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Cincia Rural, Santa Maria, v.

43,
Aplicabilidade da n.2, p.297-304,
extrapolao fev, 2013em protocolos teraputicos para animais selvagens.
alomtrica 297
ISSN 0103-8478

Aplicabilidade da extrapolao alomtrica em protocolos teraputicos para animais


selvagens

Allometric scaling for therapeutic protocols in wildlife medicine

Gabrielle Coelho FreitasI Adriano Bonfim CarregaroII

- REVISO BIBLIOGRFICA -

RESUMO Allometry can be used to define doses and intervals of drugs


administration to any animal, knowing only one animal
Na Medicina Veterinria, a extrapolao emprica (reference) that already presents the dose and frequency of the
dos protocolos indicados para animais domsticos uma desired drug. Allometric scales based on metabolic rate becomes
prtica rotineira, podendo levar a falhas por desconsiderar as a good option in the use of these calculations, which may
particularidades de cada espcie. Nesse sentido, torna-se provide safety and efficiency in therapeutical procedures of
vantajosa a utilizao de escalas que possibilitem utilizar doses animals whose doses are unknown.
j estabelecidas em animais domsticos para que sejam
utilizadas de parmetro para os animais selvagens. Uma dessas Key words: metabolism, anesthesia, wild animals.
a escala alomtrica, a qual possui a vantagem de considerar
a taxa metablica de cada espcie, possibilitando a
comparao mais fidedigna entre animais de diferentes massas
e grupos taxonmicos. Os clculos alomtricos podem ser INTRODUO
empregados para definir doses e frequncias de administrao
de medicamentos para qualquer animal, tendo-se apenas um Os animais selvagens apresentam grande
animal-referncia que j apresente definidos a dose e a
variao de massa corporal e taxa metablica,
frequncia de administrao do medicamento desejado. Escalas
alomtricas baseadas na taxa metablica tornam-se uma boa caractersticas desafiadoras em termos de teraputica
opo para aplicao nesses clculos, proporcionando maior medicamentosa. Por vezes necessrio medicar esses
segurana e eficincia em protocolos teraputicos de animais animais com frmacos disponveis para uso em espcies
com doses ainda desconhecidas.
domsticas ou mesmo para o homem, sem dispor de
Palavras-chave: metabolismo, anestesia, animais selvagens. estudos farmacolgicos prvios (SHARMA & McNEIL,
2009). Em Medicina Veterinria, a extrapolao emprica
ABSTRACT dos protocolos indicados para animais domsticos
In Veterinary Medicine, the empirical extrapolation
uma prtica rotineira, mas pode levar a falhas por
of protocols indicated for domestic animals is a common desconsiderar as particularidades de cada espcie,
practice, which can lead to a failure by ignoring the elevando-se a possibilidade de ocorrncia de subdose
particularities of each species. The use of scales that allows the ou dose excessiva (PACHALY, 2006). Se a dose do
use of known doses in domestic animals to calculate the doses
for wild species becomes useful. Allometric scales considers the
frmaco escolhido no conhecida em uma espcie em
metabolic rate of each species, providing a better comparison particular, pode-se estim-la baseando-se em
between animals of different masses and taxonomic groups. informaes obtidas de outras espcies. Essa

I
Programa de Ps-graduao em Medicina Veterinria, Universidade Federal de Santa Maria (UFSM), Santa Maria, RS, Brasil.
II
Faculdade de Zootecnia e Engenharia de Alimentos (FZEA), Universidade de So Paulo (USP), Av. Duque de Caxias Norte, 225,
13635-900, Pirassununga, SP, Brasil. E-mail: carregaro@usp.br. Autor para correspondncia.
Cincia Rural, v.43, n.2, fev, 2013.
Recebido para publicao 25.04.12 Aprovado em 15.07.12 Devolvido pelo autor 07.11.12
CR-2012-0017.R3
298 Freitas & Carregaro

extrapolao de doses deve produzir adequada foram estabelecidas conforme estudos farmacolgicos.
exposio ao frmaco para assegurar a eficcia e Extrapolao alomtrica
segurana do mesmo, sempre considerando-se as Diversas caractersticas fundamentais dos
diferenas entre as espcies, como tamanho, taxa animais, como forma do corpo, dispndio energtico
metablica, farmacocintica e farmacodinmica para manuteno fisiolgica, hbitos alimentares, meios
(SHARMA & McNEIL, 2009). de reproduo e de locomoo variam de acordo com o
No mtodo de extrapolao linear, usa-se tamanho e massa corporal. Assim, tamanho e massa
uma nica dose que j foi estabelecida em uma espcie corporal compem o atributo mais importante de um
para aplicao em outras espcies diferentes. Dessa organismo, influenciando diretamente uma srie de
maneira, a quantidade total do frmaco aumenta de processos vitais. As relaes entre as caractersticas
maneira linear elevao do peso corporal do animal. citadas e a massa corporal variam em proporo
A vantagem desse sistema a simplicidade do clculo quantitativa, ocorrendo mudanas nos parmetros de
e a padronizao de uma nica dose para diferentes determinado carter orgnico em funo de mudanas
espcies. Entretanto, a principal desvantagem que na massa do animal. Essas relaes dependentes da
esse mtodo desconsidera a relevncia clnica das massa corporal so denominadas alomtricas (alo =
diferenas farmacocinticas e farmacodinmicas entre diferente, metria = medida) e descritas como funo
as espcies (HUNTER & ISAZA, 2008). Tipicamente, exponencial da massa corporal, pois a conexo entre
esse mtodo efetivo somente com o uso de frmacos um carter orgnico e o tamanho corporal no linear
com elevada margem de segurana e amplo intervalo (SCHIMIDT-NIELSEN, 1984).
teraputico. Como o nmero de substncias que se O mtodo de extrapolao alomtrica
enquadram nessa definio limitado, a maioria dos interespecfica compara matematicamente animais de
frmacos requer outros mtodos de extrapolao de massas diferentes, colocando-os dentro do mesmo
doses (HUNTER & ISAZA, 2008). padro numrico. A comparao alomtrica permite que
Escalas alomtricas interespcies so sejam calculadas doses e frequncias de administrao
baseadas na hiptese de que existem similaridades de medicamentos para indivduos diferentes daqueles
anatmicas, fisiolgicas e bioqumicas entre alguns para os quais j se realizaram estudos farmacocinticos,
animais, as quais podem ser descritas por modelos com base em suas necessidades energticas. Uma vez
matemticos. Est bem estabelecido que muitos que absoro, distribuio e excreo de todos os
processos fisiolgicos e tamanho de rgos exibem frmacos ocorrem em funo da taxa metablica basal
intensa relao com o peso corporal das espcies, e (TMB), uma dose em mg kcal-1 poder ser usada para
essa relao a base cientfica das escalas alomtricas todos os tamanhos de animais de todas as espcies
(MAHMOOD, 2007). que absorvam, distribuam e biotransformem o
A extrapolao alomtrica com o uso de medicamento da mesma maneira (SEDGWICK &
parmetros farmacocinticos e o peso de espcies POKRAS, 1988).
conhecidas pode ser usada para estimar o parmetro A TMB, tambm denominada custo
farmacocintico desejado em outra espcie, no caso, energtico mnimo, o valor mensurado quando um
desconhecida (CALDER, 1981; DARVEAU et al., 2002; animal encontra-se quieto, inativo, no digerindo
LINDSTEDT & SCHAEFFER, 2002). Dessa forma, os qualquer alimento, sem sofrer qualquer tipo de estresse
parmetros farmacocinticos, e no somente as doses, e mantido sob temperatura ambiental tima para a
escalam alometricamente e servem como base para o espcie (KLEIBER, 1932). O conhecimento atualmente
clculo de doses em uma espcie desconhecida disponvel sobre metabolismo de vertebrados est
(HUNTER & ISAZA, 2008). Na descoberta e baseado principalmente nos trabalhos realizados por
desenvolvimento de agentes farmacolgicos humanos, Kleiber, nas dcadas de 1930 e 1940, o qual determinou
a escala alomtrica tem se tornado o mtodo de escolha o clculo da TMB como sendo a multiplicao de uma
para extrapolao interespcies, especialmente para a constante terica de proporcionalidade (k) e a massa
seleo da primeira dose nesses estudos (BOXENBAUM corporal (m) em quilogramas, elevada a 0,74 (TMB=k x m0,74).
& DiLEA, 1995; SHARMA & McNEIL, 2009). Aps alguns anos, esse exponente foi recalculado em
A presente reviso bibliogrfica objetiva o 0,734 (BRODY, 1945). O valor exponencial atual de 0,75
conhecimento da tcnica de extrapolao alomtrica o mais aceito pela facilidade de uso e a diferena
para clculos de diferentes protocolos teraputicos, entre os valores ser insignificante (SCHIMIDT-
enfatizando-se os destinados anestesia e conteno NIELSEN, 1984).
farmacolgica, os quais podem ter aplicabilidade nas O valor da constante k baseado na
espcies de animais selvagens, cujas doses ainda no temperatura corporal mdia de grandes grupos

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Aplicabilidade da extrapolao alomtrica em protocolos teraputicos para animais selvagens. 299

taxonmicos, que equivale s quilocalorias (kcal) Os clculos alomtricos podem ser


utilizadas em um perodo de 24 horas por um espcime empregados para definir doses e frequncias de
hipottico de 1kg, em condies de metabolismo basal administrao de medicamentos para qualquer animal.
(KLEIBER, 1932). Todas as espcies so classificadas em Para qualquer paciente, que denominado de animal-
um dos cinco grupos, denominados grupos de energia de alvo, necessrio que se defina um animal-referncia,
Hainsworth: aves passeriformes (k=129, 42oC), aves no que deve ter massa conhecida e para o qual j existam
passeriformes (k=78, 40oC), mamferos placentrios (k=70, dados cientficos confiveis sobre a substncia a ser
37oC), mamferos marsupiais (k=49, 36oC) ou rpteis (k=10, administrada, em termos de dose e frequncia de
37oC). Esses grupos so usados para determinar o valor administrao.
predeterminado da constante k para o clculo da taxa O clculo das doses pode ser feito de duas
metablica da espcie selecionada (SEDGWICK, 1993; maneiras, devendo-se optar pelo uso da TMB ou da
JACOBSON, 1996; SEDGWICK & BORKOWSKI, 1996; TME das espcies escolhidas (Tabela 1). Para a
MORRIS, 1999; MORTENSON, 2001). realizao do clculo baseado na TMB, calcula-se a
Conforme SEDGWICK (1991), a taxa TMB para o animal-referncia e para o animal-alvo
metablica especfica (TME) a menor taxa metablica (TMB=k x m0,75), em que k a constante e m a massa
por unidade de massa, cujo valor obtido pela diviso da corporal em kg. Aps, divide-se a dose total indicada
para o animal-referncia, em mg, por sua TMB e
TMB pelo peso do animal; derivando-se matematicamente,
multiplica-se esse resultado pela TMB do animal-alvo.
obtm-se a frmula usual (TME=k x m-0,25). A TME o
O resultado obtido a dose total em mg, para o animal-
ndice mais importante do ritmo de vida de um animal e
alvo (SEDGWICK, 1991).
fornece um ndice de frequncia de todos os processos
J para o clculo baseado na TME, calcula-
fisiolgicos envolvidos na absoro, distribuio,
se a TME para o animal-referncia e para o animal-alvo
biotransformao e excreo de frmacos entre as
(TME=k x m-0,25). Aps, divide-se a dose indicada para
diferentes espcies (MAHMOOD, 2007). A TME o animal-referncia, em mg kg -1, por sua TME e
diminui na proporo em que o peso do animal aumenta multiplica-se esse resultado pela TME do animal-alvo.
(SHARMA & MCNEILL, 2009). Como exemplo, pode- O resultado final obtido a dose em mg kg-1, para o
se comparar a TME de 1g de tecido de uma baleia azul, animal-alvo (CARREGARO et al., 2009a).
o qual 1000 vezes menor do que 1g de tecido de um Para o clculo alomtrico do intervalo de
musaranho (KIRKWOOD, 1983). administrao de medicamentos, deve-se ter
O mtodo de extrapolao alomtrica emprega conhecimento do intervalo de administrao no animal-
um sistema energtico (tridimensional ou volumtrico), referncia. Calcula-se a TME do animal-referncia e do
que permite calcular e expressar doses, como quantidade animal-alvo. Posteriormente, multiplica-se a TME do
por energia consumida pelo animal em situao de animal-referncia pelo seu intervalo de administrao
metabolismo basal (mg kcal-1). Portanto, esse mtodo (em horas) e divide-se o resultado obtido pela TME do
mais preciso, seguro e eficiente que o sistema linear (mg animal-alvo. O resultado final o intervalo de
kg-1) e o sistema quadrtico (mg m-2) (PACHALY, 2006). administrao do frmaco, em horas, para o animal-
Quando a dose de um determinado frmaco extrapolada alvo (PACHALY, 2006).
alometricamente entre dois animais, morfolgica e As escalas podem utilizar valores de
metabolicamente idnticos, sendo um pequeno e outro processos fisiolgicos conhecidos ou caractersticas
grande, verifica-se que o animal maior recebe uma menor anatmicas de duas espcies para estimar a dose em
dose comparando-se com outro animal menor, para atingir espcies cujos dados farmacocinticos sejam limitados
a mesma ao farmacolgica. (SEDGWICK, 1993; JACOBSON, 1996; SEDGWICK &
De maneira ideal, mas nem sempre possvel, BORKOWSKI, 1996; MORRIS, 1999; MORTENSON,
as espcies selecionadas devem ter em comum as 2001). Acredita-se que como a maioria dos processos
principais funes fisiolgicas, ser intimamente fisiolgicos seguem equaes alomtricas relativas ao
relacionadas e diferir apenas no tamanho (HUNTER & peso corporal, os parmetros fisiolgicos tambm sigam
ISAZA, 2008). A maioria dos animais de grande porte relaes alomtricas similares (HUNTER & ISAZA,
(bovinos, equinos e elefantes) so herbvoros. 2008). Os clculos alomtricos tambm permitem
Entretanto, as espcies de animais de pequeno porte determinar alguns dados fisiolgicos fundamentais,
so onvoras (ratos, camundongos, macacos e para animais de qualquer tamanho, como frequncia
humanos) ou carnvoras (ces e gatos), e essas cardaca em repouso, volume sanguneo, dbito
diferenas dietticas influenciam o metabolismo dos cardaco, frequncia respiratria, consumo de oxignio,
frmacos e a eliminao renal (MARTINEZ, 2005). volume do espao morto anatmico e tamanho de
Clculos alomtricos rgos, entre outros (SEDGWICK, 1991) (Tabela 2).

Cincia Rural, v.43, n.2, fev, 2013.


300 Freitas & Carregaro

Tabela 1 - Exemplo de clculo para a extrapolao alomtrica da dose da cetamina em um leo (Panthera leo, peso de 150kg), tomando-se
como animal-referncia o gato domstico (Felis cattus domesticus, peso de 4kg, dose de cetamina proposta = 15mg kg-1).

Clculo baseado na TMB Clculo baseado na TME


TMB do animal-referncia (TMBref) TME do animal-referncia (TMEref)
TMBref = k x m0,75 = 70 x 40,75 = 198 TMEref = k x m-0,25 = 70 x 4-0,25 = 49,5

TMB do animal-alvo (TMBalvo) TME do animal-alvo (TMEalvo)


TMBalvo = k x m0,75 = 70 x 1500,75 = 3000,3 TMEalvo = k x m-0,25 = 70 x 150-0,25 = 20

Dose total animal-referncia (mg) / TMBref Dose animal referncia (mg kg-1) / TMEalvo
60 / 198 = 0,303 15 / 49,5 = 0,303

TMBref x TMBalvo TMEref x TMEalvo


0,303 x 3000,3 = 909,1 0,303 x 20 = 6,06

Dose 909mg de cetamina Dose 6,06mg kg-1 de cetamina

TMB = taxa metablica basal


TME = taxa metablica especfica
k = constante dos grandes grupos taxonnimos (mamferos placentrios = 70)
m = massa corporal

A determinao de parmetros parmetros farmacocinticos em humanos est se


farmacocinticos entre animais mais complicada que tornando uma importante ferramenta durante o
a de humanos devido grande variedade de espcies desenvolvimento de frmacos e til na extrapolao
com diferenas anatmicas e fisiolgicas. Os frmacos, de doses de animais para humanos e na acelerao do
em sua maioria, so produzidos para animais processo de testes e aprovao de novos frmacos
domsticos e sua utilizao em animais selvagens pode (MAHMOOD, 2007).
representar um problema, pois existem poucos estudos Aplicabilidade na prtica da anestesiologia veterinria
e trabalhos direcionados s espcies selvagens. Dessa Escalas para obteno de doses de frmacos,
forma, a farmacocintica dos principais medicamentos quando aplicadas adequadamente, so de particular
nas espcies selvagens ainda pouco conhecida e interesse para uso em animais selvagens por
exige do profissional grande capacidade de fornecerem protocolos teraputicos ainda no
diferenciao anatmica e fisiolgica desses animais estudados nessas espcies (HUNTER & ISAZA, 2008).
(MAHMOOD, 2007). Um dos principais fatores na Ademais, escalas alomtricas apresentam grande
extrapolao de doses entre espcies a potencial no planejamento de protocolos anestsicos
biotransformao de frmacos. Espcies diferentes tm e disponibilizam ndices especficos que podem auxiliar
suas caractersticas nicas e diferem na habilidade de na monitorao da resposta do paciente anestesia
metabolizao. Algumas diferenas so marcantes, a (SEDGWICK, 1991).
saber: gatos tm deficincia de glicuronidao, A literatura atual ainda carente no assunto
enquanto humanos tem esse processo eficiente; ces e disponibiliza poucos estudos que utilizam com
tm deficincia de acetilao ao passo que ratos eficcia os mtodos de extrapolao alomtrica para o
apresentam esse processo altamente eficiente; e clculo de protocolos anestsicos em animais
humanos so intermedirios entre os dois (VAN MIERT, selvagens. Em gatos-do-mato-pequenos (Leopardus
1989; RIVIERE et al., 1997). tigrinus), a conteno farmacolgica da associao
Na escolha de uma espcie-referncia para tiletamina/zolazepam/xilazina, calculada por
a extrapolao de doses em outros animais, deve-se extrapolao alomtrica interespecfica, foi adequada
primeiramente comparar os mecanismos de para o procedimento de colheita de smen (JUVENAL
biotransformao e excreo de determinado frmaco et al., 2008). Em tamandus bandeira (Myrmecophaga
na espcie em particular antes da aplicao da alometria. tridactyla), o uso dos clculos alomtricos foi eficiente
A extrapolao de dados em animais para pressupor e seguro para anestesia e cuidados ps-operatrios.

Cincia Rural, v.43, n.2, fev, 2013.


Aplicabilidade da extrapolao alomtrica em protocolos teraputicos para animais selvagens. 301

Tabela 2 - Frmulas para o clculo de alguns parmetros 2009a), sendo as doses e intervalos de administrao
fisiolgicos dos diferentes grupos taxonmicos calculadas pelo mtodo eficientes para a anestesia e
(SEDGWICK, 1991). administrao de frmacos ps-operatrios (opioide,
antiinflamatrio no esteroidal e antibitico) nos
Parmetro Frmula animais que necessitaram de osteossntese,
Mamferos: 5,8 x m0,99 gastrostomia ou curetagem e limpeza de ferimento.
Peso do corao (g) Salienta-se assim que a extrapolao alomtrica
Aves: 8,2 x m0,91
possibilita condutas teraputicas que na maioria das
Mamferos: 6,2 x m1,01 vezes so negligenciadas em espcies de animais
Volume corrente (mL)
Aves: 13,2 x m1,08 selvagens, como antibioticoterapia e analgesia ps-
operatria.
Volume sanguneo (mL) Mamferos: 65,6 x m1,02
Inconsistncias da alometria
Mamferos: 241 x m-0,25 Apesar do uso em algumas espcies de
Aves: 155,8 x m-0,23 animais selvagens, os mtodos de extrapolao
Frequncia cardaca
Rpteis: 33,4 x m-0,25 alomtrica ainda no foram bem validados e alguns
Mamferos marsupiais: 106 x m-0,27 artigos farmacocinticos ilustram falhas especficas
(JACOBSON, 1996; MARTN-JIMNES & RIVIERE,
Mamferos: 53,5 x m-0,26 2001; HUNTER et al., 2008) ou o contraindicam para
Frequncia respiratria
Aves: 17,2 x m-0,31 agentes com ampla biotransformao heptica
(JACOBSON, 1996; MAHMOOD et al., 2006;
Dbito cardaco (mL/min) Mamferos: 187 x m0,81
MARTINEZ et al., 2006). Dentre um grupo de 44
frmacos, somente 11 demonstraram ser bons
Mamferos placentrios: 10 x m0,75
candidatos para extrapolao interespcies de
Mamferos marsupiais: 7 x m0,75
Consumo de oxignio parmetros farmacocinticos (meia-vida) em espcies
Aves passeriformes: 18 x m0,75
de relevncia em Medicina Veterinria, a saber:
Aves no passeriformes: 11 x m0,75
tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, eritromicina,
m = massa corporal
cefapirina, ampicilina, gentamicina, apramicina,
cabenicilina, diazepam e prednisolona. Os frmacos que
apresentam a depurao dependente do fluxo
sanguneo e com biotransformao heptica limitada
Os animais no apresentaram alteraes fisiolgicas parecem ser os melhores candidatos para aplicao em
significativas durante o perodo trans-operatrio, escalas alomtricas (RIVIERE et al., 1997).
obtiveram boa recuperao anestsica e ausncia de O uso de parmetros fisiolgicos renais em
sinais de dor no perodo ps-operatrio (CARREGARO escalas alomtricas bem documentado em mamferos.
et al., 2009a). Um estudo em bugios-ruivos (Alouatta Volume glomerular, nmero glomerular, fluxo plasmtico
guariba clamitans) comparando doses de cetamina renal e taxa de filtrao glomerular podem ser
S(+) e midazolam obtidas por extrapolao linear e escalonados de camundongos a baleias (EDWARDS,
alomtrica, demonstrou que as doses obtidas pelo 1975; HOLT & RHODE, 1976; SINGER, 2001). Alm
mtodo linear no produziram sedao adequada. J disso, a funo renal determinada pelo fluxo
as calculadas por extrapolao alomtrica produziram sanguneo, que dependente do dbito cardaco e
maior grau de miorrelaxamento e sedao, sendo esse escalonada alometricamente em 0,75; os frmacos que
o mtodo mais adequado para clculo de doses nessa so excretados por processos renais tambm so
espcie (CHAGAS et al., 2010). H, ainda, relatos de escalonados nessa proporo (RIVIERE, 1999;
xito desse mtodo em aves passeriformes (PACHALY GULLAND et al., 2000). Entretanto, quando os frmacos
et al., 2010) e roedores (PACHALY & WERNER, 1998; sofrem reabsoro tubular significativa, a depurao
PACHALY et al., 2009a; PACHALY et al., 2009b). renal no dependente do fluxo sanguneo e as escalas
A extrapolao alomtrica para o clculo de alomtricas no so aplicveis (RIVIERE, 1999).
doses de protocolos de conteno qumica Ademais, h ampla discusso sobre a
constantemente empregada na prtica clnica dos relao entre a massa corporal e a TMB proposta por
autores, sendo utilizado com sucesso em aves, feldeos, Kleiber (LINDSTEDT & SCHAEFFER, 2002; AGUTTER
primatas e cervdeos (CARREGARO, 2012 - informao & WHEATLEY, 2004; KAITANIEMI, 2004). Sabe-se
verbal). O sucesso desse mtodo levou padronizao que, mesmo entre os mamferos, principalmente os
de doses em tamandus bandeira (CARREGARO et al., marinhos, existem algumas excees a respeito do valor

Cincia Rural, v.43, n.2, fev, 2013.


302 Freitas & Carregaro

do exponente 0,75, como ocorre com baleias e focas, INFORME VERBAL


que apresentam valores bem acima do esperado por
Kleiber (BARTELS, 1982). Entretanto, as teorias de Adriano Bonfim Carregaro, Av. Duque de Caxias
Norte, 225 - Pirassununga SP, Brasil. E-mail: carregaro@usp.br.
Kleiber foram estendidas aos mamferos placentrios,
marsupiais, aves e rpteis. Geralmente as aves REFERNCIAS
apresentam os valores mais elevados da constante k e
os rpteis apresentam os menores valores, mas a relao AGUTTER, P.S.; WHEATLEY, D.N. Metabolic scaling:
de 0,75 permanece verdadeira (HEMMINGSEN, 1950; consensus or controversy? Theoretical Biology and Medical
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