ACTUALIZACIN

Anemias hemolticas congnitas

B. Gonzlez Mesones, S. Gonzlez de Villambrosia, J. Nez y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de
Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Hemolisis Las anemias hemolticas congnitas son un conjunto de trastornos de base gentica caracteriza-
- Hemolisis compensada dos por una destruccin precoz de los hemates, con caractersticas clnicas y analticas similares.
- Membranopata La elevada prevalencia de muchas de ellas se explica por la proteccin que confieren frente a la
malaria. Pueden deberse a anomalas de la membrana, de las cuales la ms frecuente en nuestro
- Enzimopata
medio es la esferocitosis hereditaria, a dficits enzimticos, entre los que destaca el de glucosa-
- Hemoglobinopata 6-fosfato-deshidrogenasa por su elevada prevalencia, o a alteraciones de la hemoglobina, entre
las que destacan la drepanocitosis y las talasemias. Su diagnstico se basa en los antecedentes
familiares, la historia clnica y los hallazgos de laboratorio, aunque el diagnstico definitivo suele
requerir estudios especializados, como los moleculares. Carecen de tratamiento especfico, aun-
que algunas, como la esferocitosis hereditaria, pueden responder a la esplenectoma y los casos
ms graves pueden precisar trasplante de progenitores hematopoyticos.

Keywords: Abstract
- Hemolysis
Congenital hemolytic anemias
- Compensated hemolysis
The congenital hemolytic anemias are a group of genetically-based diseases characterized by an
- Membranopathy
early destruction of red cells, with similar clinical and analytical characteristics. The high
- Enzymopathy prevalence of many of them is explained by their protective effect against malaria. They can be due
- Hemoglobinopathy to membrane anomalies, of which the most common in our environment is hereditary
spherocytosis, enzime defects, among which glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
stands out for its high prevalence, or hemoglobin alterations, amog which sickle cell disease and
thalassemias are the most important. Their diagnosis is based on family history, clinical history and
laboratory parameters, althoug the definitive diagnosis usually needs specialized mtheods, like
molecular techniques. They lack specific treatment although some of them, like herditay
spherocytosis, may respond to splenectomy and the most severe cases may need hematopoietic
stem cell transplantation.

Introduccin Clasificacin

Las anemias hemolticas se caracterizan por una destruccin
precoz de los hemates, con un acortamiento de su vida me-
dia1. Las congnitas tienen una base gentica y unas manifes-
taciones comunes, pero con diferente etiopatogenia2.
La hemolisis suele ser crnica, apareciendo anemia cuan-
do la destruccin de hemates es superior a la capacidad com-
pensatoria de la eritropoyesis.
Se pueden dividir en:
Membranopatas
Se caracterizan por defectos estructurales o funcionales de la
membrana del hemate, secundarios a mutaciones en los ge-
nes de sus protenas constituyentes3 (fig. 1).

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Banda 3
Interacciones verticales
Prot 4.9
Anquirina
Interacciones horizontales
Fig. 1. Estructura de la membrana del hemate.
Enzimopatas
Para su adecuado funcionamiento, los hemates precisan ade-
nosintrifosfato (ATP) y poder reductor frente a los radicales
libres. Las deficiencias enzimticas provocan las denomina-
das anemias hemolticas no esferocticas, que se clasifican en
tres grupos que enumeramos a continuacin4.
Enzimopatas de la gluclisis anaerobia
Alteran la capacidad del eritrocito para producir ATP. Las
enzimas ms importantes son la hexocinasa, fosfofructocina-
sa y piruvatocinasa.
Enzimopatas del metabolismo oxidorreductor
Pertenecen a vas metablicas relacionadas con el manteni-
miento del glutatin en estado reducido: va de las pentosas
fosfato, sntesis de glutatin y sistema oxidorreductor del
glutatin. El mecanismo fisiopatolgico es la prdida del po-
der reductor frente a agentes oxidantes. stos provocan una
desnaturalizacin de la hemoglobina (Hb), que precipita en
forma de cuerpos de Heinz y de otras protenas y, como con-
secuencia, una hemolisis.
Enzimopatas del metabolismo nucleotdico
Esta va se encarga de mantener los niveles adecuados de
nucletidos adenlicos (adenosinmonofosfato [AMP], adeno-
sindifosfato [ADP] y ATP). Al carecer de mecanismos para su
sntesis, las enzimas que evitan su degradacin o intervienen
en su metabolismo tienen gran importancia funcional, como
la pirimidina-5-nucleotidasa (P5N), adenosinadesaminasa
(ADA) o adenilatocinasa (AK).
Hemoglobinopatas o defectos de sntesis
de hemoglobina
La Hb es un tetrmero proteico formado por dos pares de
cadenas de globina y un grupo heme.
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ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS
En el feto, desde la semana 8
hasta el nacimiento, se sintetiza la
Glicoforina C Hb fetal (Hb F) con dos cadenas
y dos . En los primeros meses de
vida se produce un descenso de la
Hb F que, en la edad adulta, repre-
senta menos del 1%. En los adul-
Anducina tos, predomina Hb A1 (96-97%),
con dos cadenas y dos , y se de-
Actina tecta aproximadamente un 2,5%
Tropomiosina
de Hb A2, con dos cadenas y
dos .
Tropomodulina
Las cadenas de globina se con-
trolan por dos familias de genes,
los de tipo , en el brazo corto del
cromosoma 11, y los de tipo , en
el brazo corto del cromosoma 16.
Las hemoglobinopatas se cla-
sifican en tres grandes grupos.
Hemoglobinopatas estructurales
Incluyen defectos estructurales de la globina, como las susti-
tuciones de un aminocido. La base gentica es una muta-
cin en el ADN. Se conocen ms de 1.000, aunque no todas
tienen expresividad clnica.
Talasemias
Se producen por una disminucin cuantitativa de sntesis de
las cadenas de la globina.
Hemoglobinopatas talasmicas
Son defectos estructurales en las cadenas de la globina que
condicionan una disminucin de su sntesis, con manifesta-
ciones similares a las de las talasemias. Las principales son la
Hb E, tpica del Sudeste Asitico, y la Hb Lepore, de predo-
minio en Italia y centro de Europa. Ambas tienen una clnica
superponible a la de la -talasemia minor.
A continuacin se indican los aspectos ms importantes
de las principales anemias hemolticas congnitas.
Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria (EH) o enfermedad de Minkows-
ki-Chauffard es la anemia hemoltica congnita crnica ms
frecuente en los pases desarrollados, cuya incidencia se esti-
ma en 1 de cada 3.000 nacimientos5,6.
Etiologa y patogenia
La herencia es autosmica dominante en el 75% de los casos,
con penetrancia variable. En un 25% no es posible demos-
trar la alteracin en los progenitores5.
Los estudios moleculares detectan en la mayora de los
casos mutaciones que afectan a uno de los cinco siguientes
genes: ankirina (ANK1), banda 3 o protena AE1 (EPB3), pro-
tena 4,2 (ELB42) y espectrina (SPTA1) o (SPTB)5,7-9.
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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
Las protenas afectadas participan en la asociacin verti-
cal entre el citoesqueleto y la doble capa lipdica10. Al debili-
tarse dicha asociacin, se pierde parte de la membrana por
microvesiculacin y se forman los esferocitos que, al ser me-
nos deformables, son atrapados y fagocitados en el bazo.
Adems, los esferocitos son excesivamente permeables al so-
dio, lo que les confiere una fragilidad osmtica aumentada.
Clnica
Es un sndrome hemoltico crnico de intensidad muy varia-
ble, desde casos graves con anemia de inicio neonatal que
pueden mostrar alteraciones en el desarrollo pondoestatural,
hasta casos asintomticos. La sintomatologa suele aparecer
en las primeras dcadas de la vida y, aproximadamente, el
50% presenta el antecedente de hemolisis neonatal. Se clasi-
fica segn la gravedad.
Forma leve
Supone el 20-30% de los casos. Se caracteriza por una hemo-
lisis compensada sin anemia. Suele confundirse con la enfer-
medad de Gilbert. Su diagnstico suele ser casual en la edad
adulta, por detectarse reticulocitosis o litiasis biliar.
Forma moderada
Constituye el 60-75% de los casos. Se caracteriza por anemia
moderada, esplenomegalia e ictericia intermitente, diagnos-
ticndose durante la infancia.
Forma grave
Supone el 5% de los casos. Se caracteriza por una anemia
hemoltica intensa que requiere transfusin en ocasiones,
con ictericia y esplenomegalia palpable. Son frecuentes las
alteraciones del desarrollo seo y la herencia es generalmen-
te recesiva.
Todas las formas clnicas pueden agravarse coincidiendo
con cuadros infecciosos. El 50% de los adultos desarrollan
colelitiasis por clculos de bilirrubina o lceras cutneas.
Diagnstico
No es fcil. Es fundamental valorar los antecedentes familia-
res y la historia clnica, con anemia y datos de hemolisis. En
la exploracin fsica hay ictericia y esplenomegalia en los ca-
sos moderados y graves. En los ndices eritrocitarios se puede
encontrar un volumen corpuscular medio (VCM) algo dis-
minuido para el nivel de reticulocitosis, y un aumento de la
concentracin de Hb corpuscular media (CHCM) (> 35 g/dl)
y de los reticulocitos. En el examen morfolgico de la san-
gre perifrica se observan esferocitos en nmero variable
(fig. 2).
El test de fragilidad osmtica, que pone de manifiesto la
escasa resistencia de los esferocitos a medios hipotnicos, es
la prueba de escrutinio inicial. Puede dar falsos negativos y la
sensibilidad aumenta si se incuba la sangre previamente a 37 C
durante 24 horas. Otra prueba algo ms sensible es la lisis de
los hemates en glicerol acidificado.
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Fig. 2. Frotis de sangre perifrica de una esferocitosis hereditaria. Tincin de
May-Grnwald-Giemsa. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.
Existe un test de citometra de flujo, basado en la inte-
raccin de la eosina-5-maleidina con las protenas de mem-
brana.
El diagnstico del defecto especfico requiere de tcni-
cas especializadas como electroforesis tipo SDS-PAGE o
SDS-CGE11.
Tratamiento
No existe un tratamiento especfico. Se aconsejan medidas
de soporte como suplementos de cido flico, soporte trans-
fusional y quelacin de hierro. La profilaxis con cido flico
se recomienda para evitar crisis megaloblsticas. La transfu-
sin de hemates se basar en la clnica, aunque conviene
mantener la Hb por encima de 7 g/dl para asegurar un ade-
cuado desarrollo pondoestatural12. Los quelantes del hierro
estarn indicados en caso de sobrecarga frrica secundaria.
Asimismo, se recomienda profilaxis antitrombtica en situa-
ciones de riesgo.
Si la intensidad de la anemia lo requiere, se recurrir a la
esplenectoma, que consigue una alta tasa de respuesta. Dado
el riesgo de sepsis posterior, sobre todo por grmenes encap-
sulados, es preferible evitarla en pacientes menores de 5
aos. Se precisa una adecuada vacunacin (frente a S. pneu-
moniae, H. influenzae y N. meningitidis) varias semanas antes
de la intervencin. La profilaxis antibitica posterior es ms
controvertida por cuestiones de eficacia, pero se recomienda
al menos los primeros aos. El empleo precoz de antibitico
(por ejemplo, amoxicilina-clavulnico) en el domicilio en
caso de fiebre parece una alternativa razonable a la profilaxis
de por vida. Tras la intervencin se incrementa el riesgo
tromboemblico.
Para disminuir las complicaciones infecciosas, en los l-
timos aos se estn realizando esplenectomas parciales, con
buenos resultados, aunque con un alto porcentaje de pacien-
tes que requiere reintervencin, al producirse una regenera-
cin del bazo residual13.
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Eliptocitosis congnita
La caracterstica principal de la eliptocitosis congnita (EC)
es la forma ovalada o elptica del hemate. Su incidencia se
estima en uno de cada 5.000 nacimientos.
Etiologa y patogenia
Se transmite de forma autosmica recesiva, siendo ms fre-
cuente en zonas endmicas de malaria.
Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de la
membrana, el dficit de espectrina, de protena 4.1 y de glu-
coforina C8.
Estas alteraciones condicionan un defecto de la estabili-
dad horizontal de la membrana del hemate, que pierde la
capacidad de recuperar su forma tras sufrir la deformacin
longitudinal a su paso por los capilares.
Clnica
Presenta una gran variabilidad clnica, con una hemolisis que
oscila desde leve (lo ms frecuente) hasta de riesgo vital, sien-
do los casos graves homocigotos o heterocigotos compues-
tos. Se distinguen 4 formas clnicas5:
Eliptocitosis congnita comn
Es la ms frecuente, y en ella se distinguen 4 presentaciones
clnicas que enumeramos a continuacin.
Portador silente o asintomtica. Se diagnostica al realizar
estudios familiares.
Leve. Presentan anemia y/o esplenomegalia moderada. Se
diagnostican por la presencia en sangre de ms de un 20% de
eliptocitos y ovalocitos.
Hemolisis espordica. Si se produce una descompensacin
de las dos formas anteriores.
Hemolisis intensa. Se engloban en esta categora los sn-
dromes hemolticos con anisopoiquilocitosis, ovalocitos,
eliptocitos, dacriocitos y esquistocitos.
Piropoiquilocitosis
Es la forma ms grave y menos frecuente y predomina en la
raza negra. Los pacientes desarrollan una anemia neonatal
intensa, con presencia de anisopoiquilocitosis, microesfero-
citos, esquistocitos, dacriocitos, eliptocitos y ovalocitos.
Destaca la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al ca-
lor, que se pone de manifiesto incubando los hemates
46 C.
Eliptocitosis esferoctica
Con caractersticas mixtas entre la EH y la EC, cursa con
hemolisis moderada y esplenomegalia, y se observan esfero-
citos, eliptocitos y ovalocitos.
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ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS
Ovalocitosis del Sudoeste Asitico
Caracterstica de esta zona, en la que es muy prevalente por su
proteccin frente a la malaria, es prcticamente asintomtica.
Diagnstico
Se basa en los antecedentes familiares y la presencia de elip-
tocitos u ovalocitos. La prueba de estabilidad trmica de la
membrana estar alterada, pero su sensibilidad y especifici-
dad son bajas.
El diagnstico definitivo requiere tcnicas especializadas
como electroforesis de protenas de membrana en SDS-PAGE
o tcnicas moleculares.
Tratamiento
La mayora de los casos no lo requieren. Es similar al de la
EH, aunque con peores resultados de la esplenectoma.
Estomatocitosis congnita
Se caracteriza por una alteracin de la permeabilidad inica
de la membrana, que produce una sobrehidratacin. Pueden
observarse estomatocitos (hemates con la zona clara en for-
ma de boca) en sangre. Su confirmacin diagnstica requiere
el estudio del contenido inico y acuoso de los hemates y de
su ndice de deformabilidad mediante ectacitometra.
Su presentacin clnica vara desde hemolisis leve a in-
tensa, y algunos pacientes desarrollan crisis vasooclusivas.
Dficit de piruvatocinasa
La piruvatocinasa (PK) es la enzimopata eritrocitaria causante de
anemia hemoltica crnica ms frecuente. Tiene una amplia dis-
tribucin mundial y una incidencia de uno de cada 50.000
nacimientos en la raza blanca.
Etiologa y patogenia
Se transmite de modo autosmico recesivo, producindose
clnica en los casos homocigotos o doble heterocigotos6.
La PK es la ltima enzima de la gluclisis y produce ATP
mediante la transformacin del fosfoenolpiruvato en piruva-
to. En estos pacientes est afectada la PK en los eritrocitos,
siendo normal en otras clulas.
La PK es codificada por dos genes (PK-RL y PK-M) que
a su vez codifican cuatro isoenzimas14. Sus mutaciones son
las responsables de la enfermedad.
Clnica
Cursa con anemia hemoltica crnica de intensidad variable.
Los casos con expresividad clnica suelen desarrollar hemo-
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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

lisis neonatal o en las primeras dcadas de la vida, y sus ca- TABLA 1

Sustancias potencialmente oxidantes
ractersticas son similares a las de la EH, excepto por la au-
sencia de esferocitos y por una fragilidad osmtica normal. Sustancias con efecto Sustancias potencialmente oxidantes
La esplenomegalia es frecuente, aunque no constante. hemoltico demostrado

En los casos ms graves pueden aparecer complicaciones Acetanilida Acetaminofeno Fenitona

secundarias a la hemolisis crnica como colelitiasis, lceras, Azul de metileno cido acetilsaliclico Fenacetina

retraso de crecimiento, sobrecarga frrica, infecciones respi- Doxorrubicina p-aminobenzoico Fitonadiona (vitamina K)

ratorias, etc. Fenazopiridina Aminopirina Primetacina

cido nalidxico Antazolina Probenecid
Naftaleno cido ascrbico Quinina
Niridazol Cloranfenicol Quinidina
Diagnstico
Nitrofurantona Clorguanidina Trimetroprim
Pentaquina Colchicina Estreptomicina
No hay datos clnicos o morfolgicos especficos. Hasta hace
Primaquina Difenilhidracina Procainamida
poco se basaba en la medicin de la actividad de la PK, pero hidroclrica
han sido sustituidos por mtodos moleculares. Se han descri- Sulfamidas L-DOPA Sulfacitina
to dos mutaciones (1529A y 1456T) especialmente frecuen- Fenilhidracina Isoniacida Sulfadiazina
tes en la raza blanca. Sulfacetamida Metadiona Sulfameracina
Azul de toluidina Sulfametoxipiridacina

Tratamiento
No existe un tratamiento especfico. Se recomiendan las me-
didas de soporte mencionadas en la EH. En algunos casos se
producen respuestas parciales tras la esplenectoma. El nico
tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hema-
topoyticos.
Dficit de glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa
Es una de las enfermedades hereditarias ms prevalentes. Su
incidencia est relacionada con la proteccin que aporta fren-
te a la malaria, sobre todo en mujeres heterocigotas. En Es-
paa se estima que la padece del 0,1 al 1,5% de la poblacin.
Etiologa y patogenia
La herencia est ligada al X y se han descrito 400 variantes.
La glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) cataliza la
primera reaccin de la va de las pentosas fosfato y su princi-
pal misin es proteger a los eritrocitos de agentes oxidantes
mediante el NADPH generado15.
Clnica
La mayora de los pacientes permanecen asintomticos, y
slo desarrollan sntomas en situaciones de estrs oxidativo.
Puede manifestarse como ictericia neonatal o anemia hemo-
ltica aguda intravascular desencadenada por medicamentos
(tabla 1), habas (favismo) o infecciones. Se describen 4 gru-
pos segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)16.
Grupo II
Tpica del rea mediterrnea, con actividad enzimtica del
0-5%. La clnica es en forma de anemia hemoltica aguda y
favismo.
Grupo III
Tpica del rea africana y asitica, la actividad enzimtica es
del 5-15%. Se manifiesta como el grupo II, aunque con he-
molisis autolimitada.
Grupo IV
Variantes (A+ y B+) con actividad enzimtica normal y sin
clnica.
Diagnstico
El test de fluorescencia, til como prueba de cribado, se basa
en la medicin de la generacin de NADPH a partir de
NADP. Tras una crisis hemoltica, la reticulocitosis puede
provocar falsos negativos por la mayor actividad enzimtica
de los reticulocitos. El diagnstico definitivo lo dan las tc-
nicas de biologa molecular.
Durante la fase de crisis hemoltica pueden observarse al-
teraciones morfolgicas orientativas, como la excentricidad o
desplazamiento anmalo de la Hb a un extremo del eritrocito.
Tratamiento
No existe un tratamiento especfico. La medida ms impor-
tante es evitar los factores desencadenantes y, en las situacio-
nes de crisis hemolticas, las medidas de soporte (transfusin,
hidratacin, suplementos de cido flico, etc.).

Grupo I Dficit de pirimidina-5-nucleotidasa

Espordica. La actividad enzimtica es del 0% y se manifies-
ta en forma de anemia hemoltica crnica con infecciones Condiciona una acumulacin de nucletidos pirimidnicos
respiratorias de repeticin. intraeritocitarios, que inhiben enzimas de la gluclisis y la

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degradacin enzimtica del ARN ribosmico. Se transmite
de forma autosmica recesiva. Debido a la incompleta degra-
dacin del ARN, se produce un intenso punteado basfilo
muy caracterstico que sirve como cribado. No requiere tra-
tamiento.
Hemoglobinopata S, anemia de clulas
falciformes o drepanocitosis
Es la hemoglobinopata ms frecuente. Su prevalencia se explica
por la proteccin que confiere frente a la malaria por Plasmo-
dium falciparum, aumentando la supervivencia de los porta-
dores.
Etiologa y patogenia
La herencia es autosmica recesiva. Se produce por la susti-
tucin de timina por adenina en el codn 6 del gen de la
globina, lo que provoca una sustitucin del glutmico por
valina. Esto hace que la hemoglobinopata S (Hb S), en esta-
do desoxigenado, se polimerice formando estructuras fibrila-
res que dan al eritocito la forma de hoz caracterstica y que
reducen su deformabilidad, lo que provoca oclusiones vascu-
lares y hemolisis. La Hb S tiene menor movilidad electrofo-
rtica que la Hb A.
Clnica
Los heterocigotos (fenotipo AS) no padecen la enfermedad,
los dobles heterocigotos con Hb SC y Hb S+ padecen for-
mas leves y los homocigotos con Hb SS o los que tienen Hb
S0 son los casos ms graves. As, podemos diferenciar 3 for-
mas que enumeramos a continuacin.
Rasgo falciforme
Son individuos heterocigotos, en estado de portador asinto-
mtico, con parmetros eritroides normales, aunque parece
que con una mayor incidencia de hematuria, infeccin urina-
ria, tromboembolismo venoso y muerte sbita por ejercicio
extenuante. La distribucin de Hb es 60% Hb A y 40%
Hb S.
Forma homocigota de hemoglobina SS o anemia de clulas
falciformes
No se observan alteraciones en el momento del nacimiento.
Durante el primer ao de vida, al ir reemplazndose la Hb F
por Hb S van apareciendo la anemia y la reticulocitosis.
Se diferencian tres fases evolutivas. La primera, durante
los 4 primeros aos de vida, se caracteriza por un sndrome
hemoltico crnico moderado-intenso, junto con hiperesple-
nismo por secuestro y crisis vasooclusivas locales que condu-
cen a una prdida de funcin esplnica. Una manifestacin
tpica es la dactilitis.
A partir de los 4 aos se agrava el cuadro anmico y las
crisis vasooclusivas afectan a rganos como pulmn, rin y
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ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS
huesos, produciendo crisis de dolor agudo, favorecidas por
factores desencadenantes (hipoxia, fiebre, infecciones, deshi-
dratacin, fro) e infecciones de repeticin.
Durante la adolescencia y edad adulta puede aparecer re-
traso de desarrollo pondoestatural y psicomotor, con dificul-
tad para el aprendizaje y complicaciones seas por hiperplasia
eritroide compensatoria. Las crisis vasooclusivas producen
infartos tisulares, asplenia, necrosis papilar, insuficiencia res-
piratoria crnica con hipertensin pulmonar, sndrome tor-
cico agudo (STA), accidente cerebrovascular agudo (ACVA),
retinopata, lceras maleolares, priapismo, etc. Es frecuente la
aparicin de fenmenos trombticos5,17.
Los pacientes con Hb F aumentada presentan cuadros
menos graves, ya que se reduce la probabilidad de que el
hemate experimente alteraciones irreversibles.
Formas mixtas, dobles heterocigotos
Producen un cuadro clnico menos grave, con crisis hemol-
ticas ocasionales, anemia leve y crisis vasooclusivas escasas.
El crecimiento y el desarrollo sexual son normales. Son fre-
cuentes las trombosis.
Diagnstico
Normalmente se lleva a cabo por diferentes pruebas. El he-
mograma muestra una anemia normoctica, normocrmica
con reticulocitosis. En la revisin del frotis se observa la pre-
sencia de drepanocitos, policromatofilia y signos de hipoes-
plenismo (dianocitos y cuerpos de Howell-Jolly) (fig. 3). En
los individuos homocigotos la electroforesis de Hb a pH al-
calino muestra una fraccin de Hb mayoritaria que migra
por detrs de la Hb F en ausencia de Hb A (fig. 4). En los
portadores heterocigotos se observan dos fracciones de Hb
de intensidad similar y un moderado aumento de Hb F. La
isoelectrofocalizacin y cromatografa lquida de alta resolu-
cin son tiles en estudios extensos. Se dispone tambin de
tcnicas moleculares que permiten el diagnstico prenatal.
Fig. 3. Frotis de sangre perifrica de una drepanocitosis. Tincin de May-Grn-
wald- Giemsa. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.
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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
Fig. 4. Electroforesis de hemoglobinas en acetato de celulosa a pH alcalino. L-
neas 1, 2 y 3 drepanocitosis homocigota, lneas 4 y 5 controles sanos y lneas 6 y
7 drepanocitosis heterocigota. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.
Tratamiento
Se basa en dos pilares17:
Medidas generales y preventivas
Incluyen suplementos de cido flico, antibioterapia profi-
lctica con penicilina hasta los 5 aos de vida, vacunacin,
reconocimiento y tratamiento precoz de infecciones, soporte
transfusional, control adecuado del dolor, hidratacin co-
rrecta, evitacin de temperaturas extremas, ejercicio intenso
o estados de estrs, revisiones peridicas, etc.
Medidas especficas
Son, fundamentalmente, dos:
Hidroxiurea. Produce un aumento de la Hb F, disminu-
yendo la polimerizacin de la Hb S. La dosis inicial es de
20 mg/kg/da y sus indicaciones son crisis de dolor frecuen-
tes, crisis vasooclusivas graves, historia de STA y anemia gra-
ve sintomtica.
Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.
Es el nico tratamiento curativo. Las indicaciones no estn
claras y se basan en la edad del paciente, la gravedad clnica
y la disponibilidad de un donante.
Hemoglobinopata C
Es la segunda hemoglobinopata con solubilidad alterada
ms frecuente. Afecta a ms del 25% de los habitantes del
oeste africano, y tambin protege de la malaria grave.
Etiologa y patogenia
Se produce por la sustitucin de un cido glutmico por lisi-
na en la cadena . Provoca un aumento de la carga elctrica
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superficial y una solubilidad disminuida que condiciona una
movilidad electrofortica ms lenta. La cristalizacin de la
Hb C se produce en circunstancias como la hipoxia, y su
intensidad no suele llegar a producir hemolisis.
Clnica
En su forma homocigota produce una anemia hemoltica
crnica leve con esplenomegalia. En su forma heterocigota
es totalmente asintomtica.
Diagnstico
Se basa en las alteraciones en sangre perifrica, con disminu-
cin del VCM, aumento de la CHCM (mayor de 36 g/dl) y
presencia de dianocitos (ms del 60%) y hemates con crista-
les y en la electroforesis de Hb. La Hb C se sita en el lugar
de la Hb A2.
Hemoglobinopatas inestables
Tambin denominadas anemias hemolticas de cuerpos de Heinz
congnitas, se han descrito ms de un centenar de variantes.
Etiologa y patogenia
Se caracterizan por la sustitucin de un aminocido de las
cadenas de globina que condiciona una disminucin de la
solubilidad de la Hb, produciendo su precipitacin y desna-
turalizacin, con la formacin de cuerpos de inclusin in-
traeritrocitarios o cuerpos de Heinz. Estos precitados inte-
raccionan con la membrana del hemate, alterando su
deformabilidad y haciendo que los hemates sean atrapados y
eliminados por el bazo5.
Se transmiten de forma autosmica dominante, siendo
los individuos afectos los heterocigotos12.
Clnica
Cursan con un cuadro de anemia hemoltica, la mayor parte
de las veces crnica y de intensidad variable, que se agudiza
por frmacos oxidantes o infecciones. La ms frecuente es la
Hb Kln, con anemia hemoltica crnica leve.
Diagnstico
Los cuerpos de Heinz intraeritrocitarios, que se ponen de
manifiesto con la tincin de azul de metileno o de azul de
cresilo brillante, orientan al diagnstico. La prueba de la ter-
moestabilidad hemoglobnica es fundamental. Se realiza in-
cubando el hemolisado 2 horas a 50 C, con aparicin de un
precipitado visible.
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La electroforesis de Hb suele ser normal. En casos dif-
ciles puede ser necesario recurrir a mtodos moleculares.
Tratamiento
La mayora no requieren tratamiento, aunque debe evitarse
el contacto con medicamentos oxidantes. La esplenectoma
se reserva para los casos graves y consigue una mejora de la
clnica en un 50%.
Otras hemoglobinopatas
Las hemoglobinopatas con alteracin de la afinidad por el ox-
geno cursan con eritrocitosis (afinidad aumentada) o cianosis
(afinidad disminuida), pero slo se produce anemia hemoltica,
generalmente leve, si est afectada la estabilidad de la Hb.
Algo similar ocurre con la hemoglobinopata M, en la
que el hierro queda en estado frrico (metahemoglobina),
con cianosis y eritrocitosis pero generalmente sin hemolisis.
Talasemias
Etiologa y patogenia
Son un grupo heterogneo de alteraciones hereditarias ca-
racterizadas por un dficit cuantitativo de las cadenas de glo-
bina18. Su herencia es autosmica dominante.
Se hallan ampliamente distribuidas por todo el mundo,
con origen en el rea de malaria endmica, dado su efecto
protector frente a esta enfermedad.
Las formas graves se producen por un defecto en la sn-
tesis de las cadenas o , como consecuencia de una muta-
cin, delecin o reordenamiento gentico6. La menor pro-
duccin de una de las cadenas de globina provoca una
precipitacin de la cadena en exceso, lo que altera las propie-
dades del hemate y su membrana. Esto da lugar a una elimi-
nacin precoz de las clulas eritroides, tanto en mdula sea
(eritropoyesis ineficaz) como en sangre perifrica (hemoli-
sis). Estos factores, unidos a la deficiente hemoglobinizacin,
dan lugar a anemia y a microcitosis e hipocroma. Como
compensacin, se produce una hiperplasia eritropoytica que
puede afectar a los huesos, y una esplenomegalia variable. La
eritropoyesis ineficaz, junto con las transfusiones, provoca
una sobrecarga frrica de gran trascendencia clnica.
Diagnstico
Es fundamental la historia familiar. Aunque la gravedad es
muy variable, se suele sospechar ante la presencia de poliglobulia y
microcitosis. Si existe anemia, la respuesta reticulocitaria es
menor de lo esperado, y se detectan datos de hemolisis. En la
-talasemia la electroforesis muestra un aumento de la Hb
A2 y Hb F. Si los resultados de la electroforesis son normales
y la sospecha es alta, se recomienda el estudio de los genes de
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ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS
la -globina. El diagnstico definitivo se hace por tcnicas
de biologa molecular.
Clasificacin
Se clasifican de acuerdo con el gen de globina deficiente,
siendo las ms frecuentes la y la . Cuando no se produce
nada de la cadena de globina se denominan 0- o 0-
talasemias y si la produccin es parcial +- o +-talasemias12.
Al existir dos genes de cadenas y cuatro de cadenas ,
la gravedad clnica depender del nmero de genes afecta-
dos. Desde este punto de vista, se clasifican en:
1. Talasemia maior, con anemia dependiente de transfu-
siones.
2. Talasemia intermedia, con anemia moderada-grave
pero no dependiente de transfusiones.
3. Talasemia minor o rasgo talasmico, asintomtica.
Tratamiento
En los casos graves se basa en el soporte transfusional para
evitar los efectos secundarios de la anemia (se recomienda un
rgimen de hipertransfusin), la esplenectoma para minimi-
zar los requerimientos transfusionales (con vacunacin y
profilaxis de infecciones adecuadas), la quelacin del hierro
preventiva para evitar sus consecuencias, los suplementos de
cido flico, el tratamiento hormonal sustitutivo, la profilaxis
de trombosis y, en los casos ms graves y con ausencia de
respuesta, el trasplante de progenitores hematopoyticos que
es el nico tratamiento curativo.
A continuacin se indican las caractersticas propias de
los principales sndromes talasmicos.
-talasemia
Constituye una de las alteraciones genticas ms frecuentes,
ampliamente extendida en el rea mediterrnea, y producida
casi siempre por delecin de los genes de las cadenas . Se
distinguen 4 formas clnicas.
-talasemia silente
Por delecin de un solo gen . No tiene expresividad clnica
y se detecta en estudios familiares.
-talasemia minor
Es la ms frecuente, producida por delecin de dos genes .
Se caracteriza por anemia leve microctica e hipocrmica con
electroforesis normal.
Las formas silente y minor se incluyen en el rasgo
-talasmico.
Enfermedad de la hemoglobina H
Por delecin de 3 genes . Se produce un sndrome hemol-
tico crnico con anemia moderada-grave, generalmente no
dependiente de transfusiones, ictericia y esplenomegalia. Se
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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
puede asociar a retraso mental. En el frotis podemos obser-
var cuerpos de Heinz, microcitosis e hipocroma. En la elec-
troforesis se detecta Hb H (tetrmero de cadenas ).
Hidropesa fetal
Por ausencia total de cadenas . Provoca una anemia fetal
intensa, con insuficiencia cardiaca y hepatoesplenomegalia.
Es incompatible con la vida.
-talasemia
Se produce por mutaciones o, ms raramente, deleciones en
los genes de las cadenas . La variabilidad de alteraciones
genticas y de su expresin clnica hace que tambin se dis-
tingan 4 formas clnicas que enumeramos a continuacin.
-talasemia mnima
Sin expresividad clnica, su hallazgo se produce en estudios
familiares.
-talasemia minor
Es la forma ms frecuente del rea mediterrnea. La clnica es de
pseudopoliglobulia micoctica familiar, con anemia leve-mo-
derada. Se confunde con frecuencia con la anemia ferropnica.
En la electroforesis se detecta un aumento de HbA2.
Las formas mnima y minor se incluyen en el rasgo
-talasmico.
-talasemia intermedia
Se caracteriza por un sndrome de eritropoyesis ineficaz y
hemolisis crnicas, con anemia moderada-grave, general-
mente no dependiente de transfusiones, y palidez, ictericia
intermitente y esplenomegalia. Pueden aparecer alteraciones
seas, con desarrollo pondoestatural y gonadal normal, cole-
litiasis y sobrecarga frrica. En la electroforesis se observa un
aumento de Hb A2 y/o Hb F.
-talasemia maior o anemia de Cooley
Comn en ciertas reas del sur de Europa y Asia, corresponde
al estado homocigoto de -talasemia. Cursa con anemia in-
tensa crnica, de inicio en el segundo semestre de la vida (al
sustituirse la Hb F por Hb A), dependiente de transfusiones y
con frecuentes complicaciones como hepatoesplenomegalia,
alteraciones seas por hiperplasia eritroide, retraso del creci-
miento pondoestatural por hipoxia, colelitiasis, sobrecarga
frrica con alteraciones endocrinas, etc. Entre los hallazgos
de laboratorio destacan la microcitosis (VCM menor de 75
fl), anisopoiquilocitosis intensa, hipocroma y presencia de
dianocitos, eliptocitos, dacriocitos y punteado basfilo. En la
electroforesis se observa un aumento de Hb F y Hb A2.
-talasemia
Se produce por la delecin de genes de las cadenas y . En
la forma ms frecuente, la heterocigota, se produce un des-
censo de la Hb A2 y un aumento de la Hb F (1-15%). Con-
diciona una anemia leve microctica e hipocrmica. En la
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forma homocigota, la nica Hb que se forma es la Hb F y las
caractersticas clnicas son superponibles a las de una talase-
mia intermedia.
Persistencia hereditaria de la hemoglobina
fetal
Constituye un grupo muy heterogneo, cuya principal carac-
terstica es la persistencia de la sntesis de la Hb F en la edad
adulta. Suele carecer de expresividad clnica, ya que el au-
mento de cadenas compensa el desequilibrio producido
por el exceso de cadenas , aunque puede existir microcitosis
e hipocroma.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
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