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endocrinologia

Complicaes crnicas do
diabetes
Balduino Tschiedel
Mdico endocrinologista. Mestre em Gentica pela UFRGS. Presidente do Departamento
de Diabetes da Sociedade Brasileira de Endocrinologia (SBEM). Ex-presidente da Sociedade
Brasileira de Diabetes (SBD). Membro efetivo da European Association for the Study of Diabetes
(EASD). Diretor-presidente do Instituto da Criana com Diabetes (ICD, Grupo Hospitalar
Conceio, Porto Alegre-RS).

Resumo Summary
As complicaes crnicas do diabetes The complications from chronic diabetes
mellitus (DM) so decorrentes principalmen- mellitus (DM) are resulting from inadequate
te do controle inadequado, do tempo de control, time evolution and disease genetics
evoluo e de fatores genticos da doena. factors. The chronic microvascular compli-
As complicaes crnicas microvasculares cations include diabetic nephropathy, dia-
englobam a nefropatia diabtica, a retino- betic retinopathy and diabetic neuropathy.
patia diabtica e a neuropatia diabtica. The chronic microvascular complications, as
As complicaes crnicas macrovasculares, name says itself, are resulting from large-ves-
como o prprio nome diz, so resultantes de sels adjustments and it causes acute myo-
alteraes nos grandes vasos e causam in- cardial infarction, cerebrovascular accident
farto agudo do miocrdio, acidente vascular and peripheral arterial disease as well. The
cerebral e doena vascular perifrica. O risco relative risk of death due vascular complica-
relativo de morte devido a complicaes vas- tions is three times bigger in patients with
culares trs vezes maior nos pacientes com DM than in remaining people with cardiovas-
DM do que na populao restante com as cular diseases (CVDs) which are responsible
doenas cardiovasculares (DCVs), sendo res- for until 80% of obituaries in DM carriers. In
ponsveis por at 80% dos bitos em porta- these patients, the risk of acute myocardial
dores de DM. Nesses pacientes o risco de in- infarction (AMI) is similar to that observed in
farto agudo do miocrdio (IAM) semelhante people who do not have DM and who had
quele observado em pessoas sem DM que previous IAM.
j tiveram um IAM prvio.

Produtos finais de glicao fere nas funes normais pela modificao Unitermos: Diabetes;
avanada e complicaes das conformaes moleculares, alterando complicaes vasculares;
diabticas a atividade enzimtica e interferindo no retinopatia; nefropatia.
Durante o estado hiperglicmico de lon- funcionamento dos receptores. Os AGEs
ga durao no DM, a glicose forma pontes ligam-se no apenas s protenas, mas tam- Keywords: Diabetes;
covalentes com as protenas plasmticas bm aos lipdios e cidos nucleicos, favore- vascular complications;
atravs de um processo no enzimtico, co- cendo as complicaes diabticas. Estudos retinopathy; nephropathy.
nhecido como glicao. A glicao proteica recentes tambm sugerem que os AGEs
e a formao de produtos finais de glicao interagem com receptores localizados na
avanada (AGEs) desempenham um papel membrana plasmtica (RAGE), para alterar a
importante na patognese das complica- sinalizao intracelular, a expresso gnica
es diabticas (retinopatia, nefropatia e e a liberao de citocinas pr-inflamatrias,
neuropatia). A glicao das protenas inter- citocinas pr-esclerticas e radicais livres, o

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que contribui ainda mais para o desenvol- no desenvolvem nefropatia diabtica nos
vimento e a progresso das complicaes primeiros 10 a 15 anos da doena, estando
diabticas (1, 5). aparentemente protegidos dessa complica-
o. Por isso, acredita-se que haja um fator
Complicaes crnicas gentico predisponente, alm dos fatores de
microvasculares risco habituais, como hiperglicemia, hiperten-
Nefropatia diabtica so arterial, dislipidemia e tabagismo, que
A nefropatia diabtica (ND) uma com- contribuem para a ND. Em estudos epide-
plicao crnica do diabetes que afeta 20% a miolgicos com irmos com DM1 e DM2 foi
30% das pessoas com diabetes mellitus tipo 1 evidenciado aumento de aproximadamente
(DM1) ou DM2 (6), sendo responsvel por trs a quatro vezes no outro irmo, quando
aproximadamente metade dos novos ca- um deles apresentava ND (15-17).
sos de insuficincia renal nos indivduos em Inicialmente, o paciente apresenta hiper-
dilise (7-9) e tendo sido associada a aumen- filtrao, com valores elevados na taxa de
to significativo da mortalidade, principal- filtrao glomerular (TFG), e eventualmente
mente cardiovascular (10). j pode apresentar microalbuminria. Essas
A presena de pequenas quantidades de alteraes duram em torno de cinco anos.
albumina na urina representa o estgio inicial Durante 20 anos de evoluo do diabetes,
da nefropatia diabtica (microalbuminria ou o indivduo pode exibir declnio gradual da
nefropatia incipiente). O estgio avanado TFG e microabuminria persistente, que evo-
caracteriza a nefropatia clnica (macroalbu- lui para proteinria. A etapa final da histria
minria ou proteinria) e a fase terminal a natural da doena caracteriza-se por protei-
insuficincia renal. Indivduos com ND apre- nria grave, com ou sem sndrome nefrtica
sentam outras condies crnicas associa- e insuficincia renal crnica, levando fase
das, como retinopatia diabtica, doena ma- renal terminal (end stage renal disease
crovascular e hipertenso arterial sistmica. ESRD). A evoluo gradual desses aspectos
O comprometimento glomerular no DM causada por alteraes estruturais em nvel
inicia-se, geralmente, cinco a 10 anos depois renal, inicialmente evidenciadas por acmulo
da evoluo do diabetes, apresentando um gradual e progressivo da matriz extracelular
aumento de incidncia aps 15 anos de do- na membrana basal e mesngio glomerular.
ena. Essa fase inicial geralmente assinto- Mais tarde, a formao de ndulos mesan-
mtica. A nefropatia diabtica era definida giais representa a leso caracterstica da ne-
classicamente pela presena de proteinria fropatia de Kimmestiel-Wilson, com extensas
> 0,5g/24h. Nos anos 80, entretanto, estudos leses adicionais tbulo-intersticiais. A ND
demonstraram que pequenas quantidades no se desenvolve na ausncia de hipergli-
de albumina na urina, geralmente no de- cemia, mesmo que tenha predisposio ge-
tectadas pelos mtodos convencionais, eram ntica. No entanto, essa predisposio ge-
preditivas de proteinria no DM1 e DM2. ntica contribui para o seu desenvolvimento
A partir da a ND classifica-se em estgios e apoia a hiptese de que mltiplos fatores
baseados na excreo urinria de albumina esto envolvidos na patognese da doena.
(EUA): microalbuminria ou fase de nefropa- O rastreamento para ND deve ser inicia-
Pontos-chave: tia incipiente com EUA entre 30-300mg/24h do ao diagnstico em pessoas com DM2,
ou 20-200mg/min; macroalbuminria ou fase uma vez que 7% delas j tm microalbumin-
> O comprometimento de nefropatia clnica, caracterizada por EUA ria nesse momento (18). Nos indivduos com
glomerular no DM inicia-se, superior a 300mg/24h ou 200mg/min; e fase DM1, a primeira triagem tem sido recomen-
geralmente, cinco a 10 de insuficincia renal terminal (11) ver dada cinco anos aps o diagnstico. No en-
anos depois da evoluo do Tabela 1. tanto, a prevalncia de microalbuminria an-
diabetes; A microalbuminria, apesar de ser consi- tes dos cinco anos de diagnstico nesse gru-
derada um fator de risco para macroalbumi- po pode chegar a 18%, principalmente em
> Apresenta um aumento de nria, no ocorre em todos os casos, poden- pessoas com controle glicmico inadequado,
incidncia aps 15 anos de do inclusive regredir para normoalbuminria. dislipidemia e hipertenso arterial sistmica.
doena; A progresso para macroalbuminria ocorre Alm disso, a puberdade um fator de risco
em aproximadamente 30% a 60% dos ca- independente para microalbuminria (19).
> Essa fase inicial geralmente sos em 10 anos (13, 14). Alguns indivduos, Portanto, no DM1, a triagem para microal-
assintomtica. apesar do controle glicmico inadequado, buminria pode ser realizada um ano aps

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o diagnstico de diabetes, principalmente TABELA 1: Classificao de nefropatia diabtica de acordo com tipo de
em pacientes com controle metablico insu- coleta de urina e excreo urinria de albumina (12)
ficiente e aps o incio da puberdade. Se a
Amostra Amostra
macroalbuminria estiver ausente, a anlise Urina com tempo Urina 24 horas
albumina/creatinina concentrao
marcado (g/min) (mg/24 horas)
deve ser repetida anualmente, tanto no DM1 (mg/g) (mg/l)
quanto no DM2. Normo < 20 < 30 < 30 < 17
Na presena de microalbuminria (em Micro 20 a 199 30 a 299 30 a 299 17 a 173
amostra), medida a microalbuminria de 24
Macro 200 300* 300 174*
horas, com avaliao concomitante da taxa
de filtrao glomerular. Se houver macroal- Normo: normoalbuminria; micro: microalbuminria; macro: macroalbuminria.
* Valor de protena total correspondente neste estgio: 500mg/24 horas ou 430mg/l em
buminria, deve ser solicitada proteinria de amostra de urina.
24 horas, juntamente com a TFG, para esta-
belecer o estgio da ND e validar a coleta, retinianas so raras antes da puberdade, in-
analisando-se os valores da creatinina srica e dependentemente do tempo de durao do
urinria, bem como o volume de urina coleta- diabetes. No DM2 a RD j est presente em
do. Para estabelecer o diagnstico definitivo 21% dos indivduos recm-diagnosticados e
de ND so necessrias duas ou trs coletas pode atingir 60% dos pacientes aps 20 anos
de urina durante 3-6 meses (11, 12). A medi- de doena. O controle glicmico intensivo
o da EUA s deve ser realizada na ausncia pode postergar a RD, tanto naqueles com
de infeco urinria, menstruao, leucor- DM1 como com DM2. No entanto, impor-
reia, hematria, febre, descompensao do tante salientar que alguns podem desenvol-
diabetes, exerccio fsico, ingesto proteica e ver RD mesmo com bom controle glicmico,
hdrica excessiva, HAS no controlada, litase e outros com controle glicmico inadequado
renal, insuficincia cardaca descompensada, esto protegidos dessa complicao (24).
obesidade mrbida ou gestao. Pode-se classificar a RD em retinopatia
O tratamento da ND deve ser realiza- no proliferativa (RDNP) e proliferativa (RDP).
do precocemente, a fim de se evitar a pro- A Tabela 2 mostra essa classificao com
gresso da doena (20) e, tambm, porque mais detalhes.
a reduo da albuminria diminui o risco de A retinopatia diabtica no proliferati-
eventos cardiovasculares (21). O objetivo do va pode ser classificada em leve, moderada
tratamento impedir a progresso de micro ou grave e caracteriza-se pela presena de
para macroalbuminria, o declnio da funo microaneurismas, micro-hemorragias, exsu-
renal em indivduos com macroalbuminria datos duros e algodonosos. A progresso
e a ocorrncia de eventos cardiovasculares. da doena causa diminuio da perfuso
Quando a microalbuminria se estabelece, capilar, com vrias hemorragias intrarretinia-
deve-se iniciar o bloqueio do sistema renina- nas, alteraes no calibre venoso e anorma-
-angiotensina com inibidor da enzima de lidades microvasculares intrarretinianas. O
converso da angiotensina (iECA). Este me- aparecimento de neovasos, induzidos pela
dicamento deve ser prescrito inclusive para isquemia retiniana, identifica a retinopatia
pessoas normotensas, a partir da puberdade. diabtica como proliferativa. O edema ma-
Ao mesmo tempo, o tratamento da hiperten- cular diabtico (EMD), outro evento impor-
so arterial reduz drasticamente o risco de tante do diabetes, mais frequente no DM2
eventos cardio e microvasculares em pacien- do que no DM1. Nesta fase, a pessoa ainda
tes com diabetes. pode enxergar bem, mas a viso j est agu-
damente ameaada. A deteco precoce e o
Retinopatia diabtica tratamento a laser do edema macular clinica-
A retinopatia diabtica (RD) a principal mente significativo so essenciais na preven-
causa de novos casos de cegueira entre 20 e o da perda permanente da viso.
74 anos (22). mais comum no DM1 e sua in- Devido prevalncia elevada de DM2, o
cidncia est fortemente relacionada dura- EMD a causa mais importante de deficin-
o do diabetes. Est presente em aproxima- cia da acuidade visual em diabticos. Alm
damente 25% dos indivduos com DM1 aps disso, o EMD est quase que invariavelmente
cinco anos do diagnstico, aumentando para presente quando a RDP detectada no DM2.
60%, 80% e 100% aps, respectivamente, 10, A neovascularizao causada pela hipoxia o
15 e 20 anos (23). Entretanto, as alteraes indicativo de RDP, enquanto o extravasamen-

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diabetes de longa durao. Uma definio


TABELA 2: Escala de gravidade da retinopatia diabtica (25)
simples a presena de sintomas e/ou sinais
Nvel de gravidade Achados observados oftalmoscopia de disfuno dos nervos perifricos em diab-
Sem retinopatia ticos, aps a excluso de outras causas (29).
Sem anormalidades
aparente Das complicaes crnicas microvascula-
RDNP leve Apenas microaneurismas res, o comprometimento do sistema nervoso
perifrico uma das manifestaes clnicas
RDNP moderada
Mais que apenas microaneurismas, mas menos que retinopatia diabtica no mais frequentes, afetando entre 40% e 50%
proliferativa grave
dos indivduos com DM2 e em menor frequn-
RDNP grave Mais de 20 hemorragias intrarretinianas em cada um dos quatro quadrantes, cia no DM1 (28). Estudos mais recentes su-
alterao evidente no calibre venoso em dois ou mais quadrantes, ou
proeminentes anormalidades microvasculares intrarretinianas em um ou mais gerem que a NeD tambm ocorre quando h
quadrantes, sem sinais de retinopatia proliferativa tolerncia diminuda glicose (30).
RDP Um ou mais dos seguintes: neovascularizao, hemorragia vtrea/pr-retiniana A neuropatia diabtica abrange um
grupo de alteraes relacionadas ao envol-
to vascular causado pela quebra da barreira vimento estrutural e funcional de fibras ner-
hemato-retiniana o evento primordial que vosas sensitivas, motoras e autonmicas,
envolve a patognese do EMD. que podem ser reversveis ou permanentes.
O controle glicmico tem um papel im- Clinicamente, manifestam-se de formas mui-
portante na atenuao do aparecimento e to variveis, desde sndromes dolorosas gra-
da progresso da retinopatia diabtica. De ves, agudas, secundrias a oscilaes glic-
modo geral, a cada 1% de reduo na hemo- micas, at formas assintomticas.
globina glicada (A1c) ocorre uma diminuio A polineuropatia sensitivo-motora difusa
do risco de retinopatia em 35%, e de pro- simtrica perifrica a mais comum; pode
gresso em 39% nos indivduos com DM1 ser de fibras finas, grossas ou mistas. Os
(26). No DM2 tambm foi observado que sinais e sintomas so parestesia, dor (quei-
para cada reduo de 1% dos nveis de A1c mao, pontada, choque ou agulhada) em
e de 10mmHg da presso arterial ocorre uma pernas e ps, hiperestesia (dor ao toque de
diminuio de 37% e 13%, respectivamente, lenis e cobertores), diminuio ou perda
do risco de evoluo para qualquer compli- da sensibilidade ttil (fibras grossas), trmica
cao microvascular. ou dolorosa (fibras finas), perda dos reflexos
Adultos e adolescentes com DM1 devem tendinosos profundos, fraqueza e perda da
ter o primeiro exame de fundoscopia com motricidade distal, lceras nos ps.
dilatao de pupila entre trs e cinco anos A neuropatia autonmica caracteriza-
do diagnstico de diabetes. J os pacientes -se por funo pupilar anormal (diminuio
com DM2 devem realizar o exame ao diag- do dimetro pupilar no escuro), disfuno
nstico de diabetes, haja vista que esse diag- sudomotora (anidrose, intolerncia ao calor,
nstico muitas vezes feito tardiamente. boca seca, sudorese gustatria), disfuno
A principal forma de tratamento da RD geniturinria (bexiga neurognica, disfuno
Pontos-chave: a fotocoagulao a laser, que pode ser rea- ertil, ejaculao retrgrada, disfuno sexual
lizada em vrios padres, dependendo das feminina), disfuno gastrintestinal (atonia
> A neuropatia diabtica alteraes encontradas na retina. O fator de de vescula biliar, dismotilidade esofagiana,
a complicao tardia mais crescimento do endotlio vascular (VEGF) gastroparesia, constipao, diarreia e inconti-
frequente do diabetes; tem sido implicado na gnese da RD. Por nncia fecal), disfuno cardiovascular (taqui-
isso, os antagonistas do VEGF vm sendo uti- cardia em repouso, intolerncia a exerccios,
> Pode ser evidenciada lizados para inibir o extravasamento vascular hipotenso ortosttica, isquemia miocrdica
no DM2, muitas vezes no do edema macular diabtico (27). silenciosa) e disfuno metablica (hipoglice-
momento do diagnstico, mia despercebida).
enquanto no DM1 geralmente Neuropatia diabtica Na mononeuropatia focal, os nervos mais
aparece cinco anos ou mais A neuropatia diabtica (NeD) a complica- comumente acometidos so: ulnar, radial,
aps o diagnstico; o tardia mais frequente do diabetes e pode mediano, femoral e peroneiro. Na neuropatia
ser evidenciada no DM2, muitas vezes no craniana os nervos mais comumente acome-
> rara na infncia, porm momento do diagnstico, enquanto no DM1 tidos so os pares cranianos III, IV, VI e VII.
deve ser considerada em geralmente aparece cinco anos ou mais aps A patognese da NeD ainda no est to-
adolescentes com diabetes de o diagnstico (28). rara na infncia, porm talmente compreendida, e diferentes teorias
longa durao. deve ser considerada em adolescentes com tentam explicar a etiologia da doena. Um dos

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mecanismos mais estudados abrange a insu- cardiovascular (DCV). Existem diversos meca-
ficincia microvascular com reduo no fluxo nismos que participam do aumento do risco As complicaes crnicas
sanguneo neural. Ela resultante da isque- de doena macrovascular no diabtico. A macrovasculares do DM,
mia absoluta ou relativa dos vasos endoneu- hiperglicemia apenas um deles, como tam- tambm chamadas de
rais e epineurais, que leva ao espessamento bm esto envolvidos a hipertenso arterial, doenas cardiovasculares,
da membrana basal, diminuio do fluxo a dislipidemia e o fumo. H uma importante atingem o corao (infarto
sanguneo e a alteraes da permeabilidade sobreposio entre diabetes e hipertenso, agudo do miocrdio), o
vascular. Isso acarreta disponibilidade reduzi- refletindo aspectos etiolgicos e fisiopato- crebro (acidente vascular
da de xido ntrico e excesso de formao de lgicos comuns. Entretanto, a hiperglicemia cerebral) e os membros
espcies reativas de oxignio, que favorecem crnica se associa a risco aumentado de des- inferiores (doena
a produo de peroxinitrito, um potente agen- fechos cardiovasculares e mortalidade por to- vascular perifrica),
te oxidante pr-inflamatrio e txico s clu- das as causas no DM2, independentemente e acometem tanto o
las endoteliais. Como consequncia disso, h de outros fatores de risco convencionais (34). paciente com DM2
dano perfuso microvascular, fluxo insuficien- Na avaliao da DCV em pacientes assin- como aquele com DM1.
te e, consequentemente, leso neural (32, 33). tomticos com diabetes, o rastreamento de A maior causa de bito
A polineuropatia diabtica em geral rotina para doena arterial coronariana no nesses casos a doena
diagnosticada tardiamente, e por isso dare- est recomendado, porque no melhora o cardiovascular. Existem
mos destaque ao tratamento da dor neuro- desfecho medida que os fatores de risco diversos mecanismos
ptica. H quatro grupos de medicamentos de DCV so tratados. que participam do
que podem ser administrados nesse momen- Em relao ao tratamento, em pacientes aumento do risco de
to, entre os quais os antioxidantes, como o com DCV conhecida deve-se considerar o doena macrovascular no
cido tictico e a benfotiamina. Esse grupo, uso de inibidores da enzima de converso da diabtico. A hiperglicemia
por atuar na diminuio dos AGEs, pode ser angiotensina (iECAs) e a terapia com aspirina apenas um deles, como
utilizado mais precocemente, com melhores e estatina (se no contraindicadas), para re- tambm esto envolvidos
resultados: benfotiamina na dose de 150mg, duzir o risco de eventos cardiovasculares. Em a hipertenso arterial, a
1 a 4 comprimidos/dia, e cido tictico 600mg, pacientes com infarto do miocrdio prvio, dislipidemia e o fumo.
1 comprimido/dia. Em relao ao tratamento deve-se utilizar betabloqueadores por pelo
dos sinais e sintomas da neuropatia auton- menos dois anos aps o evento. Em pacien-
mica, h vrias condies clnicas. Em casos tes com insuficincia cardaca sintomtica
de hipotenso postural, recomenda-se o uso deve-se evitar o tratamento com tiazolidine-
da fludrocortisona 0,1 a 0,4mg/dia. Na bexi- diona. Em pacientes com insuficincia carda-
ga neurognica recomendado betanecol ca congestiva estvel, a metformina pode ser
10mg, 3 vezes ao dia, alm do esvaziamento empregada se a funo renal estiver normal,
vesical atravs de manobras de compresso mas deve ser evitada em pacientes instveis
abdominal e do tratamento das infeces uri- ou hospitalizados com essa condio (35).
nrias de repetio. Na gastroparesia podem O p diabtico aparece como consequn-
ser utilizadas: metoclopramida 10mg 3-4 ve- cia de alteraes vasculares nos membros
zes/dia, domperidona 20mg 3-4 vezes/dia ou inferiores (doena vascular perifrica) e/ou
cisaprida 10-20mg 3 vezes/dia. Na enteropa- complicaes neuropticas (polineuropatia
tia, indica-se o tratamento com loperamida perifrica sensitivo-motora). O Grupo de
2mg 4 vezes/dia, difenoxilato 2,5mg 2 vezes/ Trabalho Internacional sobre P Diabtico
dia, metronidazol 750mg 3 vezes/dia, por trs (IWGDF) relata que 40% a 60% de todas as
semanas, e orientaes quanto ingesto de amputaes no traumticas de membros
fibras alimentares. inferiores so realizadas em pacientes com
diabetes e que, destas, 85% so precedidas
Complicaes crnicas por lceras nos ps (36).
macrovasculares
As complicaes crnicas macrovascula- Tendncia dos nmeros
res do DM, tambm chamadas de doenas relacionados s complicaes
cardiovasculares, atingem o corao (infarto do diabetes
agudo do miocrdio), o crebro (acidente vas- Embora continue aumentada a prevaln-
cular cerebral) e os membros inferiores (do- cia do diabetes, as taxas de complicaes
ena vascular perifrica), e acometem tanto o relacionadas ao DM vm declinando subs-
paciente com DM2 como aquele com DM1. A tancialmente nas ltimas duas dcadas. Um
maior causa de bito nesses casos a doena estudo recente, que avaliou as tendncias de

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Complicaes crnicas do diabetes

complicaes relacionadas ao DM, nos EUA, do miocrdio (-67,8%) e morte por crise hi-
de 1990 a 2010, comparou as incidncias de perglicmica (-64,4%), seguidos por aciden-
amputao de membros inferiores, doena te vascular cerebral (-52,7%) e amputaes
renal terminal, infarto agudo do miocrdio, (-51,4%). O menor declnio encontrado foi na
acidente vascular cerebral e morte por crise doena renal terminal (-28,3%) (37).
hiperglicmica. importante notar que as Isso nos sugere que as complicaes do
taxas de todas as cinco complicaes estu- DM, se ainda no foram totalmente evitadas,
dadas caram entre 1990 e 2010, com maior certamente podem ser postergadas, obten-
declnio relativo encontrado no infarto agudo do-se um melhor desfecho.

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