LATAR BELAKANG

Vaksin konjugasi pneumokokus polisakarida mencegah penyakit pneumokokus di Indonesia

Bayi, namun khasiatnya terhadap radang paru pneumokokus yang didapat masyarakat
Pada orang dewasa berusia 65 tahun atau lebih tidak diketahui.
METODE
Dalam percobaan acak terkontrol double-blind, placebo-controlled yang melibatkan 84.496
orang dewasa 65
Tahun atau lebih, kami mengevaluasi keefektifan konjugat polisakarida 13-valent
Vaksin (PCV13) dalam mencegah episode pertama strain tipe vaksin pneumococ-
Rawan pneumonia yang didapat oleh masyarakat, nonbacteremic dan noninvasif pneumococ-
Pneumonia yang didapat masyarakat, dan penyakit pneumokokus invasif. Standar
Metode laboratorium dan tes deteksi antigen urin spesifik serotipe digunakan
Untuk mengidentifikasi pneumonia yang didapat masyarakat dan penyakit pneumokokus
invasif.
HASIL
Dalam analisis per protokol episode pertama infeksi karena tipe vaksin
Strain, pneumonia yang didapat masyarakat terjadi pada 49 orang di kelompok PCV13
Dan 90 orang pada kelompok plasebo (efikasi vaksin, 45,6%; 95,2% kepercayaan
Interval [CI], 21,8 sampai 62,5), nonbacteremic dan noninvasif community-acquired
Pneumonia terjadi pada 33 orang pada kelompok PCV13 dan 60 orang di
Kelompok plasebo (keampuhan vaksin, 45,0%; 95,2% CI, 14,2 sampai 65,3), dan pneum
invasif.
Penyakit mococcal terjadi pada 7 orang pada kelompok PCV13 dan 28 orang di
Kelompok plasebo (keampuhan vaksin, 75,0%; 95% CI, 41,4 sampai 90,8). Khasiat terus
berlanjut
Sepanjang uji coba (rata-rata tindak lanjut, 3,97 tahun). Dalam diubah niat-to-
Analisis perlakuan, kemanjuran serupa diamati (keampuhan vaksin, 37,7%, 41,1%, dan
75,8%, masing-masing), dan pneumonia yang didapat masyarakat terjadi pada 747 orang
Pada kelompok PCV13 dan 787 orang pada kelompok plasebo (efikasi vaksin, 5,1%; 95%
CI, -5,1 sampai 14,2). Sejumlah kejadian buruk dan kematian yang serius serupa di
Dua kelompok, namun ada lebih banyak reaksi lokal pada kelompok PCV13.
KESIMPULAN
Di antara orang dewasa yang lebih tua, PCV13 efektif dalam mencegah pneumococ tipe
vaksin-
Cal, bakteri, dan non-bakteri yang didapat pneumonia dan vaksin-
Jenis penyakit pneumokokus invasif namun tidak dalam mencegah masyarakat yang
diakuisisi
Pneumonia dari sebab apapun (Didanai oleh Pfizer; CAPITA ClinicalTrials.gov nomor
NCT00744263.)
A

Pneumonia yang didapat masyarakat di

Lansia, menghasilkan morbiditas yang cukup besar dan
kematian. diperoleh masyarakat Pneumococcal
1-4

Pneumonia paling sering muncul sebagai nonbac-

Penyakit teremik penyakit pneumokokus invasif,
3

Yang melibatkan infeksi pada situs yang biasanya steril,

Terjadi pada sekitar 25% kasus. 3

Perlindungan imunologi terhadap pneumo-

Penyakit coccal dimediasi melalui opsono-
Antibodi fagosit yang diarahkan terhadap bakteri-
Al capsular polysaccharides yang mendefinisikan
Serotipe pneumokokus dan berfungsi sebagai virulensi
Faktor. Vaksin terdiri dari capsu- dimurnikan
5

Polisakarida lar, yang telah tersedia

Selama lebih dari 50 tahun, tidak bersifat imunogenik
Pada anak kecil 6-8

Meskipun beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa puri-

Fungi kapsul polisakarida efektif
Terhadap penyakit pneumokokus invasif pada orang dewasa,
Khasiatnya terhadap pneumonia noninvasif adalah
Tidak pasti Pneumococcal polysaccharide con
9-14

Vaksin jugate (di mana bakteri polisakarida

Perjalanan dikonjugasi secara kovalen ke imunogenik
Protein pembawa) efektif dalam mencegah pneu-
Pneumonia mococcal, pneumokokus invasif
penyakit, dan otitis media pada anak-anak dan 15-20

Infeksi pneumokokus pada orang dewasa dan anak-anak

Dengan human immunodeficiency virus (HIV)
Fection Kemanjuran conju- pneumokokus
17,21

Vaksin pintu untuk pencegahan jenis vaksin

Invasif dan noninvasive yang diakuisisi masyarakat
Pneumonia pada orang dewasa berusia 65 tahun atau lebih tua
Belum ditentukan.
Penilaian kemanjuran menjadi mungkin
Dengan pengembangan serotipe-spesifik uri-
Uji deteksi antigen nary Menggunakan as-ini
22,23

Mengatakan, kami dapat mengevaluasi 13-valent pneu-

Vaksin konjugasi mococcal (PCV13) untuk
Pencegahan jenis vaksin invasif dan noninva-
Pneumonia yang didapat masyarakat pada orang dewasa
65 tahun atau lebih tua.
Metode
Desain Studi dan Pengawasan
Pneumonia yang Diakuisisi Masyarakat Immuni-
Percobaan zasi pada orang dewasa (CAPITA) melibatkan col-
Persalinan antara University Medical Cen-
Ter Utrecht (UMCU) dan sponsor studi,
Wyeth (perusahaan Pfizer). Desain penelitiannya memiliki
Telah dipublikasikan sebelumnya. Penelitian ini merupakan
24

Kelompok paralel, acak, terkontrol plasebo,

Percobaan buta ganda Penggunaan plasebo adalah appro-
Priate karena tidak ada vaksin pneumokokus yang rec-
Dimminasi di Belanda untuk penggunaan rutin di Indonesia
orang tua. Rincian metode studi
25,26

Dan rencana analisis statistik - termasuk ran-

Dominasi, tujuan, definisi titik akhir,
Kriteria penghentian, dan analisis statistik - adalah
Yang disediakan dalam Lampiran Tambahan,
Bisa dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Penelitian dilakukan sesuai dengan
Pedoman Praktik Klinis yang Baik dan ap-
Dibuktikan oleh Komite Pusat Penelitian
Melibatkan Subjek Manusia dan oleh Kementerian
Kesehatan, Kesejahteraan dan Olahraga di Belanda.
UMCU dan Julius Clinical, sebuah akademisi re-
Organisasi pencarian yang berafiliasi dengan UMCU,
Melakukan penelitian dan mengumpulkan semua data.
UMCU dan sponsor mengembangkan penelitian ini
Protokol yang tersedia di NEJM.org. Itu
UMCU, Julius Clinical, dan sponsor yang disediakan
Pengawasan studi dan logistik studi yang dikelola.
Sponsor melakukan pengelolaan data, uri-
Tes antigen nary, dan analisis statistik.
Penulis pertama menulis draft awal dari
naskah. Semua penulis berpartisipasi dalam penulisan-
Mengambil versi final naskah dan
Menjamin keakuratan dan kelengkapan dari
Melaporkan data
Peserta
Peserta yang berusia 65 tahun atau
Lebih tua, terdaftar dalam penelitian antara Septem-
Ber 15, 2008, dan 30 Januari 2010, di 101 tempo-
Situs berbasis komunitas rary di seluruh Neth-
Erlands Sebuah subkelompok peserta (keamanan
Subkelompok) terdaftar secara terpisah namun di-
Terjepit dalam populasi penelitian secara keseluruhan. Ini
Peserta diikuti dengan kunjungan rumah untuk
2 tahun untuk mendapatkan data keselamatan tambahan. Kunci eli-
Kriteria gibility tidak ada pneumokokus sebelumnya
Vaksinasi dan tidak adanya protokol yang didefinisikan
Kondisi immunocompromising (lihat ex-
Kriteria Klusi dalam Suplementer Appen-
Dix). Semua peserta disediakan tertulis di-
Terbentuk persetujuan
Selama 2,5 bulan pertama studi mendaftar-
, Vaksin influenza inaktif yang trivalen
Diberikan bersamaan dengan studi vac-
Cine atau plasebo pada peserta yang tidak masuk
Sub kelompok pengaman; 30,4% peserta
Menerima vaksin pada saat kunjungan vaksinasi.
Tingkat vaksinasi influenza di Nether-
Tanah di antara orang berusia 65 tahun atau lebih
Selama penelitian dilaporkan
Menjadi 77,2 sampai 82,5%. 27

Sidang selesai sesuai dengan

Protokolnya Semua data dianalisis menurut
Ke vaksin yang diberikan. Semua peserta yang
Menjalani pengacakan divaksinasi oleh in-
Para vestigator yang tidak sadar akan studi tersebut - vac-
Tugas cine Pengacakan tercapai
Dengan pemberian vaksin dari avail-
Jarum suntik bisa di tempelkan sesuai pesanan
Jadwal pengacakan Jadwalnya
Dihasilkan dengan penggunaan blok acak
Desain di mana kelompok belajar secara acak
Dipesan dalam setiap blok dari 10 peserta
(Yaitu, masing-masing nampan berisi 10 semprotan, dengan enam baki per
Kotak pengiriman). Rincian lebih lanjut diberikan di
Lampiran Tambahan. Tidak ada post-
Pengacakan pengecualian sebelum vaksinasi.
Produk Investigatif
Peserta ditugaskan secara acak dalam 1: 1
Rasio untuk menerima PCV13 atau plasebo oleh intramusku-
Lar injeksi di deltoid kanan. Berisi PCV13
Polisakarida dari serotipe pneumokokus 1,
3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, dan 23F
Secara individual terkonjugasi ke difteri yang tidak beracun
Bahan toksin cross-reaktif 197 protein. Itu
Vaksin mengandung 2,2 g polisakarida
(Kecuali 4,4 g serotipe 6B), bersama dengan 5,0
MM suksinat buffer, 0,85% natrium klorida,
0,02% polisorbat 80, dan 0,125 mg alumi-
Num sebagai aluminium fosfat per dosis 0,5 ml.
Plasebo mengandung 5,0 mM suksinat buf-
Fer, natrium klorida 0,85%, polisorbat 0,02% 80,
Dan 0.125 mg aluminium sebagai aluminium phos-
Kadar phate per 0,5 ml. Itu identik di muncul-
Ance ke PCV13
Tujuan
Tujuan utamanya adalah untuk menunjukkan khasiatnya
PCV13 dalam pencegahan episode pertama
Dikonfirmasi jenis vaksin yang didapat komunitas pneu-
Monia (didefinisikan sebagai kehadiran 2 prespeci-
Kriteria klinis, temuan pada radiografi dada
Konsisten dengan pneumonia yang didapat masyarakat,
Dan vaksin spesifik jenis urin spesifik a-
Tes tigen atau isolasi vaksin tipe S. pneu-
moniae dari darah atau situs steril lain). Itu
Tujuan sekunder adalah untuk menunjukkan keampuhannya
PCV13 dalam pencegahan episode pertama
Dikonfirmasi nonbacteremic dan noninvasive vac-
Pneumonia yang didapat oleh komunitas cina (yaitu, a
Episode pneumitis tipe vaksin yang didapat masyarakat.
Monia yang merupakan hasil kultur darah dan
Hasil budaya dari situs steril lainnya adalah
negatif untuk S. pneumoniae) dan vaksin-jenis inva-
Penyakit pneumokokus rawan (yaitu, episode di
yang kehadiran S. pneumoniae terdeteksi di
Sebuah situs steril).
Berikut ini adalah pilihan terpilih explor-
Atory end points juga termasuk dalam artikel ini:
Semua episode dikonfirmasi jenis vaksin commu-
Pneumonia yang didapati, episode pertama con-
Pasien pneumokokus yang didapat pneu-
Monia terlepas dari serotipe, episode pertama dari
Dikonfirmasi nonbacteremic dan noninvasif pneu-
Pneumonia yang didapat masyarakat mococcal irre-
Spektif serotipe, episode pertama invasif
Penyakit pneumokokus terlepas dari serotipe, a
Episode pertama pneumonia yang didapat masyarakat
Termasuk pneumonia nonpneumococcal, dan
kematian. Analisis semua titik akhir adalah prespeci-
Fied dalam protokol penelitian.
Tujuan keselamatan adalah evaluasi terhadap
Profil keamanan PCV13 yang diukur oleh inci-
Tingkat efek buruk serius selama 28 hari
Setelah vaksinasi di antara semua peserta dan untuk
6 bulan setelah vaksinasi antar peserta
Di subkelompok keamanan. Tujuan keselamatan tambahan-
Hasilnya adalah evaluasi frekuensi lokal
Reaksi, kejadian sistemik, dan efek samping
Antara peserta di subkelompok keamanan dan
Penilaian jumlah kematian dari siapapun
Penyebab di antara semua peserta.
Prosedur
Surveilans untuk dugaan pneumonia dan inva-
Penyakit pneumokokus dilakukan dari
15 September 2008, sampai 28 Agustus 2013;
Periode surveilans studi berakhir setelah pra-
Jumlah episode pertama vaksin-
Tipe pneumonia yang didapat masyarakat
Diidentifikasi Pengawasan dilakukan di 59
Sentin sentinel terletak di daerah di mana
Peserta didaftarkan
Rutin diagnostik yang mencerminkan standar
Praktik digunakan untuk semua pasien yang dipresentasikan
Untuk sentinel pusat dengan gejala re-
Infeksi saluran pernapasan. Jika pneumonia sus-
Pected, staf di pusat sentinel deter-
Ditambang apakah pasien itu peserta
Uji coba dengan mencari database peserta. Jika
Pasien adalah peserta studi, sebuah aliquot dari
Urin diperoleh untuk serotipe-spesifik uri-
Deteksi antigen nars, dan tes BinaxNOW
Dilakukan oleh sponsor (Tabel S7 di
Lampiran Tambahan). Hasil radiografi dada-
Ografi dibaca secara terpusat untuk memberikan konsistensi
interpretasi. Ahli radiologi tidak sadar
Status vaksinasi peserta. Pengawasan
Untuk penyakit pneumokokus invasif dilakukan
Dengan review rutin atas hasil kultur laboratorium.
Surveilans untuk kematian, mangkir, dan
Penerimaan vaksin pneumokokus nonstudy
Dilakukan dalam periode waktu yang sama
Dari tinjauan reguler catatan dari prac-
Titer Dokter memeriksa dokumen yang tersedia
Untuk menentukan penyebab setiap kematian dan untuk menilai
Apakah kematian itu karena masyarakat yang diakuisisi
Pneumonia atau penyakit pneumokokus invasif.
Populasi untuk Analisis
Produktivitas niat-to-treat yang dimodifikasi
Termasuk peserta yang memiliki episode
Pneumonia yang didapat masyarakat atau pneumonia invasif.
Penyakit mococcal dengan awitan gejala pada
Paling sedikit 14 hari setelah vaksinasi. Yang dimodifikasi
Populasi intention-to-treat lebih lanjut dikategorikan-
Diubah menjadi dua subkelompok menurut par-
Status kekebalan peserta pada saat presenta-
Dengan pneumonia yang didapat masyarakat atau
Penyakit pneumokokus invasif: satu terdiri dari
Orang dengan kekebalan atau imunosupresi,
Dan yang lainnya terdiri dari petugas imunokompeten per-
Anak laki-laki Peserta yang menjadi immunodeficient
Atau imunosupresi setelah pendaftaran adalah mereka
Yang memenuhi kriteria imunodefisiensi atau im-
Munosuppression yang ditentukan untuk kelayakan studi
(Lihat Lampiran Tambahan) atau dinilai
Oleh dokter yang berpengalaman di klinik im-
Munologi dan bisa menentukan apakah pa-
Mereka diberi imunosupresi sampai tingkat tertentu
Diwakili oleh daftar kondisi dalam penelitian
kriteria kelayakan.
Populasi per-protokol termasuk partici-
Celana yang memenuhi kriteria untuk modifikasi in-
Populasi tention-to-treat, memenuhi syarat untuk
Belajar, menerima vaksinasi, dan tidak memiliki yang lain
Pelanggaran protokol utama Episode komunitas-
Terkena pneumonia atau pneumokokus invasif
Penyakit dikeluarkan dari analisis per protokol-
Jika timbulnya gejala terjadi setelah re-
Tanda terima vaksin pneumokokus nonstudy atau
Setelah salah satu diagnosis berikut: imunode-
Fisiensi atau imunosupresi (seperti yang didefinisikan dalam
Kriteria kelayakan atau penilaian dokter
Bahwa peserta imunosupresi),
Obstruksi bronkial akibat paru-paru primer bisa-
Cer, kanker lain yang metastasis ke
Paru-paru, pneumonia postobstruktif (tidak termasuk
Penyakit paru obstruktif kronik), ac-
Sindrom imunodefisiensi berkepanjangan atau diketahui
atau dicurigai pneumonia jiroveci pneumonia atau
TBC aktif.
Penilaian Keselamatan
Peserta di subkelompok pengaman menggunakan elektronik
Catatan harian untuk merekam reaksi lokal, sistemik
Kejadian, atau diterimanya obat untuk demam atau
Sakit selama 7 hari setelah vaksinasi. Pelajari perawat
Melakukan kunjungan rumah di mana mereka dikumpulkan
Informasi tentang efek samping lainnya dan yang baru
Mendiagnosis kondisi medis kronis (misalnya, asth-
Ma, emfisema, hipertensi, dan gagal jantung-
Ure) pada peserta ini. Surveillance untuk seri-
Efek samping dan kematian pada semua peserta
Dilakukan dengan melakukan review berkala atas catatan dari
Dokter umum dan laporan informasi -
Oleh para peserta, saudara, dan praktisi umum.
Pencipta
Semua peserta yang menerima studi vac-
Cine dimasukkan dalam analisis keselamatan kecuali jika
Data keamanan kurang. Kematian, sangat merugikan
Kejadian, dan kejadian buruk dikategorikan ac-
cording ke Kamus Kedokteran untuk Regulatory Ac-
tivities, versi 16.1. Semua data keamanan adalah jumlah-
Marized menurut kelompok belajar.
Analisis statistik
Populasi per-protokol adalah yang utama
Populasi untuk analisis primer dan
Titik akhir sekunder dan ujung yang paling eksploratif
Poin. Analisis semua episode komunitas-
Pneumonia yang didapat (termasuk nonpneumo-
Coccal pneumonia) didasarkan pada modifikasi
Populasi intention-to-treat.
Sebanyak 130 acara akhir titik utama adalah
Diperlukan untuk memiliki kekuatan statistik yang memadai
Analisis akhir; Nomor ini ditentukan
Dengan penggunaan pendekatan binomial kondisional
dijelaskan oleh Breslow dan Day, mengambil speci- yang
28

Ficity dan kepekaan serotipe-spesifik uri-

Deteksi deteksi antigen nary. Itu
Analisis sementara oleh data dan safety monitor-
Panitia sekitar tengah jalan
Penelitian ini tidak menghasilkan penghentian
belajar. Perkiraan keberhasilan dan dua sisi con-
Interval kejadian diturunkan dengan penggunaan
Metode Clopper-Pearson dengan penyesuaian alpha
29

Untuk analisis sementara Tenaga studi tetap

Tidak menyadari tugas kelompok studi sampai
Database sudah selesai
Hasil
Peserta Studi
Dari 84.496 orang yang terdaftar di
Studi, 42.240 menerima PCV13 dan 42.256 re-
Plasebo diterima (Gambar 1). Waktu tindak lanjut rata-rata
Adalah 3,97 tahun di setiap kelompok. Harga dis-
Kelanjutan penelitian berlangsung
12,4% pada kelompok PCV13 dan 12,6% pada
Kelompok plasebo; Penghentian adalah karena pri-
Marily to death (7,1% di setiap kelompok) dan kerugian
Untuk menindaklanjuti (4,8% pada kelompok PCV13 dan 5,1%
Pada kelompok plasebo). Karakteristik dasar
Seimbang antara kedua kelompok (Tabel 1).
Kemanjuran
Ada 3232 kunjungan (dengan 1552 peserta di
Kelompok PCV13 dan 1680 pada kelompok plasebo)
Ke sentinel pusat dugaan pneumonia atau
Penyakit pneumokokus invasif Sebanyak 2842
Dari peserta ini (88%) telah menerima in-
Vaksin fluenza di tahun sebelumnya; Propor-
Seimbang antara kelompok belajar (88% di
setiap kelompok). Hasil serotipe-spesifik kencing
Tes deteksi antigen tersedia untuk 95% dari
Kunjungan, dan hasil dari budaya darah atau
Budaya dari situs steril lainnya tersedia
Untuk 79% kunjungan. Persentase ini adalah
Serupa di dua kelompok studi. Sebanyak 46
Peserta (20 di kelompok PCV13 dan 26 di
Kelompok plasebo) dikecualikan dari
Analisis karena sebelum diterimanya pneumococ-
Vaksinasi kal
Kami menemukan bahwa vaksin tersebut memiliki ef-
Ficacy pada populasi per-protokol terhadap yang pertama
Episode komunitas tipe vaksin yang dikonfirmasi -
Didapat pneumonia, dikonfirmasi nonbacteremic
Dan jenis komunitas vaksin non-invasif
Pneumonia, dan pneumo-
Penyakit coccal (Tabel 2). Episode pertama con-
Cemas vaksin tipe komunitas yang didapat pneu-
Monia didokumentasikan di 49 peserta di
Kelompok PCV13 dan 90 peserta di plasebo
Kelompok (khasiat vaksin, 45,6%; 95,2% confi-
Interval dence [CI], 21,8 sampai 62,5; P <0,001). Yang pertama
Episode yang dikonfirmasi nonbacteremic dan nonin-
Vasif tipe vaksin yang didapat komunitas pneu-
Monia didokumentasikan di 33 peserta di
Kelompok PCV13 dan 60 peserta di plasebo
Kelompok (keampuhan vaksin, 45,0%; 95,2% CI, 14,2 sampai
65.3; P = 0,007), dan episode pertama vaksin-
Jenis penyakit pneumokokus invasif adalah docu-
Dibimbing dalam 7 peserta dalam kelompok PCV13 dan
28 peserta dalam kelompok plasebo (vaksin ef-
Ficacy, 75,0%; 95% CI, 41,4 sampai 90,8; P <0,001).
Kami juga menemukan bahwa vaksin tersebut memiliki signifikansi
Kemanjuran tidak sesuai dengan tiga akhir yang sama
Poin dalam populasi niat-to-treat yang dimodifikasi
(Tabel 2). Tabel S4, S5, dan S6 di Sup-
Lampiran plasari meringkas vaksin
Khasiat untuk ketiga titik akhir ini dalam subkelompok
Didefinisikan sesuai dengan status kekebalan tubuh. Lebih rendah
Keampuhan vaksin sehubungan dengan vaksin-
Cine-type pneumococcal community-acquired
Pneumonia yang diamati pada yang dimodifikasi
Populasi intention-to-treat, dibandingkan dengan
Khasiat vaksin di populasi per-protokol
, Mungkin mencerminkan distribusi episode
Antara dua kelompok studi di imunode-
Subkelompok kurang atau imunosupresi dari partici-
Celana, di mana kondisi immunocompromising
(Seperti kanker hematologi atau umum)
Dikembangkan atau yang mulai menerima immu-
Terapi nosuppressif (Tabel S4 di bagian Supple-
Lampiran mentary).
Untuk semua episode pertama dan selanjutnya dari con-
Cemas vaksin tipe komunitas yang didapat pneu-
Monia, vaksin juga memiliki khasiat yang signifikan
Baik dalam per protokol dan niat yang dimodifikasi -
Untuk mengobati populasi (Tabel 2). Efektivitas vaksin
Terhadap episode pertama pneumococ-
Rawan pneumonia yang didapat masyarakat dan melawan
Episode pertama penyakit pneumokokus invasif,
Keduanya termasuk non-vaksin-type atau un-
Serotipe yang ditentukan, juga diamati. Itu
Vaksin tidak memiliki khasiat yang signifikan
Episode pertama yang dikonfirmasi nonbacteremic dan
Komunitas pneumokokus non-invasif yang diakuisisi
Pneumonia saat serotipe tipe non-vaksin
Dimasukkan (P = 0,11 dalam protokol per-popu-
Lation) atau melawan episode pertama dari semua penyebab
Pneumonia yang didapat masyarakat, yang termasuk-
Ed nonpneumococcal serta pneumococcal
Pneumonia (khasiat vaksin, 5,1%; 95% CI, -5,1
Sampai 14.2).
Vaksin tersebut tidak terbukti memiliki signifi-
Tidak mampu untuk pencegahan kematian dari