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a tiempo o a medios.
El fenmeno del polimor-
fismo no atae nicamente
cristales de un solo compo-
nente, sino tambin a cristales
con dos componentes (co-
cristales), a sales cristalinas sin
hidratar y a sus formas solva-
tadas o hidratadas (llamados
as porque el solvente, agua de
cristalizacin, se queda atrapa-
do en la estructura cristalina).
Los polimorfos cristalinos se
hallan depositados en la Base
Figura 2: Los cuatros altropos ms conocidos del carbono: a) Figura 3: Algunos de los polimorfos del ROY.1. de Datos Cristalogrfica de
diamante, b) grafito, c) fullereno C60 y d) nanotubo. Cambridge (CSD)5, especiali-
zada en molculas orgnicas y
cristalina1. En otras palabras, te enlazado mediante enlaces Cuntos polimorfos es po- compuestos de coordinacin,
esto quiere decir que las mo- sencillos C-C con otros cuatro sible encontrar para un com- y en la equivalente para es-
lculas (neutras o inicas, tomos de carbono, formando puesto qumico? Se acepta tructuras inorgnicas (ICSD)6.
radicales o no-radicales) en un tetraedro. Esta red tridi- generalmente que todos los Para cada cristal depositado en
su estado slido pueden or- mensional de tetraedros uni- compuestos qumicos pueden dichas bases de datos se guar-
ganizarse ordenadamente de dos covalentemente convierte presentar varios polimorfos, o da informacin cristalogrfica
varias formas distintas (Figura el diamante en el mineral ms bien algunos son todava des- (grupo cristalogrfico, par-
1). Cada estructura cristalina duro conocido en la natura- conocidos o difciles de con- metros de celda, coordenadas
diferente se denomina poli- leza. En cambio, en el grafito seguir debido a sus condicio- fraccionales de los tomos,),
morfo, que se diferencian nor- los tomos de carbono estn nes de cristalizacin. En este bibliogrfica (autores, revis-
malmente con letras romanas enlazados covalentemente con sentido, se suele citar como ta,), y tambin informacin
o griegas, aunque no hay una slo tres tomos (tres enlaces representativo la famosa frase extra sobre el cristal (color y
convencin aceptada al res- C-C aromticos) formando de McCrone2 el cual afirm hbito cristalino, temperatura
pecto. Polimorfos diferentes planos hexagonales, que se que el numero de formas a la que fue hecha la difraccin
no necesariamente presentan apilan debido a interacciones conocidas para un compuesto del cristal,). A veces, entre
simetra distinta. dbiles (van der Waals) entre es proporcional al tiempo y esa informacin tambin se
Un ejemplo paradigmtico lminas, generando una es- la energa empleados para es- indica el carcter de polimorfo
de polimorfismo se presenta tructura de laminas paralelas. tudiar dicho compuesto. As, de la estructura con respecto a
en el caso del carbono elemen- El hecho de que las interac- uno de los compuestos con un otra estructura ya depositada
tal, que existe en la naturaleza ciones entre capas sean dbiles mayor nmero de polimorfos (muchas veces, ese hecho no
en una gran variedad de for- permite que stas se desplacen caracterizados es el pigmento se indica, por lo que no es una
mas, llamadas altropos (del entre s, lo que hace del grafito ROY3 cuyo nombre sistemti- forma sistemtica de buscar
griego allos, otros y tropos un buen lubricante, y permite co es 5-metil-2-[(2-nitrofenil) polimorfos en los cristales de-
manera) por tratarse de un su utilizacin como lpiz en amino]-3-tiofeno-carbonitri- positados en la CSD).
elemento. Las cuatro formas la escritura. Por otro lado, el lo, con siete polimorfos ca-
alotrpicas ms conocidas del grafito es un buen conductor racterizados y dos pendientes Implicaciones socio-
carbono elemental son el gra- elctrico debido a la alta des- de resolucin cristalogrfica econmicas
fito, el diamante, el fullereno localizacin de los orbitales (las iniciales ROY se refieren Aunque, como ya se ha co-
(C60 y sus derivados) y los , contrariamente al diaman- a los tres colores que presen- mentado, muchos compuestos
nanotubos (Figura 2). A esas te, que se comporta ms bien tan los cristales de polimorfos de los empleados en la vida
cuatro pueden aadirse otras como un aislante. Fullerenos conocidos: R=red, O=orange, cotidiana presentan formas
formas, como los vidrios de y nanotubos tambin tienen Y=yellow). Sin embargo, la polimrficas, hasta el presente
carbono, los nanofoam, o el propiedades distintas entre s aspirina slo presenta 2 de sus el campo que se ha visto ms
carbono amorfo. De todas las debido a su diferente estruc- polimorfos conocidos, el se- afectado por la existencia de
formas conocidas, el grafito tura. Su utilizacin en micro- gundo de ellos objeto de deta- nuevas formas cristalinas de
es la termodinmicamente electrnica y ciencia de los llados estudios recientemente4. un mismo compuesto ha sido
ms estable, aunque la trans- materiales es actualmente ob- Hay tambin casos en los que el farmacutico, debido a la
formacin diamante-grafito jeto de estudio (por ejemplo, slo se conoce un polimorfo, posibilidad de patentar esos
es extremadamente lenta (del en almacenamiento de gases, si bien, de acuerdo con Mc- nuevos polimorfos cristalinos
orden de eras geolgicas). para encapsular frmacos, en Crone2, ello podra ser debido en algunos pases (Estados
En el diamante, un tomo de circuitos elctricos y en clulas a que no se ha investigado lo Unidos, por ejemplo). Como
carbono est covalentemen- fotovoltaicas). suficiente, bien en lo referente consecuencia de ello ha habi-
do un aumento significativo congnita llamada focomelia, te el proceso de produccin control humano basado en una
del inters en la produccin que dejaba a los nios recin de la ranitidina (forma-I) se racional exploracin del espa-
y caracterizacin de nuevos nacidos sin extremidades, o formaba un nuevo polimor- cio de las posibles formas cris-
polimorfos de productos ya con extremidades muy cortas. fo diferente del descrito en la talinas (el llamado espacio de
patentados, o en evitar dicho Se observ que este efecto se- patente de 1971, y lo patent las fases). Dicha exploracin se
hecho en aquellos a patentar. cundario desconocido hasta como la forma-II. En 1997, hace variando las condiciones
El 59% de los compuestos entonces era debido a la pre- con la expiracin de la patente de precipitacin (temperatura,
farmacuticos listados en la sencia de una forma levgira de 1970 de la ranitidina, la de disolvente, velocidad de adi-
European Pharmacopoeia del API que no tena los efec- la forma-I, la empresa farma- cin de los reactivos, mtodo
(EP) presentan ms de una tos teraputicos deseados y cutica Novopharm pretendi de precipitacin), haciendo
forma cristalina (dentro de adems produca dichos efec- distribuir su propia ranitidina, estudios de fusin/solidifica-
este porcentaje un 12% son tos adversos, contrariamente pero Glaxo argument que cin con muestras de formas
solvatos y un 30% son hidra- a su forma dextrgira que era podra infringir la patente del cristalinas ya precipitadas,
tos 7,8). Dichas estadsticas dan la teraputicamente activa. segundo polimorfo, que no aplicando presin a formas ya
una idea de la importancia del Desde entonces la americana expiraba hasta 2002. En este precipitadas, etc. Una vez que
fenmeno del polimorfismo FDA (Food and Drug Admi- conflicto los tribunales dieron se ha establecido la presencia
en la industria farmacutica. nistration, Administracin la razn a Novopharm con el de ms de una forma cristali-
Dos polimorfos de un mismo para los Alimentos y Frma- argumento de que Glaxo no na, se tiene que identificar la
principio activo (API= Active cos de Estados Unidos) obliga poda demostrar que la forma- estabilidad termodinmica re-
Pharmaceutical Ingredient) a comercializar frmacos que I de Novopharm contena o se lativa de las diferentes formas y
pueden presentar distinta so- presenten un solo enantime- trasformara en la forma-II de establecer si se trata de formas
lubilidad, fluidez, compresi- ro en el slido comercializado Glaxo. Eso implic que la No- enantiotrpicas (se pueden in-
bilidad e higroscopicidad, y y en los que tambin se conoz- vopharm y otras compaas terconvertir variando la tem-
cuando ello pasa tendr que can los efectos teraputicos de farmacuticas pudieron distri- peratura) o monotrpicas (no
cuidarse el proceso de manu- ambos enantimeros antes de buir un genrico del frmaco hay interconversin variando
factura y distribucin del fr- su comercializacin. antiulceroso, provocando la la temperatura). En general, se
maco. As, puede ocurrir que Este ejemplo ilustra cmo el consiguiente prdida econ- tiene que caracterizar fsica-
un polimorfo se transforme polimorfismo afecta las pro- mica a Glaxo, un ejemplo pa- mente cada una de las formas
en otro termodinmicamente piedades farmacolgicas de los radigmtico de cmo las com- con el mayor nmero posible
ms estable en un intervalo productos farmacuticos. Otro paas farmacuticas intentan de tcnicas experimentales de
especfico de temperatura y/o importante campo en el que utilizar la formacin de nuevas estado slido. Entre las tcni-
presin, proceso que puede el polimorfismo ha afectado a formas cristalinas para exten- cas ms utilizadas se encuen-
ser inhibido o catalizado por las empresas farmacuticas es der sus patentes. El fallo del tran stas: microscopa ptica,
determinados excipientes. el de la proteccin intelectual litigio se bas en reconocer las microscopa de plato caliente
Cuando eso ocurre, adems de sus viejos o nuevos descu- diferentes formas cristalinas (HSM= hot stage microsco-
de controlar las condiciones brimientos. Cada vez son ms de un mismo compuesto como py), calorimetra diferencial
de produccin del frmaco, frecuentes los litigios entre entidades fsicas distintas y de barrido (DSC= Differential
tambin se deben conseguir compaas farmacuticas en con propiedades diferentes, y Scanning Calorimetry), anli-
unas condiciones y tiempo de los que se disputan ante los en evaluar cmo se transfor- sis termogravimetrico (TGA=
almacenamiento ptimos para tribunales la legitimidad de man entre s. Thermo-Gravimetric Analy-
el polimorfo deseado. la propiedad intelectual de un sis), espectroscopia de infra-
Un ejemplo donde el poli- frmaco en base a la aparicin Exploracin del polimorfismo rrojo y Raman (IR= InfraRed
morfismo jug un papel rele- de nuevos polimorfos de dicho cristalino spectroscopy), difraccin de
vante es el trgico caso de la frmaco. Como ejemplo de di- La gran relevancia econmica, rayos X de monocristal o de
talidomida (n-(2,6-dioxo-3- cha situacin basta el siguiente arriba descrita, del fenmeno polvo (SCXR= single crystal,
piperidil)-ftalimida) (comer- caso. del polimorfismo ha motiva- PXRD= powder X-ray diffrac-
cializado por Chemie Gr- La compaa farmacutica do una intensa investigacin, tion) y espectroscopa de reso-
nenthal), donde una forma Glaxo Wellcome se enfrent dentro de dicho campo, en las nancia magntica nuclear de
cristalina del mismo compues- a Novopharm por la defensa ltimas dcadas, buscando en- estado slido (SSNMR= solid
to es activa y la otra es daina de la patente de la ranitidina tender cmo y porqu se forma state nuclear magnetic reso-
para el cuerpo humano. La (hidrocloruro de ranitidina), un polimorfo. A pesar de ello, nance spectroscopy).
talidomida (n-(2,6-dioxo-3- un frmaco antiulceroso desa- el conocimiento que se tiene
piperidil)-ftalimida) se comer- rrollado por la empresa Glaxo en estos momentos sobre ese Ingeniera cristalina
cializ, a principio de los aos en 19701. Este frmaco era el campo es todava limitado y a Complementariamente a las
1960, como calmante para ms vendido en el mundo con veces la aparicin de un poli- tcnicas experimentales de es-
evitar la nuseas matutinas del unos ingresos para la Glaxo de morfo est fundamentada por tudio de cristales descrita en
embarazo. Este frmaco caus unos 3.500 millones de dlares lo que, en ingls, se conoce apartados anteriores, a partir
miles de nacimientos de bebs anuales. En octubre de 1981, como serendipity (casuali- de mediados del siglo XX se ha
afectados por una anomala Glaxo descubri que duran- dad)9 en lugar de un diseo y/o ido desarrollando una nueva
disciplina de la Ciencia cuyo las fuerzas intermoleculares, los polimorfos de cristales con los potenciales de Williams.15,
objetivo final es el diseo y ob- primero es necesario conocer estructuras experimentales . Adems de los tres po-
16, 17
tencin controlada de cristales con exactitud su naturaleza. determinadas pero an no pu- tenciales mencionados, existe
con propiedades especficas Gracias a la Qumica Terica blicadas. De ah el nombre de una gran variedad de poten-
(buena solubilidad o tiempo y Computacional, en el mo- test a ciegas. Los resultados ciales que se diferencian en la
de vida, alta conductividad, mento actual se tiene un co- se envan al Centro de Datos expresin de las interacciones
ferromagnetismo,), que nocimiento adecuado sobre Cristalogrficos de Cambrid- enlazantes y no enlazantes, en
recibe el nombre de Ingenie- la tipologa, la naturaleza, la ge, que se encarga de compro- qu tipo de cargas utilizan, o
ra Cristalina. La Ingeniera fuerza y la direccionalidad en bar cuntos cristales han sido en la inclusin o no de trmi-
Cristalina trata de combinar la mayora de las interacciones predichos adecuadamente por nos de dipolo, cuadrupolo o de
habilidades como la sntesis intermoleculares presentes en cada programa. El nivel medio multipolos de orden superior.
de las molculas a ensamblar, un cristal. Esos conocimientos de aciertos en el ltimo test a No obstante su flexibilidad, es-
la cristalizacin, la resolucin permiten entender la estructu- ciegas se acercaba al 50%, lo tos potenciales estn afectados
de las estructuras cristalinas, el ra cristalina a un primer nivel, que habla del progreso en estas por la limitacin intrnseca de
anlisis del empaquetamiento el cualitativo. Un enfoque cua- tcnicas de prediccin. estar parametrizados segn
cristalino de esas estructuras litativo muy popular en los l- una observacin emprica.
y el estudio de la relacin que timos tiempos es el del sintn Prediccin de formas Una expresin ms exacta
guarda el empaquetamiento supramolecular, en el que se cristalinas de polimorfos de potencial es la encontrada
con las propiedades especficas predice la estructura del cristal La estrategia general comn en en los potenciales GRACE18,19
del cristal. En esas etapas em- a partir de agregados supra- la mayora de las aproximacio- que utiliza energas obtenidas
plea tanto tcnicas experimen- moleculares energticamente nes de prediccin de estruc- mediante clculos DFT (Den-
tales como tericas. muy robustos que puede for- turas cristalinas es la minimi- sity Functional Theory). Aun-
En el momento actual, el mar la molcula de inters. zacin de la energa reticular que los potenciales GRACE
nivel de desarrollo de la Inge- Sin embargo, es difcil hacer del cristal, es decir, su DH, una son muy eficientes a la hora
niera Cristalina no permite predicciones energticas sobre propiedad que tiene una co- de predecir el cristal, su coste
un control total sobre el po- la estructura de un polimorfo rrespondencia experimental computacional es muy eleva-
limorfo a obtener, especial- usando slo una visin cuali- con la entalpa de formacin do. Adems, los potenciales
mente debido a un insuficiente tativa, lo que ha llevado al uso del cristal. Esta aproximacin GRACE calculados para una
control en la etapa de cristali- de las tcnicas cuantitativas. asume que la estructura re- molcula son especficos de
zacin (particularmente, sobre Un paso ms all ha sido el sultante est determinada slo aquella determinada molcula
aspectos como la nucleacin desarrollo de tcnicas cuan- por su DH. La contribucin y no son extensibles a otras.
y crecimiento cristalino). Sin titativas de prediccin de las entrpica al polimorfismo se Un mtodo alternativo para
embargo, existen exhaustivos estructuras cristalinas ms considera poco importante, calcular las energas de los cris-
conocimientos sobre deter- estables de un compuesto mo- dado que la diferencia de en- tales moleculares es el mtodo
minacin estructural (mono- lecular. Dichas tcnicas se han tropa entre cristales de baja semi-clsico Pixel20, 21, 22 donde
cristal y/o polvo), relaciones materializado en el desarrollo energa se estima que es nor- la energa de interaccin entre
estructura-propiedad, dife- de programas de clculo para malmente pequea. A menudo dos molculas se expresa como
renciacin estructural de po- la prediccin de polimorfos. la prediccin se complementa la suma de las componentes de
limorfos y transformaciones Las predicciones de dichos con un estudio estadstico de intercambio-repulsin, elec-
estructurales. Igualmente los programas reproducen razo- cristales reales cuyo esqueleto trosttica, induccin, transfe-
conocimientos sobre la na- nablemente bien los resultados molecular sea similar al de la rencia de carga, y dispersin.
turaleza de las interacciones experimentales, lo que ha he- molcula estudiada, a fin de En cada trmino las integrales
intermoleculares ha progresa- cho interesante, para algunas determinar similitudes en el de volumen que aparecen se
do de forma muy importante, industrias, su utilizacin como empaquetamiento cristalino. sustituyen con productos so-
permitiendo la comprensin herramienta en la prediccin Usualmente, la energa de bre elementos de volumen de
detallada de las estructuras de la probabilidad de existen- cohesin de un cristal se eva- cada molcula, llamados pixel.
obtenidas y el inicio de una cia de polimorfos, de su es- la empleando los llamados La densidad en cada pixel es la
incipiente prediccin de los tructura y energa. La calidad potenciales tomo-tomo. suma de densidades electrni-
posibles polimorfos a obte- de las predicciones realizadas Este modelo bsico asume cas calculadas en el elemento
ner. En principio, mediante el por dichos programas puede que la energa reticular se de volumen a nivel ab initio.
control de las fuerzas intermo- medirse mediante los deno- obtiene como suma de las in- La energa de cohesin es igual
leculares, responsables de la minados Blind Test (Tests teracciones de pares tomo- a la suma de las interacciones
cohesin del cristal, es posible a ciegas) introducidos por el tomo para todos los pares entre pares de molculas dis-
organizar las molculas con un Centro de Datos Cristalogr- no-repetidos. Usualmente tintos dentro del cristal. Los
orden predeterminado. ficos de Cambridge, y que se cada par tomo-tomo est potenciales pixel, adems de
llevan a cabo cada dos aos10, descrito mediante los poten- proporcionar la energa del
El papel de la Qumica Terica 11, 12, 13
. Los diversos grupos que ciales Lennard-Jones o de Buc- cristal, permiten entender cul
en la Ingeniera de Cristales participan en dichos tests han kingham14, pero en cristales es la componente energtica
A fin de conseguir controlar de predecir las estructuras de tambin son muy utilizados que domina en la energa de
periores (unidas entre s por hacer Ingeniera de Cristales. te de buscar formas cristalinas Schweizer, B.; Schmidt, M. U.; van Eijck, B. P.;
Verwer, P.; Williams, D. E. Acta Crystallogra-
enlaces O-HO formando un Predecir cuales son las es- con propiedades tecnolgicas phica Section B - Structural Science. 2000,
sintn supramolecular R22(8) ) tructuras ms probables que deseadas a las industrias que 56, 697-714.
son idnticas, mientras que en puede adquirir un cristal trabajan con materiales crista- (12) Day, G. M.; Motherwell, W. D.; Ammon, H. L.;
la tercera (unida a la segunda puede servir de gua para el linos que presentan propieda- Boerrigter, S. X.; Della Valle, R. G.; Venuti, E.;
Dzyabchenko, A.; Dunitz, J. D.; Schweizer, B.;
por enlaces C-HO, que for- trabajo experimental, acortan- des especficas.
van Eijck, B. P.; Erk, P.; Facelli, J. C.; Bazterra, V.
man un sintn supramolecular do los tiempos y los costes de E.; Ferraro, M. B.; Hofmann, D. W.; Leusen, F. J.;
Referencias
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M. U.; Verwer, P. Acta Crystallographica Section
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B - Structural Science. 2005, 61, 511-527.
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Boerrigter, S. X.; Tan, J. S.; Della Valle,
R. G.; Venuti, E.; Jose, J.; Gadre, S. R.; Desi-
se puede usar la informacin (3) C hen, S.; Guzei, I. A.; Yu, L. Journal of the
raju, G. R.; Thakur, T. S.; van Eijck, B. P.;
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Facelli, J. C.; Bazterra, V. E.; Ferraro, M. B.;
9885.
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(4) B ond, A. D.; Boese, R.; Desiraju, G. R. An-
do en mejorar la fiabilidad de materiales con una determi- gewandte Chemie-International Edition. 2007,
J.; Kendrick, J.; Price, S. L.; Misquitta, A. J.;