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PREBITICOS Y PROBITICOS: MECANISMOS DE ACCIN


84.915
Y SUS APLICACIONES CLNICAS

La flora bacteriana del tracto digestivo


F. Guarner y J.R. Malagelada

Unidad de Investigacin de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona.

La microflora o microbiota es la colectividad de comuni- TABLA I. Diferencias entre el animal con flora convencional
y el animal germ-free
dades microbianas que pueblan las superficies mucosas
de un individuo anfitrin, tambin llamado hospedador. Parmetro Flora convencional Germ-free
Cada individuo humano alberga unos 100 billones de
Temperatura corporal Normal Baja
bacterias de unas 400 especies distintas1,2. En el jugo gs- Colesterol srico Normal Elevado
trico, el contenido de bacterias es relativamente bajo, al- Gammaglobulinas sricas Normales Muy reducidas
rededor de 1.000 bacterias por mililitro, y esto es debido Peso del corazn, pulmones Normal Reducido
e hgado
a la acidez del medio. La concentracin de bacterias va Gasto cardaco Normal Bajo
creciendo a lo largo del intestino delgado, desde 104 bac- Consumo de oxgeno Normal Bajo
Ganglios linfticos Normales Pequeos
terias/ml en el duodeno proximal hasta 107 bacterias/ml y atrficos
en el leon terminal. La motilidad propulsiva del intestino Pared intestinal Normal Delgada
delgado aclara peridicamente las bacterias que prolife- Proliferacin del epitelio Normal Reducida
intestinal
ran en la luz. En cambio, la poblacin de microorganis- Superficie mucosa intestinal Normal Reducida
mos en el colon es mucho mayor, ya que se alcanzan con- Peristaltismo intestino Ritmo normal Ritmo lento
delgado (complejos
centraciones de hasta 1011 o 1012 bacterias por mililitro de motores migratorios)
contenido1. En conjunto, la poblacin viva del colon pue- Tamao del ciego Normal Aumentado
de alcanzar un peso variable de 300-600 g, y supone ms Degradacin de moco Normal Casi nula
Gas intestinal Hidrgeno, No hay hidrgeno
del 95% de la microbiota del anfitrin. metano y ni metano
La gran biodiversidad de especies dentro del ecosistema anhdrido
carbnico
intestinal facilita la vida y el desarrollo del conjunto, que cidos grasos de cadena
incluye no slo a la microbiota, sino tambin al anfitrin corta Gran cantidad Casi ausentes
humano. Para un buen nmero de especies bacterianas, el Datos de referencias 11 y 21.
conjunto es imprescindible para la vida: los organismos
unicelulares precisan de colectividad y biodiversidad para
desarrollarse normalmente. Gneros y especies bacteria- la microbiota no es imprescindible para la vida, pero s
nas diversas utilizan los productos metablicos generados tiene un impacto importante en su fisiologa. Los mamfe-
por otras para su proliferacin. El intestino humano es el ros criados en condiciones experimentales de asepsia total
hbitat natural de esas bacterias, que han evolucionado y y que, por tanto, no adquieren su flora natural, tienen un
se han adaptado a vivir con el hombre desde hace mile- desarrollo anormal. En la tabla I se recogen las diferen-
nios, por lo que muchas de ellas no proliferan espontne- cias entre el animal criado en condiciones de asepsia to-
amente fuera de ese hbitat. tal, germ-free, y el animal que tiene una flora convencio-
Se habla de simbiosis cuando la relacin entre dos o ms nal, es decir, adquirida espontneamente. No conocemos
especies vivas conlleva beneficios para al menos una de con claridad los mecanismos que dan lugar a cada una de
ellas, sin que exista perjuicio para ninguna de las otras3. estas diferencias, pero queda patente la gran repercusin
Para el individuo anfitrin u hospedador, la presencia de anatomofisiolgica de la simbiosis entre el hospedador y
su flora.
El dinamismo de las relaciones entre seres vivos hace que
no haya una frontera definida y estable entre simbiosis y
Correspondencia: Dr. F. Guarner. patogenicidad, de modo que el equilibrio puede alterarse
Unidad de Investigacin de Aparato Digestivo.
Hospital Universitari Vall dHebron. y, en determinadas circunstancias, algunos elementos de
P. Vall dHebron, 119-129. 08035 Barcelona. la flora son causa de enfermedad para el husped3.

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GUARNER F, ET AL. LA FLORA BACTERIANA DEL TRACTO DIGESTIVO

TABLA II. Composicin de la flora: cultivo microbiolgico fiere sus propias bacterias, a la vez que transmite los ele-
10 12
Gneros bacterianos predominantes (hasta 10 -10 bacterias mentos de defensa inmunitaria necesarios frente a esos
viables por gramo de heces) mismos grmenes a travs de la lactancia materna (anti-
Bacteroides cuerpos especficos de tipo IgA, molculas de inmunidad
Eubacterium
Bifidobacterium innata, etc.)6. Dado que el recin nacido tiene una inmuni-
Peptostreptococcus dad muy precaria debido a la inmadurez del sistema y a la
Clostridium
Ruminococcus ausencia de mecanismos asociados a la memoria inmuni-
taria, se considera muy importante que la adquisicin de
Gneros bacterianos subdominantes (hasta 108-109 bacterias bacterias y de los mecanismos de defensa procedan de la
viables por gramo de heces)
Enterobacteriaceae (Escherichia, Klebsiella, Proteus, etc.) misma fuente. Se ha observado que los nios que pasan
Lactobacillus las primeras noches de vida separados de sus madres tie-
Streptococcus
Staphylococcus nen una mayor incidencia de alergias. La disparidad entre
Fusobacterium las bacterias y los elementos de inmunodefensa que ad-
Tomada de Salminen et al8.
quiere el recin nacido podra desempear un papel rele-
vante en la patogenia de algunas enfermedades inmunoin-
flamatorias de la vida adulta7.
TABLA III. Composicin de la flora: anlisis del genoma En la flora del adulto predominan los gneros anaero-
bacteriano bios. La composicin de la flora se ha estudiado tradi-
Bacteroides 37%
cionalmente mediante cultivo microbiolgico de mues-
Grupo Clostridium leptum 16% tras de heces8 (tabla II). Con los mtodos de cultivo
Grupo Clostridium/Eubacterium 14% pueden reconocerse modificaciones transitorias en la
Bifidobacterium 0,7%
Enterobacteriaceae (Escherichia, Proteus, composicin de la flora derivadas del uso de antibiti-
Klebsiella, etc.) 0,7% cos o en relacin con cambios dietticos, pero son cam-
Lactobacillus 0,6% bios reversibles1. Sin embargo, una elevada proporcin
No identificadas 30%
de especies bacterianas no son cultivables, de modo que
Los datos se exponen como porcentajes sobre el total de bacterias en muestras de
heces de 27 voluntarios adultos12. se pueden observar al microscopio pero sus caractersti-
cas fenotpicas no han sido descritas9,10. Los mtodos de
biologa molecular ofrecen una tecnologa nueva que
TABLA IV. Funciones primarias de la flora del colon ser muy til para superar estas limitaciones y avanzar
Nutricin y metabolismo: fermentacin de sustratos no digeridos y en nuestros conocimientos sobre la flora. Estudios re-
del moco endgeno; recuperacin de energa metablica (cidos cientes basados en el anlisis del genoma bacteriano han
grasos de cadena corta), produccin de vitamina K, absorcin de
iones (Ca, Mg, Fe) identificado una gran proporcin de cepas bacterianas
Proteccin: previene la invasin de microorganismos patgenos que no haban sido descritas nunca y, adems, se sugiere
(efecto barrera) que cada individuo alberga cepas genticamente nicas
Efectos trficos: proliferacin y diferenciacin epitelial; desarrollo
del sistema inmunolgico y distintas de las de otros individuos10,11. En pocos aos,
la biologa molecular proporcionar mtodos fiables
para la identificacin y cuantificacin de bacterias, y
probablemente obtendremos informacin nueva y mu-
COMPOSICIN DE LA FLORA
cho ms completa sobre la composicin de la flora12 (ta-
La flora bacteriana se adquiere inmediatamente despus bla III).
del nacimiento. Inicialmente, diversas gneros de aero-
bios colonizan el tubo digestivo, sobre todo enterobacte-
rias tipo Escherichia coli y tambin diversas especies del
FUNCIONES DE LA FLORA
gnero Lactobacillus. stas consumen el oxgeno del am-
biente y, progresivamente, se establece un microsistema Se distinguen tres funciones primarias de la microflora
en el que hay un predominio abrumador de especies anae- intestinal: a) funciones de nutricin y metabolismo, como
robias obligadas, sobre todo Bacteroides, Clostridia, Eu- resultado de la actividad bioqumica de la flora; b) fun-
bacteria y Bifidobacteria. A los 2 aos de edad, la flora ciones de proteccin, previniendo la invasin de microor-
establecida es ya prcticamente definitiva, en tanto que ganismos patgenos, y c) funciones trficas sobre la pro-
suele ser muy estable a lo largo de la vida del individuo1. liferacin y diferenciacin del epitelio intestinal, y sobre
Se ha prestado mucho inters a los acontecimientos que el desarrollo y modulacin del sistema inmunolgico (ta-
pueden influir la colonizacin inicial4,5. El recin nacido bla IV).
adquiere la flora de su entorno inmediato. Se han obser- La colonizacin de la luz del colon aporta un gran nme-
vado diferencias entre nios nacidos por cesrea y nios ro de genes, que codifican protenas y enzimas diversas, y
nacidos por va vaginal. Hay diferencias en la flora del re- proporcionan recursos bioqumicos que no estn presen-
cin nacido de pases pobres y pases ricos. La lactancia tes en el genoma humano. En su conjunto, las bacterias
materna parece desempear un papel importante en la del colon constituyen un rgano metablico, similar al h-
transmisin de la flora bacteriana, en contraposicin con gado, donde las enzimas bacterianas operan sobre sustra-
la nutricin mediante leches artificiales. La madre trans- tos de la luz intestinal y generan una gran diversidad de

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productos. La principal funcin metablica de la flora es DESARROLLO Y MADURACIN DEL SISTEMA


la fermentacin de los residuos de la dieta no digeribles y INMUNOLGICO
del moco producido por el epitelio intestinal. Se recupera
Los mamferos criados en condiciones experimentales de
energa metablica y se sintetizan algunas vitaminas13,14.
asepsia total no desarrollan su inmunidad normalmente21.
La fermentacin de hidratos de carbono puede favorecer
Tienen una deficiencia de inmunoglobulinas, tanto en la
la absorcin de iones en el ciego, especialmente de calcio,
luz intestinal como en la sangre perifrica. Est claro que
como se comenta en el artculo de Bongers y Van den
el sistema inmunolgico madura alrededor del tubo diges-
Heuvel publicado en este mismo nmero de la Revista.
tivo, que es la gran superficie de contacto con el mundo
Sabemos que la fermentacin de los hidratos de carbono
exterior. En un individuo humano adulto, el 80-85% de
da lugar a la generacin de cidos grasos de cadena corta
las clulas inmunocompetentes se localiza en la mucosa
que tienen efectos trficos sobre el epitelio intestinal13. La
del tubo digestivo22. Existen millones de interacciones en-
produccin de cido butrico constituye la principal fuen-
tre las bacterias, el epitelio y el tejido inmunolgico sub-
te de energa para el epitelio del colon. La produccin de
yacente, que poco a poco van programando y modulando
cido actico y propinico interviene en la regulacin del
los recursos de un sistema de defensa muy potente, muy
metabolismo heptico de la glucosa, reduce la glucemia
complejo y muy completo19,23. Por ejemplo, la falta de
posprandial y la respuesta insulnica. Este mecanismo pa-
maduracin del sistema inmunolgico se detecta tambin
rece favorecer la sensibilidad celular a la insulina15 y po-
porque en los animales germ-free no se desarrolla nor-
dra prevenir el desarrollo de insulinorresistencia y de
malmente el fenmeno de tolerancia. La exposicin a an-
diabetes mellitus tipo 2.
tgenos a travs de la va digestiva induce normalmente
La flora residente en el tubo digestivo protege de la inva-
tolerancia a esos antgenos. Esta propiedad del sistema in-
sin de microorganismos patgenos por el llamado efec-
munolgico de las mucosas no se da, o aparece de modo
to barrera. Esta propiedad de la flora es muy relevante
deficiente, en animales criados en condiciones germ-
para la prevencin de enfermedades infecciosas en el
free24. La Dra. Borruel desarrolla ampliamente este tema
husped. Hay una resistencia a la colonizacin por bacte-
en otro captulo de este nmero de la Revista.
rias exgenas y tambin se impide el sobrecrecimiento de
especies oportunistas que residen en el colon pero cuyo
crecimiento est controlado por el equilibrio con otras es-
LA FLORA COMO CAUSA DE ENFERMEDADES
pecies. As, por ejemplo, el uso de determinados antibi-
ticos puede alterar el ecosistema y favorecer el predomi- Algunos elementos de la flora o sus actividades pueden
nio de especies subdominantes, como Clostridium ser causa de enfermedades para el husped en determina-
difficile, asociado a una enfermedad grave como la colitis das circunstancias2. Se llama translocacin bacteriana al
seudomembranosa. paso de bacterias viables a travs del epitelio de la muco-
El efecto barrera se debe a que la flora residente ocupa sa gastrointestinal25. Despus de cruzar la barrera, las
los nichos ecolgicos accesibles y administra, consume bacterias pueden migrar a travs de la linfa y alcanzar lo-
y agota todos los recursos. Por ejemplo, se ha observado calizaciones extraintestinales, como los ganglios mesen-
que Bacteroides thetaiotaomicron consume fucosa pro- tricos, el hgado o el bazo. Si las bacterias consiguen di-
ducida por el epitelio del anfitrin pero, adems, puede seminarse a travs del torrente sanguneo en suficiente
controlar la expresin de genes en las clulas del epite- cantidad, pueden ser causa de trastornos muy graves,
lio y regular la produccin de fucosa. Con ello se evita como sepsis, fallo multiorgnico y muerte. Soriano y
la sobreproduccin de este recurso, que podra ser uti- Guarner describen, en otro captulo de este Suplemento,
lizado por otras bacterias patgenas o al menos oportu- los cuadros clnicos asociados a translocacin bacteriana
nistas16. Adems, las bacterias pueden inhibir el creci- y las principales causas de esta complicacin y revisan las
miento de otras bacterias mediante la produccin de alternativas teraputicas. Otra enfermedad relacionada
bacteriocinas, que son sustancias naturales con efecto con la disfuncin de la flora es la diarrea asociada al uso
antimicrobiano17,18. Numerosas especies del tracto gas- de antibiticos. El sobrecrecimiento de algunas especies,
trointestinal son capaces de producir bacteriocinas. Es- como Clostridium difficile, puede ser origen de cuadros
tas sustancias son sensibles a las proteasas del tracto graves, como la colitis seudomembranosa26.
digestivo, por lo que el individuo anfitrin puede con- En los ltimos aos se est prestando especial atencin a
trolar su produccin. la posible relacin de la flora con las disfunciones del sis-
La flora microbiana del tubo digestivo tiene importantes tema inmunitario27. En las sociedades desarrolladas, la in-
funciones sobre la proliferacin y diferenciacin del epi- cidencia de enfermedades infecciosas ha disminuido muy
telio intestinal. Los animales criados en medio germ-free notablemente durante la segunda mitad del siglo XX, y
presentan un bajo grado de replicacin del epitelio col- esta observacin es vlida tanto para las enfermedades de
nico19. Adems, los experimentos con animales monoaso- etiologa bacteriana (tuberculosis, fiebre reumtica, tifus,
ciados con una bacteria demuestran cmo algunas cepas brucelosis) como para las enfermedades de origen viral
influyen en la diferenciacin de las clulas epiteliales20. (hepatitis A, sarampin, parotiditis). En paralelo, la in-
Las funciones trficas sobre el epitelio pueden ser impor- cidencia de alergias y de algunas enfermedades con com-
tantes para estudiar el papel de la flora en la patogenia del ponente autoinmune, como la esclerosis mltiple, la dia-
cncer colorrectal. betes mellitus tipo 1 y las enfermedades inflamatorias

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intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), ha ficiosos para la salud, que se aaden a su valor puramente
crecido de modo importante. Aunque estas enfermedades nutricional38. Existe una amplia documentacin sobre el
tienen un componente gentico, es evidente que la contri- uso de numerosas cepas bacterianas para inducir efectos
bucin de factores ambientales debe desempear un papel beneficiosos en modelos animales, y se abre la perspectiva
muy importante en el cambio de tendencias a tan corto de identificar sus aplicaciones en la promocin de la salud
plazo. La hiptesis de la higiene excesiva sugiere que la humana. Otro concepto que emerge es el de prebitico39.
falta de exposicin a agentes bacterianos desde edades Los prebiticos son ingredientes de la comida no digeribles
tempranas de la vida podra estar en la base de esta cre- que promueven selectivamente el crecimiento y la activi-
ciente tendencia a la aparicin de disfunciones del siste- dad de un nmero limitado de especies bacterianas. De ma-
ma inmunolgico, incluyendo las alergias, la enfermedad nera caracterstica, los prebiticos son hidratos de carbono
de Crohn, la diabetes mellitus tipo 1, la esclerosis mlti- no digeribles que, despus de su trnsito por el intestino
ple y los linfomas no hodgkinianos27. delgado, llegan al colon prcticamente sin modificacin al-
En el caso de las enfermedades inflamatorias del intestino, guna. Las bacterias de la flora autctona que poseen las en-
muchos datos clnicos y experimentales sugieren que la in- zimas metablicas adecuadas para consumir estos hidratos
flamacin intestinal se debe a una respuesta exacerbada de carbono tienen la oportunidad de proliferar de modo se-
frente a elementos de la flora autloga. La derivacin del lectivo gracias al aporte de energa especfico que consi-
contenido fecal o la esterilizacin de la luz colnica consi- guen de dichos sustratos. El concepto es altamente atracti-
guen una importante remisin inflamatoria, tanto en mode- vo, y se han identificado diversas sustancias que favorecen
los experimentales como en estudios de intervencin en la proliferacin de lactobacilos o bifidobacterias. La Dra.
pacientes28-31. Se ha demostrado que existe una sensibiliza- Sastre estudia en profundidad las posibilidades de este con-
cin del sistema inmunolgico frente a la propia flora en cepto en otro artculo de este suplemento.
pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, en La eficacia de los probiticos y prebiticos para promo-
contraste con la poblacin control32,33. Es muy interesante ver aspectos concretos de la salud humana debe demos-
el hecho de que, in vitro, algunos elementos bacterianos trarse en estudios controlados. En el caso de los probiti-
pueden inducir mecanismos antiinflamatorios en el tejido cos, cada estudio se basa en una cepa bacteriana concreta
intestinal inflamado de pacientes con enfermedad de y sus resultados no se deben extrapolar a otras cepas. En
Crohn34. Si se consiguen in vivo las condiciones adecuadas, el caso de los prebiticos, adems, es muy importante
la terapia bacteriana podra aportar importantes beneficios comprobar que promueven el crecimiento de especies
al tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, bacterianas consideradas beneficiosas para el organismo.
como se ha demostrado ya en la pouchitis35. Un importante nmero de estudios clnicos ha demostra-
La flora intestinal desmpea un papel importante en la fi- do la utilidad de varios probiticos en la prevencin y el
siopatologa del cncer de colon, tal y como se revisa en tratamiento de las diarreas. Los trabajos publicados se re-
profundidad en el captulo de Burns y Rowland dentro de fieren sobre todo a diarreas infantiles por rotavirus, que
este Suplemento. Desde hace aos se reconoce la relacin pueden prevenirse o incluso tratarse con probiticos40,41,
epidemiolgica entre dieta y cncer de colon pero, adems, pero tambin se han publicado datos sobre diarreas agu-
en la ltima dcada se han obtenido evidencias que sugie- das causadas por otros agentes infecciosos. Diversos estu-
ren que la flora intestinal sera el factor ambiental clave por dios clnicos controlados han demostrado que algunos
su capacidad de generar sustancias con potencial carcin- probiticos pueden prevenir la diarrea asociada al uso de
geno a partir de los residuos de la dieta. Por otra parte, se antibiticos42. El artculo de Tojo Sierra, Leis Trabazo y
han identificado algunas bacterias que inhiben el desarrollo Tojo Gonzlez de este nmero de la Revista dedica espe-
de tumores malignos de colon inducidos experimentalmen- cial atencin a este tema. Tambin est bien demostrada
te mediante carcingenos qumicos. Incluso, algunos estu- la eficacia de las bacterias vivas del yogur en el trata-
dios clnicos en voluntarios han demostrado la eficacia de miento de los signos y sntomas que acompaan la intole-
una cepa de bifidobacterias para reducir actividades enzi- rancia a la lactosa43, que es el tema de la aportacin espe-
mticas en las heces que se relacionan con la generacin de cial a este Suplemento de Labayen y Martnez.
carcingenos36. Es probable, por tanto, que el uso de bacte- El hecho de que los mamferos criados en condiciones
rias beneficiosas ocupe un lugar importante en la preven- germ-free presenten elevadas tasas de colesterol en la san-
cin del cncer de colon, especialmente en los grupos de gre perifrica sugiere que el metabolismo de los lpidos po-
personas que tienen factores de riesgo asociado a cncer de dra estar influido por cambios de la flora. El Dr. Ros ha re-
colon (poliposis, historia familiar, etc.). visado en profundidad estos aspectos para este Suplemento.

PROBITICOS Y PREBITICOS CONCLUSIONES


Numerosas evidencias cientficas han demostrado que de- La flora tiene un impacto importante en la fisiologa y pa-
terminadas cepas bacterianas pueden aportar beneficios tologa del individuo anfitrin. Los probiticos y los pre-
concretos a la salud37. Con ello se ha introducido un nuevo biticos permiten mejorar el equilibrio ecolgico de la
concepto: los probiticos son microorganismos vivos que, flora, potenciando sus funciones beneficiosas y controlan-
ingeridos en cantidades adecuadas, producen efectos bene- do sus posibles influencias perjudiciales. Por el momento,

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GUARNER F, ET AL. LA FLORA BACTERIANA DEL TRACTO DIGESTIVO

se trata de un rea que precisa todava mucha investiga- 21. Falk PG, Hooper LV, Midtvedt T, Gordon JI. Creating and
cin bsica y clnica para poder verificar la consistencia maintaining the gastrointestinal ecosystem: what we know and
need to know from gnotobiology. Microbiol Mol Biol Rev
del amplio abanico de aplicaciones potenciales que se 1998;62:1157-70.
vislumbran. El advenimiento de nuevas tecnologas de 22. Brandtzaeg P, Halstensen TS, Kett K, Krajci P, Kvale D, Rog-
biologa molecular para el estudio microbiolgico de la num TO, et al. Immunobiology and immuno-pathology of hu-
man gut mucosa: humoral immunity and intraepithelial lymp-
flora, y los avances en nuestros conocimientos sobre los hocytes. Gastroenterology 1989;97:1562-84.
mecanismos implicados en la inmunidad intestinal, van a 23. Cebra JJ, Periwal SB, Lee G, Lee F, Shroff KE. Development
ser, sin duda, decisivos. and maintenance of the gut-associated lymphoid tissue (GALT): the
roles of enteric bacteria and viruses. Dev Immunol 1998;6:13-8.
24. Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, Aiba Y, Kubo C, Koga Y.
BIBLIOGRAFA The requirement of intestinal bacterial flora for the develop-
ment of an IgE production system fully susceptible to oral tole-
1. Simon GL, Gorbach SL. Intestinal flora in health and disease. rance induction. J Immunol 1997;159:1739-45.
Gastroenterology 1984;86:174-93. 25. Lichtman SM. Bacterial translocation in humans. J Ped Gastro-
2. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease [en enterol Nutr 2001;33:1-10.
prensa]. Lancet, 2003. 26. Van der Waaij D. The ecology of the human intestine and its
3. Hooper LV, Gordon GI. Commensal host-bacterial relations- consequences for overgrowth by pathogens such as Clostridium
hips in the gut. Science 2001;292:1115-8. difficile. Annu Rev Microbiol 1989;43:69-87.
4. Harmsen HJ, Wildeboer-Veloo AC, Raangs GC, Wagendorp 27. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmu-
AA, Klijn N, Bindels JG, et al. Analysis of intestinal flora de- ne and allergic diseases. N Engl J Med 2002;347:911-20.
velopment in breast-fed and formula-fed infants by using mole- 28. Videla S, Vilaseca J, Guarner F, Salas A, Treserra F, Crespo E,
cular identification and detection methods. J Pediatr Gastroen- et al. Role of intestinal microflora in chronic inflammation and
terol Nutr 2000;30:61-7. ulceration of the rat colon. Gut 1994;35:1090-7.
5. Gronlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, Kero P. Fecal microflo- 29. Sellon RK, Tonkonogy S, Schultz M, Dieleman LA, Grenther
ra in healthy infants born by different methods of delivery: per- W, Balish E, et al. Resident enteric bacteria are necessary for
manent changes in intestinal flora after cesarean delivery. J Pe- development of spontaneous colitis and immune system activa-
diatr Gastroenterol Nutr 1999;28:19-25. tion in interleukin-10-deficient mice. Infect Immun 1998;66:
6. Labeta MO, Vidal K, Nores JE, Arias M, Vita N, Morgan BP, 5224-31.
et al. Innate recognition of bacteria in human milk is mediated 30. DHaens GR, Geboes K, Peeters M, Baert F, Penninckx F, Rut-
by a milk-derived highly expressed pattern recognition recep- geerts P. Early lesions of recurrent Crohns disease caused by
tor, soluble CD14. J Exp Med 2000;191:1807-12. infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroentero-
7. Murch SH. Toll of allergy reduced by probiotics. Lancet 2001; logy 1998;114:262-7.
357:1057-9. 31. Casellas F, Borruel N, Papo M, Guarner F, Antoln M, Videla
8. Salminen S, Bouley C, Bouton-Ruault MC, Cummings JH, S, et al. Antiinflammatory effects of enterically coated amoxici-
Franck A, Gibson GR, et al. Functional food science and gas- llin-clavulanic acid in active ulcerative colitis. Inflammatory
trointestinal physiology and function. Br J Nutr 1998;80(Suppl Bowel Dis 1998;4:1-5.
1):S147-71. 32. Pirzer U, Schnhaar A, Fleischer B, Hermann E, Meyer zum
9. Wilson KH, Blitchington RB. Human colonic biota studied by Bschenfelde KH. Reactivity of infiltrating T lymphocytes with
ribosomal DNA sequence analysis. Appl Environ Microbiol microbial antigens in Crohns disease. Lancet 1991;338: 1238-9.
1996;62:2273-8. 33. Macpherson A, Khoo UY, Forgacs I, Philpott-Howard J, Bjar-
10. Suau A, Bonnet R, Sutren M, Godon JJ, Gibson G, Collins MD, nason I. Mucosal antibodies in inflammatory bowel disease are
et al. Direct rDNA community analysis reveals a myriad of no- directed against intestinal bacteria. Gut 1996;38:36575.
vel bacterial lineages within the human gut. Appl Environ Mi- 34. Borruel N, Carol M, Casellas F, Antoln M, de Lara F, Espn E,
crobiol 1999;65:4799-807. et al. Increased mucosal TNFa production in Crohns disease
11. Tannock GW. Molecular assessment of intestinal microflora. can be downregulated ex vivo by probiotic bacteria. Gut 2002;
Am J Clin Nutr 2001;73(Suppl):410S-4. 51:659-64.
12. Sghir A, Gramet G, Suau A, Rochet V, Pochart P, Dore J. 35. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Brigidi P, Matteuzzi D,
Quantification of bacterial groups within human fecal flora by Bazzocchi G, et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treat-
oligonucleotide probe hybridization. Appl Environ Microbiol ment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, place-
2000;66:2263-6. bo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:3059.
13. Cummings JH, Pomare EW, Branch WJ, Naylor CP, Macfarla- 36. Bouhnik Y, Flourie B, Andrieux C, Bisetti N, Briet F, Rambaud
ne GT. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, JC. Effects of Bifidobacterium sp. fermented milk ingested with
hepatic and venous blood. Gut 1987;28:1221-7. or without inulin on colonic bifidobacteria and enzymatic acti-
14. Hill MJ. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis. Eur vities in healthy humans. Eur J Clin Nutr 1996;50:269-73.
J Cancer Prev 1997;6(Suppl 1):S43-5. 37. Teitelbaum JE, Walker WA. Nutritional impact of pre- and pro-
15. Thorburn A, Muir J, Proietto J. Carbohydrate fermentation de- biotics as protective gastrointestinal organisms. Annu Rev Nutr
creases hepatic glucose output in healthy subjects. Metabolism 2002;22:10738.
1993;42:780-5. 38. Guarner F, Schaafsma G. Probiotics. Int J Food Microbiol
16. Hooper LV, Xu J, Falk PG, Midtvedt T, Gordon JI. A molecu- 1998;39:237-8.
lar sensor that allows a gut commensal to control its nutrient 39. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human
foundation in a competitive ecosystem. Proc Natl Acad Sci colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J
USA 1999;96:9833-8. Nutr 1995;125:1401-12.
17. Brook I. Bacterial interference. Crit Rev Microbiol 1999;25: 40. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Perman JA, Yolken RH.
155-72. Feeding of Bifidibacterium bifidum and Streptococcus termop-
18. Lievin V, Peiffer I, Hudault S, Rochat F, Brassart D, Neeser JR, hilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shed-
et al. Bifidobacterium strains from resident infant human gas- ding of rotavirus. Lancet 1994;334:1046-9.
trointestinal microflora exert antimicrobial activity. Gut 2000; 41. Pedone CA, Bernabeu AO, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P.
47:646-52. The effect of supplementation with milk fermented by Lactoba-
19. Gordon JI, Hooper LV, McNevin MS, Wong M, Bry L. Epithe- cillus casei (strain DN-114 001) on acute diarrhoea in children
lial cell growth and differentiation. III. Promoting diversity in attending day care centres. Int J Clin Pract 1999;53:179-84.
the intestine: conversations between the microflora, epithelium, 42. DSouza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in
and diffuse GALT. Am J Physiol 1997;273:G565-70. prevention of antibiotic associated diarrhoea: metaanalysis.
20. Hooper LV, Wong MH, Thelin A, Hansson L, Falk PG, Gordon BMJ 2002;324:1361-6.
JI. Molecular analysis of commensal host-microbial relations- 43. Kolars JC, Levitt MD, Aouji M, Savaiano DA. Yogurt: an auto-
hips in the intestine. Science 2001;291:881-4. digesting source of lactose. N Engl J Med 1984;310:1-3.

Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 1):1-5 5