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VALIDACIN DEL PROCESO DE ESTERILIZACIN A

VAPOR DE SOLUCIONES PARENTERALES DE GRAN


VOLUMEN
Elena Trifonova Arkadievna, Martha Zoe Lemus Rodrguez
Empresa Laboratorio Farmacutico "Oriente"

Las condiciones especficas de aplicacin de un producto medicamentoso estril exigen el


aseguramiento de su calidad al mximo. Por ello la validacin de procesos para productos estriles
ha recibido ms atencin y consumido ms esfuerzos que cualquier otro aspecto de la produccin
farmacutica durante los pasados 20 aos, y este nfasis continua hoy.
En la tecnologa de soluciones parenterales el proceso de esterilizacin es la etapa de mayor
importancia, y debido a su complejidad la validacin prospectiva de este proceso se convierte en
obligacin de fabricante farmacutico.
El presente trabajo expone los resultados del estudio de validacin del proceso de esterilizacin
a vapor, empleado en la fabricacin de soluciones parenterales de gran volumen que se realiza en
la Empresa Laboratorio Farmacutico "Oriente".
Palabras claves: soluciones parenterales, esterilizacin.
_____________________

The specific conditions for the institution of a sterile medication require utmost quality security.
That is why, over the last 2 decades up to the present day, the validation of the processes for sterile
products has got much more attention and has taken more efforts than any other aspect of the
pharmaceutic industry.
Within the parenteral solutions technology the sterilization process is the stage of greatest
importance. In addition, the prospective validation of this process becomes an obligation for the
pharmaceutic manufacturer due to its complexity.
In the present report, the outcomes of the validation study of the steam-sterilization process used
in the manufacture of the parenteral solutions of great volume made by the "Oriente" Pharmaceutic
Laboratory Enterprise are shown.
Key words: parenteral solutions, sterilization.

Introduccin El proceso de esterilizacin depende de la


eficacia del equipo y de las limitaciones que son
En la tecnologa de soluciones parenterales la propias de cada producto y es necesario un com-
etapa de esterilizacin es determinante, ya que promiso entre estos factores para llevar a cabo
realizada incorrectamente no slo inutilizara el esterilizacin requerida, es decir, el proceso de
esfuerzo de todas las etapas anteriores del proce- esterilizacin es caracterstico de cada autoclave,
so, sino ocasionara graves perjuicios a la salud de envase y producto. El criterio de aceptacin para
los consumidores. Con fines de prevenir estos la esterilidad en las farmacopeas reconocidas
daos el fabricante farmacutico de productos /1,2/ est basado en un ensayo destructivo sobre
sujetos a esterilizacin final debe prestar atencin una muestra seleccionada, demostrndose de este
especial a esta etapa del proceso productivo. modo, que todas las unidades que forman parte
Esterilizacin es el proceso destinado a produ- del lote son estriles a base de probabilidad esta-
cir el estado de esterilidad. El concepto tradicio- dstica. Esta probabilidad depende del grado de
nal de estado de esterilidad es la absoluta destruc- exposicin del material, el tipo, la cantidad y la
cin o eliminacin de los microorganismos viables. resistencia de los microorganismos presentes y el
Con el mtodo de esterilizacin final de productos nivel alcanzado de destruccin en el proceso de
parenterales, en particular, empleando vapor a esterilizacin. La comprensin de los procesos de
presin, la probabilidad de no ms de una unidad letalidad y los extensos registros histricos reali-
no estril por milln /1,2/ realmente se logra. zados permitieron establecer los requisitos que ha

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de cumplir el fabricante farmacutico durante el En el presente trabajo se exponen los resulta-
proceso de esterilizacin. Las autoridades dos de la validacin del proceso de esterilizacin
regulatorias /3/ prescriben las especificaciones de soluciones parenterales de gran volumen
para el equipamiento y el proceso. La complejidad (SPGV) realizada en las autoclaves horizontales,
del proceso de esterilizacin hace evidente la a vapor saturado presurizado, que componen esta
necesidad de un chequeo minucioso de todos los lnea de produccin en la Planta de Soluciones
componentes involucrados en ste. De aqu pue- Parenterales de la Empresa Laboratorio Farma-
de deducirse que la introduccin por la Adminis- cutico "Oriente" .
tracin de Drogas y Alimentos de Estados Unidos
(FDA) desde hace 20 aos del concepto de vali- Mtodos y materiales
dacin de procesos en la tecnologa de parenterales
tuvo sus antecedentes en el proceso de esteriliza- Cada uno de los equipos instalados, de fabrica-
cin. cin italiana posee una cmara de doble puerta,
El objetivo de la validacin de los procesos de construida de acero inoxidable y de forma rectan-
esterilizacin es garantizar la aplicacin del efec- gular con las esquinas redondeadas, cuyo volu-
to letal preestablecido a todas las unidades some- men es de 10,73 m3 , siendo el largo de la cmara
tidas a un determinado ciclo, asegurando que de 7,4 m y la capacidad de carga 2 560 frascos de
dicho efecto se aplique de modo constante a todas 1 000 mL o 4 000 frascos de 500 mL , posicionados
y cada una de las cargas de producto que se sobre 8 carros de 5 bandejas (niveles) cada uno.
procesen. Esto permite, marcadamente, mejorar Est provisto de una camiseta para la circulacin
la calidad y reducir los defectos. Por tanto, el de vapor , as como dispositivos de seguridad que
cuestionamiento de la efectividad del costo de impiden la apertura de las puertas cuando existe
validacin no procede para el caso de esteriliza- presin en la cmara. El aire es evacuado de la
cin, ya que es evidente lo valioso de su contribu- cmara mediante succin con una bomba de
cin a los usuarios de productos farmacuticos. vaco. Posee trampas de vapor en las lneas de
El programa de validacin en sus principios descarga de la cmara y la camiseta, y la entrada
generales es comn para cualquier proceso o de vapor se realiza por la parte superior de la
equipo, y est dirigido a la recopilacin de los cmara, opuesta a la descarga.
documentos que confirman la correspondencia La temperatura y la presin son controladas
entre el desenvolvimiento previsto y real de stos. automticamente, adems de poseer indicadores
Las consecuencias de este programa son la con- de presin y termmetro de mercurio en vidrio, as
feccin del monitoreo peridico para el proceso como registrador de temperatura en una carta
productivo y los planes de mantenimiento para el grfica . En la fase de enfriamiento se mantiene
equipo /4/. En particular, la validacin del proceso la presin mediante inyeccin de aire comprimido
de esterilizacin comprende la certificacin de las filtrado por un filtro esterilizante. El agua usada
partes mecnicas y la calificacin de los instru- para el enfriamiento es destilada y apirognica, o
mentos de medicin del equipo contra patrones de sea, estril prcticamente, y el equipo cuenta con
temperatura y presin de exactitud conocida; la controladores de nivel que impiden que la misma
seleccin de bioindicadores apropiados; el estudio en ningn momento se ponga en contacto con los
de distribucin del calor en la cmara del esteri- contenedores ubicados en el nivel ms bajo. Po-
lizador y la localizacin de los puntos de mayor see respiradero, as como vlvulas de drenaje
riesgo, puntos fros, en vaco y con la carga para descarga de emergencia manual. /6, 7/
especifica ; la determinacin de penetracin del El ciclo de esterilizacin en este equipo
calor dentro de la unidad en el punto fro; la (figura 1, curva punteada ) se realiza segn el
determinacin de la magnitud del valor F o (efecto programador cclico con que el mismo cuenta y
de tiempo/temperatura o equivalente total a tiem- est dividido en siete fases: vaco, precalentamiento
po neto a temperatura 121 C) y por ultimo, confir- del material, esterilizacin, preenfriamiento, en-
macin de la reproducibilidad del proceso. /5/ friamiento con agua, descarga y fin de ciclo.

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Autoclave
Pared del envase
Temperatura C

Solucin

Calentamiento Exposicin Enfriamiento

Tiempo

Fig. 1 Ciclo de esterilizacin.

El tiempo total es de 90 min aproximadamente, el mismo efecto que produce el vapor a esta
siendo lo ms significativo en el mismo la fase de temperatura mediante 60 h de exposicin /5/. Es
esterilizacin, cuyo tiempo de duracin se deter- inconveniente la prolongacin innecesaria de un
mina a partir del tiempo en que el bulbo del ciclo de esterilizacin, ya que esto resta produc-
termmetro manomtrico ubicado en el fondo de tividad y posibilita interacciones indeseables entre
la cmara alcanza la temperatura prefijada segn producto y material de envase.
los parmetros establecidos. La uniformidad en la distribucin del calor en
Est demostrado que el calor hmedo a tempe- la cmara de la autoclave depende fundamental-
ratura de 121 C aplicado durante 8 min produce mente, del grado de evacuacin del aire de la
el efecto de esterilidad /1,2,5/. La ventaja del misma, ya que por ser ste ms denso que el vapor
empleo de vapor saturado para la esterilizacin de resulta desplazado, en nuestro caso, hacia el
las soluciones acuosas en contenedores de vidrio fondo de la cmara. El aire atrapado dentro de la
consiste en su mayor capacidad trmica compa- cmara forma bolsas y se calienta a la tempera-
rada con el calor seco, ya que en el punto de tura del vapor, pero no posee las mismas caracte-
condensacin se libera una cantidad de energa rsticas de transferencia de calor de ste. Otros
igual al calor de vaporizacin. A la temperatura de factores determinantes son el tamao y configu-
121 C son 542 caloras por cada gramo. En el racin de la carga, que pueden dificultar la circu-
caso de aire caliente es solamente 1 calora por lacin adecuada, obstaculizando el desplazamien-
gramo por cada grado centgrado de enfriamiento, to del aire /5,6/. El estudio de la distribucin y
o sea, que el vapor calienta mucho ms rpido que penetracin del calor se llev a cabo con el
el aire caliente. El aire caliente a 121 C producir empleo de un termmetro registrador de 6 sondas

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o termorresistencias, marca ISI, fabricacin ita- La validacin del proceso de esterilizacin y su
liana, calibrado y verificado en su exactitud por el equipo correspondiente se acomete por un grupo
Laboratorio de Instrumentacin y Control del de especialistas formado por: mecnico, tecnlo-
Instituto Superior Politcnico "Julio Antonio Me- go, microbilogo, especialista en control autom-
lla" (ISPJAM), con un intervalo de tiempo entre tico y fabricante.
mediciones de 1 min, lo que facilita el clculo del
parmetro F o . Resultados y discusin
Este estudio se realiz en dos etapas: en vaco
y con los tamaos y configuraciones de la carga La construccin del equipo validado, modelo
que contempla el plan de produccin de la empre- DLOV -PV de la firma italiana F. de LAMAS,
sa. est avalada por actas de pruebas hidrulicas, de
Para el estudio de la distribucin de calor en la soldadura y hermeticidad a presin. Durante la
cmara se ubicaron en cada carro las sondas en primera etapa del estudio acometido se verific el
puntos determinados al azar por la configuracin funcionamiento y concordancia del diseo del
de un tringulo con el vrtice hacia arriba, de equipo con lo establecido en los lineamientos de
modo que el mayor nmero de puntos de medicin Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF) emitidas
se ubic en la zona de mayor riesgo -fondo de la por la FDA, as como los medios de control con
cmara-, y la misma se sonde en varios planos especial atencin al termmetro de mercurio,
horizontales y verticales en toda su capacidad. Se manmetro, registrador grfico de temperatura-
realizaron tres rplicas de cada punto con la presin- tiempo. Se confeccion adems, la lista
cmara vaca (sin contenedores) y con lotes de de piezas de repuesto y la frecuencia de los
frascos por 500 mL, con el fin de identificar los mantenimientos.
puntos fros de la cmara. Mediante el sondeo de temperatura se deter-
El estudio de penetracin de calor se realiz min la ubicacin de los puntos ms fros, hallados
ubicando las sondas a tres niveles de cada tipo de en el fondo de la cmara y los puntos ms calien-
frascos conteniendo la solucin ms viscosa para tes, encontrados en el tope y la variacin, que
producir (dextrosa 30 %), replicndose tambin debe ser de no ms de 1,50 C /3/, con respecto
tres veces en cada punto de medicin. Identifica- a la temperatura programada entre los puntos
do el punto ms fro del frasco de cada clase se sondeados, siendo la mxima diferencia detecta-
pas a una segunda etapa de este estudio con la da de 0,8 C como promedio en las corridas
cmara cargada. Esta etapa consisti en ubicar realizadas.
las sondas en los puntos fros del interior de Paralelamente se determin la correlacin pre-
frascos conteniendo solucin y stos en los puntos sin/ temperatura de esterilizacin, establecin-
fros de la cmara, localizados anteriormente. En dose 1,15 bar y 126 C como los parmetros
esta etapa se evalu el efecto tiempo/temperatu- ptimos para el proceso.
ra, calculando el F o a base de mediciones de Se confirm la diferencia entre ciclo de este-
temperatura. rilizacin en vaco y con la cmara cargada,
Por ltimo, establecidos los parmetros de presentndose variaciones en el tiempo necesario
proceso (tiempo, temperatura y presin) se ubica- para que la temperatura programada alcance su
ron los bioindicadores seleccionados en los puntos valor, figura 1, curvas discontinua y punteada, y
fros localizados en el estudio anterior, realizndo- no se detect diferencia significativa entre los dos
se un nmero de corridas adecuado para obtener niveles, mitad superior e inferior de la solucin de
la confirmacin de la reproducibilidad de la data. mayor viscosidad para procesar (dextrosa 30 %),
El bioindicador empleado con la premisa de un en el estudio de penetracin realizado, as como se
llenado asptico y una mnima carga microbiana determin que la temperatura para mantener por
es el microorganismo de mayor resistencia trmi- el controlador automtico, considerando la
ca, el cual se elabora a base de la espora bacilo termolabilidad del producto durante la fase de
sterotermofilo (Bacillus stearothermofilus) . exposicin al calor es de 124 C.

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Tabla 1
El efecto tiempo/temperatura (valor F) calculado para los puntos ms fros hallados
Corrida Puntos ms fros (fondo de la cmara)
1 28,8 31,4 19,9
2 20,1 32,3 28,3
3 17,8 23,1 19,0
4 25,7 26,0 27,4
5 25,9 26,9 25,9

Tabla 2
Frecuencia de valores F calculados
Rango
<8 8-15 15-20 >20
Localizacin

Fondo 0 0 3 12

Tabla 3
Resultados de monitoreo con bioindicadores
Tipo de carga
500 mL 1 000 mL
Respuesta de bioindicador
Negativo 27 65
Positivo 0 0

El efecto tiempo / temperatura (valor F o ) se tiempo programado de 20 min en doce de las


calcul sobre la base del sondeo de temperatura quince mediciones realizadas, encontrndose , no
en los puntos ms fros con mediciones a intervalo obstante, las otras tres dentro del rango ms
de 1 min. La frmula empleada es cercano de 15 a 20 min y ninguna es menor de
8 min, valor mnimo establecido /2, 3, 5, 9, 11/ para
F=t 10T-121/10 ,
el factor de letalidad.
donde: Los resultados de las corridas con bioindica-
t : intervalo de tiempo entre mediciones; dores para ambos tipos de carga estn sumarizados
T: temperatura medida /5/. en la tabla 3. Debe ser tomado en consideracin
Las mediciones se realizaron a un tiempo de que los resultados obtenidos tambin dependen en
esterilizacin de 20 min en cinco corridas. La data gran medida de mantener baja carga microbiana
obtenida se proces en computadora, arrojando en el producto para esterilizar durante todo el
los resultados que se presentan en la tabla 1, los proceso de fabricacin, as como no dejar trans-
que se clasificaron por su frecuencia en la tabla 2. currir ms de 8 h entre la adicin de principio
Como se aprecia en esta tabla el F 0 alcanza el activo y la entrada del ltimo carro al equipo

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equipo, de los parmetros de proceso o de
esterilizador, o sea, cumplir los lineamientos de las
configuracin y tamao de la carga para pro-
BPF de parenterales al efecto.
cesar.

Conclusiones Bibliografa
1. Sobre la base del estudio realizado y los resul- 1. The United States Pharmacopeia, edic. XXII,
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parmetros conjugados con la susceptibilidad 4. Drugs and Pharmaceutical Sciences, vol. XXIII,
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situados en los puntos ms fros hallados, y Sterilization Processes, Journal of the Parenteral
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