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43,
Aplicabilidade da n.2, p.297-304,
extrapolao fev, 2013em protocolos teraputicos para animais selvagens.
alomtrica 297
ISSN 0103-8478
- REVISO BIBLIOGRFICA -
I
Programa de Ps-graduao em Medicina Veterinria, Universidade Federal de Santa Maria (UFSM), Santa Maria, RS, Brasil.
II
Faculdade de Zootecnia e Engenharia de Alimentos (FZEA), Universidade de So Paulo (USP), Av. Duque de Caxias Norte, 225,
13635-900, Pirassununga, SP, Brasil. E-mail: carregaro@usp.br. Autor para correspondncia.
Cincia Rural, v.43, n.2, fev, 2013.
Recebido para publicao 25.04.12 Aprovado em 15.07.12 Devolvido pelo autor 07.11.12
CR-2012-0017.R3
298 Freitas & Carregaro
extrapolao de doses deve produzir adequada foram estabelecidas conforme estudos farmacolgicos.
exposio ao frmaco para assegurar a eficcia e Extrapolao alomtrica
segurana do mesmo, sempre considerando-se as Diversas caractersticas fundamentais dos
diferenas entre as espcies, como tamanho, taxa animais, como forma do corpo, dispndio energtico
metablica, farmacocintica e farmacodinmica para manuteno fisiolgica, hbitos alimentares, meios
(SHARMA & McNEIL, 2009). de reproduo e de locomoo variam de acordo com o
No mtodo de extrapolao linear, usa-se tamanho e massa corporal. Assim, tamanho e massa
uma nica dose que j foi estabelecida em uma espcie corporal compem o atributo mais importante de um
para aplicao em outras espcies diferentes. Dessa organismo, influenciando diretamente uma srie de
maneira, a quantidade total do frmaco aumenta de processos vitais. As relaes entre as caractersticas
maneira linear elevao do peso corporal do animal. citadas e a massa corporal variam em proporo
A vantagem desse sistema a simplicidade do clculo quantitativa, ocorrendo mudanas nos parmetros de
e a padronizao de uma nica dose para diferentes determinado carter orgnico em funo de mudanas
espcies. Entretanto, a principal desvantagem que na massa do animal. Essas relaes dependentes da
esse mtodo desconsidera a relevncia clnica das massa corporal so denominadas alomtricas (alo =
diferenas farmacocinticas e farmacodinmicas entre diferente, metria = medida) e descritas como funo
as espcies (HUNTER & ISAZA, 2008). Tipicamente, exponencial da massa corporal, pois a conexo entre
esse mtodo efetivo somente com o uso de frmacos um carter orgnico e o tamanho corporal no linear
com elevada margem de segurana e amplo intervalo (SCHIMIDT-NIELSEN, 1984).
teraputico. Como o nmero de substncias que se O mtodo de extrapolao alomtrica
enquadram nessa definio limitado, a maioria dos interespecfica compara matematicamente animais de
frmacos requer outros mtodos de extrapolao de massas diferentes, colocando-os dentro do mesmo
doses (HUNTER & ISAZA, 2008). padro numrico. A comparao alomtrica permite que
Escalas alomtricas interespcies so sejam calculadas doses e frequncias de administrao
baseadas na hiptese de que existem similaridades de medicamentos para indivduos diferentes daqueles
anatmicas, fisiolgicas e bioqumicas entre alguns para os quais j se realizaram estudos farmacocinticos,
animais, as quais podem ser descritas por modelos com base em suas necessidades energticas. Uma vez
matemticos. Est bem estabelecido que muitos que absoro, distribuio e excreo de todos os
processos fisiolgicos e tamanho de rgos exibem frmacos ocorrem em funo da taxa metablica basal
intensa relao com o peso corporal das espcies, e (TMB), uma dose em mg kcal-1 poder ser usada para
essa relao a base cientfica das escalas alomtricas todos os tamanhos de animais de todas as espcies
(MAHMOOD, 2007). que absorvam, distribuam e biotransformem o
A extrapolao alomtrica com o uso de medicamento da mesma maneira (SEDGWICK &
parmetros farmacocinticos e o peso de espcies POKRAS, 1988).
conhecidas pode ser usada para estimar o parmetro A TMB, tambm denominada custo
farmacocintico desejado em outra espcie, no caso, energtico mnimo, o valor mensurado quando um
desconhecida (CALDER, 1981; DARVEAU et al., 2002; animal encontra-se quieto, inativo, no digerindo
LINDSTEDT & SCHAEFFER, 2002). Dessa forma, os qualquer alimento, sem sofrer qualquer tipo de estresse
parmetros farmacocinticos, e no somente as doses, e mantido sob temperatura ambiental tima para a
escalam alometricamente e servem como base para o espcie (KLEIBER, 1932). O conhecimento atualmente
clculo de doses em uma espcie desconhecida disponvel sobre metabolismo de vertebrados est
(HUNTER & ISAZA, 2008). Na descoberta e baseado principalmente nos trabalhos realizados por
desenvolvimento de agentes farmacolgicos humanos, Kleiber, nas dcadas de 1930 e 1940, o qual determinou
a escala alomtrica tem se tornado o mtodo de escolha o clculo da TMB como sendo a multiplicao de uma
para extrapolao interespcies, especialmente para a constante terica de proporcionalidade (k) e a massa
seleo da primeira dose nesses estudos (BOXENBAUM corporal (m) em quilogramas, elevada a 0,74 (TMB=k x m0,74).
& DiLEA, 1995; SHARMA & McNEIL, 2009). Aps alguns anos, esse exponente foi recalculado em
A presente reviso bibliogrfica objetiva o 0,734 (BRODY, 1945). O valor exponencial atual de 0,75
conhecimento da tcnica de extrapolao alomtrica o mais aceito pela facilidade de uso e a diferena
para clculos de diferentes protocolos teraputicos, entre os valores ser insignificante (SCHIMIDT-
enfatizando-se os destinados anestesia e conteno NIELSEN, 1984).
farmacolgica, os quais podem ter aplicabilidade nas O valor da constante k baseado na
espcies de animais selvagens, cujas doses ainda no temperatura corporal mdia de grandes grupos
Tabela 1 - Exemplo de clculo para a extrapolao alomtrica da dose da cetamina em um leo (Panthera leo, peso de 150kg), tomando-se
como animal-referncia o gato domstico (Felis cattus domesticus, peso de 4kg, dose de cetamina proposta = 15mg kg-1).
Dose total animal-referncia (mg) / TMBref Dose animal referncia (mg kg-1) / TMEalvo
60 / 198 = 0,303 15 / 49,5 = 0,303
Tabela 2 - Frmulas para o clculo de alguns parmetros 2009a), sendo as doses e intervalos de administrao
fisiolgicos dos diferentes grupos taxonmicos calculadas pelo mtodo eficientes para a anestesia e
(SEDGWICK, 1991). administrao de frmacos ps-operatrios (opioide,
antiinflamatrio no esteroidal e antibitico) nos
Parmetro Frmula animais que necessitaram de osteossntese,
Mamferos: 5,8 x m0,99 gastrostomia ou curetagem e limpeza de ferimento.
Peso do corao (g) Salienta-se assim que a extrapolao alomtrica
Aves: 8,2 x m0,91
possibilita condutas teraputicas que na maioria das
Mamferos: 6,2 x m1,01 vezes so negligenciadas em espcies de animais
Volume corrente (mL)
Aves: 13,2 x m1,08 selvagens, como antibioticoterapia e analgesia ps-
operatria.
Volume sanguneo (mL) Mamferos: 65,6 x m1,02
Inconsistncias da alometria
Mamferos: 241 x m-0,25 Apesar do uso em algumas espcies de
Aves: 155,8 x m-0,23 animais selvagens, os mtodos de extrapolao
Frequncia cardaca
Rpteis: 33,4 x m-0,25 alomtrica ainda no foram bem validados e alguns
Mamferos marsupiais: 106 x m-0,27 artigos farmacocinticos ilustram falhas especficas
(JACOBSON, 1996; MARTN-JIMNES & RIVIERE,
Mamferos: 53,5 x m-0,26 2001; HUNTER et al., 2008) ou o contraindicam para
Frequncia respiratria
Aves: 17,2 x m-0,31 agentes com ampla biotransformao heptica
(JACOBSON, 1996; MAHMOOD et al., 2006;
Dbito cardaco (mL/min) Mamferos: 187 x m0,81
MARTINEZ et al., 2006). Dentre um grupo de 44
frmacos, somente 11 demonstraram ser bons
Mamferos placentrios: 10 x m0,75
candidatos para extrapolao interespcies de
Mamferos marsupiais: 7 x m0,75
Consumo de oxignio parmetros farmacocinticos (meia-vida) em espcies
Aves passeriformes: 18 x m0,75
de relevncia em Medicina Veterinria, a saber:
Aves no passeriformes: 11 x m0,75
tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, eritromicina,
m = massa corporal
cefapirina, ampicilina, gentamicina, apramicina,
cabenicilina, diazepam e prednisolona. Os frmacos que
apresentam a depurao dependente do fluxo
sanguneo e com biotransformao heptica limitada
Os animais no apresentaram alteraes fisiolgicas parecem ser os melhores candidatos para aplicao em
significativas durante o perodo trans-operatrio, escalas alomtricas (RIVIERE et al., 1997).
obtiveram boa recuperao anestsica e ausncia de O uso de parmetros fisiolgicos renais em
sinais de dor no perodo ps-operatrio (CARREGARO escalas alomtricas bem documentado em mamferos.
et al., 2009a). Um estudo em bugios-ruivos (Alouatta Volume glomerular, nmero glomerular, fluxo plasmtico
guariba clamitans) comparando doses de cetamina renal e taxa de filtrao glomerular podem ser
S(+) e midazolam obtidas por extrapolao linear e escalonados de camundongos a baleias (EDWARDS,
alomtrica, demonstrou que as doses obtidas pelo 1975; HOLT & RHODE, 1976; SINGER, 2001). Alm
mtodo linear no produziram sedao adequada. J disso, a funo renal determinada pelo fluxo
as calculadas por extrapolao alomtrica produziram sanguneo, que dependente do dbito cardaco e
maior grau de miorrelaxamento e sedao, sendo esse escalonada alometricamente em 0,75; os frmacos que
o mtodo mais adequado para clculo de doses nessa so excretados por processos renais tambm so
espcie (CHAGAS et al., 2010). H, ainda, relatos de escalonados nessa proporo (RIVIERE, 1999;
xito desse mtodo em aves passeriformes (PACHALY GULLAND et al., 2000). Entretanto, quando os frmacos
et al., 2010) e roedores (PACHALY & WERNER, 1998; sofrem reabsoro tubular significativa, a depurao
PACHALY et al., 2009a; PACHALY et al., 2009b). renal no dependente do fluxo sanguneo e as escalas
A extrapolao alomtrica para o clculo de alomtricas no so aplicveis (RIVIERE, 1999).
doses de protocolos de conteno qumica Ademais, h ampla discusso sobre a
constantemente empregada na prtica clnica dos relao entre a massa corporal e a TMB proposta por
autores, sendo utilizado com sucesso em aves, feldeos, Kleiber (LINDSTEDT & SCHAEFFER, 2002; AGUTTER
primatas e cervdeos (CARREGARO, 2012 - informao & WHEATLEY, 2004; KAITANIEMI, 2004). Sabe-se
verbal). O sucesso desse mtodo levou padronizao que, mesmo entre os mamferos, principalmente os
de doses em tamandus bandeira (CARREGARO et al., marinhos, existem algumas excees a respeito do valor
tipos de medicamentos. Entretanto, atenta-se para o DARVEAU, C.A. et al. Allometric cascade as a unifying principle
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