La materia
de los recuerdos:
Circuitos neuronales y cascadas moleculares
Por qu algunas memorias resisten inamovibles el paso de los aos mientras
otras son frgiles y desaparecen en minutos? El autor aborda la naturaleza
de las memorias, su substrato anatmico y los mecanismos que subyacen
a su formacin
ANGEL BARCO
P uedo recordar todo lo que ocurri aquel da
como si fuera ayer, Hace diez aos y an
podra saborear aquella comida, Jams olvida-
r dnde me encontraba en aquel momento. La
mayora de nosotros no podemos recordar qu
cenamos hace unos das, pero quiz recorde-
mos con detalle el men de una fecha sealada
una boda, un cumpleaos, una cita ocu-
rrida aos atrs o la decoracin del comedor
donde tuvo lugar. Por qu algunas memorias
quedan grabadas en piedra y resisten inamo-
vibles el paso de los aos, mientras otras son
frgiles y desaparecen en minutos?
Segn un estudio, ya clsico, de Roger Brown
y James Kulik publicado en 1977, 79 de 80 nor-
teamericanos entrevistados recordaban vvida-
mente las circunstancias en las que se encon-
traban cuando escucharon que John F. Kennedy
haba sido asesinado 14 aos antes. Muchos es-
tudios posteriores han replicado tales resulta-
dos en otros eventos de singular importancia
y explorado las caractersticas, la persistencia o
la precisin de las memorias formadas en esas
circunstancias, en ingls frecuentemente deno-
minadas memorias ashbulb (fogonazo).
Lo cierto es que los sucesos asociados a mo-
mentos de alta carga emocional tienden a ser
recordados de forma espontnea con particu-
lar intensidad. En otros casos, la formacin de
recuerdos persistentes no es inconsciente y re-
quiere esfuerzo por nuestra parte. Su persisten-
cia slo se consigue mediante repeticin. Cun-
24
tas veces tuvimos que repasar la tabla peridica
de los elementos o la lista de capitales europeas?
En las siguientes pginas discutiremos acerca
de la naturaleza de las memorias, su substrato
anatmico y los mecanismos que subyacen a
su formacin e intentaremos contestar por qu
algunas memorias nos acompaan toda nues-
tra vida, a veces a nuestro pesar, mientras otras
desaparecen sin dejar huella.
En busca del engrama
Dnde se guardan los recuerdos? Podramos
denir la memoria, de manera general, como
la capacidad del sistema nervioso de retener in-
formacin acerca de las experiencias pasadas,
de forma que puedan resultar condicionadas
las conductas futuras. Sin embargo, el concep-
to de memoria es complejo y engloba capaci-
dades muy diversas. As, podemos distinguir
memorias explcitas o declarativas, tales como
nuestros recuerdos de gentes, lugares y cosas,
y memorias implcitas o de procedimiento,
que incluyen distintas formas de aprendizaje
inconsciente, motor o perceptivo.
Hoy sabemos que esos diversos tipos de me-
moria requieren la participacin de diferentes
circuitos neuronales y se localizan en distintas
regiones del cerebro. Llegar a tal conclusin,
sin embargo, no ha sido fcil. A principios del
siglo XX, Kart Lashley emprendi un estudio,
largo y sistemtico, en el cerebro de ratas en
busca del substrato anatmico del recuerdo
MENTE Y CEREBRO 40 / 2010
 de la solucin a un laberinto. Sus esfuerzos
no le permitieron llegar a una respuesta cla-
ra. Pudo concluir que la memoria, una vez
formada, no reside en ninguna rea concreta
del cerebro, sino que su magnitud se halla, en
cierto modo, condicionada con la cantidad de
tejido intacto.
Numerosos estudios posteriores llevados a
cabo en pacientes con lesiones cerebrales muy
dispares han permitido identicar el substrato
anatmico de distintas formas de aprendizaje y
memoria en humanos, acabando con la idea de
un substrato totalmente deslocalizado, acua-
da durante la primera mitad del siglo XX. Estos
estudios en pacientes con lesiones junto con
un sinfn de experimentos sobre animales de
laboratorio, utilizando tcnicas quirrgicas y
farmacolgicas ms renadas que las emplea-
das por Lashley, nos permiten hoy saber que,
aunque existe un cierto grado de redundancia,
FOTOLIA / PIOTR
SIKORA (fotos de
fondo) el cerebro constituye, en realidad, un conglo-
merado de circuitos especializados en llevar a
cabo distintas funciones.
Particularmente relevantes han sido los
estudios de Brenda Milner en pacientes con
lesiones en el lbulo temporal, el ms famo-
so de los cuales es el paciente conocido como
H.M. (vase el recuadro H.M., la historia de un
hombre sin historia). Le condujeron a la iden-
ticacin del lbulo temporal en general, y el
hipocampo en particular, como componente
ARATO

imprescindible para la adquisicin de nuevos

recuerdos acerca de personas, eventos o cosas,
FOTOLIA / ANG

es decir, como un posible substrato de memo-

rias de tipo explcito o declarativo, lo mismo
en humanos que en otros mamferos.

1. RECUERDOS QUE PERDURAN.

Algunos recuerdos resultan mucho ms vvidos
que otros. Con el nombre de memorias ashbulb
(fogonazo), nos referimos a memorias especial-
mente vvidas que se generaron en respuesta a
una experiencia nica con una alta carga emo-
cional. Ejemplos clsicos son el asesinato de John
F. Kennedy, que marc la generacin de los aos
sesenta, o ms recientemente los atentados del
11 de septiembre del 2001. Todos tenemos me-
morias personales muy intensas relacionadas con
ANE KYLE

acontecimientos importantes en nuestra vida,

FOTOLIA / SH

como un accidente o una boda. En otros casos,

la persistencia de la memoria requiere atencin y
esfuerzo por nuestra parte, como el aprendizaje
de distintas materias durante nuestra formacin
acadmica.

MENTE Y CEREBRO 40 / 2010 25


H.M., la historia de un hombre sin historia
H.M., uno de los pacientes de la doctora Milner, es hoy en da el caso clnico
ms estudiado de la historia de las neurociencias. A la edad de 27 aos H.M. fue
sometido a una operacin quirrgica experimental y arriesgada con el objetivo
de curarle de los ataques epilpticos cada vez ms frecuentes e intensos que
sufra, desde su niez, a causa de un accidente de bicicleta. Dicha operacin
consisti en la extirpacin quirrgica de la regin del cerebro en la que los
doctores consideraban que se encontraba el foco de su epilepsia, una parte del
lbulo temporal que inclua el hipocampo. Los resultados de la intervencin fueron
sorprendentes: tras la operacin, el cerebro de H.M. haba perdido la capacidad
de formar nuevas memorias. En palabras del cirujano responsable, intentamos
acabar con su epilepsia, pero acabamos con su memoria. La operacin de H.M.
tuvo lugar en 1957; en los decenios siguientes H.M. goz de buena salud y fue
objeto de numerosos estudios neurolgicos y psicolgicos. La investigacin rea-
lizada revel que H.M. era incapaz de formar nuevos recuerdos de la gente que
haba conocido tras la operacin, incluso de las enfermeras que vea a diario,
y as continu hasta su muerte hace unos meses, en diciembre del 2008, a la
edad de 82 aos. Lo ms interesante del caso de H.M. es que, a diferencia de lo
observado en los episodios de amnesia clsica, la mayora de los recuerdos de
H.M. previos a la operacin seguan intactos. Adems, aunque el cerebro de H.M.
era incapaz de adquirir nuevas memorias de tipo declarativo, no estaba cerrado
a otras formas de aprendizaje, tales como la adquisicin de nuevas habilidades
motoras. Qued as demostrado que los distintos tipos de memoria se alojaban
en substratos anatmicos diferentes.
Hipocampo
Sin embargo, una vez la memoria ha sido ad-
quirida y consolidada, el hipocampo deja de ser
necesario. Por mecanismos an no aclarados se
produce una transferencia de la informacin
desde el hipocampo hacia centros corticales.
Por ello, las lesiones en el hipocampo no re-
percuten en los recuerdos consolidados previos
a la lesin.
Los estudios sobre pacientes con lesiones y
sobre modelos animales han permitido tam-
bin identicar los circuitos neuronales que
subyacen a otros tipos de memorias. La amg-
dala, el estriado o distintas regiones de la cor-
teza cerebral desempean una funcin clave
en otros tipos de memoria, como las de tipo
emocional, motora o procedimental.
26
La materia de los recuerdos
Los estudios sobre personas con lesiones cere-
brales y su reproduccin en modelos animales
nos han permitido saber dnde buscar las me-
morias. Pero, qu debemos buscar? De qu
estn hechos los recuerdos?
Aunque la identicacin de la naturaleza f-
sica de los recuerdos ha constituido un tema
recurrente de debate para pensadores y lso-
fos durante siglos, hubo que esperar a nales
del siglo XIX para que se avanzara una hip-
tesis con visos de validez cientca acerca de
la misma. Dicha hiptesis representa una de
las ms asombrosas predicciones debidas a la
intuicin de nuestro cientco ms ilustre: el
neuroanatomista aragons Santiago Ramn y
Cajal, padre indiscutible de la neurociencia mo-
derna y premio Nobel en Medicina y Fisiologa
en 1906 ( gura 2).
Ramn y Cajal enunci durante una confe-
rencia en la Royal Society en 1894, la Croonian
Lecture, un prestigioso galardn en su tiempo,
la que ahora es conocida como la hiptesis de
Ramn y Cajal sobre la plasticidad sinptica:
El ejercicio mental facilita un mayor de-
sarrollo de las estructuras nerviosas en las
partes del cerebro en uso. As, las conexiones
preexistentes entre grupos de clulas podran
ser reforzadas por la multiplicacin de termi-
nales nerviosas...
Transcurridos ms de 100 aos, este enun-
ciado se ajusta todava a la visin actual del
problema. La mayora de los neurocientcos
piensa que los mecanismos de plasticidad si-
nptica, es decir, la capacidad para modular
o cambiar la fuerza de las conexiones entre
neuronas, las sinapsis, y, en consecuencia, las
propiedades y funciones de circuitos neuro-
nales en respuesta a estmulos externos y a la
experiencia previa, representan el substrato
celular para la formacin de los distintos tipos
de memoria, desde las formas ms simples de
aprendizaje no asociativo, como la sensibiliza-
cin, que podemos encontrar en casi todos los
animales con un sistema nervioso, hasta las
elaboradas formas de memoria declarativa ob-
servables en humanos. Resulta admirable que
Ramn y Cajal pudiera inferir esa idea a partir
de lo observado en las imgenes estticas de
sus preparaciones de microscopa.
La hiptesis cajaliana sobre la plasticidad
sinptica encontr una denicin ms formal
50 aos ms tarde en palabras de Donald Hebb,
cuyo postulado (vase el epgrafe de la gura 3)
es considerado hoy en da la explicacin ms
MENTE Y CEREBRO 40 / 2010
 HEREDEROS DE D. SANTIAGO RAMON Y CAJAL

2. RETRATO Y DIBUJO ORIGINAL de Santiago Ramn y Cajal. En el dibujo del hipocampo se pueden apreciar
con gran detalle los diferentes tipos de neuronas que forman la estructura y las conexiones que establecen
entre ellas. Resulta sorprendente que, a partir del estudio morfolgico de sus preparaciones, Ramn y Cajal
describiese el ujo de informacin en el hipocampo (sealado con echas en el dibujo) cuando todava no
se conoca cul era el mecanismo de transmisin de la informacin en el sistema nervioso.

razonable de lo que ocurre en nuestro cerebro

cuando aprendemos.
La primera demostracin experimental de
que las conexiones entre las neuronas son
plsticas y pueden cambiar de intensidad
tuvo que esperar ms de 20 aos. En 1973, los
investigadores Terje Lmo y Tim Bliss, de la
Universidad de Oslo, demostraron la existencia
de este tipo de cambios en el hipocampo de
conejos (vase la gura 4). Observaron que, tras
estimular elctricamente a alta frecuencia los
axones que forman la ruta perforante, que co-
necta la corteza entorrinal con el giro dentado
del hipocampo, se registraba una potenciacin
en la respuesta de las neuronas granulares del
giro dentado, que llegaba a durar varias horas.
A ese fenmeno lo denominaron potenciacin
a largo plazo (LTP, del ingls long-term poten-
tiation).
El grupo de Eric Kandel, de la Universidad
de Columbia en Nueva York, llegaba, por en-
tonces, a resultados similares. En su caso,
estimularon las neuronas del caracol mari-
no Aplysia (vase el recuadro Memorias de
caracol). Kandel denomin a este fenmeno
Memorias de caracol. Cuando el tamao importa
El caracol marino Aplysia californica se ha ganado un puesto destacado en la historia
de las neurociencias. Su sistema nervioso, formado por unas 20.000 neuronas orga-
nizadas en una docena de ganglios, es muy simple si lo comparamos con los ms
de 10 mil millones de neuronas que constituyen nuestro cerebro. Pese a semejante
simplicidad, el caracol exhibe una variedad de comportamientos innatos y adquiridos
que van desde el aprendizaje no asociativo al condicionado. Por ello, Eric R. Kandel,
de la Universidad de Columbia, ha dedicado buena parte de su carrera cientca a
investigar las bases celulares y mo-
leculares de estas formas bsicas
de aprendizaje. La accesibilidad
de su sistema nervioso y el gran
tamao de sus neuronas, las mayo-
res observadas en el reino animal,
han permitido identicar con gran
detalle los circuitos neuronales que
regulan comportamientos concre-
CAPITULO DE LA UNIDAD DIDACTICA VIAJE AL UNIVERSO NEURONAL; FECYT, 2007 (abajo)
tos y estudiar cmo el aprendizaje
y la formacin de memorias afecta
y da lugar a cambios fsicos en co-
nexiones especcas dentro de es-
tos circuitos. Mucho de lo que co-
CORTESIA DEL AUTOR. ADAPTADO DE EL CEREBRO PLASTICO,

facilitacin a largo plazo (LTF, del ingls
long-term facilitation), en vez de potenciacin
a largo plazo. Aunque ambas expresiones per-
sisten hoy en da, la semejanza entre los dos
procesos (LTP y LTF) apoya la universalidad
del principio de plasticidad hebbiana (as lla-
mada por Donald Hebb).
Nuevos experimentos y el esfuerzo de mu-
chos investigadores han permitido demostrar
que existen distintos tipos de LTP y que, con la
utilizacin de diferentes patrones de estimula-
nocemos hoy en da acerca de las
bases celulares y moleculares de
la memoria se lo debemos a este
modelo animal. Pese a la diferencia
en nmero de neuronas y comple-
jidad, parece que los mecanismos
moleculares bsicos que subyacen
al aprendizaje y la memoria en este
molusco estn altamente conser-
vados en mamferos.

MENTE Y CEREBRO 40 / 2010 27

3. LA SINAPSIS HEBBIANA.
A A
Representacin del postulado Actividad Refuerzo especco
sinptica y duradero
de Donald Hebb Cuando el AB
axn de la clula A excita la
clula B, y repetidamente o B B

CORTESIA DEL AUTOR

persistentemente interviene
en su activacin, algn tipo
de crecimiento o cambio me-
tablico tiene lugar en una o
ambas clulas, de suerte que
la ecacia de A como una de
las clulas estimuladoras de B
aumenta.
C C
cin, por ejemplo, mediante la estimulacin a
baja frecuencia, es posible conseguir el efecto
opuesto: una disminucin en la respuesta de
la neurona postsinptica, lo que se denomina
depresin a largo plazo (LTD, acrnimo de
long-term depression).
Este tipo de cambios en la fuerza de las
conexiones sinpticas ha sido objeto de in-
tensa investigacin en el hipocampo, dada
la importancia de esta regin del cerebro en
la adquisicin de nuevas memorias de tipo
declarativo. No conviene olvidar, sin embar-
go, que los procesos de plasticidad sinptica
tienen lugar de forma general en todos nues-
tros circuitos cerebrales. As, los procesos de
plasticidad sinptica en la amgdala controlan
nuestras respuestas y memorias emocionales;
y procesos plsticos en el estriado regulan pro-
cesos adictivos y ciertas formas de aprendizaje
procedimental.
CB
Sin cambio
Las conexiones en la corteza cerebral pare-
cen ser especialmente plsticas. Por ejemplo, el
entrenamiento en una nueva habilidad motora
insta un aumento de las reas de la corteza mo-
tora que regula los movimientos aprendidos; la
estimulacin repetida de unos receptores sen-
soriales da lugar a una expansin progresiva
del rea de la corteza sensorial que responde
a la estimulacin de esos receptores. Este tipo
de fenmenos plsticos han sido observados
en todos los modelos animales estudiados en
las diversas regiones del sistema nervioso im-
plicadas en aprendizaje y memoria.
A lo largo de los ltimos veinte aos se ha
avanzado mucho en el conocimiento de las ba-
ses moleculares y celulares que subyacen a los
procesos de aprendizaje y formacin de recuer-
dos. En ese progreso ha habido tres factores
que desempean una funcin determinante.
En primer lugar, la convergencia, a nales del

Memorias de insecto. El poder de la gentica

Hace unos 40 aos, Seymour Benzer jugaba en su laboratorio del formacin de memorias a largo plazo, ya que las capacidades sen-
Instituto de Tecnologa de California con unos tubos de vidrio, soriales e incluso la memoria a corto plazo permanecan intactas.
cuando ide un sencillo mtodo para identificar moscas mutantes Los mutantes recibieron los nombres de dunce (tonto), rutabaga
que no mostraran la innata atraccin hacia una fuente lumino- (debido a lo errtico de su vuelo) o amnesiac (que no necesita
sa. Con este experimento inici una nueva disciplina cientfica, traduccin). Durante aos no se supo qu genes estaban afectados
la gentica del comportamiento, que tras dcadas de progresos, en esos mutantes. Cuando los avances en gentica molecular posi-
sigue produciendo sorprendentes resultados. Muchas horas de bilitaron, por fin, su identificacin, se descubri que correspondan
observacin del comportamiento de las moscas Drosophila melano- a componentes de la cascada de sealizacin por AMP cclico. Se
gaster, permitieron a Benzer y a sus discpulos disear pruebas de haba ya observado que esa cascada de sealizacin intracelular
conducta algo ms refinadas regulaba la plasticidad sinp-
y evaluar su comportamiento tica y aprendizaje en el caracol
sexual, sus ritmos circadianos marino Aplysia y desempea-
e incluso estudiar el aprendiza- ba una funcin clave en los
je asociativo y la memoria (la mismos procesos en el cere-
asociacin de un olor con un bro de mamferos. Nuestras
choque elctrico). A travs de memorias pueden parecer
tales experimentos se identi- ms complejas que las de una
ficaron los primeros mutantes mosca, pero estn hechas del
con un defecto especfico en la mismo material.

28 MENTE Y CEREBRO 40 / 2010

 siglo XX, de diferentes disciplinas: gentica, bio-
loga molecular y celular, electrosiologa, psi-
cologa y etologa. Consideradas largo tiempo
disciplinas independientes, sus lmites quedan
difuminados en las neurociencias modernas.
En segundo lugar, el desarrollo de modelos
animales y la aplicacin de tcnicas de ma-
nipulacin gentica a la investigacin de los
mecanismos moleculares del aprendizaje y
la memoria, que han permitido la identica-
cin de numerosas molculas implicadas en
el proceso ( guras 6 a 8). Estos mecanismos
se retuvieron, al parecer, en el curso evolutivo
del sistema nervioso, ya que las mismas vas
de sealizacin celular que controlan la for-
macin de recuerdos en humanos participan
en el aprendizaje y la memoria de moluscos
e insectos.
El tercer factor lo constituyeron aquellos
avances tcnicos de aos recientes que posi-
bilitaron renar la sensibilidad y resolucin en
las tcnicas no invasivas para representar en
imgenes la actividad cerebral de individuos
vivos mientras realizan tareas de aprendiza-
je o memoria (vase el recuadro Iluminando
nuestros recuerdos).
Las bases moleculares de la memoria
Volvamos al enunciado de la hiptesis sobre
la plasticidad sinptica de Ramn y Cajal. Los
Pendiente del potencial de campo
400
postsinptico excitatorio
300
(% lnea base)
200
100
CORTESIA DEL AUTOR
0
60 30
MENTE Y CEREBRO 40 / 2010
cambios estructurales en las conexiones en-
tre neuronas, tales como la multiplicacin de
terminales nerviosas, guardan segn ahora
sabemos una estrecha relacin con procesos
de aprendizaje en sistemas nerviosos simples,
como el del caracol marino Aplysia; sin em-
bargo, en el caso del sistema nervioso central
de mamferos, los cambios parecen ser ms
sutiles.
En el cerebro adulto de los mamferos, el
aprendizaje y la memoria parecen estar aso-
ciados a cambios de tipo funcional en las si-
napsis ms que a cambios de tipo estructural.
Los cambios en el circuito se pueden deber
a una modicacin en la ecacia de las co-
nexiones preexistentes, no a la formacin de
conexiones nuevas.
De acuerdo con la duracin del recuerdo,
podemos distinguir entre memorias a corto
plazo, que persisten segundos o minutos, y me-
morias a largo plazo, que pueden persistir por
aos o incluso una vida entera. Desde el punto
de vista molecular existe una diferencia cla-
ve, descubierta hace ya ms de 40 aos, entre
ambos tipos de memoria: la memoria a largo
plazo, ya sea explcita o implcita, requiere la
sntesis de nuevas protenas, proceso del que
es independiente la memoria a corto plazo. Por
ello, las drogas que bloquean la sntesis de nue-
vas protenas cuando son administradas justo
Electrodo
de registro 4. DESCUBRIMIENTO DE LA LTP
Electrodo
de estimulacin EN EL HIPOCAMPO DE CONEJO.
Los experimentos de Bliss y
Ruta colateral
de Schaffer CA1 Lmo demostraron que en el
cerebro ocurran cambios pro-
longados en la intensidad de
CA3 conexiones sinpticas espec-
Giro cas en respuesta a la actividad
dentado
Ruta de las en esas sinapsis. Denominaron
bras musgosas Ruta perforante al fenmeno en cuestin,
que podan medir mediante
registros electrosiolgicos,
LTP tarda (estimulacin repetida)
p
potenciacin a largo plazo
ya que persista durante varias
horas. Estudios posteriores han
LTP temprana (estimulacin nica)
permitido distinguir al menos
dos formas de LTP, una LTP
temprana, que dura unos mi-
nutos o pocas horas, y una LTP
tarda, que puede durar varios
0 30 60 90 120 150 180 210 das o incluso, si el experimen-
Tiempo (minutos) to se realiza en animales vivos,
varias semanas.
29
 Memorias de roedor. De la psicobiologa a la gentica molecular

La rata ha sido el animal modelo favorito

de los neurocientficos estudiosos de la
conducta animal durante dcadas. Ani-
males inteligentes y curiosos, muestran
una buena capacidad de aprendizaje. Sin
embargo, en los ltimos aos, el ms li-
mitado y pequeo ratn le est robando
el protagonismo. El desarrollo de las tc-
nicas de manipulacin gentica en ratn farmacolgicas. Con la creacin de rato-
en los ochenta, ha permitido evaluar las nes transgnicos se han logrado no slo
consecuencias de inactivar o aumentar los avances decisivos en nuestra comprensin

CORTESIA DEL AUTOR

niveles de protenas concretas en apren-
dizaje y memoria. Merced al desarrollo
de nuevas metodologas que nos facultan
para dirigir la expresin de la mutacin
en tejidos concretos, e incluso regular de
forma exgena su activacin o inactivacin
a lo largo del tiempo, podemos abordar
cuestiones claves en el campo que eran
difcilmente abordables utilizando tcnicas
de los mecanismos moleculares que subya-
cen a la formacin de los recuerdos, sino
tambin estudiar diversas patologas del
sistema nervioso en las que la capacidad
de formar memorias aparece mermada;
pensamos en la enfermedad de Alzhei- do avances decisivos en la comprensin
mer, la discapacidad mental y el corea de de la etiologa molecular de las patologas
Huntington, entre otros. Estos modelos mencionadas, as como el ensayo de nue-
animales de enfermedad estn permitien- vas terapias y drogas.

despus de entrenar el animal en una prueba
de memoria causan amnesia, ya que bloquean
la consolidacin del recuerdo formado.
Segn ese modelo, si los recuerdos estn co-
dicados en forma de cambios en la intensidad
o fuerza de las conexiones entre neuronas, los
cambios operados dependern a su vez de cam-
bios en la expresin gnica en el ncleo de las
neuronas implicadas. As, la potenciacin a lar-
go plazo, de forma similar a la memoria a largo
plazo, es bloqueada por inhibidores de la trans-
cripcin o de la sntesis de protenas.
Por tanto, mientras que los procesos de me-
moria a corto plazo, tales como el esfuerzo de
retener un nmero de telfono hasta que en-
contramos un bolgrafo, se restringen al esce-
nario celular de las sinapsis, los recuerdos ms
duraderos implican la activacin del ncleo
celular, la expresin de genes y la fabricacin
de protenas que estabilizan la potenciacin
de las conexiones sinpticas o dan lugar a la
formacin de nuevas sinapsis, aumentando as
la fuerza de la conexin entre neuronas con-
cretas. De ah que el que una memoria perdure
o no, podra depender de que la actividad ini-
ciada en las sinapsis llegue o no al ncleo de
las neuronas (vase la gura 6).
Rutas de sealizacin intracelular
implicadas en la formacin de recuerdos
En numerosas investigaciones de los ltimos
aos se ha puesto de manifiesto la enorme

5. COMO PREGUNTARLE A UN RATON SI RECUERDA?

El esfuerzo de numerosos neurocientcos ha permitido poner a punto una
amplia batera de pruebas cognitivas para evaluar la memoria y capacidad
de aprendizaje de los roedores. En el experimento del laberinto acutico de
Morris (izquierda), el animal debe formar un mapa espacial de la habitacin
para localizar una plataforma de escape, oculta en el agua opaca de una
piscina. La prueba de reconocimiento de objetos (arriba) est basada en la
curiosidad natural de los ratones y su tendencia a explorar objetos nuevos.
CORTESIA DEL AUTOR

Por n, en las pruebas de evitacin pasiva o activa (derecha) se forma una

asociacin entre un estmulo nocivo (un sonido intenso o una suave descarga
elctrica) y el ambiente en el cual el animal recibe el estmulo, de forma que
preferir en el futuro evitar ese ambiente o se sentir inquieto en el mismo.

30 MENTE Y CEREBRO 40 / 2010

complejidad de los mecanismos moleculares
que subyacen a los procesos de plasticidad
sinptica y de memoria. Aunque se han men-
cionado cientos de molculas que pudieran in- t
-JCFSBDJO



EF
OFVSPUSBOTNJTPSFT
tervenir, existen algunas rutas de sealizacin t
"DUJWBDJO
EF
SFDFQUPSFT
intracelular que parecen tener una participa- AC G t
(FOFSBDJO
2+



EF
TFHVOEPT
NFOTBKFSPT
cin privilegiada. Ca t
"DUJWBDJO
EF
QSPUFOBT
cAMP


RVJOBTBT
Z
GPTGBUBTBT
Una de las rutas de sealizacin ms rele-
t
$SFDJNJFOUP
TJOQUJDP Protenas t
.PEJmDBDJO
DPWBMFOUF
vantes en los procesos de plasticidad sinptica Z
SFGPS[BNJFOUP quinasas


EF
QSPUFOBT
TJOQUJDBT
B
MBSHP
QMB[P
EF
MBT
relacionados con la memoria se inicia con la DPOFYJPOFT
TJOQUJDBT
activacin de un tipo especial de receptor de Fosfatasas

glutamato, el neurotransmisor excitador ms
importante en el sistema nervioso central de
mamferos: los receptores de NMDA (NMDA-R).
Estos receptores poseen una particularidad que
los diferencia de otros receptores de glutama-
to. Mientras que los receptores AMPA abren
su canal en respuesta a este neurotransmisor,
en el caso de NMDA-R, el canal se encuentra
normalmente cerrado, debido a la presencia
de iones Mg2+ que bloquean el canal, incluso
en la presencia de glutamato.
Ahora bien, cuando la neurona se encuentra
despolarizada y simultneamente los recep-
tores son activados por glutamato, los iones
de Mg2+ son expulsados del poro y dejan paso
libre para una mayor entrada de Ca 2+, lo que
permite disparar una serie de reacciones en el
interior de la clula. Por lo tanto, para que se
produzca la entrada del ion calcio a travs de
estos receptores debe producirse la coinciden-
cia de dos eventos: la activacin de la neurona
presinptica, para que libere el glutamato que
activa los receptores, y la activacin de la neu-
rona postsinptica, para que la despolarizacin
libere el Mg2+ del canal y ste pueda conducir
Ca2+ ( gura 7).
Ese mecanismo molecular de coincidencia es
responsable de iniciar los cambios plsticos en
la intensidad de las conexiones sinpticas ob-
servados en muchos circuitos cerebrales; entre
ellos, el hipocampo. El bloqueo o inactivacin
de los canales descritos causa la inhibicin de
los procesos de potenciacin a largo plazo en
circuitos importantes para aprendizaje y blo-
quea la capacidad de formar diversos tipos de
memoria en animales de experimentacin.
La entrada de Ca 2+ a travs de los recepto-
res NMDA activa cascadas de protenas con
actividad quinasa que fosforilan distintos
substratos sinpticos y pueden dar lugar a un
reforzamiento prolongado, aunque transitorio,
de las conexiones sinpticas. Entre los substra-
tos de estas quinasas nos encontramos cana-
les inicos, protenas implicadas en el trco
CORTESIA DEL AUTOR. MODIFICADO DE EMBO REPORTS, VOL. 7, N.O 8, PAGS. 768-773; SEPTIEMBRE 2006.
t
5SBOTMPDBDJO
EF
NPMDVMBT



SFHVMBEPSBT
BM
ODMFP
t
5SBOTQPSUF
Z
EJTUSJCVDJO
EF
NPMDVMBT
FGFDUPSBT
t
"DUJWBDJO



EF
GBDUPSFT



EF
USBOTDSJQDJO
t
&YQSFTJO


DPOTUJUVUJWPT
HOJDB
EF
OPWP t
3FNPEFMBEP
t
4FHVOEB
PMFBEB


EF
MB
DSPNBUJOB
EF
FYQSFTJO
HOJDB
DPOUSPMBEB P
QPS
GBDUPSFT CRE
CREB
EB
EF
USBOTDSJQDJO
JOEVDJCMFT
6. DIALOGO ENTRE LAS SINAPSIS Y EL NUCLEO.
Nuestro cerebro es plstico y nuestro comportamiento est condicionado por las
experiencias pasadas. Cul es el papel de los genes en la memoria? Dependen los
recuerdos slo de cambios en los circuitos neuronales o tambin en expresin g-
nica? La respuesta es que tanto el genoma como el ambiente (las experiencias) son
necesarios para la formacin de los recuerdos. Durante el desarrollo del sistema ner-
vioso, hay complejos programas gnicos que permiten el establecimiento de sinapsis
en intrincados circuitos neuronales. Posteriormente, la actividad neuronal en respues-
ta a seales externas se encarga de renar tales circuitos, potenciando o eliminando
conexiones. Este dilogo entre genes y sinapsis contina en el cerebro adulto: la
actividad en la sinapsis da lugar a cambios en la expresin gnica en el ncleo celu-
lar. A su vez, esos cambios en la expresin gnica repercutirn en el comportamiento
de las sinapsis ante estmulos futuros.
e insercin de canales o receptores de neuro-
transmisores, factores que regulan la sntesis
local de protenas o su degradacin, etctera
( gura 8).
Especialmente relevantes parecen ser las
cascadas de fosforilacin iniciadas por la pro-
tena quinasa A (PKA) regulada por aumentos
en los niveles de cAMP, las quinasas reguladas
por calmodulina y calcio (CaMK) y la compleja
ruta de activacin de la quinasa activada por
mitgenos (MAPK).

MENTE Y CEREBRO 40 / 2010 31

 de transcripcin, da lugar a la activacin de la
expresin gnica.
Iluminando nuestros recuerdos Estudios sobre diversos organismos (vase el
recuadro Memorias de insecto) indican que
Los avances obtenidos en los ltimos aos en tcnicas de imagen cerebral no invasiva la ruta de activacin de CREB (la protena de
han permitido no slo explorar la funcin cerebral en sujetos enfermos con epilepsia unin al elemento de respuesta a AMP cclico)
o con lesiones de distinta ndole, sino tambin en individuos sanos. Gracias a esas forma parte esencial del interruptor molecular
posibilidades tcnicas, comenz a abordarse una serie de cuestiones clave concer- que convierte las memorias a corto plazo en
nientes a la localizacin anatmica de distintos tipos de aprendizaje o memoria. As, memorias a largo plazo. La actividad de CREB
mientras los modelos animales comentados en los recuadros precedentes permiten depende directamente de su estado de fosfo-
contestar a la pregunta sobre rilacin, que est, a su vez, controlado por las
cmo se guardan las memo- acciones opuestas de diversas protenas con
rias, los estudios sobre huma- actividad fosfatasa y quinasa, cuya funcin se
nos basados en las tcnicas de halla regulada por los niveles intracelulares de
resonancia magntica funcio- Ca2+ y cAMP. Esta convergencia de seales sita
nal (RMF o fMRI, arriba a la a esta ruta de activacin de la expresin gnica
izquierda), de tomografa por en una posicin ideal para integrar diferentes
emisin de positrones (TEP o estmulos y regular la respuesta celular.
PET, arriba a la derecha) o de Como consecuencia de la activacin del
60
fT magnetoencefalografa (MEG, programa gnico regulado por CREB y otros
abajo), entre otras, nos dejan factores de transcripcin de la misma familia,
0 se producen las molculas efectoras encarga-
literalmente observar dnde
se guardan o reactivan dichas das de mediar el cambio en la ecacia de las
60 memorias. conexiones sinpticas. Entre ellas nos encon-
tramos neurotronas, que promueven el cre-
cimiento sinptico y modulan la cantidad de
Cuando la activacin de esas cascadas de se- neurotransmisor liberado por la neurona pre-
alizacin sobrepasa determinado umbral, ya sinptica, proteasas, que facilitan los cambios
sea de una forma gradual a causa de la repeti- estructurales, receptores de neurotransmiso-
cin del estmulo o ya sea desde un comienzo res y factores de transcripcin, que generan
debido a la intensidad del estmulo, ocurre una segunda oleada de expresin gnica de
7. EL RECEPTOR DE NMDA, entonces que la seal puede sobrepasar los l- novo.
DETECTOR DE COINCIDENCIA. mites de la sinapsis y llegar al ncleo; una vez Esas molculas efectoras, con la excepcin de
La unin de glutamato a los en ste, y mediante la fosforilacin de factores los factores de transcripcin, sern transpor-
receptores de AMPA provoca la
apertura de sus canales inicos. Potencial Durante
Sin embargo, en el caso del de reposo la despolarizacin

receptor de NMDA, los iones

de magnesio bloquean el canal
e impiden el paso de iones
de sodio y de calcio a travs CAPITULO DE LA UNIDAD DIDACTICA VIAJE AL UNIVERSO NEURONAL; FECYT, 2007

del canal, cuando la neurona

postsinptica est en reposo. Terminacin Terminacin
presinptica presinptica
Cuando la neurona postsinp-
CORTESIA DEL AUTOR. ADAPTADO DE EL CEREBRO PLASTICO,

tica se encuentra despolarizada

en respuesta a un estmulo
coincidente en el tiempo, el Glutamato Glutamato
magnesio es expulsado del
Mg2+
canal, lo que facilita la entrada Mg2+ bloquea
expulsado
el canal Ca2+
de sodio y calcio en la sinapsis; del canal
Na+ Na+
el proceso desencadena una
cascada de acontecimientos Receptor Receptor Receptor Receptor
AMPA NMDA AMPA NMDA
celulares cuyo resultado nal
Compartimento Compartimento
es el refuerzo de la conexin postsinptico postsinptico LTP
con la neurona presinptica.

32 MENTE Y CEREBRO 40 / 2010

 CORTESIA DEL AUTOR. MODIFICADO A PARTIR DE CREB-DEPENDENT TRANSCRIPTION AND
Despolarizacin
VSCC

SYNAPTIC PLASTICITY EN REGULATION OF TRANSCRIPTION BY NEURONAL ACTIVITY:

Hormonas, AMPA-R
neurotransmisores Ca2+
NMDA-R
GPCR-R Segunda ola

TO THE NUCLEUS AND BACK; SPRINGER SCIENCE PUBLISHERS, 2007

de expresin
gnica

AC C/EBPB
PP2A MOLECULAS
cAMP EFECTORAS
Factores de
c-fos tPA
PKA crecimiento BNDF
Ca2+CaM TK-R Bcl-2
Egr1 Sinaptotagmina IV
CN VIP
Ca2+CaM IGF-1
PP1 Ras Seales ICER Dinorna
P13K E-caderina
CaMKIV de estrs
ATK PACAP
ERK CBP P
etctera...
P P RSK RNABol CREB
CREB p38 MAPK
MSK CRE
Ac Ac
(CREM ATF-1) MAPKAP K2

8. LA RUTA DEL AMP CICLICO Y CREB. Procesos moleculares que subyacen a procesos de plasticidad
sinptica (LTP) relacionados con la formacin de memorias. Estos procesos tienen lugar en dos escenarios
celulares principales: la sinapsis y el ncleo. La comunicacin en ambos sentidos entre estos dos compar- BIBLIOGRAFIA
timentos, de las sinapsis al ncleo (ilustracin izquierda) y viceversa (ilustracin derecha), es esencial para COMPLEMENTARIA
la persistencia de los cambios sinpticos.
SYNAPTIC PLASTICITY AND
tadas e incorporadas de forma selectiva en las actividad de los circuitos que sirven de subs- M E M O R Y: AN E VA L U A -
sinapsis estimuladas para estabilizar los cam- trato a la memoria. TION OF THE HYPOTHESIS .
bios sinpticos, permitiendo el crecimiento de Los avances en biomedicina y el tratamien- S. J. Martin, P. D. Grim-
nuevas sinapsis o reforzando las ya existentes to de enfermedades van indisolublemente li- wood y R. G. Morris en
y, con ello, dando lugar a la formacin de nue- gados a avances en ciencia bsica. Este princi- Annual Review of Neu-
vos recuerdos. pio general resulta especialmente evidente en roscience, vol. 23, pgs.
La repeticin del estmulo favorece que la el campo de las neurociencias. En los ltimos 649-711; 2000.
seal llegue al ncleo. Adems, la accin de sus- decenios se ha producido un aumento enorme
tancias neuromoduladoras, tales como la do- de nuestro conocimiento acerca de la etiolo- MEMORY: FROM MIND TO
pamina o la epinefrina, liberadas en el cerebro ga de enfermedades neurolgicas, en buena MOLECULES. L. R. Squire y
en respuesta a distintas condiciones (estrs o medida impulsado por el aumento paralelo E. R. Kandel. Owl Books,
distintos estados emocionales), pueden reducir de nuestro entendimiento de los procesos 2000.
el umbral a superar para que la seal alcance el moleculares y celulares que subyacen a la
ncleo, para as favorecer el establecimiento de funcin cerebral. THE MOLECULAR BIOLOGY
memorias fuertes, incluso en respuesta a una Unicamente entendiendo cmo y dnde se OF MEMORY STOR AGE: A
experiencia singular. Este mecanismo, que bien forman los recuerdos y elucidando los entresi- DIALOGUE BETWEEN GENES
podra explicar la formacin de las memorias jos moleculares que subyacen a la plasticidad AND SYNAPSES. E. R. Kan-
fogonazo, se ve apoyado por el efecto facilita- neuronal ser posible solucionar los problemas del en Science, vol. 294,
dor de estas sustancias sobre el fenmeno de causados por el mal funcionamiento o deterio- pgs. 1030-1038; 2001.
potenciacin a largo plazo observado en estu- ro del sistema, tales como los que se observan
dios electrosiolgicos. en la enfermedad de Alzheimer, en la adiccin TIEMPO, AMOR, MEMORIA:
En nuestro breve repaso de los mecanismos a drogas, o en la senilidad. EN BUSCA DE LOS ORIGENES
celulares y moleculares que subyacen a la for- D EL CO M P O R TA M I EN TO .
macin de recuerdos nos hemos ceido a slo Angel Barco realiz su tesis doctoral en el Centro de J. Weiner. Galaxia Guten-
algunas de las molculas y rutas implicadas. Biologa Molecular (Madrid). Posteriormente, entr en berg, 2005.
Los estudios ms recientes, con aplicacin de el grupo de Eric Kandel, de la Universidad neoyorqui-
tcnicas de protemica y genmica, demues- na de Columbia, para trabajar en las bases molecula- EN BUSCA DE L A MEMO -
tran que las molculas mencionadas repre- res de la memoria. En el ao 2004, regres a Espaa, RI A: EL N ACI M I EN TO DE
sentan nicamente la punta del iceberg, una al Instituto de Neurociencias de Alicante (UMH-CSIC), UNA NUEVA CIENCIA DE LA
muestra de la compleja red de interacciones donde su grupo aplica una estrategia multidisciplinar MENTE. E. R. Kandel. Katz
intermoleculares que regulan la actividad de para investigar el papel de la regulacin transcripcio- Editores, 2007.
la sinapsis y, con ello, la funcin neuronal y la nal en procesos de plasticidad sinptica y memoria.

MENTE Y CEREBRO 40 / 2010 33