina o tempo de ao da substncia a taxa de eliminao. No caso de serem
biotransformadas, alm da taxa de eliminao, ainda devemos considerar o tempo das reaes de biotransformao.

B)PRINCIPAIS VIAS DE REMOO DE SUBSTNCIAS NO CORPO: Rins (principal), sistema hepatobiliar, pulmes,leite
materno, suor e lgrimas.

C)RINS: Os trs processos envolvidos na excreo renal sero descritos de acordo com a imagem a seguir:

Suponhamos que trs molculas (A, B e C) entram no glomrulo pela

arterola aferente. A molcula A e a molcula B so FILTRADAS, isto ,
passam do glomrulo e da cpsula de Bowman para o tbulo
contorcido proximal. A molcula A segue seu trajeto sem interrupes
e eliminada. J a molcula B REABSORVIDA para a arterola
eferente (no representada no esquema, mas correspondente ao
espao virtual para onde as molculas B esto se concentrando) e no
ser eliminada, pois voltar para a circulao sistmica. A molcula C,
que no foi filtrada e continuou seu trajeto pela arterola eferente
(representada pelo trajeto virtual das molculas C), foi SECRETADA
para dentro do nfron por protenas transportadoras a partir da
arterola eferente e foi eliminada. O resultado desses trs processos
expresso pelo o que entrou menos o que saiu, ou seja,
filtrao+secreo-reabsoro. Esses so os trs processos envolvidos
na excreo renal dos frmacos. Suas caractersticas individuais so
discutidas a seguir:

Filtrao glomerular: Sofrem filtrao glomerular as drogas de baixo

peso molecular e hidroflicas. A filtrao responsvel por 20% da
excreo das drogas e s elimina drogas no ligadas s protenas
plasmticas

Secreo tubular ativa: Responsvel por 80% da eliminao das drogas, um processo muito eficiente, podendo
levar a 0 a concentrao da droga no sangue. Primeiramente as drogas no-ligadas s protenas plasmticas so
secretadas; em seguida as drogas ligadas se desligam e tambm so secretadas. Como um transporte que
depende de protenas transportadoras, sua velocidade torna-se constante se houver saturao dessas protenas
Reabsoro tubular: um processo contrrio a excreo. As molculas so reabsorvidas por difuso passiva e
precisam ser lipoflicas para serem reabsorvidas; por isso que as reaes de biotransformao (vistas
anteriormente) transformam as drogas em hidroflicas, para melhor elimin-las. Para aumentar a eliminao de
frmacos cidos, pode-se alcalinizar a urina atravs da administrao de acetazolamida ou da administrao de
bicarbonato de sdio intravenoso (sendo a segunda opo a melhor). Se quisermos aumentar a eliminao de
frmacos bsicos, podemos acidificar a urina atravs da administrao de cloreto de amnio intravenoso. A idia
, atravs da mudana de PH, ionizar o frmaco e torn-lo, portanto, hidroflico, para ser eliminado.
D)EXCREO HEPATOBILIAR: A bile contm uma poro da droga circulante e dos seus metablitos de fase I ou II.
Essa quantidade eliminada na bile cair no lmen intestinal, e se for hidroflica ela ser eliminada nas fezes. Se o que
for eliminado na bile for lipoflico, ele ser reabsorvido e cair na circulao enteroheptica (mesentricas-veia
porta), voltando para a circulao sistmica (via veias hepticas - cava inferior - corao). Dessa forma, a bile
funciona como uma via de excreo de frmacos ou metablitos hidrossolveis e a circulao enteroheptica como
um reservatrio de frmacos e metablitos lipossolveis. Nada impede que uma droga caia na circulao
enteroheptica e volte atravs da veia porta para o fgado, seja novamente biotransformada e eliminada pela bile, e
dessa vez esteja hidrossolvel o suficiente para ser eliminada pelas fezes.
E)MEIA-VIDA DE ELIMINAO: o tempo necessrio para que metade da droga seja eliminada, ou seja, para que sua
concentrao sangunea caia para 50% do que era antes. Pacientes com problemas renais tm menor capacidade de
eliminar os frmacos, portanto a meia-vida dos frmacos estar aumentada.

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

 FARMACODINMICA

1)RECEPTORES FARMACOLGICOS

A)CONCEITO: A maior parte das drogas, para exercer algum efeito no organismo, precisa se ligar a um ou vrios
receptores celulares (sejam eles intra ou extracelulares). A farmacodinmica , portanto, o efeito da droga sobre o
organismo, e depende muito do seu grau de ligao com os receptores celulares.
Obs: O termo alvos celulares diferencia-se do termo receptores farmacolgicos. A diferena est no fato de
que alvos celulares se referem a quaisquer locais da clula ou organismo que se combinam com o frmaco para
desencadear o efeito (ou seja, so relamente os alvos do frmaco) e receptores farmacolgicos refere-se s
molculas (geralmente protenas) que se ligam aos frmacos e produzem seu efeito, geralmente possuindo
agonistas e/ou antagonistas. correto afirmar que todo receptor um alvo celular, mas o contrrio no vlido.
B)EFICCIA E POTNCIA: Dois parmetros muito utilizados para avaliar a farmacodinmica de um frmaco so a
eficcia e a potncia. Ambas so mensuradas a partir da administrao do frmaco em concentraes crescentes
com o posterior registro da porcentagem de efeito tecidual que essa concentrao provocou. Como chega um ponto
em que ocorre um patamar (isto , mesmo que voc aumente a concentrao da droga ela no exercer efeitos
maiores), observamos sempre o chamado efeito mximo da droga nesse patamar, que corresponde ao mximo de
efeito que a droga pode exercer no tecido. O efeito mximo nos mostra a eficcia da droga. Uma droga mais eficaz
do que a outra quando consegue estimula mais o tecido do que a outra. Nem todas as drogas estimulam o tecido em
100%, de modo que sua eficcia nem sempre ser de 100%. Caso uma droga possua eficcia de 100%, ela ser dita
farmacologicamente eficaz. Se uma droga possuir eficcia menor que 100%, ela ser terapeuticamente eficaz. O seja,
a farmacologia s considera eficaz uma droga que consiga estimular o tecido em 100%, mas terapeuticamente ela
no precisa estimular o tecido em 100%. J a potncia refere-se quantidade da droga que precisamos ter para
exercer determinada quantidade de efeito tecidual. Como um padro comparativo entre dois ou mais frmacos, o
padro avaliado o CE50, que a concentrao da droga na qual ela exera 50% de estimulao tecidual. Uma droga
dita mais potente que a outra quando o seu CE50 menor, pois isso indica que necessria uma menor
quantidade de droga para exercer metade do efeito.
Obs: Para se encontrar o CE50 de uma droga, deve-se procurar no grfico a concentrao que equivalha a metade
do efeito da droga, de modo que se a droga exerce um efeito mximo de 30%, o seu CE50 corresponder a
concentrao ligada a 15%, pois 15% a metade de 30%.

Observando os grficos ao lado onde temos dois frmacos (A e B), vemos

que o frmaco A tem eficcia de 100 (seu patamar corresponde a 100% do
efeito mximo, farmacologicamente eficaz) e o seu CE50 o valor ligado
a 50 (pois 50 metade de 100). J o frmaco B tem eficcia de 60 (seu
patamar corresponde a 60% do efeito mximo, no farmacologicamente
eficaz) e o seu CE50 o valor ligado a 30 (pois 30 metade de 60). Mesmo
sem termos os valores de CE50A e CE50B, podemos concluir, s
analisando o grfico, que A mais eficaz e mais potente que B.

*E se tivssemos duas drogas X e Y, em que X fosse mais eficaz que Y, mas Y fosse mais potente que X, qual seria a
melhor escolha? A mais eficaz ou a mais potente? melhor escolher a mais eficaz, pois sua maior eficcia garante
maior efeito no tecido alvo. Uma maior potncia s assegura que precisaremos de concentraes menores da droga
para exercer seu efeito, mas se sua eficcia for baixa, a droga pode ser intil para resolvermos determinada situao.
Por exemplo, voltando a imagem anterior, suponhamos que B tivesse maior potncia que A e A continuasse mais
eficaz que B, e precisssemos de um frmaco que exercesse 70% de efeito tecidual para resolver o problema do
paciente. De nada adiantaria usar o frmaco B, pois por mais potente que ele seja, sua eficcia mxima de 60%, e
precisamos de uma eficcia de 70%. O frmaco A resolveria nosso problema, pois apesar de precisar aplicar uma
concentrao maior do que seria para o frmaco B, temos a garantia de que essa quantidade administrada ser
capaz de exercer os 70% de efeito tecidual e resolver o problema do paciente.

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

C)NDICE TERAPUTICO: Outro parmetro muito utilizado para avaliar a farmacodinmica de uma droga o seu
ndice teraputico (IT). O ndice teraputico uma comparao entre a quantidade de um agente teraputico
necessria para causar um efeito teraputico e a quantidade que causa efeitos txicos. Quantitativamente, a
proporo dada entre a dose txica dividida pela dose teraputica. Matematicamente, o IT de determinada droga
calculado da seguinte maneira: a dose letal da droga para 50% da populao (LD50) dividida pela dose efetiva mnima
para 50% da populao (ED50), como representado na frmula:

Um IT alto indica que a dose letal muito maior do que a dose efetiva, desse modo a droga pode ser administrada
com mais segurana. Se o IT baixo, significa que a dose letal muito prximo da dose efetiva, e dessa forma o
frmaco precisa ser administrado com cuidado, pois uma pequena variao na sua concentrao pode ser fatal.
Exemplo: se o frmaco A possui LD50=300 e ED50=100 (IT=3) e o frmaco B possui LD50=200 e ED50=100 (IT=2), se
administrarmos o frmaco B, h um maior risco de letalidade, pois a se a dose efetiva subir um pouco, logo chegar
na dose letal. No caso do frmaco A, h uma maior margem de segurana, pois a distncias entre as doses efetiva e
txica maior, de modo que a dose administrada pode exceder um pouco a efetiva e no causar letalidade. sabido
que os frmacos no precisam estar numa concentrao fixa para exercerem seus efeitos. Para cada frmaco,
admitido um valor mximo e mnimo de concentrao no qual observada a eficcia teraputica desse frmaco.
Quando consideramos essa margem mxima e mnima de concentrao terapeuticamente eficaz do frmaco junto
com a margem de segurana estabelecida pelo seu ndice teraputico, estamos abordando a chamada janela
teraputica do frmaco.
D)AGONISMO/ANTAGONISMO: A maior parte das drogas que atuam no organismo atravs da ligao aos receptores
celulares ou imitam a ao de alguma substncia endgena (agonistas) ou inibem a ao de alguma substncia
endgena ao competir com ela pelo mesmo receptor (antagonismo). As drogas agonistas possuem afinidade pelo
receptor e possuem eficcia (total ou parcial, vista diante) ao se ligar ele. J as antagonistas possuem afinidade
pelo receptor, mas NO possuem eficcia ao se ligar a ele (ou seja, a eficcia 0). Os agonistas agem pela prpria
ligao ao receptor, j os antagonistas, ao se ligarem ao receptor, impedem a ligao do agonista ou da substncia
endgena, causando o efeito contrrio do agonista devido o bloqueio da ligao deste com o receptor.
Obs: Inibir diferente de bloquear. Inibir um receptor significa diminuir sua ao, enquanto que bloquear um
receptor significa parar completamente a sua ao (e parar completamente no significa dizer parar para sempre,
tanto a inibio como o bloqueio a um receptor podem ser temporrios ou definitivos). Os antagonistas de
receptores agem bloqueando-os, de modo que no h ativao desse receptor e nenhum efeito (eficcia 0).
E)TIPOS DE AGONISTAS:
Agonista total: aquele que se liga ao receptor e possui 100% de eficcia, ou seja, farmacologicamente eficaz.
Agonista parcial: aquele que se liga ao receptor, mas no possui 100% de eficcia, ou seja, pode ser
terapeuticamente eficaz, mas nunca ser farmacologicamente eficaz. (Lembrando que a eficcia no pode ser 0,
pois trata-se de um agonista, a eficcia neste caso ser qualquer nmero entre 0% e 100%)
Agonista inverso: aquele que se liga ao receptor e possui eficcia (pode ser qualquer valor), mas o efeito
observado o inverso do que seria esperado com a administrao de um agonista. Ou seja, os agonistas inversos
exercem efeitos semelhantes aos antagonistas (efeitos contrrios aos dos agonistas totais ou parciais), a diferena
que os antagonistas no possuem eficcia e o agonistas inversos possuem eficcia (farmacolgica ou no).

F)TIPOS DE ANTAGONISTAS:

Antagonista competitivo: O antagonista compete pelo mesmo stio de ligao do receptor com o agonista e/ou a
substncia endgena que ativa aquele receptor. Se o antagonismo for competitivo reversvel, quem ganhar essa
competio quem estiver em maior concentrao. Se o antagonismo for competitivo irreversvel, o antagonista
sempre predominar, no importando a quantidade do agonista/substncia endgena existente. Um exemplo
prtico desse conhecimento com relao ao feocromocitoma, um tumor de glndula adrenal que secreta altas
quantidades de catecolaminas (adrenalina e noradrenalina). Na cirurgia de retirada de feocromocitoma, precisa-
se administrar um antagonista das catecolaminas, pois o tumor liberar muitas catecolaminas durante a cirurgia e
o pico hipertensivo provocado por elas pode ser fatal. Porm, como h muitas catecolaminas no sangue, no
adianta usar um antagonista competitivo reversvel, pois as catecolaminas (que esto em maior quantidade)
predominariam. O que se faz, ento, administrar um antagonista competitivo irreversvel (a saber, a
fenoxibenzamina), pois independente da quantidade de catecolaminas liberadas, elas no iro ativar os
receptores nos quais o antagonista est ligado.

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

 Antagonista no-competitivo: o antagonista se liga em outro stio do receptor e essa ligao provoca uma
mudana conformacional que impede a ligao do agonista/substncia endgena ao receptor, impedindo-os,
portanto, de ativar os receptores. Alm desse efeito, os antagonistas no-competitivos podem bloquear em
algum ponto a cadeia de eventos que induz ao efeito do agonista (ou seja, a transduo do sinal, vista adiante).
Antagonistas farmacocinticos: So aquelas substncias que, alterando algum evento farmacocintico (absoro,
distribuio, biotransformao e excreo) de outro frmaco, diminuem o seu efeito no organismo. Substncias
que acidifiquem ou alcalinizem a urina, por exemplo, so antagonistas farmacocinticos de frmacos bsicos e
cidos, respectivamente, pois aumentam a sua excreo.
Antagonistas qumicos: So substncias com determinada atividade farmacolgica que, pela sua prpria
constituio qumica, reagem com outros frmacos, inativando-os. O que determina esse antagonismo, portanto,
so as caractersticas qumicas das substncias envolvidas. Como exemplo, podemos citar a heparina, um
anticoagulante que, na presena de protamina (frmaco que tambm tem efeito anticoagulante se administrado
separadamente), no consegue exercer seu efeito. A protamina liga-se com a heparina formando complexos
inativos destitudos de ao anticoagulante. Neste tipo de antagonismo, no h o envolvimento dos receptores
farmacolgicos nem do processo farmacodinmico das substncias.
Antagonistas fisiolgicos: So substncias que, ativando receptores diferentes, produzem efeitos contrrios. o
que observamos com adrenalina e acetilcolina, insulina e glucagon, etc. Nesse caso, h envolvimento de
receptores farmacolgicos, mas no h competio entre as substncias, pois elas atuam em receptores
diferentes.

Obs: Os antagonismos competitivos e no-competitivos podem ser expressos em grficos concentrao-resposta.

Esses grficos sempre consistiro de uma curva onde s h o agonista (a curva laranja na figura abaixo) e outra(s)
curva(s) onde foi administrado o antagonista com o agonista.

possvel ver claramente que no antagonismo competitivo,

se for administrada uma dose maior do agonista, este
vence a competio com o antagonista e exercer o mesmo
efeito de antes (a potncia aumentou, mas a eficcia
permaneceu a mesma). J no antagonismo no-competitivo,
mesmo administrando maiores doses do agonista, este no
consegue ser to eficaz quanto antes, pois no h mais a
competio com o antagonista pelo mesmo stio do
receptor. Neste caso, alm de aumentar a potncia, a
eficcia teraputica diminui.
G)PROPRIEDADES DOS RECEPTORES:

Sensibilidade: Refere-se, no sentido literal da palavra, sensibilidade que o receptor tem pela droga, ou seja, a
capacidade que o receptor tem de reagir determinada droga com certa intensidade. Muitas drogas produzem
efeitos marcantes em concentraes bastante baixas, ou em pequenas doses. Isso se deve a amplificao do sinal
aps a combinao da droga com o receptor (ver item 2, vias de transduo de sinal, mais adiante).
Seletividade: a capacidade que o receptor tem de selecionar as drogas que se ligam a ele e as que no se
ligam. O que determina se a droga se ligar ou no ao receptor so suas caractersticas qumicas (polaridade,
presena de determinado radical, etc, varia para cada tipo de receptor). Respostas envolvendo um dado tipo de
receptor so somente observadas por uma pequena gama de substncias qumicas com grupos estruturais e
propriedades eltricas semelhantes.
Especificidade: Refere-se ao especfica do receptor, ou seja, uma vez ativado (no importa por qual
substncia), o receptor sempre desencadear o mesmo efeito. A especificidade de um receptor est relacionada a
sua via de transduo de sinal, que tende a ser sempre fixa. A resposta das clulas a qualquer dado tipo de
agonista agindo no mesmo conjunto de receptores sempre a mesma, sendo determinada pelas propriedades
das clulas.

H)DESSENSIBILIZAO: um processo que ocorre aps administrao repetida ou contnua de uma droga,
principalmente se esta for administrada em grandes doses. Consiste em um mecanismo de proteo da clula contra
a estimulao excessiva gerada pela droga. O receptor perde a sua sensibilidade, ou seja, deixa de se ativar ao entrar

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

em contato com a droga. De modo que, mesmo aumentando a concentrao da droga, no haver resposta, pois o
receptor no se ativa. Uma vez dessensibilizado, o receptor nunca mais voltar a se sensibilizar com as drogas, mas
isso no quer dizer que a clula nunca mais v responder essa droga. Os receptores celulares, mesmo aqueles que
no se dessensibilizaram, em determinado momento so internalizados pela clula para serem reciclados (usados
na sntese de outros receptores) ou para serem degradados. Os novos receptores produzidos apresentam a
sensibilidade a droga que outrora dessensibilizou os antigos receptores daquela clula. Dessa forma, a clula volta a
reagir ligao com aquela droga. Em outras palavras, em casos de dessensibilizao, deve-se cessar o uso daquela
droga (e procurar uma anloga, se for o caso) e aps alguns dias as clulas estaro mais uma vez respondendo ao uso
daquela droga.

Obs: Dessensibilizao diferente de tolerncia. Na tolerncia, precisamos administrar uma quantidade maior da
droga para termos o efeito de uma administrao habitual. Uma das maneiras de se causar tolerncia atravs
dos processos de induo ou inibio enzimtica (como o caso do fenobarbital, mencionado na pgina 4).

I)TIPOS DE RECEPTORES: Os receptores farmacolgicos podem se situar na superfcie celular ou em regies

intracelulares. Os receptores intracelulares se ligam a drogas lipoflicas, enquanto que os receptores de superfcie
celular se ligam a drogas hidroflicas.

J)TIPOS DE RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR E SEU MECANISMO DE ATIVAO:

Receptores ionotrpicos: So receptores formados por canais inicos regulados pelos ligantes, que nesse caso
correspondem aos frmacos. O frmaco se liga ao receptor (canal inico) e este se abre, permitindo a entrada
e/ou a sada de ons positivos ou negativos. Tem a vantagem de se ativarem muito rapidamente (ou seja, a
resposta aps a ligao do frmaco imediata), porm no conseguem ampliar tanto o sinal da resposta, de
modo que a resposta aps a ativao do receptor conduzida adiante sem se amplificar. (Obs: no confundir
ionotrpico com inotrpico. Ionotrpico refere-se ao receptor operado por um canal inico e inotrpico refere-se
fora de contrao do msculo cardaco).
Receptores metabotpicos: So receptores acoplados a uma protena G. A protena G uma protena composta
de trs subunidades (alfa, beta e gama) e a subunidade alfa ligada ao GDP e possui atividade GTPsica
intrnseca. Ao ser ativada, a protena G troca GDP por GTP, e a subunidade alfa ligada ao GTP se ativa e se dissocia
do complexo beta-gama. Tanto a subunidade alfa ligada ao GTP quanto o complexo beta-gama so ativos, e
realizam diversas aes intracelulares (vistas posteriormente nos mecanismos de transduo), dependendo do
tipo de protena G. Aps se ligar a alguma outra estrutura celular, a subunidade alfa inicia sua atividade GTPsica
intrnseca, quebrando um fosfato do GTP e liberando-o para o meio, voltando a ficar ligada com o GDP. Quando
isso acontece, a subunidade alfa deixa de ficar ativa, e volta a se ligar com o complexo beta-gama, fechando o
ciclo. uma resposta mais demorada que a observada com os receptores ionotrpicos, mas tem a vantagem de
ampliar a resposta, pois uma nica subunidade alfa ativada capaz de ativar diversas molculas da cascata de
sinalizao (que sero vistas adiante). Os receptores metabotrpicos ligam-se a uma grande diversidade de
frmacos e dividem-se em receptores ligados a protena Gs, Gi e Gq (vistas adiante).
Receptores catalticos: So receptores que possuem atividade enzimtica, sendo esta na maioria das vezes uma
atividade de fosforilao. So responsveis por mediar diversas reaes como crescimento, diviso e
diferenciao celular, alm de mediar a sntese e liberao de mediadores inflamatrios. Cada tipo de receptor
cataltico ativado de uma forma diferente, e existem diversos tipos de receptores catalticos. O principal
receptor cataltico o receptor de tirosina quinase, e seu modo de ativao ser abordado mais adiante nos
mecanismos de transduo de sinal.

K)TIPOS DE RECEPTORES INTRACELULARES E SEU MECANISMO DE ATIVAO

Receptores citoslicos: So receptores que se localizam no citoplasma da clula e atuam o prprio citoplasma da
clula. O frmaco lipoflico atravessa a membrana celular e liga-se ao seu receptor no citoplasma. Como existem
diversos tipos de receptores citoslicos, as respostas sero variadas.
Receptores nucleares: So receptores que se localizam no citoplasma da clula, mas atuam no ncleo. O frmaco
lipoflico atravessa a membrana celular e liga-se ao seu receptor no citoplasma. Aps a ligao, o complexo
receptor-ligante se ativa e atravessa a membrana nuclear, ligando-se ao DNA e promovendo a transcrio gnica.
So receptores que geram uma resposta mais tardia, porm mais duradouras. Mesmo quando a sua concentrao
plasmtica chega a zero, ainda possvel observar no organismo seus efeitos farmacolgicos, pois estes so
produzidos pelas protenas transcritas que demoram a ser degradadas.

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

2)MECANISMOS DE TRANSDUO DE SINAIS

A)CONCEITO: So os meios pelos quais a resposta celular ativada a partir da ativao dos receptores, ou seja,
compreende todos os processos que acontecem aps a ativao do receptor e a resposta celular observada ao final.
As diferentes vias de transduo de sinais sero vistas separadamente adiante.
B)VIA DA CICLASE DE ADENILIL: A ciclase de adenilil uma enzima citoplasmtica que tem a funo de converter o
ATP em AMP cclico (AMPc). A via da ciclase de guanilil pode ser ativada pela subunidade alfa-GTP das protenas Gs e
Gi. A protena Gs estimula a ciclase de adenilil e a protena Gi inibe a ciclase de guanilil. Logo, os efeitos de Gs e Gi
so contrrios. O AMPc dito segundo mensageiro da via da ciclase de adenilil (entende-se por segundo mensageiro
toda substncia que formada ou tem sua concentrao aumentada a partir do momento que o ligante ativa o
receptor). O AMPc, por sua vez, ativa a protena cinase (ou quinase) dependente de AMPc (PKA), e a PKA quem vai
exercer o efeito celular atravs da fosforilao de determinadas estruturas. A PKA atua de maneira diferente no
msculo liso vascular e no msculo cardaco. No msculo liso vascular, ela vai provocar relaxamento pelas seguintes
aes:
Fosforila canais de Potssio (K+): Os canais de K+ abrem com a fosforilao. Desse modo, sai mais K + da clula e
com o aumento da [K+] extracelular a clula se hiperpolariza. Se a clula hiperpolarizar, os canais de clcio
voltagem dependentes deixaro de se abrir, e dessa forma no entrar clcio na clula. Sem o clcio, a clula
muscular lisa no se contrai. Efeito final=relaxamento.
Fosforila/ativa a SERCA: A SERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase, ou ATPase de clcio do retculo
sarco/endoplasmtico) uma enzima que se localiza no retculo sarcoplasmtico e tem a funo de retirar clcio
do citoplasma e coloc-lo no retculo sarcoplasmtico. Se a PKA ativa a SERCA, ento a [Ca2+] citoplasmtica cair.
Sem clcio, o msculo liso no contrair. Efeito final=relaxamento.
Fosforila/inibe a MLCK: A MLCK (Myosin Light-Chain Kinase, ou quinase da cadeia leve da miosina) uma quinase
responsvel por fosforilar uma das cadeias da miosina (a cadeia leve) apenas do msculo liso (o msculo estriado
possui um outro mecanismo que utiliza ATP na contrao muscular, mas no utiliza MLCK ou nenhuma outra
quinase). Essa fosforilao essencial, pois sem ela, a cadeia leve da miosina no consegue participar do processo
de contrao muscular. Se a PKA inibe a MLCK, ento no ocorrer mais a fosforilao da cadeia leve da miosina.
Dessa forma, o msculo liso no ter como se contrair. Efeito final=relaxamento.
J no msculo estriado cardaco, ocorrer a contrao por um somatrio de aes realizadas pela PKA, pelo AMPc e
pelos prprios receptores que ativaram a via da ciclase de adenilil:
A PKA fosforila canais de clcio voltagem dependentes: Ao fazer isso, os canais se abrem, entra mais clcio na
clula muscular cardaca e ela pode se contrair melhor. Efeito final=contrao.
O AMPc abre os SMOCC (Second Messenger Operated Calcium Channels, ou canais de clcio operados por
segundos mensageiros): Ao fazer isso, os SMOCC se abrem e h influxo de clcio para dentro da clula, e com o
aumento da concentrao de clcio a clula se contrai melhor. Efeito final=contrao.
Os receptores que ativaram a via da ciclase de adenilil podem ativar os ROCC (Receptor Operated Calcium
Channels, ou canais de clcio operados por receptores): Ao fazer isso, h a abertura dos ROCC e o influxo de
clcio, o que melhora a contrao muscular cardaca. Efeito final=contrao.

O que explica as aes diferentes da PKA nos tipos de msculo a presena de isoformas. H, portanto,
determinadas isoformas no msculo cardaco e determinadas isoformas no msculo liso. Como a PKA exerce funes
contrrias no msculo liso e cardaco, preciso ter cuidado na hora de classificar as protenas G em excitatrias ou
inibitrias: A protena Gs , como vimos, excitatria para o msculo cardaco, mas inibitria para o msculo liso. J a
protena Gi inibitria para o msculo cardaco, mas excitatria para o msculo liso. Entenda-se por excitatrio
aquilo que provoca contrao e inibitrio aquele que provoca relaxamento. Quatro ltimas consideraes precisam
ser feitas:

No existe ciclase de adenilil apenas nos msculos. Nos outros locais, segue a regra que a Gs estimula e a Gi inibe.
Ex: Nas glndulas, a protena Gs estimula a secreo e a Gi a inibe; nos neurnios, a protena Gs estimula a
liberao de neurotransmissores e a Gi a inibe, etc.
O AMPc, que quem ativa a PKA, convertido em AMP por uma enzima chamada fosfodiesterase. Ou seja, a
fosfodiesterase controla o grau de ativao da PKA por regular a quantidade AMPc disponvel. O Viagra (sildenafil)
um inibidor de fosfodiesterase: ele atua deixando os nveis de AMPc altos, o que provoca maior ativao da PKA
e, portanto, maior relaxamento da musculatura lisa vascular peniana, provocando portanto a ereo. Porm, com
a inibio da fosfodiesterase a nvel cardaco, o aumento da concentrao de AMPc e da PKA aumentar a
contrao cardaca, o que pode causar taquicardia e ser prejudicial para quem hipertensivo (efeito colateral).

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

 Se uma clula possuir o mesmo nmero de protenas Gs e Gi, apesar de se pensar que elas estariam em
equilbrio, predominaria a ao das protenas Gi. Isso porque o complexo beta-gama da protena Gi capaz de
inibir a protena Gs. Desse modo, o efeito da protena Gi seria predominante.
O AMPc, alm de ativar a PKA, tambm ativa a PKG (protena quinase dependente de GMP cclico), e a PKG possui
os mesmo efeitos da PKA. Da mesma forma, o GMPc ativa a PKG e tambm ativa a PKA. Isso representa uma
forma de amplificar o sinal, pois o mesmo AMPc est ativando diferentes protenas. O GMPc originado atravs
da ciclase de guanilil, cuja via de transduo ser mostrada mais adiante.
B)VIA DA FOSFOLIPASE C (PLC): A fosfolipase C uma enzima
ligada protena Gq/11. A sua ativao cliva um fosfolipdeo de
membrana chamado de fosfatidil inositol 4,5 difosfato (PIP2) em
duas substncias (que so segundos mensageiros): O diacilglicerol
(DAG), que fica preso membrana, e o 1,4,5 trifosfato de inositol
(IP3), que livre. O IP3 liga-se a canais de clcio na membrana do
retculo sarcoplasmtico e promove a liberao de um pequena
quantidade de clcio. Essa quantidade de clcio pode se ligar a
calmodulina ou ativar a protena quinase dependente de clcio
(PKC). Uma vez ativa, a PKC fosforila canais de clcio voltagem
dependentes na membrana da clula, o que provoca a sua abertura
e o influxo de uma grande quantidade de clcio. O clcio intracelular
se ligar calmodulina, e o complexo clcio-calmodulina ativa a
MLCK, provocando ao final desse processo a contrao do msculo
liso. O DAG formado na clivagem do PIP2 tambm pode ativar a PKC
(servindo como amplificador de sinal) ou ser usado como substrato
para a formao de cido araquidnico (usado na via da fosfolipase
A2, descrita diante). Alm de ativar a MLCK, o complexo clcio-
calmodulina pode ativar a sintase de xido ntrico, uma enzima que,
a partir da L-arginina, forma o NO. O processo termina quando o
DAG sofre ao de quinases e se transforma em cido fosfatdico e o
IP3 sofre ao das fosfatases, formando o inositol. O inositol se liga
ao cido fosfatdico e forma novamente o PIP2, que fecha o ciclo. No
esquema ao lado, esto representados nas setas vermelhas o
esquema envolvido na ativao da PLC e em azul esto
representadas as associaes com as outras vias derepresentadas
transduo de sinal (que sero descritas adiante). No fim, ainda
representada a fosfatase da cadeia leve da miosina (MLCP), que possui funo contrria a da MLCK, ou seja, ela
desfosforiliza a cadeia leve da miosina que foi fosforilada pela MLCK, fazendo-a retornar a seu estado desfosforilada,
que inativa. Ou seja, enquanto que a MLCK provoca a contrao, a MLCP termina a contrao do msculo liso.
C)VIA DA CICLASE DE GUANILIL: A ciclase de guanilil uma enzima que converte o GTP em GMPc. Existem duas
formas de ciclase de guanilil: A solvel e a particulada. A ciclase de guanilil solvel encontra-se no citoplasma celular
e ativada pelo xido ntrico (NO), enquanto que a ciclase de guanili particulada encontra-se na membrana celular e
ativada pelo peptdeo natriurtico atrial (PNA). Ambas as formas atuam da mesma maneira (convertendo o GTP
em GMPc). O GMPc ativa a protena cinase dependende de GMPc (PKG) e esta tem o mesmo efeito da PKA, ou seja,
provoca relaxamento do msculo liso (atravs da fosforilao da SERCA, da MLCK e dos canais de potssio),
contrao do msculo estriado cardaco (atravs da fosforilao dos canais de clcio voltagem dependentes, da
ativao dos ROCC e dos SMOCC) e estimulao de glndulas e terminaes nervosas. interessante ressaltar que as
vias da ciclase de guanilil e da ciclase de adenilil se sobrepem, pois o AMPc ativa tanto a PKA como a PKG e o GMPc
ativa tanto a PKG como a PKA. E como a PKA e a PKG atuam da mesma forma, uma forma de ampliar o efeito. O
PNA um hormnio produzido nos trios do corao e atua principalmente nos vasos (distendendo a musculatura
lisa, aumentando a permeabilidade dos capilares e consequentemente permitindo a sada de H2O e sdio dos vasos)

Elaborado por: Jos Antonio Gonalves Matias Turma de Medicina 2009.2-2015.1

e nos rins (inibindo a absoro de sdio nos ductos coletores dos nfrons, inibindo a ao da aldosterona e
neutralizando o sistema renina-angiotensina-aldosterona, culminando com uma maior excreo de sdio e de gua
por osmose). Alm disso, o hormnio tambm inibe a funo de vrios outros hormnios, como aldosterona,
angiotensina I e II, endotelina, renina e vasopressina. O NO um fator relaxante derivado do endotlio (EDRF) que
provoca vasodilatao e pode ser formado de diversas formas. Uma delas, atravs da transformao da L-arginina
atravs da sintase de xido ntrico, j foi descrita anteriormente.

D)VIA DA FOSFOLIPASE A2 (PLA2): A fosfolipase A2 uma enzima capaz de catabolizar a fosfatidilcolina ou a

fosfatidiletanolamina (dois lipdeos de membrana) em cido araquidnico, que servir como substrato para a
formao dos chamados eicosanides (leucotrienos, prostaglandinas, prostaciclinas e tomboxanos). A fosfolipase A2
ativada pelo aumento de clcio intracelular (proveniente da via da fosfolipase C, por exemplo) ou pela ativao de
outros receptores (como os tirosina quinase) e existem outras formas de se formar o cido araquidnico como por
exemplo atravs da transformao do diacilglicerol (que tambm formado na via da fosfolipase C) pelas lpases
diglicerdicas. Uma vez formado o cido araquidnico, este pode sofrer a ao de duas enzimas: A cicloxigenase
(COX) ou a lipoxigenase. A via da COX denominada em alguns livros como a via cclica e a da lipoxigenase como a
via linear. Se a enzima que atuar no cido araquidnico for a lipoxigenase, haver a formao de leucotrienos; se a
enzima que atuar for a COX, haver a transformao do cido araquidnico num composto chamado de PGH 2, que
posteriormente ser transformado em prostaglandinas, prostaciclinas e/ou tromboxanos.

A lipoxigenase uma enzima presente em maior quantidade nos leuccitos. Por isso, pode-se dizer que
predomina nos leuccitos a produo de leucotrienos e que a produo nas outras clulas menor. Os
leucotrienos so broncoconstritores e so produzidos principalmente em processos fisiopatolgicos.
Existem 3 tipos de COX: A COX 1 dita constitutiva, ou seja, est presente em condies fisiolgicas, sendo muito
importante para diversas funes no organismo. Dentre as suas funes, destacam-se a proteo da mucosa
gstrica e a manuteno da funo renal e plaquetria. A COX 2 no constitutiva e induzida em processos
inflamatrios ou outros processos que levem a leso tecidual (processos cancergenos, infeces por agentes
biolgicos, etc), de modo que ela responsvel por formar as prostaglandinas associadas aos processos
inflamatrios. J a COX 3 presente no sistema nervoso central, e no h muitas informaes a seu respeito. De
maneira prtica, considera-se a COX 1 e 2 como os maiores produtores dos mediadores inflamatrios.
Os metablitos finais da COX possuem funes diferentes: As prostaglandinas so vasodilatadoras, participam da
produo de mucina na mucosa gstrica, aumentam a temperatura corporal (atravs do aumento de interleucina-
1 que estimula o hipotlamo), contraem a musculatura uterina (especificamente a PGF2), participam do
processo da dor no processo inflamatrio (atravs da estimulao de nociceptores) e aumentam o fluxo renal
(atravs da dilatao da arterola aferente renal). As prostaciclinas so produzidas predominantemente no
endotlio e so vasodilatadoras. J os tromboxanos so produzidos unicamente pelas plaquetas (pois somente
essas possuem a enzima tromboxano sintetase, que transforma o PGH 2 em tromboxanos) e so agregantes
plaquetrios, vasoconstritores e mitgenos (ou seja, estimulam a proliferao celular).

As drogas ditas antiinflamatrias inibem a produo de prostaglandinas, prostailcinas, leucotrienos e tromboxanos

ao inibir a PLA2, a COX e/ou a lipoxigenase. Os antiinflamatrios dividem-se em duas grandes classes: Os esteroidais
e os no-esteroidais. Os antiinflamatrios esteroidais so representados pelos glicocorticides e tem como
caractersticas inibir a PLA2 e tambm inibir a produo de citocinas (da a sua funo imunossupressora). Por serem
drogas lipoflicas, ligam-se a receptores nucleares (como visto anteriormente) e atuam atravs da expresso gnica,
de modo que sua atuao mais demorada, porm mais eficaz e duradoura. Os antiinflamatrios no-esteroidais
(AINES) atuam inibindo a COX, diminuindo portanto a produo de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos.
Algumas caractersticas da ao dos antiinflamatrios de maneira geral so:

Diminuio do processo inflamatrio pela diminuio dos seus mediadores.

Diminuio da dor, pois as prostaglandinas que estimulam os nociceptores estaro diminudas.
Diminuio da febre, pois a estimulao hipotalmica pelo aumento de IL-1 devido a ao das prostaglandinas
estar diminuda.
Diminuio da contrao da musculatura uterina (a PGF2 contrai o tero), sendo utilizada para parar o parto
prematuro.
As plaquetas so fragmentos de clulas sem ncleo, de modo que elas perderam a capacidade de sintetizar a
COX. O cido acetil saliclico (AAS) consegue inibir permanentemente a COX plaquetria. Sendo assim, se a COX
plaquetria for inibida, ela nunca mais voltar a funcionar ( uma inibio dita irreversvel) e essa plaqueta nunca
mais expressar outra COX funcionante, j que ela no faz mais sntese protica. Por isso que o AAS usado para

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 afinar o sangue, pois ao inibir a produo dos tromboxanos ele diminui a agregao plaquetria, evitando a
formao de trombos em pessoas predispostas. por esse mesmo motivo que o AAS no pode ser administrado
em pacientes com dengue, pois se a dengue seguir para um quadro hemorrgico, o AAS aumentaria o
sangramento. interessante destacar que o uso de AAS com o intuito de prevenir trombose no indicado para
pessoas sadias ou sem nenhuma predisposio a formar trombos.
O efeito mitognico dos tromboxanos observado devido a sua ao de estimular as plaquetas a liberar os
fatores de crescimento derivados das plaquetas (PDGF). Esses fatores atuam aumentando a diviso celular, e sua
importncia se d porque, uma vez produzidos, esses PDGF estimularo a diviso das clulas musculares lisas dos
vasos, culminando em uma hiperplasia desse msculo liso e aumento do seu tnus. Esse aumento de tnus
aumenta a presso arterial por aumentar a resistncia vascular perifrica e diminui a luz da artria, fazendo com
que menos sangue flua por elas. por essa razo que deve-se administrar antiinflamatrios em uma pessoa ps-
infartada, pois alm de diminuir a agregao plaquetria eles tambm diminuiro essa mitogenicidade nas
artrias coronrias (e tanto o trombo como a diminuio da luz arterial so fatores agravantes para o infarto).
Efeito colateral: Como as prostaglandinas participam da produo de mucinas pela mucosa gstrica, a sua
diminuio pelos antiinflamatrios pode causar gastrite. Pode ser evitado se no utilizarmos a administrao por
via oral.
Efeito colateral: Como as prostaglandinas so vasodilatadoras, o uso em longo prazo de antiinflamatrios pode
causar hipertenso. Por isso dito que os antiinflamatrios antagonizam os efeitos dos anti-hipertensivos.
Efeito colateral: Como as prostaglandinas aumentam o fluxo renal, a sua diminuio pelo uso de antiinflamatrios
pode causar edema pela diminuio da excreo de sdio pelos rins.

Obs: Esses efeitos esto colocados para os antiinflamatrios em geral. Atualmente, existem antiinflamatrios
seletivos para a COX 2, de forma que alguns efeitos colaterais (como a gastrite) no so observados com a sua
utilizao. Tambm deve-se levar em conta que, tratando-se de um antiinflamatrio esteroidal, a inibio ocorre a
nvel da PLA2, de modo que tanto a via cclica como a via linear estaro inibidas.
E)VIA DOS RECEPTORES TIROSINA
QUINASE: O receptor tirosina quinase
o principal tipo de receptor cataltico.
Apesar de se encontrar na membrana
celular, seu mecanismo de atuao
termina com a transcrio gnica ao
nvel do DNA. Os receptores tirosina
quinase so ativados por citocinas,
fatores de crescimento e outras espcies
de ligantes. Uma vez ativado, o receptor
se dimeriza (isto , associa-se com outro
receptor semelhante e que tambm
esteja ativado) e ocorre a chamada
fosforilao cruzada, isto , um receptor
fosforila o outro nos resduos de tirosina
(representados pela letra Y) presentes no domnio efetor (intracelular). Os resduos de tirosina fosforilados so capazes
de atrair uma protena adaptadora chamada de GRB2, e quando esta se liga com o domnio efetor, tambm ocorre a
fosforilao dos resduos de tirosina da GRB2. A protena GRB2 fosforilada capaz de se ligar e ativar a protena RAS,
que uma protena G (por sinal, a nica protena G monomrica, ou seja, no possui aqueles trs domnios alfa, beta e
gama, mas seu modo me agir o mesmo). A protena RAS ativada liga-se e ativa a protena RAF, que uma quinase. A
protena RAF fosforila outra quinase chamada MAK, que fosforila outra quinase chamada de MAP Quinase, que fosforila
e ativa os fatores de transcrio, que por sua vez dirigem-se ao DNA e sero transcritos, gerando novas protenas. uma
via mais demorada, porm possui uma grande ampliao de sinal (uma quinase fosforila vrias, que fosforilam vrias) e
um efeito mais duradouro, por alterar a expresso gnica. A ativao dos receptores tirosina quinase ainda pode ativar
a fosfolipase A2. Alguns tipos de cncer esto relacionados com a ativao anmala desses receptores (o receptor
comea a se ativar sem nenhum ligante, e isso resulta numa sntese protica contnua e desenfreada, resultando
posteriormente no cncer).

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Obs: No esquema anterior, as substncias fosforiladas so aquelas que esto ligadas ao P, e os processos de
fosforilao so aqueles representados por um P em cima das setas. interessante relembrar que a protena RAS
uma protena G, e portanto ela no possui atividade de fosforilao. Seu mecanismo de ao como o das outras
protenas G (troca GDP por GTP e ativa-se, indo se ligar aos seus substratos at que a sua atividade GTPsica quebre
um fosfato inorgncio do GTP e a protena retorne ao seu estado inativo, ligada ao GDP) e que as demais protenas
(RAF, MAK e MAP Quinase) so quinases, e seu modo de atuao fosforilando outrar substncias.

F)INTERAO ENTRE VIAS: Uma vez tendo visto as principais vias, interessante ressaltar que essas vias, alm de
muitas outras, esto intimamente ligadas, e atravs delas o organismo funciona como um todo. Uma pequena
alterao em alguma via capaz de alterar as outras. J vimos a integrao entre a via da ciclase de guanilil e da
ciclase de adenilil (tanto o AMPc quanto o GMPc ativam a PKA e a PKG, e ambas atuam da mesma forma), entre a via
da PLC, da PLA2 e da ciclase de guanilil (o DAG, formado na via da PLC, pode ser transformado em cido
araquidnico, substrato formado na via da PLA2, e o complexo clcio-calmodulina, tambm formado na via da PLC,
pode formar o xido ntrico ao ativar a sintase de xido ntrico) e entre a via da PLA2, da PLC e dos receptores
tirosina quinase (tanto o clcio formado na via da PLC como a ativao dos receptores tirosina quinase podem
ativar a PLA2). E no podemos esquecer que os receptores que agem transcrevendo protenas podem aumentar o
nmero de receptores em uma clula (aumentando a sua resposta aos seus substratos) ou aumentar o nmero de
citocromos P450 (aumentando a biotransformao dos frmacos e alterando no seu tempo de ao). Em certos
casos, essa interao entre as vias mnima (e por isso desconsiderada), mas em algumas situaes a interao
muito grande, de modo que impossvel pensar nessas duas ou mais vias isoladamente. preciso ter em mente a
forma de ativao de cada via e a relao entre elas, para assim podermos entender como agem os frmacos ao se
ligarem em seus receptores.

Em azul, esto representados os

mecanismos pertencentes a cada
via, e em vermelho, as interaes
entre elas. Os pontos indicam a
ativao inicial da via, ou seja, a
partir da ligao dos ligantes com
seus receptores.

Ao persistirem as dvidas, o professor/monitor dever ser consultado

Nota: As informaes contidas neste material foram elaboradas por mim, Jos Antonio Gonalves Matias, monitor de
farmacologia do perodo 2011.1, a partir de anotaes pessoais das aulas ministradas pelos professores, das
anotaes obtidas a partir dos cadernos de outras colegas de turma (Hellen Karla de S Fernandes e Amanda Dantas
Cavalcante Ferreira) e de curso (Raquel Fernandes de Lima), das experincias provenientes da assistncia dada pelos
professores Katy Lsias, Nadja Correia, Diego Nunes e Arnaldo Medeiros, de alguns captulos dos livros Farmacologia
Bsica e Clnica (Katzung, 9 edio, Guanabara-Koogan) e Bases Farmacolgicas da Teraputica (Goodman &
Gilman, 10 edio, McGraw-Hill), alm de outras bibliografias. Est sujeito, portanto a erros. sempre prefervel
consultar um livro de farmacologia, e este material no substitui uma aula bem ministrada por qualquer professor.
Para eventuais necessidades, o contato com os monitores de farmacologia pode ser feito atravs de e-mail
(m.farmacologiaufpb@gmail.com). Para contato comigo, mande e-mail para sigma_una14@hotmail.com

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