AASLD ACTUALIZACIN NORMAS DE PRCTICA
La hepatitis B crnica: Actualizacin 2009
Anna SF Lok
La actualizacin de 2009 de la Asociacin Americana para el
Estudio de las Enfermedades Hepticas (AASLD) Directrices
prcticas para la gestin de la hepatitis B crnica ahora se
publican en lnea en www.aasld.org. Esta es la cuarta versin
de esta gua; la ltima versin se public en
2007. 1
Los cambios clave en la versin 2009 de nuevas recomendaciones
para la primera lnea y agentes antivirales de segunda lnea. Desde la
ltima actualizacin, tenofovir disoproxil fumarato (Viread) fue aprobado
por la Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos para el
tratamiento de la hepatitis B crnica en base a los resultados de dos
ensayos aleatorios doble ciego, que muestran una superioridad de
tenofovir en comparacin con adefovir. En el ensayo en pacientes
positivos para antgeno de la hepatitis B e (HBeAg), 48 semanas de
tratamiento con tenofovir dado lugar a una significativamente mayor
proporcin de pacientes con suero indetectable virus de la hepatitis B
(HBV) ensayo de ADN por reaccin en cadena de la polimerasa (76%
versus 13% ), alanina aminotransferasa normalizacin (68% versus 54%),
y B la prdida de antgeno de superficie de hepatitis (3% frente a 0%),
con tasas similares de respuesta histolgica (74% versus 68%) y la
seroconversin de HBeAg (21% versus 18%) en comparacin con el
tratamiento con adefovir. 2 En el ensayo en pacientes HBeAg negativo, de
48 semanas de tratamiento con tenofovir resultaron en
significativamente ms pacientes con niveles indetectables de ADN del
VHB en suero mediante el ensayo de reaccin en cadena de la polimerasa
(93% versus 63%) que adefovir y similares proporciones de pacientes que
alcanzaron la normalizacin alanina aminotransferasa (76 % frente a
77%) o respuesta histolgica (72% versus 69%). 2 resistencia Tenofovir no
se detect en ninguno de los pacientes despus del tratamiento hasta 96
semanas, pero pa
Abreviaturas: HBeAg, antgeno de la hepatitis B e; VHB, virus de la hepatitis B; VIH, virus de la
inmunodeficiencia humana fi ciencia. Desde el 1 Divisin de Gastroenterologa de la Universidad de
Michigan Health System, Ann Arbor, MI; y el 2 La enfermedad heptica y hepatitis Programa, Alaska Native
Medical Center y el Programa de Investigacin del rtico, los Centros para el Control de Enfermedades,
Anchorage, AK.
Recibido el 22 de julio de del 2009; aceptado 22 de julio, 2009.
solicitudes de reimpresin a: Anna S. Lok, MD, Divisin de Gastroenterologa de la Universidad de
Michigan Health System, 3912 Taubman Center, SPC 5362, Ann Arbor, MI 48109. E-mail:
aslok@umich.edu; fax: 734-936-7024. Copyright 2009 por la Asociacin Americana para el Estudio de
las Enfermedades Hepticas. Publicado en lnea en Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com).
DOI 10.1002 / hep.23190
Potencial de conflicto de intereses: AS Lok recibe apoyo para investigacin de BristolMyers
Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Novartis, Roche, Schering, y Innogenetics, y es un asesor /
consultor para BristolMyers Squibb, Gilead y Roche.
cnyuge del BJ McMahon tiene 100 acciones de GlaxoSmithKline en su IRA.
1 y Brian J. McMahon 2
cientes en el mayor riesgo de resistencia a los medicamentos, los
que se quedaron viremia en la semana 72 recibieron terapia
adicional con emtricitabina. Por lo tanto, los datos sobre la
resistencia a la monoterapia con tenofovir ms all de 72 semanas
no se pueden determinar a partir de los dos ensayos pivotales. La
mutacin de resistencia primaria no se ha determinado. Una
sustitucin-alanina-a treonina en la posicin 194 (rtA194T) ha sido
informado de que se asocia con la resistencia a tenofovir, 3 pero se
necesitan estudios adicionales para confirmar la asociacin.
Tenofovir tena perfil de seguridad como adefovir similar en la fase
III de ensayos. Tenofovir se ha reportado que causa el sndrome de
Fanconi y insu fi ciencia renal, as como osteomalacia y la
disminucin de la densidad sea. Se recomienda la monitorizacin
de la creatinina srica y el fsforo. 4 La dosis recomendada de
tenofovir es de 300 mg al da. Los ajustes de dosis deben hacerse
en pacientes con funcin renal alterada.
Sobre la base de estos nuevos hallazgos, la recomendacin
para la primera lnea de medicamentos antivirales orales se ha
cambiado a tenofovir o entecavir, adefovir y se ha movido a la
segunda lnea oral de medicamentos antivirales. El interfern es
una de las fi las opciones de primera lnea para los pacientes que
no tienen cirrosis. Por favor refirase a las recomendaciones 15, 16,
20-24, 31 y 40, y las tablas 8, 9, 10e y
11-13.
Desde la ltima actualizacin en 2007, los datos adicionales
sobre la actividad de entecavir contra el virus de inmunodeficiencia
humana fi ciencia (VIH) se hicieron disponibles. 5 Por lo tanto,
entecavir ya no se recomienda en personas con coinfeccin VHB /
VIH, que estn recibiendo tratamiento para el VHB solo. Por favor
refirase a las recomendaciones 34 y 35.
Las directrices tambin se han actualizado para incluir los
cambios recientes en los Centros de Control de Enfermedades y
Prevencin recomendaciones sobre el cribado del VHB. 6 Las nuevas
recomendaciones expandida para VHB a las personas nacidas en
zonas endmicas intermedios y los que va a recibir quimioterapia
contra el cncer o terapia inmunosupresora a largo plazo. Por favor
refirase a las recomendaciones 1 y 39, y la tabla 2.
referencias
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661
662 LOK Y M do MAHON HEPATOLOGIA, septiembre de 2009

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GUA DE PRCTICA AASLD

La hepatitis B crnica: Actualizacin 2009

Anna SF Lok 1 y Brian J. McMahon 2

Esta gua ha sido aprobado por la Asociacin Americana para el La hepatitis B crnica, fueron considerados en el desarrollo de estas
Estudio de las Enfermedades Hepticas y representa la posicin directrices. 3-7 Las recomendaciones se propone medidas para los
de la Asociacin. Ha sido aprobado por la Infectious Diseases aspectos diagnsticos, teraputicos y preventivos de la atencin
Society of America. preferidos. Ellos estn destinados a ser flexible. recomendaciones
espec fi cas se basan en la informacin pertinente publicada. En un
Prembulo intento de caracterizar la calidad de la evidencia que respalda las
recomendaciones, el Comit de Guas de Prctica de la AASLD
Estas directrices se han escrito para ayudar a los mdicos y requiere una categora para ser asignado y comunicado con cada
otros profesionales de la salud en el reconocimiento, diagnstico y recomendacin (Tabla 1). Estas pautas pueden ser actualizados
tratamiento de los pacientes con infeccin crnica por el virus de la peridicamente a medida que se obtiene nueva informacin.
hepatitis B (VHB). Estas recomendaciones proporcionan un enfoque
basado en datos compatible para los pacientes con hepatitis B. Se
basan en lo siguiente: (1) la revisin y anlisis de la literatura
publicada sobre el tema- Medline formal de buscar hasta diciembre
de 2006 y datos de los artculos seleccionados publicados hasta
Introduccin
diciembre de 2008 y resmenes de reuniones en 2003-2009 que
impactan en el tratamiento de la infeccin crnica por VHB; (2)
Se estima que 350 millones de personas en todo el mundo estn
Colegio Americano de PhysiciansManual para las prcticas de Guas
infectadas crnicamente con el VHB. 8 En los Estados Unidos, se estima
de Prctica andDesigning AssessingHealth 1; ( 3) las polticas de
que hay 1,25 millones de portadores de hepatitis B, definida como
orientacin, incluyendo la Poltica AASLD para el desarrollo y uso de
personas positivas para el antgeno de superficie de la hepatitis B
guas de prctica y la declaracin de poltica de AGA sobre las
(HBsAg) durante ms de 6 meses. 9-11 Los portadores de HBV estn en
Directrices 2; y (4) la experiencia de los autores en la hepatitis B.
mayor riesgo de cirrosis en desarrollo, descompensacin heptica y
Adems, los procedimientos de los Institutos de la Salud 2000 y
carcinoma hepatocelular (HCC). 12 Aunque la mayora de los portadores no
2006National (NIH) conferencias sobre la Gestin de la hepatitis B,
desarrollarn complicaciones hepticas de
las guas de prctica clnica de la EASL 2009 sobre la gestin de la
hepatitis B crnica, 15% a 40% desarrollar secuelas graves durante su
hepatitis crnica B, el Pacfico Asitico-fi co Declaracin de
vida. 13 Las siguientes pautas son una actualizacin de las pautas de la
Consenso sobre el tratamiento de la hepatitis B crnica en 2008 y la
AASLD anteriores y
Conferencia de Consenso del NIH 2008 sobre la gestin de
re fl ejar los nuevos conocimientos y el otorgamiento de licencias de
nuevos agentes antivirales contra el VHB. Recomendaciones en estas
directrices se refieren a la (1) Evaluacin de los pacientes con infeccin
por HBV crnica, (2) la prevencin de la infeccin por VHB, (3) la gestin
de personas crnicamente infectadas, y (4) tratamiento de la hepatitis
B. Administracin crnica de hepatitis B en los pacientes que esperan un
trasplante de hgado y la
prevencin de post-trasplante de hgado recurrente de la hepatitis B han sido
examinadas en un reciente artculo de revisin y no sern discutidos en estas
Abreviaturas: VHB, virus de la hepatitis B; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; HCC,
directrices. 14
carcinoma hepatocelular; HBeAg, hepatitis B e antgeno; cccDNA, cerrado covalentemente ADN circular;
anti-HBe, anticuerpo al antgeno e de la hepatitis B; ALT, alanina-aminotransferasa; anti-HBs, anticuerpo
para el antgeno de superficie de la hepatitis B; PCR, reaccin en cadena de la polimerasa; VHC, hepatitis
C virus; VIH, inmunodeficiencia humana virus fi ciencia; HDV, virus de la hepatitis D; HBIG, hepatitis B de
inmunoglobulina; AFP, fetoprotena alfa; Estados Unidos, la ecografa; IFN , Interfern-alfa; pegIFN- ,
Interfern alfa pegilado.

Desde el 1 Divisin de Gastroenterologa, Universidad de MichiganMedical Center, Ann Arbor, MI; y el 2 La El cribado poblaciones de alto riesgo para identificar a las
enfermedad heptica y hepatitis Programa, Alaska Native Medical Center y el Programa de Investigacin
personas infectadas por el VHB
del rtico, los Centros para el Control de Enfermedades, Anchorage, AK.

La prevalencia global de HBsAg vara en gran medida y los

pases puede ser definido como que tiene una alta, intermedia y
baja prevalencia de la infeccin por VHB en base a una prevalencia
solicitudes de reimpresin a: Anna SF Lok, MD, Divisin de Gastroenterologa, Universidad de
de portadores de HBsAg de 8%, 2% a 7%, y 2%, respectivamente.
Michigan Medical Center, 3912 Taubman Center, SPC5362, Ann Arbor, MI 48109. E-mail:
8,10,15-17 En los pases desarrollados, la prevalencia es mayor entre los
aslok@umich.edu; fax: 734-936-7392. Copyright 2009 por la Asociacin Americana para el Estudio de
pases que emigr de prevalencia fromhigh o intermedias y en aquellos
las Enfermedades Hepticas. Publicado en lnea en Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com).
con comportamientos de alto riesgo. 8,10
DOI 10.1002 / hep.00000

Potencial de conflicto de intereses: el cnyuge del Dr.McMahon posee acciones inGlaxoSmithKline. El

Dr.

Lok ha servido como asesor de Bristol-Myers Squibb, Roche, Gilead, Schering-Plough y Pharmasset y
ha recibido apoyo para investigacin de Innogenetics, Schering-Plough, GlaxoSmithKline, Gilead,
Bristol-Myers Squibb y Novartis.

1
2 GUA DE PRCTICA HEPATOLOGIA, septiembre de 2009
AASLD

Tabla 1. Calidad de la evidencia en la que una

puede ser el nico marcador de la infeccin por el VHB durante la fase
Recomendacin se basa de ventana de hepatitis B aguda; estas personas deben probar positivo
GRADO DEFINICIN
para IgM anti-HBc.

I Los ensayos controlados aleatorios

Recomendaciones para las personas que deben ser probados para la
II-1 Ensayos controlados sin asignacin al azar infeccin por VHB:
II-2 Cohortes o de casos y controles estudios analticos
II-3 Mltiples series de tiempo, los experimentos no controlados dramticos 1. Los siguientes grupos deben ser probados para HBV
III Opiniones de autoridades respetadas, epidemiologa descriptiva
infeccin: las personas nacidas en zonas endmicas altas o intermedias

(tabla 2), Estados personas no vacunadas como infantes cuyos padres

nacieron en regiones con highHBV endemicidad Unidos-nacidos, las

El VHB se transmite por perinatal, percutnea, y la exposicin sexual, personas con aminotransferasas crnicamente elevados, las personas que
as como por el contacto cercano de persona a persona presuntamente
necesitan terapia inmunosupresora, los hombres que tienen relaciones
por los cortes y heridas abiertas, especialmente entre los nios de las zonas
hiperendmicas. 10 El VHB puede sobrevivir fuera del cuerpo durante perodos sexuales con los hombres, las personas con mltiples parejas sexuales o
prolongados. 18,19 El riesgo de desarrollar infeccin crnica por VHB despus historia de enfermedad de transmisin sexual, los internos de los
de la exposicin aguda vara de 90% en los recin nacidos de madres
establecimientos penitenciarios, las personas que han utilizado alguna vez
HBeAg positivo a 25% a 30% en lactantes y nios menores de 5 aos y a
menos del 5% en los adultos. 20-24 Adems, las personas inmunodeprimidas la inyeccin de drogas, pacientes de dilisis, los individuos infectados por el
son ms propensos a desarrollar infeccin crnica orHCV VIH, mujeres embarazadas, y los miembros de la familia, los
por VHB despus de la infeccin aguda. 25,26 los nios en pases como los
miembros del hogar, y los contactos sexuales de personas infectadas por el
Estados Unidos, donde la mayora de los bebs, nios y adolescentes han
sido vacunados contra el VHB, el riesgo de transmisin del VHB en VHB. Las pruebas para HBsAg y anti-HBs se debe realizar, y las personas
guarderas o escuelas es extremadamente baja y HBsAg positivo no seronegativas deben ser vacunados. (YO)
deben ser aislados o prevenirse de participacion en actividades incluyendo
los deportes.

Tabla 2. Grupos con alto riesgo de infeccin por VHB Quin debe

se proyectarn 17
Las personas nacidas en zonas de altas tasas de prevalencia * o intermedios para el VHB
incluidos los inmigrantes y los nios adoptados
Tabla 2 muestra los grupos de alto riesgo de la poblacin y que deben
- Asia: Todos los pases
ser examinados para la infeccin por VHB y inmunizado si seronegativos. - frica: Todos los pases
17 Las pruebas utilizadas para detectar personas por HBV deben incluir - Pacfico Sur Islas fi cas: Todos los pases
HBsAg y el anticuerpo de superficie de hepatitis B (anti-HBs). - Oriente Medio (con excepcin de Chipre e Israel)
- Mediterrneo europeo: Malta y Espaa
Alternativamente, el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) se
- El rtico (poblaciones indgenas de Alaska, Canad y Groenlandia)
puede utilizar tanto tiempo como los que dan positivo se prueban - Amrica del Sur: Ecuador, Guyana, Surinam, Venezuela, y Amazonas regiones
adems tanto para HBsAg y anti-HBs para diferenciar la infeccin de la de Bolivia, Brasil, Colombia y Per

inmunidad. - Europa Oriental: Todos los pases excepto Hungra

- Caribe: Antigua y Barbuda, Dominica, Granada, Hait, Jamaica, San
Cristbal y Nieves, Santa Luca, y Turcos y Caicos.
Algunas personas pueden resultar positivos para anti-HBc pero no - Amrica Central: Guatemala y Honduras
HBsAg o anti-HBs. El hallazgo de aislado anti-HBc puede ocurrir por una Otros grupos recomendados para el cribado
- Nacidos en Estados Unidos personas no vacunadas como infantes cuyos padres
variedad de razones. (1) Anti-HBc puede ser un indicador de la infeccin
nacieron en regiones con alta endemicidad de VHB (8%)
crnica por VHB; en estas personas, HBsAg haba disminuido a niveles - Domsticos y sexuales contactos de persons HBsAg positivo
indetectables pero el ADN de VHB a menudo permanece detectable, ms - Las personas que alguna vez se han inyectado drugs
an en el hgado que en el suero. Esta situacin no es poco comn entre - Las personas con mltiples parejas sexuales o la historia de disease de transmisin sexual

las personas de las zonas con alta prevalencia de la infeccin por VHB y
- Los hombres que tienen relaciones sexuales con men
en aquellos con inmunodeficiencia humana virus fi ciencia (VIH) o virus
- Los internos de facilities correccional
de la hepatitis C (VHC). 27 ( 2) Anti-HBc puede ser un marcador de la - Los individuos con ALT crnicamente elevada o AST
inmunidad despus de la recuperacin de una infeccin previa. En estas - Los individuos infectados con VHC o HIV
- Los pacientes sometidos a dialysis renal
personas, anti-HBs haba disminuido a niveles indetectables pero respuesta
- eTmodbaasralazasdmausjeres
anamnsica se puede observar despus de una dosis de vacuna contra el - Las personas que necesitan terapia inmunosupresora
VHB. 28 ( 3) Anti-HBc puede ser un resultado de la prueba falsos positivos
en particular en personas de las zonas baja prevalence sin factores de * Prevalencia de HBsAg
8%. prevalencia HBsAg
2% -7%.
riesgo para la infeccin por HBV. Estos individuos responden a la
Si se encuentran personas HBsAg-positivas en la primera generacin, las generaciones posteriores
vacunacin de la hepatitis B similar a las personas sin ningn seromarkers
deben ser probados.
VHB. 10,28,29 ( 4) Anti-HBc Those que son seronegativos deben recibir la vacuna contra la hepatitis B.
 Tabla 3. Recomendaciones para personas infectadas Respecto
Prevencin de la transmisin del VHB a otros
Las personas que son HBsAg positivo debe:
Han vacunado a los contactos sexuales
Utilice una barrera de proteccin durante el acto sexual si la pareja no vacunados o naturalmente
inmunes
No comparta cepillos de dientes o mquinas de afeitar
Cubrir heridas abiertas y rasguos
La sangre limpia derrames con detergente o blanqueador
No done sangre, rganos o espermatozoides Los nios y
adultos que son HBsAg positivo:
Pueden participar en todas las actividades, como deportes de contacto
no debe ser excluido de participar guardera o la escuela y no debe ser
aislado de otros nios
Pueden compartir alimentos, utensilios o beso dems
El asesoramiento y la prevencin de la hepatitis B
Los pacientes con infeccin crnica por VHB deben ser asesoradas sobre
modi fi caciones estilo de vida y la prevencin de la transmisin y la
importancia de la vigilancia a largo vida. No hay espec fi cas medidas
dietticas han demostrado tener ningn efecto sobre la progresin de la
hepatitis crnica B. Sin embargo, el uso excesivo de alcohol ( 20 g / da en
mujeres y 30 g / d en los hombres) pueden ser un factor de riesgo para el
desarrollo de la cirrosis. 30,31
Los portadores de HBV deben ser aconsejados con respecto a la
transmisin a otros (vase la Tabla 3). Los miembros del hogar y parejas
sexuales estables tienen un mayor riesgo de infeccin por el VHB y por
lo tanto
deben ser vacunados si dan negativo para los marcadores serolgicos del
VHB. 10
Para parejas sexuales ocasionales o parejas estables que no han sido
probados o no han completado la serie de vacunacin completa, se
deben emplear mtodos de proteccin de barrera. las mujeres con HBsAg
positivo que estn embarazadas deben ser aconsejados para asegurarse
de que informar a sus proveedores para la hepatitis B (HBIG) y la vacuna
contra la hepatitis B se pueden administrar a su recin nacido
inmediatamente despus del parto. 10
HBIG y la vacuna contra la hepatitis B concurrente se han
demostrado para ser el 95% eficaz en la prevencin de la
transmisin perinatal del VHB, la eficacia es menor para los
portadores maternas con niveles muy altos serumHBVDNA (8 log
UI / ml). 10,32,33
Transmisin del VHB de trabajadores de la salud a los pacientes
infectados tambin se ha demostrado que se producen en raras ocasiones.
los portadores del VHB que son trabajadores de la salud, los Centros para
el Control y Prevencin de Enfermedades recomienda que aquellos que
son HBeAg-positivo no debe realizar procedimientos propensas
exposicin sin asesoramiento previo y el asesoramiento de un panel de
expertos respecto de en qu circunstancias, si las hay, que deberan ser
permitido para realizar estos procedimientos. 36 Estas circunstancias
podran incluir notificar a los posibles pacientes de su estado VHB antes
de los procedimientos. Mientras que la
CDC no utiliza los niveles de ADN serumHBV como criterios para la
restriccin de los procedimientos clnicos, varios pases europeos utilizan
un nivel de umbral que vara de 200 a 20.000 UI / ml para determinar si
los trabajadores de salud HBsAg-positivas se les permite
performexposure procedimientos propensas. 37,38
El riesgo de infeccin despus de la transfusin de sangre y
trasplante de rganos no hepticos slidos (riones, pulmones,
corazn) de personas con aislado anti-HBc es bajo: 0% a 13%. 39 El
riesgo de infeccin despus del trasplante de hgado a partir de
HBsAg-negativos, donantes
anti-HBc-positivos se ha reportado que ser tan alta como 75% y se
relaciona con el estado inmune del VHB de los receptores. 40,41 Si se
utilizan rganos de donantes anti-HBcpositive para el VHB
receptores seronegativos, la terapia antiviral se debe administrar para
prevenir de novo infeccin por VHB. Si bien no se ha determinado la
duracin ptima de la terapia profilctica, una duracin limitada tal
como 6-12 meses pueden ser suficiente para el trasplante de rganos
slidos no hepticas. Para el trasplante de hgados, se recomienda
la terapia antiviral de toda la vida, pero si es necesario GIHB no est
claro. 42
La vacunacin contra la hepatitis B
Recomendaciones para la vacunacin se resumen en una reciente
Comit CDC y Asesor sobre Prcticas de Inmunizacin (ACIP) de
gua. 10,11 Las pruebas de seguimiento se recomienda para aquellos
que permanecen en riesgo de infeccin, tales como trabajadores de la
salud, los hijos de madres HBsAg positivo y parejas sexuales de las
personas con infeccin crnica por VHB. Adems, se recomienda la
prueba anual de pacientes en hemodilisis desde la inmunidad
desaparece rpidamente en estos individuos que estn en un alto
riesgo de exposicin continua al VHB.
Recomendaciones para la Orientacin y Prevencin de la transmisin
de la hepatitis B a partir de individuos con infeccin crnica por VHB:
2. Los transportistas deben ser asesoradas sobre prevencin
cin de la transmisin de VHB (Tabla 3). (III)
3. Los contactos sexuales y de los hogares de los transportistas que son
negativos para seromarkers HBV deben recibir vacunacin contra la
10
hepatitis B. (III)
4. Los recin nacidos de madres infectadas por el VHB debe volver
34,35 Paracibir HBIG y la vacuna contra la hepatitis B al momento del parto y
completar el esquema de vacunacin recomendado. (I)
5. Las personas que permanecen en riesgo de infeccin por VHB
tales como infantes de HBsAg por positivemothers, trabajadores de la salud,
pacientes de dilisis, y las parejas sexuales de portadores deben ser
probadas para la respuesta a la vacunacin. (III)
prueba despus de la vacunacin se debe realizar entre los 9 y 15
meses de edad en los bebs de madres portadoras y 1-2 meses
despus de la ltima dosis de otras personas. (III)
 Las pruebas de seguimiento de pacientes que responden vacuna se
recomienda anualmente para pacientes en hemodilisis crnica. (III)
6. La abstinencia o un uso limitado de alcohol es reco-
reco- en portadores de hepatitis B. (III)
7. Las personas que son positivas solamente para anti-HBc y
que son de mnima rea endmica sin factores de riesgo para el VHB deben
tener la serie completa de la vacuna contra la hepatitis B. (II-2)
Los genotipos del VHB
Ocho genotipos de HBVhave sido identi fi ed etiquetadas A a H.
43,44 La prevalencia de genotipos del VHB vara dependiendo de la
ubicacin geogrfica. Todos los genotipos de VHB conocidos se han
encontrado en los Estados Unidos, con la prevalencia de genotipos
A, B, C, D y siendo por ejemplo 35%, 22%, 31%, 10% y 2%,
respectivamente. 45
Los datos recientes sugieren que los genotipos del VHB pueden
desempear un papel importante en la progresin de la enfermedad
heptica relacionada con el VHB, as como la respuesta al tratamiento con
interfern. 43 Estudios de Asia encontraron que el VHB genotipo B se
asocia con seroconversin de HBeAg a una edad temprana, remisin
ms sostenida despus de la seroconversin del HBeAg, necroin
heptica menos activo inflamacin, una tasa ms lenta de progresin a
cirrosis, y una menor tasa de desarrollo HCC en comparacin con el
genotipo de C. 46-51 La relacin entre otros genotipos de HBV y la
progresin de la enfermedad heptica es poco clara.
Varios estudios de patrn de interfern-alfa (IFN )
y un estudio de pegilado IFN-alfa (pegIFN- terapia) mostr que los
genotipos A y B se asocian con mayores tasas de seroconversin de
HBeAg en comparacin con los genotipos C y D. 52-55 Otro estudio de
pegIFN- inform que el genotipo A, pero no el genotipo B se asoci
con una mayor tasa de seroconversin de HBeAg. 56 Los estudios de
nucleos (t) analgica ide (NA) terapias no han demostrado ninguna
relacin entre los genotipos de HBV y la respuesta. As, los datos
adicionales sobre la relacin entre los genotipos de HBV y la
respuesta al tratamiento son necesarios antes de la prueba para los
genotipos de HBV en la prctica clnica se recomienda.
La terminologa y la historia natural de la infeccin crnica
por VHB
El consenso definicin y los criterios diagnsticos de trminos
clnicos relacionados con la infeccin por VHB aprobados en los
Institutos Nacionales de Salud (NIH) conferencias onmanagement
de la hepatitis B en 2000 y 2006 se resumen en la Tabla 4. 3,4
Durante la fase inicial de la infeccin crnica por VHB, los niveles
de ADN del VHB en suero son altos y HBeAg est presente. La mayora
de los portadores finalmente pierde HBeAg y desarrollar anticuerpos
contra HBeAg (anti-HBe). 15,57-60
Tabla 4. Glosario de trminos clnicos utilizados en la infeccin por el VHB
de fi niciones
La hepatitis B crnica - necroin enfermedad inflamatoria crnica del hgado causada por la
infeccin persistente por el virus de la hepatitis B. La hepatitis B crnica se puede
subdividir en HBeAg positivo y HBeAg negativo crnica de hepatitis B.
estado de portador HBsAg Inactivo - infeccin por el VHB persistente del hgado sin significativo,
necroin curso de la enfermedad inflamatoria.
Resuelta hepatitis B - infeccin por el VHB anterior sin ms virolgica, la evidencia bioqumica o
histolgica de infeccin por el virus o la enfermedad activa.
exacerbacin aguda o fl son de hepatitis B - elevaciones intermitentes de actividad
aminotransferasa a ms de 10 veces el lmite superior de lo normal y ms
del doble del valor de lnea base.
Reactivacin de la hepatitis B - Reaparicin de activo necroin enfermedad inflamatoria del
hgado en una persona sabe que tienen el estado de portador HBsAg inactivos o
resuelto hepatitis B.
aclaramiento de HBeAg - La prdida de HBeAg en una persona que antes era HBeAg positivo.
seroconversin de HBeAg - La prdida de HBeAg y deteccin de anticuerpos anti-HBe en
una persona que antes era HBeAg positivo negativo y anti-HBe.
la reversin de HBeAg - La reaparicin del HBeAg en una persona que antes era HBeAg
negativo,
anti-HBe positivo.
Criterios de diagnstico
La hepatitis B crnica
1. HBsAg positivo 6 meses
2. ADN del VHB en suero 20.000 IU / mL (10 5 copias / ml), los valores ms bajos 2,000-
20.000 IU / mL (10 4- 10 5 copias / ml) se ven a menudo en HBeAg negativo hepatitis B crnica
3. elevacin persistente o intermitente en los niveles de ALT / AST
4. La biopsia de hgado muestra una hepatitis crnica con necroin moderada o
severa inflamacin
estado de portador HBsAg Inactivo
1. HBsAg positivo 6 meses
2. HBeAg-, anti-HBe
ADN del VHB 3. Suero 2000 IU / mL
4. ALT / AST niveles persistentemente normales
5. Biopsia heptica con fi rms ausencia de signi fi hepatitis no puede
Resuelta hepatitis B
1. conocida historia anterior de aguda o crnica de la hepatitis B o la presencia de anti-HBc
anti-HBs
2. HBsAg
3.suero Indetectable HBV DNA *
4. niveles normales de ALT
* Los niveles muy bajos pueden ser detectable usando ensayos de PCR sensibles.
Entre los individuos con infeccin perinatal adquiridos por VHB, un
gran porcentaje de pacientes HBeAg positivo tener alta serum
HBVDNA pero niveles normales de ALT. 61,62 Estos pacientes se
consideran en la fase de inmune tolerante. Muchos de estos
pacientes desarrollan HBeAg positivo de la hepatitis crnica B con
niveles elevados de ALT en su vida posterior. 63,64 En el frica
subsahariana, Alaska, y los pases mediterrneos, la transmisin del
VHB por lo general ocurre de persona a persona durante la infancia.
23,65-67 En estas poblaciones de la mayora de los nios que son HBeAg
positivo tienen niveles elevados de ALT y la seroconversin a anti-
HBe es comn cerca o poco despus del inicio de la pubertad. En
los pases desarrollados, la infeccin por VHB se adquiere
generalmente en la edad adulta a travs de la transmisin sexual y
consumo de drogas intravenosas. 9,10,68 Muy pocos datos longitudinales
son dispo-
, Pero la enfermedad heptica capaz est generalmente presente en las
personas con altos niveles de ADN del VHB.
Entre los portadores con niveles elevados de ALT, la tasa de
aclaramiento de las medias HBeAg de entre 8% y 12% por ao 57-60,69
es mucho ms baja en los portadores que estn en la fase de tolerancia
inmunitaria (en su mayora nios y adultos jvenes asiticos con niveles
normales de ALT) 61,62 y en sujetos inmunodeprimidos. 26,70 aclaramiento de
HBeAg puede seguir a una exacerbacin de la hepatitis, que se manifiesta
por una elevacin de los niveles de ALT. 58,60 La edad avanzada, superior
ALT, y HBV genotipo B (vs. C) se asocian con mayores tasas de
aclaramiento de HBeAg espontnea.
Despus de la seroconversin de HBeAg espontnea, 67% a 80% de los
portadores tienen ADN baja o indetectable HBV y los niveles normales de ALT
con mnima o ninguna inflamacin necroin en la biopsia heptica - el estado
de portador inactivo. 15,57,59,60,66,69,71 Aproximadamente el 4% a 20% de los
portadores inactivos tienen uno o ms reversiones de nuevo a HBeAg. Entre
los que permanecen anti-HBe positivo, 10% a 30% continuar teniendo ALT
elevada y altos niveles de ADN del VHB despus de la seroconversin del
HBeAg, y aproximadamente 10% a 20% de los portadores inactivos puede
tener reactivacin de la replicacin del VHB y las exacerbaciones de la
hepatitis despus de aos de quietud. 60,64,69,71,72 Por lo tanto, las pruebas de
serie es necesario determinar si un portador de HBsAg positivo, HBeAg
negativo es realmente en el estado de portador inactivo y no se requiere
una larga vida de seguimiento a con fi rmar que se mantiene el estado
inactivo. El aclaramiento de HBeAg, ya sea espontnea o despus de la
terapia antiviral, reduce el riesgo de descompensacin heptica y mejora la
supervivencia. 73-81
Los niveles moderados o altos de replicacin del VHB persistente
o reactivacin de la replicacin del VHB tras un perodo de inactividad
despus de la seroconversin de HBeAg conduce a HBeAg negative
hepatitis B crnica, que se caracteriza por niveles de ADN HBV
2.000 UI / ml y se continu necroin inflamacin en el hgado. 82 La
mayora de pacientes con variantes HBeAgnegative hepatitis B
crnica puerto VHB en el precore o ncleo de la regin promotora. 83-89
Los pacientes con HBeAg negativo hepatitis B crnica tienden a tener
niveles ms bajos de serumHBVDNA que aquellos con HBeAg positivo
de la hepatitis B crnica (2,000-20 millones vs 200,000-2 mil millones
de IU / ml) y son ms propensos a tener un curso fluctuante.
Estos pacientes tambin son mayores y tienen enfermedad
heptica ms avanzada desde HBeAg negativo crnica de hepatitis B
representa una etapa posterior en el curso de la infeccin crnica por
VHB. 82,87,90
Aproximadamente el 0,5% de los portadores de HBsAg se borrar
HBsAg anual; la mayor parte se desarrollar anti-HBs. 69,91 Sin embargo, los
bajos niveles de ADN del VHB siguen siendo detectable en el suero hasta
en la mitad de estas personas. El pronstico mejora en los portadores de
HBsAg, pero que limpiaban aos HCC se ha informado
despus de la eliminacin del HBsAg, sobre todo en aquellos que eran
mayores o haban progresado a cirrosis antes del despacho de HBsAg. 69,91-95
pero
Factores asociados con la progresin de la enfermedad de hgado
relacionado con el VHB
Host y de riesgo viral factores asociados con el aumento de las tasas de
la
cirrosis incluyen la edad avanzada (ms larga duracin de la infeccin),
HBV genotipo C, altos niveles de ADN del VHB, el consumo habitual de
alcohol, y la infeccin concurrente con el virus de la hepatitis C (HCV),
hepatitis Dvirus (HDV
) o inmunodeficiencia humana virus fi ciencia (VIH). 96,97 Los factores
ambientales que estn asociados con un aumento del riesgo de cirrosis o
HCC incluyen el consumo excesivo de alcohol, sustancias cancergenas
como un fl aflatoxina, y, ms recientemente fumar. 98
Host y de riesgo viral factores para HCC incluyen el sexo
masculino, historial familiar de HCC, la edad avanzada, la historia
de reversiones de
anti-HBe a HBeAg, presencia de cirrosis, HBV genotipo C, el ncleo
promotor de mutacin, y la coinfeccin con el VHC. 69,73,96,97 Aunque la
cirrosis es un fuerte factor de riesgo forHCC, 30% a 50% de HCC
associatedwith HBV ocurrir en ausencia de cirrosis. 13 Recientemente,
varios estudios prospectivos de seguimiento de grandes cohortes de
pacientes portadores de Asia encontraron que la presencia de HBeAg y
altos niveles de HBVDNA fueron factores de riesgo independientes para
el posterior desarrollo de la cirrosis y carcinoma hepatocelular. 51,99-102
Dado que la mayora de los portadores de estos estudios probablemente
adquiridas durante el parto infeccin por el VHB y su edad media al inicio
del estudio fue de alrededor de 40 aos, estos datos indican que los altos
niveles de replicacin del VHB que persiste por ms de 4 dcadas se
asocian con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. Sin embargo,
debido a la naturaleza fluctuante de la infeccin crnica por VHB, la
precisin de un nivel de ADN de alto HBV en un solo punto de tiempo en
la prediccin del pronstico de los vehculos individuales puede ser
limitada y el riesgo de HCC en un vehculo ms joven que es HBeAg-
positiva con un nivel de ADN de alto HBV puede ser sustancialmente
inferior.
La coinfeccin por el VHC, HDV o VIH
VHC. infeccin por VHC coexistentes se ha estimado que estar
presente en 10% a 15% de los pacientes con hepatitis B crnica y es
ms comn entre los consumidores de drogas intravenosas. 103
coinfeccin aguda con el VHB y VHC puede acortar la duracin de
HBs antigenemia y disminuir las concentraciones de
aminotransferasas sricas pico en comparacin con la infeccin
aguda por VHB solo. 104105 Sin embargo, tambin se ha informado de la
coinfeccin aguda de VHC y VHB, o aguda por VHC en preexistentes
HBV crnica a aumentar el riesgo de hepatitis grave e insuficiencia
heptica fulminante. 106
 Pacientes con doble VHB y VHC tienen una tasa ms alta de la
cirrosis y el desarrollo de HCC en comparacin con los pacientes
infectados por el virus, ya sea solos. 107108
HDV. HDV es un virus satlite, que es dependiente de HBV para la
produccin de protenas de la envoltura. 109 HBV / HDV coinfectionmost
ocurre comnmente en el rea theMediterranean y partes de Amrica
del Sur. La disponibilidad de vacunas contra el VHB y educacin para la
salud pblica en la prevencin de la transmisin de la infeccin por el
VHB ha provocado un descenso significativo en la prevalencia de la
infeccin por HDV en la ltima dcada. 110 infeccin por HDV puede
ocurrir de dos formas. La primera forma es causada por la coinfeccin de
HBV y HDV; Esto usualmente resulta en una hepatitis aguda ms grave
con una tasa de mortalidad ms alta que se ve con hepatitis B aguda
solo, 109111 pero rara vez resulta en una infeccin crnica. Una segunda
forma es el resultado de una superinfeccin de HDV en un portador de
VHB y puede manifestarse como una severa hepatitis aguda en
portadores del VHB previamente asintomticos o como una exacerbacin
de la hepatitis B. subyacente crnica diferencia de la coinfeccin, HDV
superinfeccin en portadores del VHB casi siempre los resultados en la
infeccin crnica con ambos virus. Una mayor proporcin de personas
con infeccin crnica por VHB / HDV coinfeccin desarrollar cirrosis,
descompensacin heptica, andHCC comparacin con aquellos con
infeccin chronicHBV solo. 112113
VIH. Los estudios han encontrado que entre el 6% y el 13% de las
personas infectadas con VIH tambin estn coinfectados con el VHB. La
coinfeccin withHIV es ms comn en personas de regiones en las que
los dos virus son endmicas, tales como frica subsahariana. 10
individuos con el VHB y la coinfeccin de VIH tienden a tener niveles ms
altos de ADN del VHB, menores tasas de seroconversin de HBeAg
espontnea, enfermedad heptica ms
grave, y el aumento de las tasas de mortalidad relacionada con el hgado.
graves ares fl de la hepatitis pueden ocurrir en pacientes coinfectados por
VIH
con bajos recuentos de CD4 que experimentan reconstitucin inmune
despus de la iniciacin de la terapia antirretroviral de gran actividad
(TARGA). 115 enzimas hepticas elevadas en pacientes con VHB / VIH
pueden ser causados por otros factores besidesHBV incluyendo TARGA y
ciertas infecciones oportunistas tales como citomegalovirus y
Mycobacterium avium.
Los pacientes con infeccin por el VIH pueden tener altos niveles de
ADN del VHB y necroin heptica inflamacin con antiHBc pero no HBsAg,
llamado HBV oculto. 115 Por lo tanto, es prudente probar todas las
personas infectadas por el VIH tanto para HBsAg y anti-HBc y si bien es
positivo, para la prueba de ADN del VHB. Las personas que son
negativas para todos los seromarkers HBV deben recibir la vacuna
contra la hepatitis B. Si la vacuna viable B, la hepatitis debe
administrarse cuando el recuento de clulas CD4 son 200 / uL como respuesta
a la vacuna es pobre por debajo de este nivel. Las personas con recuentos de
CD4
por debajo de 200 deben recibir
(5-10 UI / ml) y el rango dinmico ms amplio (hasta 8-9 log 10
UI / ml) se han convertido en disponible. 120 Quanti fi cacin de ADN
serumHBV es un componente crucial en la evaluacin de pacientes
con infeccin crnica por HBV y en la evaluacin de la e fi cacia del
tratamiento antiviral.
Tabla 5. Evaluacin de los pacientes con infeccin crnica por VHB
Evaluacin inicial
1. Historia y examen fsico
2. Antecedentes familiares de enfermedad heptica, HCC
3. Las pruebas de laboratorio para evaluar hgado completa de la enfermedad recuentos de
sangre con plaquetas, el panel heptica, y tiempo de protrombina
4. Las pruebas de HBV de replicacin HBeAg / anti-HBe, el ADN HBV
5. Las pruebas para descartar viral coinfecciones-anti-VHC, anti-VHD (en las personas de los
pases donde la infeccin por HDV es comn y en aquellos con historial de uso de drogas
inyectables), y anti-VIH en los grupos de riesgo
6. Las pruebas para la deteccin de HCC-AFP al inicio del estudio y, en pacientes de alto
riesgo, ultrasonido
7. Considerar biopsia del hgado para grado y la enfermedad heptica en fase - para los
pacientes que cumplen los criterios para la hepatitis crnica
Sugerido de seguimiento para los pacientes que no se consideran para el
tratamiento de HBeAg , ADN del VHB 20.000 IU / ml y ALT normales
ALT q 3-6 meses, ms a menudo si la ALT elevada se convierte
Si los niveles de ALT son entre 1-2 LSN, vuelva a comprobar ALT meses q1-3; considerar la
biopsia heptica si la edad 40, ALT limtrofe o ligeramente elevados en las pruebas en serie.
Considerar el
tratamiento si la biopsia muestra moderada / severa inflamacin o significantes fibrosis
Si ALT 2 LSN durante 3-6 meses y HBeAg , ADN del VHB 20.000 UI /
ml, tenga en cuenta la biopsia y el tratamiento del hgado
Considere la deteccin de CHC en poblacin relevante
estado de portador HBsAg Inactivo
ALT q 3 meses durante 1 ao, si persistentemente normal, ALT q 6-12 meses
Si ALT 1-2 ULN, comprobar el nivel de DNA de HBV en suero y excluir otras causas de
enfermedad heptica. Considere la biopsia del hgado si ALT limtrofe o ligeramente elevados en las
pruebas de serie o
si el ADN HBV persistentemente 2.000 UI / ml. Considerar el tratamiento si la biopsia muestra
moderada / severa inflamacin o significantes fibrosis
Considere la deteccin de CHC en poblacin relevante
Los TARGA primera y la vacuna contra el VHB cuando los recuentos de
CD4 se elevan por encima de 200 / uL. 115116
Evaluacin y tratamiento de los pacientes con
infeccin crnica por VHB
114-117 Adems,
Evaluacin inicial
La evaluacin inicial de los pacientes con infeccin crnica por VHB
debe incluir una historia clnica y una exploracin fsica, con especial
nfasis en los factores de riesgo para la coinfeccin, el consumo de alcohol,
y los antecedentes familiares de la infeccin por el VHB y el cncer de
hgado. Las pruebas de laboratorio deberan incluir la evaluacin de la
enfermedad heptica, los marcadores de la replicacin del VHB, y las
pruebas para la coinfeccin con el VHC, HDV o VIH en las personas en
riesgo (Tabla 5). La vacunacin para la hepatitis A se debe administrar a
las personas con hepatitis B crnica como por
los Centros para el Control de Enfermedades y recomendaciones de prevencin.
118
VHB Ensayos de ADN
La mayora de los ensayos de ADN de VHB utilizados en la prctica
clnica se basan en la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) de
amplificacin fi con lmites inferiores de deteccin de 50-200 UI / ml (250-
1.000 copias / ml), 119 y un rango dinmico limitado, hasta 4-5 log 10 IU / mL.
Recientemente, ensayos HBVDNA que utilizan la tecnologa de
PCR en tiempo real con sensibilidad mejorada
Un dilema importante en la interpretacin de los niveles de ADN
serumHBV es la determinacin de los valores de corte utilizados para de
indicaciones de tratamiento ne fi y respuesta. Ya que el ADN HBV persiste
incluso en personas que tienen la recuperacin serolgica de infeccin por VHB
aguda, 121 bajos niveles de ADN del VHB no pueden estar asociados con la
enfermedad heptica progresiva y el aclaramiento viral es un punto final de
tratamiento poco realista. Un valor arbitrario de 20 000 UI / ml (10 5 copias / ml)
fue elegido como un criterio de diagnstico para la hepatitis B crnica en la
conferencia de NIH 2000. 3 Sin embargo, hepatitis crnica, cirrosis y HCC se
han encontrado en pacientes con niveles HBVDNA inferiores. Adems,
algunos pacientes con hepatitis B crnica tienen fluctuante niveles
HBVDNA ampliamente fl que pueden variar desde indetectable hasta
2.000.000 UI / ml. 122

Por lo tanto, la monitorizacin seriada de los niveles de ADN del VHB es

ms importante que cualquier valor de corte arbitrario individual en el
pronstico y en la determinacin de la necesidad de tratamiento. Ahora se
reconoce que los niveles de ADN HBV ms bajos (3-5 log 10

UI / ml) puede estar asociada con enfermedad heptica progresiva y

puede
justificar el tratamiento, particularmente en aquellos que son HBeAg-
negativo o ya han desarrollado cirrosis.

Biopsia hepatica
El propsito de una biopsia heptica es evaluar el grado de dao
heptico y para descartar otras causas de enfermedad heptica. Sin
embargo, hay que reconocer que la histologa heptica puede mejorar
signi fi cativamente en los pacientes que han sufrido respuesta a la
terapia antiviral o seroconversin de HBeAg espontnea. histologa
heptica tambin puede empeorar rpidamente en los pacientes con
exacerbaciones recurrentes o reactivaciones de la hepatitis.

La biopsia heptica es ms til para las personas que no cumplen

las directrices bien definidas para el tratamiento se enumeran a
continuacin. Estudios recientes sugieren que el lmite superior de la
normalidad para la ALT y

Higo. 1. Algoritmo para el seguimiento de los portadores del VHB que son HBeAg-positivo
(A) o HBeAg-negativo (B). ALT, alanina-aminotransferasa; ULN, lmite superior de la normal; Rx,
tratar; HCC, carcinoma hepatocelular.

examen fsico y pruebas de laboratorio como se indica en la

Tabla 5. (III)
9. Todas las personas con hepatitis B crnica no inmune

a la hepatitis A debe recibir 2 dosis de la vacuna de hepatitis A 6 a 18

meses de diferencia. (II-3)
AST se debe disminuir a 30 U / L para los hombres y 19 U / L para las mujeres.
infectados por el VHB con valores de ALT prximas al lmite superior de lo
normal pueden tener la histologa anormal y pueden estar en mayor riesgo
de mortalidad por enfermedad heptica, especialmente los mayores de
40 aos de edad Por lo tanto, las decisiones sobre la biopsia heptica
deben tener en cuenta la edad, el nuevo sugiri superior lmites de la
normalidad para ALT, estado HBeAg, los niveles de ADN del VHB, y otras
caractersticas clnicos sugestivos de enfermedad heptica crnica o
hipertensin portal.
Recomendaciones para la evaluacin inicial de personas
con infeccin crnica por VHB:
8. La evaluacin inicial de las personas recin diagnosticado
con infeccin crnica por VHB debe incluir la historia,
123 paciEenl tseesguimiento de los pacientes inicialmente no previstos para el
Tratamiento
Los pacientes HBeAg-positivos con ADN del VHB en suero de alta,
pero niveles normales de ALT. Estos pacientes deben ser
monitorizados en 3 a intervalos de 6 meses (Tabla 5, Fig. 1). Ms
monitorizacin frecuente debe realizarse cuando los niveles de ALT
son elevados. 58,60,64,124 Los pacientes que remainHBeAg positiva con
niveles mayores de HBVDNA
20.000 IU / ml despus de un perodo de niveles elevados de ALT
superiores a dos veces el lmite superior de lo normal 3 a 6 meses se
debe considerar para biopsia del hgado y el tratamiento antiviral (Fig.
1). biopsia y el tratamiento de hgado tambin deben ser considerados en
pacientes con borderline persistente nor-
 Tabla 6. Definicin de la respuesta a la terapia antiviral de
Los pacientes que permanecen HBeAg positiva con los niveles de
La hepatitis B crnica
ADN del VHB> 20.000 UI / ml despus de un perodo de 3-6 meses de
Categora de la respuesta
niveles elevados de ALT entre 1-2 veces el LSN, o que permanecen

HBeAg positiva con los niveles de ADN del VHB> 20.000 UI / ml y

Bioqumica (BR) Disminucin de la ALT srica a dentro del rango normal
Virolgica (VR) Disminucin de ADN del VHB en suero a niveles no son> 40 aos edad, se debe considerar la biopsia heptica, y el
detectables por los ensayos de PCR, y la prdida de
tratamiento se debe considerar si la biopsia muestra moderada /
HBeAg en pacientes que eran inicialmente HBeAg
positivo severa inflamacin o significantes fibrosis. (III) Los pacientes que
la falta de respuesta Disminucin de ADN del VHB en suero por 2 log 10 IU /
permanecen HBeAg niveles withHBVDNA positivo> 20.000 UI / ml
primaria (no aplicable a mL despus de al menos 24 semanas de terapia
la terapia con despus de un perodo de 3-6 meses de niveles elevados de ALT> 2
interfern)

recada virolgica Aumento de ADN del VHB en suero de 1 log10 IU / ml despus LSN deben ser considerados para el tratamiento. (III).
de la interrupcin del tratamiento en al menos dos
determinaciones ms de 4 semanas de diferencia
Histolgico (HR) Disminucin de la histologa ndice de actividad por al
menos 2 puntos y sin empeoramiento de la puntuacin
de fibrosis en comparacin con la biopsia heptica pre-
tratamiento 12. pacientes HBeAg negativo:
Completa (RC) criterios llenar Ful de respuesta bioqumica y virolgica y la pacientes HBeAg negativo con ALT normal y ADN del VHB
prdida de HBsAg
<2.000 UI / ml deben ser probados para ALT cada 3 meses
Momento de la evaluacin durante el primer ao para verificar que son realmente en el

En la terapia durante la terapia

estado de portador inactivo y luego cada 6-12 meses. (III)
mantenido Persistir a lo largo del curso del
tratamiento Al final de su tratamiento Al final de un curso de fi nida de la
terapia Abandonan el tratamiento, Despus de la interrupcin de la terapia Las pruebas de ADN del VHB y una monitorizacin ms
Sostenida (SR-6) 6 meses despus de la interrupcin de la
terapia frecuente debe realizarse si ALT o AST aumenta por encima del
Sostenida (SR-12) 12 meses despus de la interrupcin de la terapia
lmite normal. (III).

Evaluacin Peridica para el HCC. Una reciente gua de prctica en la

mal o los niveles de ALT ligeramente elevadas particularmente si el
paciente est por encima de la edad de 40. La biopsia heptica por lo
general no es necesario en pacientes jvenes (por debajo de 30) que son
HBeAgpositive y tienen ALT persistentemente normal.
HBeAg negativo, los pacientes anti-HBe positivos con niveles
normales de ALT y ADN del VHB <2,000IU / mL (inactivo HBsAg
Carriers). Estos pacientes deben ser controladas con determinacin de
ALT
cada 3 meses durante el primer ao para verificar que estn
verdaderamente en el estado de portador inactivo y luego cada 6-
12 meses. 90122 Si se encuentra que, posteriormente, el nivel de ALT a
ser elevados, se necesita un control ms frecuente. Adems, una
evaluacin de la causa de la elevacin de ALT, incluyendo pruebas
de ADN del VHB, debe iniciarse si persiste o se repite (Tabla 5, Fig.
1).
AASLD HCC ha sido publicado. 125 De las dos pruebas evaluadas de forma
prospectiva como herramientas de cribado para HCC, alfa-fetoprotena (AFP)
y el ultrasonido (US), la sensibilidad, especificidad y exactitud diagnstica
de los Estados Unidos son ms altos que los de AFP. La gua de prctica
AASLD para el CHC vigilancia de portadores recomienda en alto riesgo de
HCC con nosotros cada 6-12 meses y AFP solo cuando Estados Unidos no
est disponible o el costo es un problema. 125 Debido a que la
interpretacin de los hallazgos de los Estados Unidos depende del
operador, los mdicos pueden optar por emplear tanto en Estados Unidos
y AFP para la vigilancia de CHC.
Recomendaciones para el CHC proyeccin:
13. portadores del VHB en alto riesgo de HCC como asitica
los hombres mayores de 40 aos y las mujeres asiticas ms de 50 aos de

edad, las personas con cirrosis, las personas con una historia familiar de
HCC, los africanos ms de 20 aos de edad, y cualquier portador de ms de

Recomendaciones para la monitorizacin de pacientes con infeccin 40 aos con elevacin de ALT persistente o intermitente y / o ADN del VHB

por VHB crnica (Fig. 1): alta nivel de> 2.000 UI / ml deben ser evaluados con ecografa cada 6-12

10. pacientes HBeAg positivo y HBeAg-negativos meses. (II-2)

que cumple con los criterios para la hepatitis B crnica (Tabla 4) deben ser

evaluados para el tratamiento. (YO) 14. Para los portadores del VHB con alto riesgo de HCC que estn que viven

11. pacientes HBeAg positivo: en zonas en las que Estados Unidos no est fcilmente disponible, una

pacientes HBeAg positivo con ALT persistentemente normales revisin peridica con la AFP debe ser considerado. (II-2)

deben ser probados para ALT a intervalos de 3-6 meses. ALT

junto con el ADN del VHB se debe probar ms a menudo cuando
los niveles de ALT son elevados. estado del HBeAg se debe
comprobar cada 6-12 meses. (III)
El tratamiento de la hepatitis B crnica
Los objetivos del tratamiento de la hepatitis B crnica son para lograr
la supresin sostenida de la replicacin del VHB y la remisin de la
enfermedad heptica. El objetivo final es prevenir la cirrosis, insuficiencia
heptica y carcinoma hepatocelular. Los parmetros utilizados para
 Tabla 7. Definicin de trminos relacionados con la resistencia a los
Entre las terapias de NA aprobados para la hepatitis B, lamivudina
antivirales a anlogos de nuclesido (NA) Tratamiento es associatedwith la ms alta y entecavir y tenofovir con los ndices ms

Trmino De fi nicin
bajos de resistencia a los medicamentos en NA-NaI VE
Aumento de ADN del VHB en suero por 1 log10 (10 veces) por encima de pacientes. La primera manifestacin de la resistencia antiviral es avance
virolgica
nadir despus de lograr la respuesta virolgica, durante el tratamiento
penetraci virolgico que se define como un registro de 1 10 ( De 10 veces) el aumento
continuado
n
de ADN del VHB
en suero de nadir durante el tratamiento en un paciente que tena una respuesta
rebote viral Aumento de ADN del VHB en suero a 20.000 IU / mL o por
inicial virolgica (Fig. 2). Hasta un 30% de avance virolgico observado
encima
nivel previo al tratamiento despus de lograr la respuesta
en los ensayos clnicos se relaciona con incumplimiento de la medicacin,
virolgica, durante el tratamiento continuado por lo tanto, el
avance Aumento de ALT por encima del lmite superior de la normalidad
cumplimiento debe ser determinado antes de la prueba de resistencia genotpica.
bioqumica despus de lograr la normalizacin, durante el tratamiento continuado
los niveles de ADN del VHB en suero tienden a ser bajos al principio
La La deteccin de mutaciones que se han mostrado en in vitro
resistenci estudios para conferir resistencia a la NA que est siendo
porque los mutantes ms resistentes a los antivirales han disminuido
a
administrado replicacin aptitud fsica comparedwithwild-typeHBV. 127
genotpica
La resistencia In vitro la confirmacin de que la mutacin detectada disminuye la susceptibilidad
fenotpica Sin embargo, las mutaciones compensatorias que pueden restaurar la
(como se demuestra por el aumento de las concentraciones
inhibitorias) a la AN administrado replicacin aptitud fsica con frecuencia surgen durante el tratamiento
continuo que conduce a un aumento progresivo de ADN del VHB en suero
que pueden exceder los niveles

evaluar la respuesta al tratamiento incluyen normalizacin de ALT en
suero, disminucin en el nivel de ADN del VHB en suero, la prdida
de HBeAg con o sin deteccin de anticuerpos anti-HBe, y la mejora
en la histologa heptica. En las conferencias de 2000 y 2006NIH
sobre la Gestin de Hepatitis B, se propuso que las respuestas a la
terapia antiviral de la hepatitis B crnica pueden categorizar como
bioqumica (BR), virolgica (VR), o histolgico (HR), y como en la
terapia o sostenida offtherapy (Tabla 6). 3,4 Tambin se propusieron
estandarizados de fi niciones de la falta de respuesta primaria,
avance y la recada. Actualmente, siete agentes teraputicos han
sido aprobados para el tratamiento de adultos con hepatitis B crnica
en los Estados Unidos.
de pretratamiento. avance virolgico es generalmente seguido por
avance bioqumico, que se define como la elevacin de la ALT durante el
tratamiento en un paciente que haba logrado respuesta inicial. La
aparicin de mutaciones resistentes a los antivirales puede conducir a la
negacin de la respuesta inicial, y en algunos ares fl casos de hepatitis y
descompensacin heptica. mutaciones resistentes a los antivirales
pueden ser detectados meses e incluso aos antes de la descomposicin
bioqumica. Por lo tanto, la deteccin e intervencin tempranas pueden
prevenir la hepatitis fl ares y descompensacin heptica, y esto es
especialmente importante en los pacientes que estn inmunosuprimidos y los
que tienen cirrosis subyacente. Otra consecuencia potencial de mutaciones
resistentes a los antivirales es la resistencia cruzada con otros

Mientras IFNs se administran para duraciones definido PREDE, NAS se

administran por lo general hasta que se alcancen los puntos finales
especficos. La diferencia de enfoque se relaciona con los efectos
moduladores inmunes adicionales de IFN. Para los pacientes HBeAg
positivo, la supresin viral con los tratamientos actualmente aprobados
puede ser sostenida en el 50% a 90% de los pacientes si el tratamiento se
detiene despus se logra seroconversin de HBeAg. Para los pacientes
HBeAg negativo, la recada es frecuente, incluso cuando el ADN del VHB
se ha suprimido a niveles no detectables por los ensayos de PCR durante
ms de un ao; por lo tanto, el punto final de la interrupcin del
tratamiento no est clara.

La resistencia antiviral
Una preocupacin importante con el tratamiento NA a largo plazo es
la seleccin de mutaciones resistentes a los antivirales. La velocidad a la
que se seleccionan los mutantes resistentes se relaciona con el nivel
srico pretratamiento ADN del VHB, la rapidez de la supresin viral,
duracin del tratamiento, y la exposicin previa a las terapias de NA. 126

La incidencia de la resistencia genotpica tambin vara con la sensibilidad

de los mtodos utilizados para la deteccin de mutaciones resistentes y la
poblacin de pacientes se est probando. La Tabla 7 resume la definicin
de los trminos utilizados comnmente en la descripcin de la resistencia
antiviral.
Higo. 2. cambios seriales en los niveles de ADN VHB y ALT en suero en asociacin con
aparicin de mutantes del VHB resistentes a los antivirales. La primera manifestacin de la
resistencia antiviral es la deteccin de mutaciones resistentes (resistencia genotpica).
mutaciones resistentes pueden ser detectados al mismo tiempo o antes de avance virolgico
(aumento en el ADN del VHB en suero por 1 registro por encima nadir). Con el tiempo, los
niveles de ADN del VHB en suero continan aumentando (rebote viral) y ALT convertido
anormal (avance bioqumica). En algunos pacientes, la aparicin de resistencia antiviral
conduce a un marcado aumento de ALT (hepatitis fl son). ALT, alanina aminotransferasa.
 Tabla 8. Las respuestas a Aprobado antiviral Terapias entre los pacientes sin tratamiento previo

con HBeAg positivo de la hepatitis B crnica

Grupos Peg IFN qw

placebo / Estndar qd 180 mcg
control IFN-5 MU o
10
de Lamivu adefovir 10 entecavir Tenofovir Telbivudina PegIFN Lamivudina
MU tres dina qw
mltiples
estudios por semana 100 mg m 0,5 mg qd 300 mg qd 600 mg qd 180 mcg 100 mg 48
qd g 48
12-24 sem 48-52 48 sem se 48 sem 52 sem 48 sem Sem
sem m

La prdida de ADN 0% 37 40% 21 67 7 60 25% 6

-17% % -44% % % 6 % 9
del VHB en
suero *
La prdida de 6% 33 17% 24 22 n/A 26 30% / 34% 27% / 28%
HBeAg -12% % -32% % % %
HBeAg 4% Diferencia 16% 12 21 2 22 27% / 32% 24% / 27%
-6% de -21% % % 1 %
seroconversi 18%
n
La prdida de 0% 7,80% 1% 0 2 3 0 3 3
HBsAg -1% % , % % %
La normalizacin 7% Diferencia 41% 48 68 6 77 39% 4
-24% de -75% % % 8 % 6
de ALT 23%
mejora n/A n/ 49% 53 72 7 sesenta y 38% 41
A -56% % % 4 cinco% %
histolgica
%
Durabilidad de la 80% -90% 50% 90% n/A 80 n n/A
-80% 69 % /
respuesta % A

* O ensayos de hibridacin de ADN de cadena ramificada (lmite inferior de deteccin 20,000-200,000 UI / ml o 5-6 log copias / ml) en estudios de IFN estndar y algunos estudios lamivudina, y ensayos de PCR
(lmite inferior de deteccin de aproximadamente 50 IU / mL o 250 copias / ml) en otros estudios. n / A no disponible.
Las respuestas en la semana 48 / semana 72 (24 semanas despus de la interrupcin
del tratamiento). biopsias post-tratamiento obtenidos en la semana 72.
Lamivudine y entecavir - no o la corta duracin del tratamiento de consolidacin, adefovir y telbivudina - la mayora de los pacientes tenan tratamiento de consolidacin.

AN, lo que limita las opciones teraputicas futuras. Recientemente,

tambin ha habido informes de mutantes resistentes a mltiples
frmacos en pacientes que han recibido monoterapia secuencial NA.
El uso juicioso de NA en pacientes con hepatitis B crnica es la
profilaxis ms eficaz contra el desarrollo de HBV antiviral-resistente. Por
lo tanto, los pacientes con enfermedad mnima y aquellos que son
pocas probabilidades de lograr respuesta sostenida no deben ser
tratados con NA, sobre todo si son jvenes ( 30 aos). Cuando sea
posible, el ms potente NA con la tasa ms baja de resistencia
genotpica se debe administrar y el cumplimiento reforzado. Aunque la
terapia de combinacin se ha demostrado para prevenir la
resistencia antiviral en pacientes con infeccin por VIH, la promesa
de la terapia de combinacin an no ha sido fi ful llena para los
pacientes con infeccin por HBV.
a. elevacin persistente o intermitente en ALT. Este patrn se observa con
frecuencia en pacientes con hepatitis B crnica. Los metaanlisis de
128129
ensayos controlados aleatorios encontraron que una significativamente
mayor porcentaje de IFN- los pacientes tratados tuvieron una respuesta
virolgica en comparacin con controles no tratados. 130 Alta ALT
pretratamiento (mayor que dos veces el lmite superior del normal) y
menores niveles de ADN serumHBV son los predictores ms importantes
de una respuesta a IFN-terapia. 131-133
segundo. ALT normal. Este patrn se ve generalmente en nios o
adultos jvenes en el periodo perinatal adquirido la infeccin por VHB.
Seroconversin de HBeAg se produce en menos de 10% de estos
pacientes. 133-136

do. Los pacientes asiticos. Los ensayos en pacientes asiticos

Una vez que los mutantes del VHB resistentes a los antivirales
han sido seleccionados, se archivan (retenido en la poblacin de
virus), incluso si se interrumpe el tratamiento y los mutantes del VHB
resistentes a lamivudina se haba detectado hasta cuatro aos despus
de la retirada de lamivudina. 129
Interfern.
Los interferones (IFN) tienen antiviral, antiproliferativa, y efectos
inmunomoduladores. IFN se ha demostrado ser eficaz en la supresin
de la replicacin del VHB y en la induccin de la remisin de la
2. HBeAg negativo crnica de hepatitis B (Tabla 9) resultados de cuatro
enfermedad heptica. Sin embargo, su e fi cacia se limita a un
pequeo porcentaje de pacientes altamente seleccionados.
E fi cacia en diversas categoras de pacientes.
1. HBeAg positivo de la hepatitis B crnica con el
seguimiento
ing (Tabla 8):
con HBeAg positivo de la hepatitis B crnica encontraron que la
respuesta en pacientes con niveles normales de ALT era pobre, 136
pero la respuesta en pacientes con ALTwas elevadas similares a la de
los pacientes caucsicos. 133
re. Nios. La e fi cacia de IFN es similar al de los adultos. 137-139
Sin embargo, la mayora de los nios, en particular aquellos con forma
perinatal adquirido la infeccin por VHB tienen niveles normales de ALT
y menos del 10% de estos nios que recibieron IFN aclar HBeAg. 134135
ensayos controlados aleatorios de IFNshowed que la respuesta de fin de
tratamiento vari de 38% a 90% en los pacientes tratados en
comparacin con slo 0% a 37% de los controles. 140-143 Sin embargo,
aproximadamente la mitad de la recada respondedores cuando se
interrumpe el tratamiento, y las recadas se puede producir hasta 5
aos despus de la terapia. 144 Ms
 Tabla 9. Las respuestas a Aprobado antiviral Terapias entre los pacientes sin tratamiento previo

con HBeAg negativo de la hepatitis B crnica

PegIFN- 180
mcg qw
IFN-Standard Lamivudina Adefovir 10 entecavir
Lamivudina
Control / Placebo 5 Mu qd o 10 MU 100 mg qd 0,5 mg qd
mg qd 48 Telbivudina Tenofovir Peg IFN qw 100 mg qd 48
Grupos de tres veces por 48-52 sem 48 sem 600 mg qd 52 300 mg qd 180 mcg
mltiples semana 6-12 mo sem sem 48 sem 48 sem
estudios sem

La prdida de ADN
del VHB en suero * 0% 60% -70% 60% -73% 5 9 88% 9 63% 87%
La normalizacin -20% 1 0 3
% % %
de ALT
10% 60% -70% 60% -79% 7 7 74% 7 38% 49%
mejora -29% 2 8 6
histolgica % % %
Durabilidad de la 33% n/A 60% -66% 6 7 67% 7 48% 38%
4 0 2
respuesta Controlar 10% -20% 10% 5% 3% n/A n/A 20% 20%

n/A no disponible
* O ensayos de hibridacin de ADN de cadena ramificada (lmite inferior de deteccin 20,000-200,000 UI / ml o 5-6 log copias / ml) en estudios de IFN estndar y algunos estudios lamivudina, y ensayos de PCR (lmite
inferior de deteccin de aproximadamente 50 IU / mL o 250 copias / ml) en otros estudios. biopsias post-tratamiento obtenidos en la semana 72.

la duracin del tratamiento, 24 meses versos 6-12 meses, servido en estudios en pacientes chinos. 74,78-80,149-152
puede aumentar la tasa de respuesta sostenida. 140145 No ha habido un solo informe que compara la evolucin de los
3. Los pacientes no respondedores a IFN Tratamiento La mayora de los pacientes tratados y los controles. Un nio de 8 aos de seguimiento
estudios encontraron que el retratamiento de los pacientes que no de 101 pacientes varones que participaron en un ensayo controlado
responden con IFN-IFN solo se asoci con una tasa muy baja de la de IFN terapia en Taiwn encontrado que los pacientes tratados tenan
respuesta. Los datos limitados sugieren que el 20% y el 30% de los una menor incidencia de HCC
pacientes HBeAg negativo que recayeron o tenan ninguna respuesta (1,5% vs. 12%, PAG 0,04) y una tasa de supervivencia mayor (98% vs.
durante IFN anterior tratamiento tuvo una respuesta sostenida despus de 57%, PAG
un segundo curso de IFN- . 146
0,02). 79 Sin embargo, a largo plazo beneficios clnicos de IFN-fi no
se observaron en otro estudio de Asia 153 y la incidencia de
4. cirrosis descompensada carcinoma hepatocelular en pacientes europeos o norteamericanos no
Aproximadamente 20% a 40% de los pacientes con hepatitis crnica se redujo. 78,80 Los estudios que comparan el resultado de
B respondedores frente a no respondedores encontr que los pacientes
que eliminaron HBeAg tenan una
HBeAgpositive desarrollar un fl estn en sus valores de ALT durante IFN- tratamiemnetojo. r supervivencia global y la supervivencia libre de descompensacin
En pacientes con cirrosis, los fl se puede precipitar heptica; el beneficio fue ms evidente en pacientes con cirrosis.
descompensacin heptica. Dos estudios sobre IFN 74,78,80,154

en pacientes con clase del nio B o C

cirrosis inform mnimo beneficio. Adems, los efectos secundarios
significativos debido a la infeccin bacteriana y la exacerbacin de
la enfermedad heptica ocurrieron incluso con dosis bajas de IFN (3
Al contrario de los pacientes HBeAg positivos, la recada despus
MU cada dos das). 147148 Sin embargo, los ensayos clnicos de
del cese de IFN tratamiento es frecuente en pacientes HBeAg negativo,
hepatitis crnica HBeAg-positiva que inclua pacientes con cirrosis
con tasas de respuesta sostenida de slo el 15% a 30%. Entre los que
compensada clnica y bioqumicamente encontraron que la
responden a largo plazo, aproximadamente el 20% se aclar HBsAg
respuesta fue comparable al de los pacientes precirrhotic y que
despus de 5 aos de seguimiento, y se reduce el riesgo de progresin
menos del 1% descompensacin heptica desarrollado. 132133
a cirrosis, HCC, y las muertes relacionadas con el hgado. 90,144-146

Durabilidad de la respuesta y el resultado a largo plazo de IFN Los

El rgimen de dosis. IFN se administra como subcutane-
pacientes tratados con. IFN aclaramiento de HBeAg inducida ha informado inyecciones OU. La dosis recomendada para adultos es de 5 MU
que ser duradera en el 80% y el 90% de los pacientes despus de un diariamente o 10 MU tres veces por semana y para nios de 6 MU / m 2

perodo de seguimiento de 4 a 8 aos. 74,78-80,149-152
HBV permaneci detectable en el suero de la mayora de estos pacientes
cuando se prueba mediante ensayos de PCR. Los estudios realizados en
Europa y los Estados Unidos informaron de que el aclaramiento retrasado
de HBsAg ocurri en el 12% y el 65% de los pacientes dentro de los 5
aos de prdida de HBeAg, pero retraso en el aclaramiento de HBsAg no
Sin embargo, el ADN
tres veces por semana con un mximo de 10 MU. La duracin
recomendada de tratamiento para pacientes con HBeAgpositive
hepatitis B crnica es de 16 a 24 semanas. Los datos actuales
sugieren que los pacientes con HBeAg negativo hepatitis B crnica
deben ser tratados durante al menos 12 meses, y un estudio sugieren
que el tratamiento de 24 meses puede aumentar la tasa de
respuesta sostenida. 145

era ob-
 El interfern alfa pegilado (pegIFN- )
PegIFN- tiene las ventajas de la administracin ms
conveniente y supresin viral ms sostenida. Los ensayos clnicos
sugieren que la e fi cacia de pegIFN- es similar
o ligeramente mejor que el estndar de IFN .
E fi cacia en diversas categoras de pacientes
1. hepatitis crnica HBeAg-positivos (Tabla 8) - En un ensayo de fase II,
155 un mayor por ciento de los pacientes que recibieron pegIFN-
seroconversin had HBeAg en comparacin con los que recibieron IFN
estndar . En un ensayo subsiguiente fase III, 814 pacientes fueron
asignados al azar para recibir pegIFN- 2a 180 semanal mcg, pegIFN- 2a
180 mcg semanal
lamivudina 100 mg diarios, o 100 mg de lamivudina al
da durante 48 semanas. 56 Al final del tratamiento, la supresin
viral fue ms marcado en el grupo que recibi terapia de
combinacin. A pesar de las diferencias en el grado de supresin
viral, HBeAg seroconversin fue similar en los tres grupos al final
del tratamiento: 27%, 24% y 20%, respectivamente, pero
significativamente mayor en los dos grupos que recibieron pegIFN-
cuando la respuesta se evalu 24 semanas despus del tratamiento
se detuvo: 32%, 27% y 19%, respectivamente. Estos datos indican
que pegIFN2a monoterapia fue superior a la monoterapia con
lamivudina en la induccin de la seroconversin de HBeAg
sostenida, y comparable a la terapia de combinacin de pegIFN2a y
lamivudina.
Resultados similares fueron reportados en dos ensayos en los que
pegIFN- 2b se administr. Veinticuatro semanas despus de la
interrupcin del tratamiento, un estudio inform tasas idnticas (29%) de
seroconversin de HBeAg en pacientes que recibieron pegIFN- 2b con y
sin lamivudina, 55 mientras que el otro estudio inform una fi cativamente
mayor tasa considerable de seroconversin de HBeAg en los que recibieron
la combinacin de pegIFN- 2b y lamivudina en
comparacin con los que recibieron lamivudina solamente, 36% frente a
un 14%. 156
2. HBeAg-negativa hepatitis crnica (Tabla 9) - En el nico informe
publicado de PEG IFN en pacientes HBeAg negativo, 552 pacientes
fueron asignados al azar para recibir 48 semanas de pegIFN- 2a 180
semanal mcg, la combinacin de pegIFN- 2a 180 mcg semanal
lamivudina 100 mg
diaria, o lamivudina 100 mg diarios. 157 La supresin viral fue
ms marcada en el grupo que recibi la terapia de
combinacin. Sin embargo, sostenida respuesta (HBVDNA
indetectable por PCR y la normalizacin de ALT en la semana
72) fue comparable en los grupos que recibieron pegIFN- 2a
solo o en combinacin con lamivudina, y superior al grupo que
recibi monoterapia lamivudina: 15%, 16%, y 6%,
respectivamente.
El rgimen de dosis. PegIFN- 2a es el nico interfern pegilado
aprobado para el tratamiento de la hepatitis B crnica en los Estados
Unidos. La dosis recomendada es de 180 mcg
semana durante 48 semanas. Sin embargo, dada la similitud en los
ndices de respuesta entre 90 y 180 mcg dosis en el ensayo de fase II, y
las tasas de respuesta comparables entre 24 y 48 semanas de
tratamiento en los ensayos de fase II y fase III, 56155
es posible que dosis ms bajas y / o una duracin ms corta del
tratamiento pueden bastar para los pacientes HBeAg positivo. Ya
sea larga duracin del tratamiento (48 semanas) dar lugar a
mayores tasas de respuesta sostenida en pacientes HBeAgnegative
queda por determinar.
Predictores de respuesta a estndar y pegIFN- .
En pacientes HBeAg positivo, el predictor ms fuerte de la
seroconversin de HBeAg a las normas y pegIFN- es
el nivel de ALT pretratamiento. Otros factores incluyen alto ndice
histolgico actividad, nivel de ADN HBV bajo, y ms recientemente
algunos estudios han sugerido que las personas infectadas con
genotipos del VHB A y B responden mejor que aquellos con
genotipos C y D. 55132133 No hay ningn predictor consistente de
respuesta sostenida entre los pacientes HBeAg negativo.
Eventos adversos. Estndar IFN-y pegIFN- tienen efectos secundarios
similares per fi les. Themost efecto secundario comn es una suma inicial
de influenza como enfermedad: fiebre, escalofros, dolor de cabeza,
malestar y mialgia. Otros efectos secundarios comunes incluyen fatiga,
anorexia, prdida de peso y aumento leve en la cada del cabello. IFNhas
efectos mielosupresores pero
signi fi neutropenia peralte (1.000 / mm 3) o trombocitopenia ( 50.000 / mm 3)
son poco frecuentes, excepto en pacientes que han disminuido los recuentos de
clulas
antes del tratamiento. IFN tratamiento se acompaa de una fl se inalt en
30% a 40% de los pacientes. Hepatitis ares fl son considerados como un
indicador de una respuesta favorable, pero que pueden provocar una
descompensacin heptica, especialmente en pacientes con cirrosis
subyacente. El efecto secundario ms problemtico de IFN es labilidad
emocional: ansiedad, irritabilidad, depresin e incluso la tendencia suicida.
IFN se ha informado de inducir el desarrollo de una variedad de
autoanticuerpos. En la mayora de los casos, esto no se acompaa de
enfermedad clnica. Sin embargo, tanto hiper e
hipo-thyroidismthat requieren tratamiento havebeen reported.Rarely, se han
reportado cambios en la retina e incluso problemas de visin.
Lamivudina (Epivir-HBV, 3TC)
La lamivudina es la ( ) Enantimero de 2 -3 dideoxy3
-thiacytidine. La incorporacin del trifosfato activo (3TC-TP) en
growingDNA cadenas de resultados en la terminacin prematura de
la cadena de ese modo inhiben la sntesis de ADN del VHB.
E fi cacia en diversas categoras de pacientes. monoterapia
lamivudina es eficaz en la supresin de la replicacin del VHB y en la
mejora de la enfermedad heptica. La seroconversin de HBeAg despus
de un curso de 1 ao de tratamiento con lamivudina es similar a la de un
curso de 16 semanas de la norma
 IFN pero menor que la de un curso de 1 ao de pegIFN- .
1. HBeAg positivo de la hepatitis B crnica con la siguiente
(Tabla
8): a. elevacin persistente o intermitente en ALT. Tres ensayos clnicos
que
incluyeron un total de 731 tratamientos Nai VE
los pacientes que recibieron lamivudina para 1 ao informaron que
seroconversin de HBeAg ocurri en 16% a 18% de los pacientes
en comparacin con 4% a 6% de los controles no tratados. 158-160
Mejora histolgica definida como una reduccin en necroin
inflamatoria puntuacin haciendo se observ 2 puntos en el 49%
con los pacientes tratados 56% y en 23% a 25% de los controles.
las tasas de seroconversin HBeAg aument con la duracin del
tratamiento a 50% despus de 5 aos de tratamiento continuado. 161-
164
segundo. niveles normales de ALT. En pacientes con niveles de
pretratamiento de ALT menos de 2 tiempos normales, la tasa de
seroconversin de HBeAg es menor que 10% despus de 1 ao y el 19%
despus de 3 aos de tratamiento. 165166
do. Los pacientes asiticos. Los asiticos responden de manera
similar a la lamivudina como los pacientes de raza blanca. 166
re. Nios. En un ensayo aleatorizado de control 52 semanas en los
nios se observ seroconversin de HBeAg en 22% de los nios tratados
con lamivudina frente a los controles de placebo 13% ( PAG 0,06).
Seroconversin de HBeAg aument a 34% despus de 2 aos de
tratamiento continuo. se detect Lamivudineresistant mutacin VHB en el
19%, 49% y 64% de los pacientes despus de 1, 2 y 3 aos de
tratamiento, respectivamente. 168 Estos datos indican que la lamivudina
es seguro y eficaz en nios, pero el beneficio debe equilibrarse
cuidadosamente contra el riesgo de seleccin de mutantes resistentes a
los frmacos.
2. HBeAg negativo crnica de hepatitis B (Tabla 9) Lamivudina se ha
demostrado que bene pacientes fi t con HBeAg negativo crnica de hepatitis B. 169-173
Varios estudios han informado de que el ADN del VHB en suero se
suprime
hasta niveles no detectables por los ensayos de PCR en 60% a 70%
de los pacientes despus de 1 ao de tratamiento. 171172174175 Sin
embargo, la gran
mayora ( 90%) de pacientes con recada cuando se interrumpi el tratamiento.
varios factores
La extensin de la duracin del tratamiento result en una tasa
progresivamente inferior de respuesta debido a la seleccin de mutantes
resistentes a lamivudina. En un estudio de 201 pacientes, remisin
virolgica (indetectable VHB ADN por ensayo de PCR) disminuy
from73% en 12 meses a 34% en 48 meses mientras remisin bioqumica
disminuy de 84% a 36%. 176
3. Los pacientes no respondedores a IFN tratamiento Un ensayo multicntrico
en IFN no respondedores encontrado que los pacientes tuvieron u
4. na tasa de seroconversin de HBeAg similar a lamivudina solo (18%), una
combinacin de
lamivudina y IFN- (12%) o placebo (13%) lo que indica que la respuesta de IFN paciendteesspus de 1 ao de tratamiento con lamivudina es de menos de
10%. Un
que no responden a la lamivudina es
similar
al tratamiento-NaI pacientes VE, y que el retratamiento con
combinacin de IFN y lamivudina no confiere ningn fi bene
aadi t en comparacin con el retratamiento con monoterapia
lamivudina. 177
4. puentes de fibrosis y cirrosis compensada En un ensayo doble
ciego,
aleatorizado, controlado con placebo en 651 pacientes asiticos que
eran HBeAg positivo o tenan ADN del VHB 10 5 UI / ml ( 700.000
equivalentes de genoma / ml), y la reduccin de la fibrosis o cirrosis
en la biopsia del hgado se observ una diferencia estadsticamente
diferencia significativa entre los que recibieron lamivudina versus
placebo para la progresin global de la enfermedad (aumento de la
puntuacin de Child-Turcotte-Pugh, descompensacin heptica o
HCC) (7,8% vs 17,7% PAG 0,001), y para el desarrollo de HCC (3,9%
frente a 7,4% PAG 0,047). 81 Se observ beneficio clnico
principalmente entre los 51% de los pacientes que no tenan la
infeccin avance. Estos datos indican que la terapia antiviral puede
mejorar los resultados clnicos en pacientes con fibrosis avanzada que
han mantenido la supresin viral.
5. Estudios cirrosis descompensada de lamivudina en pacientes
con cirrosis descompensada mostraron que el tratamiento con
lamivudina es bien tolerado y puede estabilizar o mejorar la funcin
167
heptica en los pacientes con cirrosis descompensada obviando o
retrasar la necesidad de trasplante de hgado de ese modo. 178-181 Sin
embargo, estos estudios mostraron que beneficio clnico toma 3-6
meses, y que HCC puede ocurrir incluso entre pacientes con mejora
clnica. De este modo, se garantiza la pronta iniciacin del tratamiento
y supervisin permanente de HCC.
Durabilidad de la respuesta. Un estudio de seguimiento en los pases
nonAsian encontrado que 30 de 39 (77%) pacientes con seroconversin
de HBeAg tenan respuesta duradera despus de una mediana de
seguimiento de 37 meses (rango, 5-46 meses) y 8 (20%) pacientes
tenan HBsAg
seroconversin. 182
Estudios de Asia informaron tasas ms bajas de durabilidad (50%
-60%), lo que puede, en parte, estar relacionados con una duracin
ms corta del
170
tratamiento (media de 8-9 meses). 183184 Se han encontrado
que se asocia con una mayor durabilidad de lamivudina inducida
seroconversin de HBeAg incluyendo larga duracin del
tratamiento de consolidacin - definido como la duracin del
tratamiento ms all del tiempo despus de la seroconversin del
HBeAg, edad ms joven, menor nivel de ADN del VHB en el tiempo
de tratamiento fue detenido, y el genotipo B frente a C. 183-187
Aunque no existen buenos datos de comparacin directa, parece
que la durabilidad de la seroconversin de HBeAg lamivudina
inducida es menor que la de IFN . 188
Entre los pacientes HBeAg negativo, la durabilidad de la supresin
viral
pequeo estudio inform que la duracin de la respuesta virolgica se
mejor a 50% en los pacientes que
haba completado 2 aos de tratamiento y tena ADN HBV persistentemente
no detectable por el ensayo de PCR durante aos 2. 189
La resistencia a lamivudina. La seleccin de mutaciones
resistentes a lamivudina es la principal preocupacin con el
tratamiento con lamivudina. La mutacin ms comn consiste en
la sustitucin de la metionina en el motivo de la tirosina-metionina-
aspartato-aspartato (YMDD) de la polimerasa de ADN del VHB para
valina o isoleucina rtM204V / I. 190191
Esta mutacin se acompaa con frecuencia de una leucina a la
sustitucin de la metionina en una regin aguas arriba (rtL180M). La
resistencia genotpica puede ser detectado en 14% a 32% despus de 1
ao de tratamiento con lamivudina 158-160 y aumenta con la duracin del
tratamiento a 60% a 70% despus de 5 aos de tratamiento. 163164 Los
factores asociados con una tasa de incremento de la resistencia a
lamivudina incluyen larga duracin del tratamiento, alta suero
pretratamiento nivel de ADN de HBV, y un alto nivel de
virus residual despus de la iniciacin del tratamiento. 164192 Un estudio
inform de que la tasa de resistencia a lamivudina fue significativamente
mayor en los pacientes cuyo suero nivel de ADN HBV super 200 IU / mL
(1.000 copias / mL) despus de 6 meses de tratamiento en comparacin
con aquellos con niveles ms bajos de ADN del VHB (63% vs 13%). 192
El curso clnico de los pacientes con mutantes resistentes a lamivudina
es variable. in vitro estudios mostraron que rtM204V / Imutation
disminuye la replicacin de la forma fsica de HBV pero mutaciones
compensatorias seleccionados durante la continuacin del tratamiento
puede restaurar la replicacin aptitud fsica. 127193 avance virolgico es
generalmente seguido por avance bioqumico (aumento de ALT
despus de la normalizacin inicial), y en algunos pacientes puede
estar asociada con exacerbaciones agudas de la
enfermedad heptica y descompensacin raramente heptica y muerte. 194-196
Tambin se han reportado exacerbaciones de la hepatitis asociada con la
aparicin de resistencia a lamivudina estar asociado con seroconversin de
HBeAg,
posiblemente a travs de mecanismos inmunes mediadas. 194 Hepatitis ares fl
tambin pueden ocurrir despus de la interrupcin del tratamiento
debido a la rpida extensin del virus de tipo salvaje, pero dos estudios
realizados en Asia, que la aparicin de ares fl hepatitis y
descompensacin heptica fueron similares entre los pacientes con
avance lamivudina que se detuvieron o tratamiento continuo con
lamivudina. 197198
Resultado a largo plazo de pacientes tratados con lamivudina.
El seguimiento de los pacientes que reciben tratamiento continuado
con lamivudina mostr que las tasas de virolgica mantenida y
respuesta bioqumica disminuy con el tiempo debido a la seleccin
de mutantes resistentes a los frmacos. 164175176 En pacientes con
supresin viral mantenida, necroin inflamacin se reduce y no se
observ disminucin en la puntuacin de fibrosis, as como la
regresin de la cirrosis. 199 Sin embargo, histolgicos beneficio fue
negada en los pacientes con infeccin por el avance. Varios estudios
informaron que los pacientes con viral mantenida
supresin tuvo tasas ms bajas de descompensacin heptica, as
como la mortalidad relacionada con el hgado. 176.200
El rgimen de dosis. La dosis recomendada de lamivudina para adultos
con funcin renal normal (aclaramiento de creatinina 50 ml / min) y no la
coinfeccin de VIH es de 100 mg por va oral diariamente. La dosis
recomendada para nios es 3 mg / kg / d con un maximumdose de 100 mg / d.
reduccin de la dosis es necesario para los pacientes con insuficiencia renal e
fi insu (Tabla 10a).
El punto final del tratamiento para los pacientes HBeAg-positivo es
seroconversin de HBeAg. 158-160 bioqumica heptica deben ser controlados
cada 3 meses y los niveles de ADN del VHB cada 3-6 meses, mientras que
en la terapia, andHBeAg y anti-HBe probados al final de 1 ao de
tratamiento y cada 3-6 meses a partir de entonces. El tratamiento puede
interrumpirse en pacientes que han confirmado la seroconversin de
HBeAg (prdida de HBeAg y anti-HBe deteccin en 2 ocasiones 1-3months
aparte) y haber completado al menos 6 meses de tratamiento de
consolidacin despus de la aparicin de anti-HBe. Se espera que la
durabilidad de la respuesta despus de la interrupcin del tratamiento a
ser 70% a 90%. recada viral y las exacerbaciones de la hepatitis pueden
producirse despus de la interrupcin del tratamiento con lamivudina, 201
incluyendo pacientes que tienen developedHBeAg seroconversin, andmay
retrasarse hasta 1 ao despus de la interrupcin del tratamiento. Por lo
tanto, todos los pacientes deben ser estrechamente monitorizados despus
del tratamiento se interrumpe (cada
meses para los primeros 6 meses, y cada 3-6 meses a partir de
entonces). Reinstauracin del tratamiento con lamivudina
suele ser eficaz en pacientes que no han desarrollado
resistencia. Alternativamente, el tratamiento con terapias ms
nuevas con menor riesgo de resistencia a los frmacos
puede ser considerado.
El tratamiento puede continuarse en pacientes que no han alcanzado la
seroconversin de HBeAg y no tienen evidencia de infeccin avance
asHBeAg seroconversionmay ocurrir con el tratamiento continuado. 161-163 Sin
embargo, los bene fi cios de tratamiento continuado deben equilibrarse
contra los riesgos de mutantes resistentes. Con la disponibilidad de
nuevas terapias con un menor riesgo de resistencia a los medicamentos,
el cambio a un tratamiento alternativo puede ser considerado
particularmente en pacientes que han recibido lamivudina durante ms
de 2 aos.
En los pacientes que tienen infeccin avance, las pruebas de
mutantes resistentes a lamivudina se debe realizar cuando sea
posible. La gran mayora de los pacientes con lamivudina-
resistencia confirmada debe recibir terapia de rescate con agentes
antivirales que son efectivos contra mutantes de HBV resistentes a
lamivudina. Una minora de pacientes puede considerar la
interrupcin del tratamiento, sobre todo si tenan niveles normales
de ALT, o si la biopsia mostr leve inflamacin y ninguna o mnima
fibrosis antes de iniciar el tratamiento. 197198
 Tabla 10. Ajuste de adulto Dosis de nuclesido (t) e analgica de Acuerdo con depuracin de creatinina
Aclaramiento de creatinina (ml / min)
a. lamivudina
50
30-49
15-29
5-14
5 35 mg primera dosis, 10 mg qd
segundo. adefovir
50
3 0-49
10-19
Los pacientes en hemodilisis
do. entecavir
50
30-49
10-29
10 o hemodilisis * o dilisis
peritoneal continua ambulatoria
re. telbivudina
50
30-49
30 (dilisis no requerir)
Enfermedad renal en etapa terminal
mi. tenofovir
50
30-49
10-29
10 con dilisis
10 sin dilisis
* Administrar despus de la hemodilisis.
El punto final de tratamiento para HBeAg-negativa hepatitis B crnica
es desconocida. recada post-tratamiento puede ocurrir incluso en
pacientes con ADN serumHBV persistentemente no detectable por el
ensayo de PCR. Debido a la necesidad de largas duraciones del
tratamiento, la lamivudina no es un tratamiento de primera lnea fi ptima
para HBeAg negativo crnica de hepatitis B.
Factores predictivos de respuesta. ALT en suero de pretratamiento es
el ms fuerte predictor de la respuesta entre los pacientes HBeAg
positivo. Los datos agrupados de 4 estudios con un total de 406
pacientes que recibieron lamivudina para 1 ao encontraron thatHBeAg
seroconversin se produjo en 2%, 9%, 21% y 47% de los pacientes con
niveles de ALT dentro normal, 1-2 veces normales, 2- 5 veces normal, y
5 veces normales, respectivamente; las tasas de seroconversin
correspondientes para 196patients en theplacebo grupo fueron 0%, 5%,
11% y 14%, respectivamente. 166
Eventos adversos. En general, la lamivudina es muy bien tolerada.
Varios eventos adversos, incluyendo un aumento leve (de 2 a 3 veces)
en el nivel de ALT se han reportado en pacientes que recibieron
lamivudina, pero estos acontecimientos ocurrido en la misma frecuencia
entre los controles. 158-160
Adefovir dipivoxil (bis-POM PMEA, Hepsera)
Adefovir dipivoxil es un pro-frmaco biodisponible por va oral de
adefovir, un anlogo de nucletido de adenosina monofosfato
dosis recomendada
100 mg qd
100 mg primera dosis, 50 mg qd
100 primera dosis mg, luego 25 mg qd
35 mg primera dosis, 15 mg qd
10 mg diarios
10 mg cada dos das
10 mg cada tercer da
10 mg cada semana despus de la dilisis
NAI NA VE Lamivudine refractario / resistente
0,5 mg qd 1 mg qd
0,25 mg QD o 0,5 mg Q48 hr 0,5 mg qd o 1 mg q 48 hr
0,15 mg qd o 0,5 mg q 72 hr 0,3 mg qd o 1 mg q 72 hr
0,05 mg QD o 0,5 das q7 mg 0.1 mg QD o 1 mg q 7 das
600 mg una vez al da
600 mg una vez cada 48 horas
600 mg una vez cada 72 horas
600 mg una vez cada 96 horas *
300 hrs mg Q24
300 hrs mg P48
300 mg hrs q72-96
300 mg una vez a la semana o despus de un total de
aproximadamente 12 horas de dilisis
No hay recomendaciones
phate. Se puede inhibir tanto la transcriptasa inversa y actividad de
ADN polimerasa y est incorporada en el ADN HBV causando
terminacin de la cadena. In vitro y los estudios clnicos mostraron
que adefovir es eficaz en la supresin de tipo salvaje as como VHB
resistente a lamivudina.
E ficacia en diversas categoras de pacientes.
1. HBeAg positivo de la hepatitis crnica B (Tabla 8) - En
un ensayo de fase III, 515 pacientes fueron asignados al azar para recibir
10 o 30 mg de adefovir o placebo durante 48 semanas. Se observ una
respuesta histolgica en el 25% de los de placebo versus 53% y 59% de
los pacientes que recibieron adefovir 10 mg y 30 mg, respectivamente (
PAG 0.001, 10 mg de adefovir o 30 mg vs placebo). 202 Las
correspondientes cifras de seroconversin de HBeAg eran 12% y 14%
para los grupos de 10 mg y 30 mg de adefovir en comparacin con 6%
para el grupo placebo ( PAG 0.049 y PAG 0,011, respectivamente). Los
niveles sricos de HBVDNA disminuyeron amean de 0,6, 3,5, y 4,8 log 10
copias / ml, y se observ la normalizacin de los niveles de ALT en el
16%, 48% y 55% de los pacientes que recibieron placebo, adefovir 10 mg
y 30 mg, respectivamente ( PAG
0,001 placebo vs cualquiera de las dosis de adefovir). El efecto
secundario pro fi les en los tres grupos fueron similares, pero el 8% de
los pacientes en el grupo de dosis de adefovir 30 mg tena nephrotoxic-
 dad (definida como un aumento de la creatinina srica por 0,5 mg / dl
por encima del valor de referencia en dos ocasiones consecutivas).
Estos datos demostraron que adefovir durante 1 ao es beneficioso en
pacientes con hepatitis crnica HBeAg-positiva y que la dosis de 10
mg tiene un riskbene fi ms favorable pro t fi l. Acumulativa
seroconversin de HBeAg se estim en un 48% despus de 5 aos de
tratamiento. 203
2. HBeAg hepatitis crnica negativa (Tabla 9) - En un ensayo de fase III, 184
pacientes fueron asignados al azar en una relacin 2: 1 para recibir
adefovir 10 mg o placebo. En la semana 48, el grupo tratado tuvo
significativamente mayores tasas de respuesta que el grupo placebo
como sigue: respuesta histolgica, 64% versus 33% ( PAG 0,001);
normalizacin de ALT,
72% versus 29% ( PAG 0,001); y suero indetectable HBV ADN
mediante el ensayo de PCR, 51% frente al 0% ( PAG 0,001). 204
Durante el ao 2, los pacientes que recibieron adefovir en el ao 1
se asignaron al azar para continuar adefovir 10 mg o para recibir
placebo. 205 En la semana 96, la proporcin de pacientes con ADN del
VHB en suero indetectable aument a 71% en el grupo que continu
recibiendo adefovir, y disminuy a 8% en el grupo que se detuvo la
terapia. Los datos de los 70 pacientes que completaron los 5 aos de
tratamiento continuado con adefovir demostraron que el ADN de suero
de HBV era indetectable en el 53% y ALT normalizado en el 59%. 206
ares ALT fl durante los primeros 12 semanas de monoterapia con
adefovir. Adems, los datos recientes mostraron que el cambio a
adefovir en pacientes con VHB resistente a lamivudina se asocia con
un mayor riesgo de
adefovir-resistencia en comparacin con la adicin de adefovir. 128210211
c. VIH y VHB - Adefovir cuando se aade a los regmenes
de tratamiento del VIH existentes que incluye lamivudina 150
mg bid tambin se ha demostrado ser eficaz en la disminucin
de los niveles de ADN serumHBV en pacientes con VIH y VHB
y VHB resistente a lamivudina. 212
Durabilidad de la respuesta y el resultado a largo plazo de los
pacientes tratados con adefovir. La durabilidad de la seroconversin de
HBeAg se examin en 45 pacientes que haban sido seguidos durante
una media de 150 (13-252 rango) semanas sin tratamiento. Seroconversin
de HBeAg se mantuvo en 41 (91%) pacientes. El aparentemente alto
ndice de durabilidad de seroconversin de HBeAg relacionados con
adefovir puede estar relacionado con una larga duracin del tratamiento y
lo ms importante, una larga duracin del tratamiento despus de la
seroconversin de HBeAg. La duracin media del tratamiento de
consolidacin fue mayor en los pacientes con seroconversin de HBeAg
duradera: 41 frente a 22 semanas en los que tenan serorreversin
HBeAg ( PAG 0,03). 213

3. Los nios - Los ensayos clnicos de adefovir en los nios estn en

curso.

Entre los pacientes HBeAg negativo, la supresin viral se

4. descompensada cirrosis -Adefovir no ha sido evaluado como un mantuvo slo en el 8% de los pacientes que dejaron de adefovir
tratamiento primario para pacientes con cirrosis descompensada. despus de 1 ao de tratamiento. 205 La gran mayora de los
pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 aos mantuvo su
respuesta pero no hubo respuesta incremento mnimo despus del
5. resistente a lamivudina hepatitis B
primer ao. No se observ prdida de HBsAg en 5% de los pacientes
a. cirrosis descompensada y el hgado receptores de trasplante - En
despus de 4-5 aos de tratamiento continuado. 206 Adems, el
un estudio de uso compasivo que involucra 128 pacientes con cirrosis
tratamiento a largo plazo se asoci con una disminucin en la
descompensada y 196 pacientes con recurrente hepatitis B despus
puntuacin de fibrosis. Sin embargo, el 3% de los pacientes
del trasplante de hgado, la adicin de adefovir se asoci con un
desarrollaron HCC que indica que el tratamiento antiviral a largo
registro de 3-4 10 reduccin de los niveles serumHBVDNA, which was
plazo no impide completamente HCC. Un informe preliminar de 33
sostenida a lo largo del curso del tratamiento. 207 Entre los pacientes que
pacientes que haban recibido adefovir para 4-5 aos y haban sido
completaron 48 semanas
seguidos durante hasta 5 aos sin tratamiento mostr que todos los
de tratamiento, el 81% de la pre y 34% de los pacientes post-
pacientes tenan recada virolgica (redeteccin de ADN del VHB en
trasplante tenido HBVDNA indetectable por el ensayo de PCR, y el
suero) al principio, pero 18 (55%) pacientes tenan posteriormente
76% y 49%, respectivamente, tenan normalizacin de ALT. Child-
sostenida remisin bioqumica / virolgica y 9 de estos 18 ms
Turcotte-Pugh mejor en ms del 90% de los pacientes antes del
adelante perdieron HBsAg. 214
trasplante, y supervivencia a 1 ao fue de 84% para el pre y 93%
para los pacientes post-trasplante. Los datos de seguimiento en
226 pacientes pretrasplante mostraron que la supresin viral se
mantuvo en 65% de los pacientes despus de 96 semanas de
tratamiento con el acompaamiento de la mejora en las
Resistencia adefovir. La resistencia se produce a un ritmo ms lento
puntuaciones de Familias TurcottePugh as como Escala MELD
durante el tratamiento con adefovir en comparacin con lamivudina y no
(MELD) puntuaciones. 208
se encontraron mutaciones resistentes al adefovir despus de 1 ao de
b. enfermedad heptica compensada -Mientras un estudio piloto en pacientes
tratamiento en los pacientes que participaron en los ensayos de fase III.
con hepatitis B crnica compensada y la resistencia a la lamivudina no
215 Sin embargo, nuevas mutaciones que confieren resistencia a adefovir
encontraron diferencias in HBVDNA Supression y normalizacin de ALT en
(asparagina a treonina N236T sustitucin y alanina a valina o treonina
las personas tratadas con la combinacin de lamivudina y adefovir en sustituciones
comparacin con los que recibieron adefovir solo, 209 pacientes que
suspendieron lamivudina eran ms propensos a desarrollar
A181V cin / T) se han descrito. 216217 Los datos agregados de 5
estudios incluidos 3 estudios utilizando la combinacin de
lamivudina y adefovir en pacientes con lamivudineresistant HBV
estimaron la tasa acumulada de adefovirresistance sea 15% por
192 semanas. 218 El ensayo de fase III en pacientes HBeAg negativo
encontr que las probabilidades acumuladas de resistencia
genotpica a adefovir en 1, 2, 3,
4 y 5 aos fueron de 0, 3%, 11%, 18% y 29%, respectivamente.
acumulada de resistencia genotpica a adefovir en el ensayo de fase III
pacientes inHBeAg-positivas se estim en 20% despus de 5 aos de
tratamiento. 203 Estudios recientes usingmore mtodos sensibles han
informado de la deteccin de mutaciones adefovir resistente despus de
1 ao de tratamiento y las tasas de resistencia genotpica superior a 20%
despus de 2 aos de tratamiento. 128219 En estos estudios, la resistencia a
adefovir se encontr predominantemente en pacientes con resistencia a
lamivudina antes de
cambiar a la monoterapia con adefovir.
In vitro estudios demostraron que las mutaciones adefovir
resistente disminuyen la susceptibilidad por 3-15 veces solamente.
216217
Sin embargo, los estudios clnicos han encontrado que el rebote viral,
hepatitis ares fl e incluso descompensacin heptica pueden ocurrir. 220
Los factores de riesgo para la resistencia a adefovir que han sido
identificados fi incluyen supresin viral subptima y la monoterapia
secuencial. 128219 El tratamiento secuencial con lamivudina seguido de
adefovir tambin haba sido reportado para seleccionar para mutantes de
HBV de doble resistentes. 220
In vitro y los estudios clnicos mostraron que los mutantes de HBV
adefovir resistentes son susceptibles a la lamivudina y entecavir.
embargo, en pacientes con resistencia a la lamivudina, antes que
desarrollaron resistencia a adefovir despus de la conexin a la
monoterapia con adefovir, re-emergencia de mutaciones resistentes a
lamivudina se ha reportado poco despus de la reintroduccin de la
lamivudina. 220 Hay casos anecdticos donde el cambio de adefovir a
tenofovir resultaron en una disminucin en los niveles de ADN del VHB en
suero. Esto puede estar relacionado con una mayor dosis de tenofovir
que se utiliza 300 mg frente a 10 mg de adefovir. Sin embargo, el ADN
del VHB en suero permaneci detectable y mutaciones adefovir
resistente persisten despus de cambiar a la monoterapia con tenofovir
que indica que estos dos frmacos tienen resistencia cruzada.
contrario, la terapia de rescate con la combinacin de lamivudina o
emtricitabina y tenofovir result en la supresin de ADN del VHB en suero
a niveles indetectables. 221222 Una serie de casos inform de que dos
pacientes con VHB adefovir resistente respondieron a entecavir con una
disminucin en el ADN del VHB en suero a niveles indetectables. 128
El rgimen de dosis. La dosis recomendada de adefovir para adultos
con funcin renal normal (aclaramiento de creatinina 50 ml / min) es de
10 mg por va oral diariamente. El intervalo de dosificacin debe
aumentarse en pacientes con insuficiencia renal e fi insu (Tabla 10b).
Adefovir no ha sido aprobado para su uso en
nios. Adefovir a la dosis 10 mg es ineficaz en la supresin de la
replicacin del VIH.
Para los pacientes con HBeAg positivo de la hepatitis B crnica, el
tratamiento puede interrumpirse para aquellos que han confirmado la
seroconversin de HBeAg y haber completado al menos 6 meses de
tratamiento de consolidacin. El tratamiento puede ser continuado en
pacientes que no han logrado la seroconversin de HBeAg pero en los
206 tasa que los niveles de ADN HBV permanecen suprimidas.
Para los pacientes con HBeAg negativo hepatitis B crnica, el
tratamiento continuado (ms all de 1 ao) que se necesita para mantener
la respuesta. 205 Se necesitan ms estudios para determinar si el tratamiento
puede interrumpirse
en pacientes que han completado 4-5 aos de tratamiento con ADN del
VHB indetectable.
Para la mayora de los pacientes con mutantes resistentes a
lamivudina, particularmente aquellos con cirrosis descompensada o
recurrente hepatitis B despus del trasplante, se requiere tratamiento a
largo plazo. Lamivudina debe continuarse indefinidamente despus de la
adicin de adefovir para reducir el riesgo de resistencia a adefovir.
Aproximadamente el 30% de los pacientes que no tienen tratamiento
previo con NAS tienen falta de respuesta primaria a adefovir, definida
como una gota inHBVDNA 2 log despus de 6 meses de tratamiento. 223
Los tratamientos alternativos deben ser considerados para estos
pacientes.
Factores predictivos de respuesta. Los anlisis retrospectivos de datos
217 Sin de dos III de ensayos clnicos de fase mostraron que la reduccin en el
ADN HBV en suero fue comparable en todos los 4 principales genotipos
del VHB AD en los grupos que recibieron adefovir. 224 Los datos limitados
sugieren que los pacientes HBeAg-positivos con ALT elevada
pretratamiento eran ms propensos a sufrir seroconversin de HBeAg.
Eventos adversos. Adefovir en 10 mg de dosis es bien tolerada y
tiene un efecto lateral similar pro fi le como placebo en ensayos clnicos
de fase III. La nefrotoxicidad se ha informado en el 3% de los pacientes
con enfermedad heptica compensada despus de 4-5 aos de
tratamiento continuado con adefovir, y en el 6% de los pacientes en la
221 Por el lista de espera, el 47% de los pacientes que se sometieron a trasplante
de hgado durante el estudio y el 21% de pacientes trasplantados
despus de una mediana de tratamiento de 39-99 semanas. 206208 Si la
tasa ms alta de nefrotoxicidad en los ltimos tres grupos de pacientes
se relaciona con el uso concomitante de medicamentos nefrotxicos, la
progresin de la cirrosis descompensada (sndrome hepatorrenal) o un
efecto directo de adefovir no est claro. En cualquier caso, es necesario
que los pacientes con condiciones mdicas que predisponen a la insu fi
ciencia renal y en todos los pacientes tratados con adefovir durante ms
de 1 ao de seguimiento de la creatinina srica cada 3 meses. Ms
vigilancia frecuente debe realizarse en pacientes con insu fi ciencia renal
preexistente.
 Entecavir (Baraclude)
Entecavir, un anlogo carbocclico de 2 -deoxyguanosine,
inhibitsHBVreplication en tres pasos diferentes: el cebado de ADN
polimerasa del VHB, la transcripcin inversa del strandHBVDNA
negativo fromthe RNA pregenmico y la sntesis de la strandHBVDNA
positivo. In vitro estudios mostraron que entecavir es ms potente que
la lamivudina y adefovir y es eficaz contra mutantes de HBV
resistentes a lamivudina aunque la actividad es menor en
comparacin con el de tipo salvaje HBV. 225
E fi cacia en diversas categoras de pacientes.
1. pacientes HBeAg positivo (Tabla 8) - En un ensayo clnico de fase III,
715 pacientes con enfermedad heptica compensada fueron
aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg o 100 mg de lamivudina al
da. En la semana 48, entecavir result en fi significativamente
mayores tasas de histolgica (72% vs 62%), virolgica [ADN del VHB
indetectable por PCR] (67% vs 36%) y bioqumico (68% vs 60%) las
respuestas en comparacin con lamivudina. Sin embargo, las tasas de
seroconversin de HBeAg fueron similares en los dos grupos: 21%
versus 18%. 226
Entre los pacientes que haban suprimidos del ADN del VHB, pero se
mantuvo HBeAg positivo, la continuacin del tratamiento en el segundo
ao result inHBeAg seroconversin en el 11% de los pacientes en el
grupo de entecavir y en 12% del grupo de lamivudina. ADN del VHB en
suero fue indetectable por PCR en 74% frente a 37%, y la normalizacin
de ALT se produjo en 79% frente a 68% de los pacientes que continuaron
entecavir y lamivudina tratamiento, respectivamente. 227 Un pequeo
estudio de 69 pacientes asignados al azar para recibir entecavir
0,5 mg o adefovir 10 mg al da mostraron que entecavir result
en la supresin viral ms temprano y ms marcada. 228
ADN del VHB en suero disminuy en 6,23 frente a 4,42 log 10
copias / ml en la semana 12 y 58% frente a 19% de los pacientes que
recibieron entecavir y adefovir, respectivamente tenido ADN del VHB en
suero indetectable en la semana 48.
2. pacientes HBeAg negativo (Tabla 9) -en un ensayo clnico de fase III
648 pacientes con enfermedad heptica compensada fueron
aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg o 100 mg de lamivudina al
da. En la semana 48, entecavir result en fi significativamente mayores
tasas de histolgica (70% vs 61%), virolgica (90% vs 72%) y
bioqumico (78% vs 71%) las respuestas en comparacin con
lamivudina. 229
3. descompensada cirrosis / recurrente hepatitis B despus del
trasplante heptico - Estudios sobre la seguridad y e fi cacia de
entecavir en pacientes con cirrosis descompensada estn en curso.
4. Lamivudina-refractario HBV - En un ensayo de dosis-fi fase hallazgo II,
entecavir ha demostrado ser eficaz en la supresin VHB resistente
a lamivudina pero se requera una mayor dosis de 1,0 mg. 230 En un
estudio posterior, 286 pacientes HBeAgpositive con viremia
persistente mientras que en lamivudina fueron aleatorizados para
recibir entecavir 1,0 mg o
lamivudina 100 mg diarios. En la semana 48, entecavir result en fi
significativamente mayores tasas de histolgica (55% vs 28%), virolgica
(21% vs 1%) y bioqumico (75% vs 23%) las respuestas en comparacin
con lamivudina. 231 Setenta y siete pacientes tratados con entecavir que se
quedaron HBeAg positivo y tenan ADN del VHB en suero 0,7 meq / ml (
150.000 UI / ml) en la semana 52 continu el tratamiento hasta la semana
96. Entre la semana 48 y al final de la dosificacin, la proporcin de
pacientes con ADN del VHB en suero indetectable aument de 21% a 40%
y normalizacin de ALT de 65% a 81%; Seroconversin de HBeAg se logr
en un 10% de los pacientes. 232 resistencia Entecavir surgi en 6 (7,8%)
pacientes en aos 2. Estos datos indican que mientras que la continuacin
del tratamiento result en la
supresin de virus en un porcentaje mayor de pacientes, entecavir no
es un tratamiento ptimo para el VHB resistente a lamivudina.
5. Adefovir resistente HBV - in vitro estudios mostraron que
entecavir es eficaz en la supresin de mutantes de HBV adefovir-
resistente. 217 Existe un reporte de caso sobre la e fi cacia de entecavir
en pacientes con VHB resistente a adefovir. 128
Durabilidad de la respuesta. pacientes setenta y cuatro HBeAg-
positivos que perdieron HBeAg y ADN tenido serumHBV
0,7 meq / ml ( 150.000 UI / ml) en la semana 48 suspendieron el
tratamiento. A las 24 semanas sin tratamiento, la supresin de
ADN del VHB en suero hasta niveles indetectables, la
normalizacin de ALT, y la seroconversin de HBeAg se sustenta
en 39%, 79% y 77%, respectivamente. 227 La terapia de consolidacin
no se incluy en el ensayo de fase III. En 257 pacientes HBeAg
negativo que tuvieron supresin de
nivel de ADN del VHB en suero a 0,7 meq / ml ( 150.000 UI / ml) por
semana 48 y que abandonaron el tratamiento, slo el 7 (3%) haba
sufrido supresin de ADN serumHBV a nivel indetectable 24
semanas sin tratamiento. 233
Resistencia entecavir. avance virolgico era raro
en nuclesido-nai VE pacientes, y se observ
en
slo el 3,6% de los pacientes por la semana 96 de tratamiento entecavir
en el ensayo clnico de fase III de pacientes HBeAg positivo. 227
mutaciones resistentes a lamivudina y entecavir se detectaron en slo
dos ( 1%) de los pacientes mientras que las mutaciones resistentes a
lamivudina slo se encontraron en tres pacientes. 234 Los datos
preliminares sugieren que la tasa de resistencia entecavir se mantuvo
en 1,2% en nuclesido-NaI
VE
los pacientes, despus de hasta 5 aos de tratamiento. 235 Sin embargo,
se detect avance virolgico en 7% de los pacientes despus de 48
semanas y en el 16% despus de 96 semanas de tratamiento en el
ensayo de fase III de los pacientes refractarios a lamivudina. 231234
Los datos preliminares indican que la resistencia entecavir aument a
51% de los pacientes despus de 5 aos de tratamiento entecavir
en pacientes resistentes a lamivudina. 235 La resistencia a entecavir
parece ocurrir a travs de un mecanismo de dos golpe con la seleccin
inicial de M204V / I mutacin seguido de sustituciones de aminocidos en
rtT184,
rtS202, o
rtM250. 236 In vitro estudios demostraron que las mutaciones en las
posiciones 184, 202 o 250 por su propia cuenta tienen un efecto
mnimo sobre la susceptibilidad a entecavir, pero la susceptibilidad a
entecavir se reduce en 10-250 veces cuando est presente con
M204V / I mutacin una de estas mutaciones, y por 500 veces
cuando dos o ms mutaciones entecavir resistentes estn
presentes con mutaciones M204V / I. Lamivudina debe interrumpirse
cuando los pacientes se cambiaron a entecavir para disminuir el riesgo
de resistencia a entecavir. In vitro Los estudios demostraron que las
mutaciones resistentes a entecavir son susceptibles a adefovir y
tenofovir, pero hay muy pocos datos clnicos sobre la e fi cacia de
adefovir o tenofovir en pacientes con VHB entecavir resistente.
El rgimen de dosis. La dosis aprobada de entecavir por el
nuclesido-nai
pacientes VE es de 0,5 mg al da por va oral y
para los pacientes resistentes a lamivudina / es 1,0 mg al da por
va oral dosis debe ser ajustada para pacientes con aclaramiento de
creatinina estimado 50 ml / min (Tabla 10c).
Factores predictivos de respuesta. Entecavir parece ser igualmente
eficaz en la disminucin de los niveles sricos de ADN de VHB y en la
induccin de la mejora histolgica en los asiticos y los caucsicos, ya
travs de HBV genotipos de AD y una amplia gama de HBV DNA
pretratamiento y los niveles de ALT. Sin embargo, las tasas de
seroconversin de HBeAg fueron menores en los pacientes con ALT
normal, siendo 12%, 23% y 39% entre aquellos con ALT pretratamiento 2,
2-5, y 5 veces normales, respectivamente.
Eventos adversos. Entecavir tena una seguridad similar per fi l de
lamivudina como en los ensayos clnicos. 226229 Los estudios en roedores
expuestos a dosis de 3 a 40 veces mayor que en seres humanos se
encontr un aumento de la incidencia de adenomas pulmonares, gliomas
cerebrales y HCC. 237 Hasta la fecha, no hay diferencia en la incidencia de
carcinoma hepatocelular u otra neoplasia se ha observado entre los
pacientes que recibieron entecavir frente a lamivudina.
L-desoxitimidina (telbivudina / LdT, Tyzeka)
Telbivudina es un anlogo de L-nuclesido con una potente
actividad antiviral contra el VHB. Los ensayos clnicos mostraron que la
telbivudina es
ms potente que la lamivudina en la supresin de la replicacin del VHB.
embargo, telbivudina se asocia con una alta tasa de mutaciones de
resistencia y telbivudineresistant tienen resistencia cruzada
lamivudina. Por lo tanto, la monoterapia telbivudina tiene un papel
limitado en el tratamiento de la hepatitis B.
E fi cacia en diversas categoras de pacientes.
1. pacientes HBeAg positivo (Tabla 8) - Una fase III ensayo clnico que
incluy 921 pacientes mostr que una significativamente mayor por ciento
de los pacientes que recibieron telbivudina tena ADN del VHB
indetectable por el ensayo de PCR en comparacin con los que recibieron
lamivudina: 60% frente a 40% y 56% frente a 39%, despus de 1 y 2
aos de tratamiento, respectivamente. 239240 Telbivudina tambin result en
un mayor por ciento
de los pacientes con normalizacin de ALT que la lamivudina: 77%
versus 75% (NS) y 70% versus 62% ( PAG 0,05) despus de 1 y 2
aos de tratamiento, respectivamente. Sin embargo, no hubo
diferencia en la tasa de prdida de HBeAg al final de 1 y 2 aos de
tratamiento: 26% frente a 23%, y 35% versus 29% de los pacientes
que recibieron telbivudina y lamivudina, respectivamente.
2. pacientes HBeAg negativo (Tabla 9) - la fase III de ensayos
clnicos que incluyen 446 pacientes HBeAg negativo mostr que una
significativamente mayor por ciento de los pacientes que recibieron
telbivudina tena ADN del VHB indetectable por el ensayo de PCR en
comparacin con los que recibieron lamivudina: 88% frente a 71% y
82% frente a 57%, despus de 1 y 2 aos de tratamiento,
respectivamente. 239240 se observ la normalizacin de ALT en: 74%
versus 79% y 78% frente a 70% despus de 1 y 2 aos de
telbivudina y tratamiento con lamivudina, respectivamente.
Resistencia telbivudina. Telbivudina selecciona por mutaciones en el
motivo YMDD. Hasta la fecha, slo se ha observado M204I (pero no
M204V). 238 Aunque telbivudina se asocia con una menor tasa de
resistencia a los medicamentos que la lamivudina, la tasa de
resistencia es sustancial y aumenta exponencialmente despus de la
primer ao de tratamiento. En el ensayo clnico de fase III, resistencia
genotpica despus se observ 1 y 2
aos de tratamiento en 5,0% y 25,1% de HBeAgpositive y en 2,3%
y 10,8% de los pacientes HBeAg negativo que recibieron telbivudina
en comparacin con 11,0% y
39,5% de los pacientes HBeAg-positivo y el 10,7% y el 25,9% de los
pacientes HBeAg-negativos que recibieron lamivudina. 239240
El rgimen de dosis. La dosis aprobada de telbivudina es de 600 mg
al da. Las dosis debe ser ajustada para pacientes con aclaramiento de
creatinina estimado 50 ml / min (tabla 10d).
Factores predictivos de respuesta. Los datos preliminares sugieren
que la semana 24 la respuesta virolgica fue el predictor ms importante
de las
respuestas virolgicas y bioqumicas, as como la resistencia en la semana
96. 242 Sin embargo, incluso entre pacientes con ADN del VHB indetectable
por PCR en la semana
24, se observ resistencia telbivudina en 4% de los pacientes por
238-241 Sin semana 96.
Eventos adversos. Telbivudina es bien tolerado cuando se utiliza
con como monoterapia y tiene un perfil de seguridad comparable a la
lamivudina. 238 Sin embargo, se han notificado casos de miopata y
neuropata perifrica. 239240 La neuropata perifrica parece ser ms
comn cuando se utiliza en combinacin con telbivudina pegIFN
dando lugar a la terminacin de dicho ensayo clnico. 243
Tenofovir (Viread)
El tenofovir disoproxil fumarato es un anlogo de nucletidos que fue
primero aprobado para el tratamiento de la infeccin por VIH como
Viread (tenofovir solamente) o Truvada (tenofovir ms emtricitabina como
una pldora nica) y fue aprobado para el
 tratamiento de la hepatitis B crnica en 2008. Tenofovir es
estructuralmente similar a adefovir. Los estudios in vitro mostraron
que tenofovir y adefovir son equipotentes. Debido a tenofovir parece
ser menos nefrotxico, la dosis aprobada es mucho mayor que la de
4. Adefovir resistente HBV - in vitro estudios demostraron que las
adefovir, 300 mg frente a 10 mg diarios. Esto puede explicar por qu el
tenofovir tiene actividad antiviral ms potente en los estudios clnicos.
E fi cacia en diversas categoras de pacientes.
1. pacientes HBeAg positivo (Tabla 8) - En un ensayo clnico de fase
III, 266 pacientes con enfermedad heptica compensada se
aleatorizaron para recibir 300 mg de tenofovir o adefovir 10 mg al da
en una relacin 2: 1. En la semana 48, tenofovir result en
significativamente mayor proporcin de pacientes con ADN del VHB
en suero indetectable por PCR (76% vs 13%), la normalizacin de
ALT (68% vs 54%) y la prdida de HBsAg (3% vs 0%), y tasas
similares de respuesta histolgica (74% vs 68%) y la seroconversin
de HBeAg (21% vs 18%) en comparacin con adefovir. 244
En la semana 48, los pacientes en el grupo de adefovir se
cambiaron a tenofovir, y los pacientes de ambos grupos que tenan
ADN del VHB en suero detectable por PCR en la semana 72 recibieron,
adems, emtricitabina. En los pacientes que se encontraban
originalmente en adefovir, una disminucin adicional en la proporcin
con el ADN indetectables HBV producido de tal manera que por
semana 96, una proporcin similar de pacientes en los dos grupos de
tratamiento tenan suero indetectable ADN del VHB (78% vs 78%),
HBeAg seroconversin (26% vs 24%) y la prdida de HBsAg (4% vs
5%). 245
2. pacientes HBeAg negativo (Tabla 9) -en un ensayo clnico de fase III de
375 pacientes con enfermedad heptica compensada se aleatorizaron para
recibir 300 mg de tenofovir o adefovir 10 mg al da en una relacin 2: 1.
En la semana 48, tenofovir result en significativamente ms pacientes con
niveles indetectables de ADN del VHB en suero por PCR (93% vs 63%). La
proporcin de pacientes que alcanzaron normalizacin de ALT (76% vs
77%) o respuesta histolgica (72% vs 69%) fueron similares. Ninguno de
los pacientes perdidos durante el HBsAg. 244
En la semana 48, los pacientes en el grupo de adefovir se cambiaron
a tenofovir, y los pacientes de ambos grupos que tenan serumHBVDNA
detectable por PCR en la semana 72 tambin recibieron emtricitabina.
Como se observa en la cohorte HBeAg-positivo, el cambio a tenofovir
result en la supresin adicional del virus en los pacientes originalmente
treatedwith adefovir tal que por semana 96, un porcentaje similar de
pacientes en los dos grupos de tratamiento tenan ADN del VHB en suero
indetectable (91% vs 89% ). 246 Sin embargo, ninguno de los pacientes
pierde HBsAg.
3.Lamivudina-refractario HBV - Varios estudios de
pacientes con VIH y la coinfeccin VHB, incluyendo un estudio
prospectivo aleatorizado de 52 pacientes, encontraron que tenofovir
condujo a una mayor reduccin en los niveles de ADN del VHB en suero
que adefovir. 247-251 Resultados similares han sido ob-
contenida en pacientes VIH negativos con VHB resistente a lamivudina.
251252
mutaciones de HBV adefovir resistente: N236T y A181V / Tara
folddecrease associatedwith3-4 en respuesta a tenofovir. Los datos
clnicos sobre la e fi cacia de tenofovir en patientswithadefovir-
resistantHBVare limitada. Availabledata indican que tenofovir es eficaz
en la supresin de DNA serumHBV pero las mutaciones adefovir
resistente a persistir y ADN del VHB en suero permanece detectable.
221222 Estos datos indican que resistancemutations adefovir son resistencia
cruzada a tenofovir.
Resistencia tenofovir. Un estudio de dos pacientes con VHB y la
coinfeccin de VIH inform que la alanina a la sustitucin de
treonina en la posicin 194 (rtA194T) se asocia con la resistencia a
tenofovir. 253 La asociacin entre rtA194T y resistencia a tenofovir no
se confirm en otro estudio. 254 Un estudio reciente encontr que la
mutacin rtA194T se asocia con la replicacin disminucin de la forma
fsica en estudios in vitro pero la replicacin puede ser restaurada en
presencia de precore parada G1896A codn mutacin lo que
sugiere que rtA194T mutacin puede ser ms propensos a ser
seleccionada en pacientes HBeAg negativo. 255 En los ensayos
clnicos de fase III de dos, se observaron 7 pacientes tener avance
virolgico durante 96 semanas de tratamiento, pero las mutaciones de
HBV tenofovir resistente no se detectaron en ninguno de estos
pacientes. 256 Cabe destacar que 17 pacientes que tenan deteccin
persistente de ADN del VHB en suero en la semana 72 y estaban en
el mayor riesgo de resistencia a tenofovir recibieron un tratamiento
adicional con emtricitabina. Por lo tanto, los datos sobre la resistencia
a la monoterapia con tenofovir ms all de 72 semanas no se
pueden determinar a partir de los dos ensayos pivotales.
El rgimen de dosis. La dosis aprobada de tenofovir es de 300 mg
por va oral una vez dosis daily.The debe ajustarse para los pacientes con
aclaramiento de creatinina estimado 50 ml / min (Tabla 10e).
Eventos adversos. Tenofovir se ha reportado que causa el
sndrome de Fanconi, insu fi ciencia renal, as como osteomalacia y la
disminucin de la densidad sea. 257
otras terapias
Emtricitabina (Emtriva, FTC)
La emtricitabina es un potente inhibidor del VIH y la replicacin del
VHB. FTC ha sido aprobado para el tratamiento del VIH como Emtriva
(FTC solamente) y como Truvada (en combinacin con tenofovir como
una pldora nica). Debido a su similitud estructural con lamivudina
(3TC), el tratamiento con FTC selecciona para los mismos mutantes
resistentes.
En un estudio de 248 pacientes (63% eran HBeAg positivo) FTC 200
mg al da dio como resultado una significativamente mayor tasa de
histolgica (62% vs 25%), virolgica [indetectable
HBVDNA por el ensayo de PCR] (54% vs 2%) y bioqumico (65% vs 25%)
respuestas en la semana 48 en comparacin con el placebo, pero las
tasas de seroconversin HBeAg eran idnticos-12% en los dos grupos.
Se detectaron mutaciones resistentes a la FTC en el motivo YMDD en el
13% de los pacientes.
Clevudine (LFMAU, 2 -FL
fluoro-5-metil-beta-Larabinofuranosyl uracilo)
Clevudine es un anlogo de nuclesido de pirimidina que es eficaz en
la inhibicin de la replicacin del VHB en in vitro y en modelos animales.
Los ensayos clnicos mostraron que clevudina en dosis de 30 mg al da
para un mximo de 24 semanas fue bien tolerado. niveles SerumHBVDNA
fueron indetectables por el ensayo de PCR en el final del tratamiento en
el 59% de HBeAg positivo y en el 92% de los pacientes HBeAg negativo.
259260 Una caracterstica nica de Clevudine es la durabilidad de la
supresin viral, que persiste durante hasta 24 semanas despus de la
interrupcin del tratamiento en algunos pacientes. No obstante, clevudina
no se ha demostrado que aumenta la tasa de seroconversin de HBeAg
en comparacin con controles de placebo y in vitro Los estudios sugieren
que puede seleccionar para las mutaciones en el motivo YMDD. Los
ensayos clnicos encontraron que rtA181T mutacin que est asociada
con la resistencia a la lamivudina y adefovir se puede seleccionar a partir
de solamente 24 semanas de tratamiento clevudina. 259 Clevudine ha
informado que se asocia con miopata en pacientes que han sido tratados
durante ms de 24 semanas, el inicio de los sntomas por lo general se
produjo despus
de 8 meses y la toxicidad mitocondrial se ha documentado en algunos
pacientes. 261262
Estos informes han dado lugar a la suspensin del juicio clnico global
de fase III en Clevudine.
timosina
pptidos tmicos derivados pueden estimular la funcin de clulas T.
Los ensayos clnicos han demostrado que la timosina es bien tolerada pero
los datos sobre la e fi cacia son conflictivos. 263-267
Las terapias de combinacin
Las terapias de combinacin han demostrado ser ms eficaz que
la monoterapia en el tratamiento de infecciones por VIH y VHC. Las
ventajas potenciales de los tratamientos combinados son efectos
antivirales aditivos o sinrgicos, y resistencia disminuida o retardada.
Las desventajas potenciales de las terapias de combinacin son los
costes, aumento de la toxicidad, y las interacciones frmaco aadido.
Se han evaluado varias terapias de combinacin; Hasta la fecha,
ninguna de las terapias de combinacin ha demostrado ser superior
a la monoterapia en la induccin de una mayor tasa de respuesta
sostenida. Aunque varias terapias de combinacin se ha demostrado
para reducir la tasa de resistencia a lamivudina en comparacin con la
monoterapia con lamivudina, hay sin embargo, como no hay datos para
apoyar que las terapias de combinacin reducir el
tasa de resistencia a compuestos antivirales que tienen un bajo
riesgo de resistencia a frmacos cuando se utilizan solos.
258
Estndar o pegIFN- y lamivudina
Tratamiento-nai VE pacientes Cinco ensayos grandes (1 utilizando
IFN estndar y 4 usando pegIFN- , 4 en pacientes HBeAg positivo y 1 en
pacientes HBeAg negativo) han llevado a cabo la comparacin de la
combinacin de lamivudina IFNand a la lamivudina solo y / o IFNalone.
55,56,156,157,160 Todos los estudios han encontrado que la terapia de combinacin
tuvieron una mayor supresin durante el tratamiento viral y mayores tasas de
respuesta sostenida fuera del tratamiento en comparacin con lamivudina solo,
pero ninguna diferencia en la respuesta virolgica sostenida fuera de
tratamiento en comparacin con IFN solo. Aunque combinacin therapywas
associatedwith menores tasas de resistencia a lamivudina en comparacin con
la monoterapia con lamivudina, una baja tasa de lamivudina resistancewas
encontr en comparacin con ninguno de los pacientes que recibieron IFN solo.
IFN no respondieron
La terapia de combinacin de IFN y lamivudina estndar no
es ms eficaz que la lamivudina sola en la repeticin del
tratamiento de
IFN-respondedores. 177
Lamivudina y adefovir
Nuclesido-nai Los pacientes Ve. Un ensayo incluy 115
los pacientes asignados al azar para recibir la combinacin de
lamivudina y adefovir o lamivudina sola. En la semana 52, no hubo
diferencia en la
supresin de ADN del VHB, normalizacin de ALT o prdida de HBeAg. 268
Resultados en la semana 104 tambin fueron comparables en los dos grupos.
ADN del
VHB en suero fue indetectable en 26% frente a 14%, normalizacin
de ALT en 45% frente a 34%, y la seroconversin de HBeAg en 13%
frente a 20%, en los grupos que recibieron la terapia de combinacin y
la monoterapia con lamivudina, respectivamente. Aunque la resistencia
genotpica fue menos frecuente en el grupo de combinacin, un
porcentaje sustancial tena la mutacin en el motivo YMDD (15% vs
43% en el grupo de monoterapia con lamivudina). Estos datos indican
que la combinacin de lamivudina y adefovir como de novo La terapia
no tiene efectos aditivos o sinrgicos antivirales y la resistencia a la
lamivudina no se evita por completo.
Los pacientes con VHB resistente a lamivudina. Un ensayo pequeo
en pacientes con enfermedad heptica compensada mostr que la
combinacin de adefovir y lamivudina no fue superior al adefovir solo en
la disminucin de los niveles sricos de ADN del VHB. 209 Sin embargo, la
hepatitis ares fl fueron menos frecuentes durante el perodo de transicin
en el grupo de terapia de combinacin. Adems, los datos recientes
sugieren que la continuacin de lamivudina reduce la tasa de resistencia
a la
 Tabla 11. Comparacin de los tratamientos aprobados de la hepatitis B crnica

I lamivudina adefovir entecavir telbivudina tenof

F ovir
N
indicaciones HBeAg , ALT

normales No indicado No indicado No indicado No indicado No indicado No indicado

HBeAg hepatitis

crnica Indicado Indicado Indicado Indicado Indicado Indicado

HBeAg- hepatitis crnica Indicado Indicado Indicado Indicado Indicado Indicado
Duracin del tratamiento

HBeAg hepatitis crnica

4-12 months 1 ao** 1 ao** 1 1 ao** 1 ao**

ao
HBeAg hepatitis
crnica 1 ao 1 ao 1 ao 1 ao 1 ao 1 ao
Ruta Subcutne Oral Oral Oral Oral Oral
o
Efectos secundarios Muchos Despreciable La nefrotoxicidad insignificante Despreciable La nefrotoxicidad potencial
potencial
Resistencia a las drogas - 20%, ao 1 Ninguna, ao 1 1% hasta el ao 5 25% hasta el ao 2 Ninguno, 1 ao

70%, 5 aos del 29%, 5 aos na ms all de 1 ao

Costo* A Bajo Intermedio Alto Intermedio Intermedio

lt
o
* Sobre la base de la duracin de tratamiento de 1 ao.
* * El tratamiento durante al menos 12 meses continua durante al menos 6 meses despus de la seroconversin anti-HBe. No
preferido frmaco debido a la alta tasa de resistencia. PegIFN aprobado por 12 meses.

resistencia a entecavir reportado dentro de 1 ao en pacientes con resistencia a lamivudina antes.

adefovir. 128210211 Por lo tanto, la adicin de adefovir es mejor que el

cambio a adefovirmonotherapy para los pacientes con VHB resistente
a lamivudina.
Lamivudina y telbivudina
Un ensayo realizado en el tratamiento-nai
tivos pacientes demostraron que la combinacin de lamivudina
y telbivudina era inferior en todos los parmetros de respuesta
en comparacin con telbivudina sola. 238
cin. Por lo tanto, la supervisin continua es esencial para la evaluacin
de riesgos. La interrupcin del ensayo global de la fase III de Clevudine
debido a la toxicidad grave es un serio recordatorio de que mientras que
los tratamientos VHB se han demostrado ser seguro en los ensayos
clnicos que suelen durar
1-5 aos, los datos sobre la seguridad a largo plazo de estos
VE HBeAg-posi- medicamentos se limitan y se debe tener precaucin cuando se utiliza el
tratamiento para las duraciones superiores a la de los ensayos clnicos
como es comn en la prctica clnica.

En la eleccin de agente antiviral que se utiliza como

Recomendaciones para el tratamiento de la
hepatitis B crnica: Quin tratar y qu tratamiento usar
(Tablas 11 y 12): El tratamiento actual de la hepatitis B crnica no
erradica HBV y ha limitado a largo plazo e fi ef. Por lo tanto, una
cuidadosa consideracin de la edad del paciente, es necesaria la
severidad de la enfermedad heptica, la probabilidad de respuesta,
y los eventos adversos potenciales antes de iniciar el tratamiento.
El tratamiento se indica si el riesgo de morbilidad relacionada con el
hgado y la mortalidad en el futuro cercano (5-10 aos) y la
probabilidad de alcanzar mantiene la supresin viral durante el
tratamiento continuo son altos. El tratamiento tambin se indica si
el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionada con el hgado en un
futuro previsible (10-20 aos) y la probabilidad de lograr la supresin
viral sostenida despus de un curso de fi nida del tratamiento son
altos. El tratamiento no est indicado si el riesgo de morbilidad o la
mortalidad relacionada con el hgado en los prximos 20 aos y la
probabilidad de lograr la supresin viral sostenida despus de un
curso Ned fi de de tratamiento son bajos. Debido a la naturaleza
fluctuante de la infeccin crnica por VHB, el riesgo de morbilidad y
mortalidad relacionada con el hgado y la probabilidad de respuesta
puede variar como paciente progresa a travs del curso de
infectividad HBV crnica
terapia fi rstline, se debe considerar a la cacia seguridad y fi ef
del tratamiento, los riesgos de resistencia a los medicamentos,
los costos del tratamiento (medicamentos, control de pruebas, y
visitas a la clnica), as como del paciente y las preferencias del
proveedor, y para las mujeres -cuando y si planean formar una
familia. Los pros y los contras de los tratamientos aprobados se
resumen en la Tabla 11. Aunque la e fi cacia no es
sustancialmente diferente, pegIFN-
es probable que sustituyen IFN estndar debido a su
horario de dosificacin ms conveniente. En vista de la alta tasa de
resistencia a los medicamentos durante el tratamiento a largo plazo,
lamivudina y telbivudina no se prefieren, excepto en que est
previsto solamente un ciclo corto de tratamiento. Desde adefovir es
menos potente que otra NA y se asocia con aumento de la
frecuencia de la resistencia antiviral tras el primer ao de terapia,
es mejor utilizado como un medicamento de segunda lnea en el
tratamiento-NaI
pacientes Ve. los
fi frmacos de primera lnea recomendados para el tratamiento de la
hepatitis B son pegIFN, entecavir o tenofovir. La terapia de combinacin
novo parece ser el enfoque algico pero ninguno de los regmenes de
combinacin probado hasta la fecha es claramente superior y queda por
demostrar si un clnicamente
 Tabla 12. Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis B crnica

HBeAg ADN del VHB (PCR) ALT Estrategia de tratamiento

20.000 IU / mL 2 LSN Baja e fi cacia con el tratamiento actual. Observar; considerar el tratamiento
cuando se eleva la ALT. Considere la biopsia en personas
40 aos, ALT persistentemente normal alta-2x LSN, o con
antecedentes familiares de HCC. Considere el tratamiento si el ADN del VHB 20.000 UI / ml y la biopsia
muestra moderada / severa inflamacin o significantes fibrosis.

IU / mL 2 LSN Observe durante 3-6 meses y tratar si no hay prdida de HBeAg espontnea. Considere la biopsia heptica antes del
tratamiento si compensada. El tratamiento inmediato si la descompensacin clnica o ictericia. IFN / pegIFN , LAM, ADV,
ETV, TDF o LdT se pueden usar como terapia inicial. ADV no se prefiere debido a la actividad antiviral dbil y alta tasa de
resistencia despus del primero ao. LAM y LdT no se prefieren debido a la alta tasa de resistencia a los medicamentos.
Punto final del tratamiento - La seroconversin de HBeAg a anti-HBe. Duracin del tratamiento:

IFN: 16 semanas
PegIFN-: 48 semanas
LAM / ADV / ETV / TDR / TDF: mnimo 1 ao, continuar durante al menos 6 meses despus de la
seroconversin de HBeAg IFN no respondedores / contraindicaciones a IFN 3 TDF / ETV.

IU / mL * 2 x ULN IFN / PEG IFN , LAM, ADV, ETV, TDF o LdT se pueden usar como terapia inicial. LAM y LdT no se prefieren debido a la alta
tasa de resistencia a los medicamentos ADV no se prefiere debido a la actividad antiviral dbil y alto riesgo de
resistencia despus del 1 ao. Punto final del tratamiento - no de fi nida Duracin del tratamiento:

IFN / pegIFN-: 1 ao
LAM / ADV / ETV / TDR / TDF: 1 ao
IFN no respondedores / contraindicaciones a IFN 3 TDF / ETV.
2000 IU / mL 1- 2 x ULN Considere la biopsia heptica y tratar si la biopsia heptica muestra moderada / severa inflamacin necroin
o significantes fibrosis.
2000 IU / mL LSN Observar, tratar si el ADN del VHB o ALT se hace ms alta.

/ detectable Cirr Compensada: ADN del VHB 2000 UI / ml-Treat, LAM / ADV / ETV / LdT / TDF se puede usar como terapia inicial.
osis LAM y LdT no se prefieren debido a la alta tasa de resistencia a los medicamentos; ADV no se prefiere debido
a la actividad antiviral
dbil y alto riesgo de resistencia despus del 1 ao. ADN HBV 2000 UI / ml-considerar el tratamiento si ALT
elevada. descompensada:

Coordinar el tratamiento con centro de trasplante, LAM (o LDT) ADV, TDF o ETV preferidos.
Y someter a un trasplante de hgado.
/ indetectable Cirrosis Compensado: Se deben observar. Descompensada:
someter a un trasplante de hgado.

Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; ULN, lmite superior de la normal; IFN , Interfern alfa; pegIFN- , Pegilado IFN-alfa; LAM, lamivudina; ADV, adefovir;
ETV, entecavir; LdT, telbivudina; TDF, tenofovir disoproxil fumarato.
* El tratamiento puede ser considerado en pacientes con HBV DNA 2.000-20.000 UI / ml, particularmente si son mayores o tienen cirrosis. Aunque varios estudios, incluyendo el estudio revelan mostraron una correlacin
entre el ADN del VHB en suero y los resultados clnicos tales como HCC, slo los pacientes con 1 o ambas muestras en la lnea base y la ltima de seguimiento con el ADN del VHB en suero 100.000 copias / ml (
20.000 IU / ml) tena
significativamente mayor riesgo de HCC (Chen, JAMA).

disminucin significativa en la tasa de resultados antiviral de niveles cada 12-24 semanas, y, si HBeAg inicialmente HBeAg-
resistencia de la terapia de combinacin en comparacin con
positivo / anti-HBe cada 24 semanas durante el tratamiento.
entecavir o monoterapia tenofovir.
Adems de creatinina en suero debe probarse cada 12 semanas
Los pacientes que recibieron IFN terapia debera tener recuentos
para pacientes que reciben adefovir o tenofovir. HBsAg debe
sanguneos y el panel de hgado monitoreado cada 4 semanas, la
probarse cada 6-12 meses en los que son HBeAg negativo con
hormona estimulante de la tiroides (TSH) y ADN HBV niveles cada 12
persistentemente indetectables de ADN del VHB en suero por
semanas, y, si inicialmente
ensayo de PCR.
HBeAg-positivo, HBeAg / anti-HBe cada 24 semanas durante el
tratamiento. Los recuentos sanguneos, el panel de hgado, TSH y el ADN
del VHB, y si inicialmente HBeAg positivo, HBeAg / anti-HBe debe
Recomendaciones sobre quines tratar y con qu
probarse cada 12 semanas durante las primeras 24 semanas despus
del tratamiento. Los pacientes que reciben terapia de NA debe tener Agente antiviral (Tabla 12)
panel de hgado monitoreados cada 12 semanas y el ADN HBV 15. Los pacientes con HBeAg positivo de la hepatitis B crnica

a. ALT mayor que 2 veces el normal o moderada

hepatitis / grave en la biopsia, y el ADN HBV> 20000
IU / mL. Estos pacientes deben ser considerados para el tratamiento. (YO)
El tratamiento debe retrasarse durante 3 a 6 meses en todetermine
enfermedad heptica personswithcompensated si se produce la
seroconversin de HBeAg espontnea. (II-2)
Los pacientes con fl ares ALT ictrica deben ser tratados con
prontitud. (III)
El tratamiento puede iniciarse con cualquiera de los 7
medicamentos antivirales aprobados, pero pegIFN- , Se prefieren
tenofovir o entecavir. (YO)
segundo. ALT persistentemente normal o mnimamente elevado
(<2 veces normal). Estos pacientes generalmente no deben iniciar el
tratamiento. (YO)
La biopsia heptica se puede considerar en pacientes con fluctuante
fl o los niveles de ALT mnimamente elevados especialmente en
aquellos por encima de 40 aos de edad. (II-3)
El tratamiento puede ser iniciado si hay necroin moderada o severa
inflamacin o significantes fibrosis en la biopsia heptica. (YO)
do. Los nios con ALT elevada mayor que 2 veces normal. Estos
pacientes deben ser considerados para tratamiento si los niveles de ALT
permanecen elevados en este nivel durante ms de 6 meses. (YO)
El tratamiento puede iniciarse con IFN o lamivudina. (YO)
hepatitis crnica 16. Los pacientes withHBeAg-negativas
B (suero de ADN del VHB> 20.000 UI / ml y elevado ALT> 2
veces normales) deben ser considerados para el tratamiento.
(YO)
La biopsia heptica puede ser considerada para pacientes
HBeAg negativo con menores niveles de ADN del VHB (2.000-
20.000 IU / ml) y niveles normales de ALT o mnimamente
elevadas lmite.
(II-2)
El tratamiento puede ser iniciado si hay moderada / severa
inflamacin o significantes fibrosis en la biopsia. (YO)
El tratamiento puede iniciarse con cualquiera de los 7
medicamentos antivirales aprobados pero pegIFN- , Tenofovir o
entecavir se prefieren en vista de la necesidad de un tratamiento a
largo plazo. (I para pegIFN- , El tenofovir o entecavir y II-1 para
IFN- , Adefovir, telbivudina y lamivudina).
17. Los pacientes que no respondieron a IFN antes
terapia (estndar o pegilado) se puede retir con anlogos de
nuclesidos (NA) si fi ful ll los criterios enumerados anteriormente. (YO)
18. Los pacientes que no lograron la respuesta primaria
como se evidencia por <2 log de descenso en el nivel de ADN del VHB en
suero despus de al menos 6 meses de terapia NA debe cambiar a un
tratamiento alternativo o recibir tratamiento adicional. (III)
Tabla 13. Gestin del VHB resistentes a los antivirales
Prevencin
Evitar el tratamiento innecesario
Iniciar el tratamiento con potente antiviral que tiene una baja tasa de resistencia a
frmacos o con terapia de combinacin
Cambiar a terapia alternativa en pacientes con falta de respuesta primaria
Supervisin
Ensayo para ADN del VHB en suero (ensayo de PCR) cada 3-6 meses durante el tratamiento
Verificar el cumplimiento de la medicacin en pacientes con fallo virolgico
Con fi resistencia rm antiviral con la prueba genotpica
Tratamiento
Lamivudina-resistencia 3 Aadir adefovir o tenofovir Detener la
lamivudina, cambiar a Truvada *
Adefovir-resistencia 3 Aadir lamivudina # Detener el
adefovir, cambiar a Truvada *
Cambiar o aadir a entecavir #
Entecavir-resistencia 3 Cambiar a tenofovir o Truvada
Telbivudina-resistencia 3 Aadir adefovir o tenofovir parada
telbivudina, cambiar a Truvada
* Truvada combinacin pldora con emtricitabina 200 mg y 300 mg de tenofovir
# Durabilidad de la supresin viral desconocido, especialmente en pacientes con resistencia a
lamivudina antes
En las personas coinfectados con el VIH; escasa datos in vivo en personas infectadas de VIH no
los datos clnicos no disponible
19. Los pacientes que desarrollan la infeccin avance
mientras recibe terapia NA (Tabla 13)
El cumplimiento debe determinarse, y el tratamiento se reanud en
pacientes que han tenido largas interrupciones en los medicamentos.
(III)
Una prueba confirmatoria con fi para la mutacin resistentes a
los antivirales debe realizarse si es posible diferenciar la falta de
respuesta primaria de la infeccin avance y determinar si hay
pruebas de resistencia a mltiples frmacos (en pacientes que
han estado expuestos a ms de un tratamiento NA). (III)
Todos los pacientes con fallo virolgico deben ser considerados
para terapia de rescate. (II-2)
Para pacientes en los que no haba ninguna indicacin clara para el
tratamiento de la hepatitis B y que continan con enfermedad
heptica compensada, la retirada de la terapia puede ser considerado,
pero estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados y el
tratamiento iniciado de nuevo si experimentan severos ares hepatitis
fl. (III)
Tratamiento 20. de los pacientes con lamivudina (o tel-
bivudine) VHB resistente a
a. Si se utiliza adefovir, lamivudina (o telbivudina)
debe continuarse indefinidamente para disminuir el riesgo de ares
hepatitis fl durante el perodo de transicin y para reducir el riesgo de
resistencia a adefovir posterior. (II-3 para el VHB resistente a
lamivudina y III para telbivudineresistant HBV)
segundo. Si se utiliza tenofovir, continuacin de lamivudina
Se recomienda (o telbivudina) para disminuir el riesgo de
la resistencia antiviral posterior. (III)
 do. Si se utiliza el entecavir, lamivudina o telbivudina
debe ser detenido como la continua presencia de lamivudina (o
telbivudine-) mutaciones resistentes aumentar el riesgo de
resistencia a entecavir. (II-3 para el VHB resistente a lamivudina y III
para el VHB telbivudina-resistente). Entecavir no es una terapia
ptima debido al aumento de riesgo de resistencia al entecavir en
el tiempo. (II-2)
21. Tratamiento de los pacientes con adefovir resistente
VHB
a. En pacientes sin exposicin previa a otro NA,
pueden aadirse lamivudina, telbivudina o entecavir.
Alternativamente, adefovir se cierre y tenofovir ms lamivudina
o emtricitabina puede ser utilizado. (III)
segundo. En pacientes con resistencia a lamivudina previa en
quien lamivudina haba sido detenido cuando el tratamiento se
cambi a adefovir, adefovir se cierre y tenofovir ms lamivudina,
emtricitabina (II-2) o entecavir (III) se pueden usar pero la
durabilidad de la respuesta a esta combinacin es desconocido.
22. Tratamiento de los pacientes con entecavir resistente
VHB
a. Adefovir o tenofovir se pueden utilizar como lo ha sido
demostrado tener actividad contra el VHB entecavir resistente en
estudios in vitro, pero se carece de datos clnicos. (II-3)
23. Los pacientes con cirrosis compensada - tratamientos
ment debe ser considerado para pacientes con ALT> 2 veces normales,
y para los pacientes con ALT normal o mnimamente elevada si los
niveles de serumHBVDNA son altos (> 2000 UI / ml). (II-2)
a. Los pacientes con cirrosis compensada son los mejores
tratados con AN, debido al riesgo de descompensacin heptica
asociada con IFN- ares fl relacionados con la PI de la hepatitis. En vista de
la necesidad de una terapia a largo plazo, tenofovir o entecavir se prefiere.
(II-3)
24.Los pacientes con cirrosis descompensada -
El tratamiento debe iniciarse inmediatamente con un NA que puede
producir supresin viral rpido con bajo riesgo de resistencia a frmacos.
(II-1)
a. Lamivudina o telbivudina se pueden usar como inicial
tratamiento en combinacin con adefovir o tenofovir para reducir el riesgo
de resistencia a frmacos. (II-2)
segundo. Entecavir o tenofovir solo seran un appro-
piado tratamiento en este contexto, pero los datos clnicos que
documentan su seguridad y e fi cacia en pacientes con cirrosis
descompensada son insuficientes. (III)
do. El tratamiento debe ser coordinado con un compuesto de trans-
centro de la planta. (III)
re. IFN / pegIFN no debe utilizarse en pacientes con cirrosis
descompensada. (II-3)
25. En pacientes con estado de portador HBsAg inactivo
tratamiento antiviral no se indica, pero estos pacientes debe
bemonitored (vase la Recomendacin 12). (II-2)
Los regmenes de dosis
26. IFN-y pegIFN- se administran en forma de inyecciones
subcutneas.
a. La dosis recomendada de IFN estndar para
adultos es de 5 MU diariamente o 10 MU tres veces por semana. La dosis
recomendada de pegIFN- 2a es semanal 180 mcg. (YO)
segundo. El IFN dosis recomendada para nios es 6 MU / m 2 tres
veces por semana con un mximo de 10 MU. (I) PegIFN- no ha sido
aprobado para el tratamiento de la hepatitis B crnica en los nios.
do. La duracin del tratamiento recomendado para
HBeAg positivo de la hepatitis crnica B es de 16 semanas para IFN
estndar y 48 semanas para pegIFN- . (YO)
re. La duracin del tratamiento recomendado para
HBeAg-negativa hepatitis crnica B es de 48 semanas tanto para el
estndar y pegIFN- (II-3)
27. La lamivudina se administra por va oral.
a. La dosis recomendada para adultos lamivudina
con funcin renal normal y sin coinfeccin por el VIH es 100 mg al
da (I). es necesario ajustar la dosis en pacientes con la tasa
estimada de filtracin glomerular fi <50 ml / min (Tabla 10a). (YO)
segundo. La dosis recomendada para nios lamivudina
es de 3 mg / kg / d, con un mximo de 100 mg / d. (YO)
do. La dosis recomendada de lamivudina para el per-
hijos coinfectados por el VIH es 150 mg dos veces al da. Lamivudina
slo debe utilizarse en combinacin con otros medicamentos
antirretrovirales. (YO)
28. El adefovir se administra por va oral.
a. La dosis recomendada para adultos adefovir con
funcin renal normal es de 10 mg al da. se necesita (I) ajuste de la dosis
para los pacientes con la tasa estimada de filtracin glomerular fi <50 ml /
min (Tabla 10b).
29. Entecavir se administra por va oral.
a. La dosis recomendada para adultos entecavir con
funcin renal normal es de 0,5 mg al da para pacientes sin tratamiento
previo con lamivudina, y 1,0 mg al da para pacientes que son refractarios
/ resistentes a lamivudina. se necesita (I) ajuste de la dosis para los
pacientes con la tasa estimada de filtracin glomerular fi <50 ml / min
(Tabla 10c).
30. La telbivudina se administra por va oral.
a. La dosis recomendada para adultos con normalidad
la funcin renal es de 600 mg al da. se necesita (I) ajuste de la dosis
para los pacientes con la tasa estimada de filtracin glomerular fi <50
ml / min (tabla 10d).
31. Tenofovir se administra por va oral.
a. La dosis recomendada para adultos tenofovir con
funcin renal normal es de 300 mg al da. (I) Dosis ad-
Ajuste de lo que se necesita para los pacientes con depuracin de creatinina
estimado <50 ml / min (Tabla 10e).
32. La duracin del tratamiento anlogo de nuclesido
a. HBeAg positivo de la hepatitis crnica B - El tratamiento debe
continuarse hasta que el paciente ha alcanzado seroconversin de
HBeAg y ADN del VHB en suero indetectable y completado por lo menos 6
meses de tratamiento adicional despus de la aparicin de anti-HBe. (YO)
Es necesaria una estrecha supervisin de recada tras la retirada
del tratamiento. (YO)
segundo. HBeAg-negativa hepatitis crnica B - El tratamiento debe
continuarse hasta que el paciente ha alcanzado aclaramiento de HBsAg.
(YO)
do. La cirrosis compensada - Estos pacientes deben recibir
tratamiento a largo plazo. Sin embargo, el tratamiento puede ser
detenido en pacientes HBeAg positivos si tienen seroconversin con fi
rmedHBeAg y haber completado al menos 6 meses de terapia de
consolidacin y en pacientes HBeAg negativo si se han confirmado
aclaramiento de HBsAg. (II-3)
Una estrecha vigilancia para la recada de la hepatitis viral y fl son es
obligatorio si se interrumpe el tratamiento. (II-3)
re. cirrosis descompensada y hepatitis B despus del trasplante de
hgado recurrente - Se recomienda un tratamiento de por vida. (II-3)
Poblaciones especiales
La coinfeccin con el VHB y VHC
Existe poca informacin sobre el tratamiento de la coinfeccin
por el VHB y recomendaciones / VHC en el tratamiento de la
coinfeccin VHB / VHC no se puede hacer en este momento. 269-271
Dos estudios sobre IFN y ribavirina estndar no mostraron
diferencia en la respuesta virolgica sostenida a la infeccin por
HCV en pacientes con coinfeccin VHB / VHC en comparacin con
los pacientes con infeccin por VHC solamente. Sin embargo,
rebote en los niveles de ADN del VHB en suero despus de una
disminucin inicial, y la reactivacin de la replicacin del VHB en
pacientes que tenan se ha informado antes del tratamiento del
ADN del VHB indetectable. Un tercer estudio mostr que la terapia
de combinacin con ribavirina pegIFN y fue igualmente eficaz en
withHCV pacientes monoinfeccin y en aquellos con coinfeccin
VHB / VHC. 272
La coinfeccin por el VHB y VHD
El criterio de valoracin principal del tratamiento es la supresin de la
replicacin HDV, que normalmente se acompaa de normalizacin del
nivel de ALT y la disminucin de necroin inflamatoria actividad en la
biopsia del hgado. El nico tratamiento aprobado de la hepatitis D
crnica es IFN- . Un estudio encontr que la dosis alta (9 MU 3 veces a la
semana) IFN tenan tasas ms altas de virolgica y bioqumica, as como
histolgico
la respuesta que los que recibieron IFN-3 MU 3 veces a la semana o
placebo. 273 Aunque la mayora de los pacientes tuvieron una recada
viral, mejora en la histologa heptica se mantuvo 10 aos despus
del tratamiento entre los pacientes que recibieron altas dosis de IFN .
274 Dos ensayos recientes apoyan el uso de pegIFN- en la hepatitis D
crnica, un estudio mostr que la adicin
de ribavirina no mejor la respuesta. 275276
Lamivudina se ha evaluado en un pequeo nmero de pacientes y
se
encontr que ser ineficaz en la inhibicin de la replicacin del HDV. 277
Combinacin de lamivudina y el IFN no mejora la respuesta en
comparacin con
interfern solo. 278
Basado en los datos disponibles, IFN-dosis alta (9MU3 veces a la
semana) o pegIFN- para 1 ao parece tener bene largo plazo fi efectos
ciales en pacientes con hepatitis crnica D.
La coinfeccin con VHB y VIH
Los estudios clnicos en pacientes con coinfeccin VHB / VIH
informaron tasas de respuesta inferiores a IFNtreatment estndar que
aquellos con monoinfeccin HBV. 279 Respondedores tienden a tener
una media de CD4 ms altos que los no respondedores. Se espera que
pegIFN- tendr e fi cacia similar o mejor que el estndar de IFN . La
lamivudina, emtricitabina y tenofovir son AN con actividad contra el
VIH y HBV. 250280281 Sin embargo, la tasa de resistencia del VHB a
lamivudina en pacientes coinfectados VHB / VIH es alta, alcanzando
90% a los 4 aos. 281
Tenofovir ms lamivudina o emtricitabina se prescriben
comnmente como componentes de TARGA en VHB
pacientes coinfectados / VIH. Adems, tenofovir es eficaz
contra VHB resistente a lamivudina 249 y parece reducir la
tasa de resistencia a lamivudina cuando se usa la
combinacin. 282
Adefovir en la dosis aprobada para el VHB (10 mg) tiene
actividad insignificante contra el VIH. Hasta la fecha, ninguna
resistencia al VIH se ha detectado hasta 144 semanas en pequeos
estudios. 283 In vitro estudios mostraron que exhibe entecavir
actividad inhibidora contra el VIH en las condiciones de la exposicin
al virus reducida. 284 Entecavir tambin se ha demostrado que
disminuye los niveles de ARN serumHIV en
lamivudina-experimentado, as como en lamivudina-NaI
VE pacientes y para dar lugar a la
la seleccin de la mutacin M184V. Por lo tanto, entecavir slo
debe utilizarse en concierto con TARGA en pacientes
coinfectados VHB / VIH. 285286 Telbivudina tambin tiene actividad
contra el VIH, pero no debe ser utilizado en pacientes VHB / VIH
coinfectados por el riesgo de seleccin de M204I mutacin en el
motivo YMDD.
Dado que los regmenes antirretrovirales pueden incluir
frmacos con actividad contra el VHB, es razonable basar las
decisiones de tratamiento de VHB de si o no el tratamiento del VIH
est en curso o planeada. En pacientes HBeAg-positivo que no estn
en necesidad de la terapia HAART, o que estn bien controlados en
TARGA que no incluye un frmaco con
 actividad contra el VHB, pegIFN- puede ser considerado como una
opcin de primera lnea dada su duracin limitada, pero adefovir tambin se
puede utilizar en este contexto. En general se recomienda que los
candidatos a IFN terapia tienen recuentos de clulas CD4 500 clulas /
ul. Los pacientes que tienen recuentos de clulas CD4 inferior o que son
HBeAg-negativa puede ser candidatos apropiados para el adefovir. Por
ltimo, en pacientes HBeAg negativo que es probable que necesite
tratamiento del VIH en el futuro, un inicio ms temprano de la terapia
HAART puede ser considerado.
Para los pacientes en la iniciacin whomHAART est previsto, lo mejor
es utilizar un rgimen que incluye un frmaco / frmacos con actividad contra
el VHB. La mayora de los expertos recomiendan el uso de dos frmacos.
Las combinaciones pueden incluir tenofovir ms lamivudina o tenofovir
ms emtricitabina (Truvada ). En el contexto de la resistencia a la
lamivudina con fi rmado en pacientes que ya estn en TARGA, la adicin
de tenofovir se prefiere generalmente.
Hepatitis ares fl pueden ocurrir cuando se interrumpe el tratamiento
del
VHB, en particular en la ausencia de seroconversin de HBeAg.
Por lo tanto, cuando se alteran los regmenes TARGA, los frmacos
que son eficaces contra HBV no se debe suspender sin sustituir otro
medicamento que tiene actividad contra el VHB, a menos que el
paciente ha alcanzado seroconversin de HBeAg y ha completado
un curso adecuado de tratamiento de consolidacin.
Recomendaciones para el tratamiento de pacientes con VHB /
coinfeccin por el VIH
33. Los pacientes que cumplen los criterios para la hepatitis crnica
B debe ser tratada. (III)
La biopsia heptica se debe considerar en pacientes
con fluctuante fl o ALT ligeramente elevada (1-2
normal). (II-3)
34. Los pacientes que no estn en TARGA y no estn
anticipado para requerir la terapia HAART en un futuro prximo
deben ser tratados con una terapia antiviral que no diana del VIH,
tales como pegIFN- o adefovir. Aunque telbivudina no tiene como
objetivo el VIH, no se debe utilizar en esta circunstancia. (II-3)
35. Los pacientes en quienes el tratamiento tanto para el VHB y VIH se
planea deben recibir terapias que son eficaces contra ambos
virus: lamivudina ms tenofovir o emtricitabina ms
tenofovir son los preferidos. (II-3)
36. Los pacientes que ya estn en HAART con xito
que no incluye un frmaco activo contra el VHB pueden ser
tratados con pegIFN o adefovir. (II-3)
37. En los pacientes con resistencia a la lamivudina, tenofo-
vir debe aadirse. (III)
38. Cuando se alteran los regmenes TARGA, frmacos que
son eficaces contra HBV no se debe suspender sin sustituir otro
medicamento que tiene actividad contra el VHB, a menos que el
paciente ha alcanzado HBeAg
seroconversin y ha completado un curso adecuado de
tratamiento de consolidacin. (II-3)
La profilaxis antiviral de la hepatitis B portadores que
reciben a inmunosupresores o quimioterapia citotxica
La reactivacin de la replicacin del VHB con el aumento de DNA
de HBV en suero y el nivel de ALT ha sido reportado en 20% a 50% de
los portadores de la hepatitis B sometidos a inmunosupresores o
quimioterapia del cncer. En la mayora de los casos, los ares de la
hepatitis fl son asintomticas, pero ares fl ictricos, y se han
observado incluso descompensacin heptica y muerte. 287-290 La
reactivacin de la replicacin del VHB es ms comn cuando se
utilizan regmenes quimioteraputicos que incluyen corticosteroides o
rituximab. 291292 Adems, reactivaciones se han reportado en personas
HBsAg-positivos despus
de la quimioembolizacin intraarterial de HCC y otras terapias
inmunosupresoras, tales como en terapias de otro factor de necrosis
antitumoral (TNF) para la artritis reumatoide infliximab y o en la
enfermedad inflamatoria intestinal. 289293294 Los estudios clnicos
incluyendo dos ensayos controlados mostraron que la terapia
profilctica con lamivudina puede reducir la tasa de reactivacin del
VHB, la gravedad de ares fl hepatitis asociados y mortalidad.
289,290,295-299 pruebas de HBsAg y antiHBc debe realizarse en personas
que tienen alto riesgo de infeccin por VHB (vase la Tabla 2), antes
de la iniciacin de la terapia de quimioterapia o inmunosupresor.
terapia antiviral profilctica se debe administrar a portadores de
hepatitis B (independientemente del nivel de ADN del VHB en suero
de lnea de base) en el inicio de la quimioterapia del cncer o un
curso finito de la terapia inmunosupresora, y se mantuvo durante 6
meses despus. recada viral despus de la retirada de la
lamivudina se ha informado en pacientes con alto nivel de ADN HBV
pre-quimioterapia, 300
personas HBsAg-positivas con los niveles de ADN del VHB en suero
2000 UI / ml antes de someterse a la quimioterapia citotxica
deberan continuar la terapia antiviral hasta que llegan a los puntos
finales teraputicos para la hepatitis crnica B.
En el ajuste de trasplante renal, un pequeo estudio se encontr que
la mayora de los pacientes HBsAg positivos tenan aumento en los
niveles de ADN serumHBV que necesiten un tratamiento con lamivudina.
298 Mientras que los estudios hasta la fecha se han centrado en la
lamivudina, adefovir, tenofovir o entecavir podra ser utilizado como un
tratamiento alternativo, especialmente en los pacientes que se anticipan a
requerir ms de 12 meses de tratamiento en los que existe un mayor
riesgo de resistencia a la lamivudina. En general, el entecavir es preferido
debido a su rpido inicio de accin y la falta de nefrotoxicidad. IFN no
debe ser utilizado en este entorno debido a sus mdula sea efectos
supresores y el riesgo de ares hepatitis fl.
28 GUAS DE PRCTICA
AASLD
Mientras que la reactivacin del VHB puede ocurrir en
personas que son HBsAg negativo, sino anti-HBc y anti-HBs
positivo y en aquellos con aislados anti-HBc, esto es poco
frecuente, y no hay suficiente informacin para recomendar la
profilaxis de rutina para estos individuos. 287289 Estos pacientes
deben ser monitorizados y terapia antiviral iniciaron cuando el
ADN del VHB en suero se vuelve detectable.
Recomendaciones para el tratamiento de portadores de
hepatitis B que requieren terapia inmunosupresora o citotxicos:
39. HBsAg y anti-HBc prueba debe ser per-
formado en pacientes que estn en alto riesgo de infeccin por VHB
(vase la recomendacin nmero 1), antes de la iniciacin de la
quimioterapia o la terapia inmunosupresora. (II-3)
Se recomienda 40. terapia antiviral profilctica
para portadores del VHB en el inicio de la quimioterapia del cncer o de
un curso finito de la terapia inmunosupresora.
a. Los pacientes con la lnea de base HBVDNA <2.000 UI / ml
nivel debe continuar el tratamiento durante 6 meses despus de la
finalizacin de la quimioterapia o la terapia inmunosupresora. (III)
segundo. Los pacientes con ADN del VHB alta lnea de base (> 2.000
/ Ml nivel UI) debe continuar el tratamiento hasta que llegan a los puntos
finales de tratamiento como en pacientes inmunocompetentes. (III)
do. Lamivudina o telbivudina se pueden utilizar si el
duracin prevista de tratamiento es corto (<12 meses) y ADN del
VHB en suero de lnea de base no es detectable. (I para lamivudina
y III para telbivudina)
re. Tenofovir o entecavir se prefiere si ya du-
Se prev racin de tratamiento. (III)
mi. IFN debe evitarse en vista del efecto de supresin de
la mdula sea. (II-3)
Sintomtica aguda de la hepatitis B
La terapia antiviral generalmente no es necesario en pacientes
con sintomtica aguda de la hepatitis B ya que el 95% de los
adultos inmunocompetentes con hepatitis B aguda se recupera
espontneamente. pequeas series de casos con o sin
comparaciones con los controles no tratados histricos han
informado de que la lamivudina mejora la supervivencia en
pacientes con severa o hepatitis fulminante B. 301302 Un ensayo
controlado aleatorio de lamivudina frente a placebo se llev a cabo
en 71 pacientes. Ms de la mitad de los pacientes tena severa
hepatitis B aguda tal como se define por dos de los tres criterios
siguientes: encefalopata heptica, bilirrubina srica 10,0 mg / dl o
INR 1.6. Mientras que el grupo tratado con lamivudina tena una
significativamente mayor reduccin de los niveles de ADN del VHB
en la semana 4, no haba diferencia en la tasa de mejora
bioqumica
HEPATOLOGIA, septiembre de 2009
cin. Esto era cierto para todos los pacientes y el subgrupo de
pacientes con hepatitis severa. Asimismo, no hubo diferencia en la
tasa de prdida de HBsAg: 93,5% versus
96,7% en el mes 12 en los grupos de lamivudina y de placebo,
respectivamente. 303 Otro ensayo controlado aleatorizado
prospectivo de IFN mostr que antiviral
La terapia no disminuy la tasa de progresin de la infeccin
crnica debido a que todos los sujetos del estudio tenan
resolucin de la infeccin. 304
A pesar de la falta de beneficio de pequeos ensayos controlados de
poca potencia, un argumento puede ser hecho para el tratamiento de
todos los pacientes con hepatitis fulminante B usando un NA dada su
seguridad y el hecho de que muchos de estos pacientes en ltima
instancia necesitar un trasplante de hgado y reduccin de los niveles de
ADN del VHB hara reducir el riesgo de recurrencia de la hepatitis B
despus del trasplante. En la Reunin HBV NIH 2006, tambin se propuso
pacientes con prolongada, grave aguda de la hepatitis B (aumento del INR y
la ictericia profundo que persiste durante 4 semanas) ser tratado. (4) La
lamivudina o telbivudina sera una opcin razonable teniendo en cuenta
su seguridad y rapidez de accin, y la corta duracin prevista del
tratamiento, excepto en los pacientes que proceden a trasplante.
Entecavir tambin se puede utilizar, pero tenofovir puede no ser ptima
debido a su potencial para la nefrotoxicidad. Adefovir no se prefiere
debido a su actividad antiviral dbil y potencial para la nefrotoxicidad. IFN
est contraindicada debido
los riesgos de empeoramiento de la hepatitis y los efectos secundarios
frecuentes.
Recomendaciones para el tratamiento de pacientes con
hepatitis B aguda sintomtica:
Tratamiento 41. slo est indicada para los pacientes con
fulminante hepatitis B y aquellos con prolongada, severa hepatitis
aguda B. (III)
42. Lamivudina o telbivudina se pueden utilizar cuando
la duracin previsible de tratamiento es corto; de lo contrario, se
prefiere entecavir. (II-3)
a. El tratamiento debe continuarse hasta que el HBsAg
holgura es confirmado con fi o fi nidamente inde en los que se someten a
trasplante heptico. (II-1)
segundo. IFN est contraindicado. (III)
Reconocimiento: Esta actualizacin de una gua de prctica
cado previamente pu- fue producido en colaboracin con el Comit
de Guas de Prctica de la Asociacin Americana para el Estudio
de las Enfermedades del Hgado. Esta camiseta compromiso
proporcion amplia revisin por pares del manuscrito. Los
miembros del Comit de Guas de Prctica incluyen Jayant A.
Talwalkar, MD, MPH (Presidente), Anna Mae Diehl, MD (Junta de
Enlace), Jeffrey H. Albrecht, MD, Amanda DeVoss, MMS, PA-C,
Jose' Franco, MD , Ste- phen A. Harrison, MD, Kevin Korenblat,
MD, Simon C. Ling, MBChB, Lawrence U. Liu, MD, Paul Martin,
MD, Kim M. Olthoff, MD, Robert S. O'Shea, MD, Nancy
Reau, MD, Adnan Said, MD, Margaret C. Shuhart, MD,
MS, y Kerry N. Whitt, MD.
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