Capitulo07 PDF

7
MODELOS DIDTICOS
CLSSICOS DE
HERANA
ZAN MUSTACCHI
SRGIO PERES
338 CAPTULO 7 - MODELOS DIDTICOS CLSSICOS DE HERANA
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

CAPTULO 7 - MODELOS DIDTICOS CLSSICOS DE HERANA 339
Captulo 7
MODELOS DIDTICOS
CLSSICOS DE HERANA
ZAN MUSTACCHI
SERGIO PERES
Os conceitos bsicos da gentica e de herana mendeliana envolvem

conhecimentos da biologia molecular, definida no captulo anterior. Para
entendermos e estarmos capacitados interpretao das caractersticas
que determinam os variados modelos de herana, essencial o esclareci-
mento de algumas definies.
Locus Gnico: Caracteriza uma posio especfica na estrutura do
cromossomo e utilizado para referir a localizao do gene.
Gentipo: a constituio gentica de um indivduo ou sua frmula
gentica representada pelos smbolos dos genes que esto sendo consi-
derados (exemplo: AA, Aa, aa) e nem sempre est evidente sem o estudo
gentico molecular.
Fentipo: a condio que expressa-se e, portanto, observada nos
indivduos, tanto na evidncia clnica quanto na laboratorial, podemos
dizer que esse termo usado para indicar o aspecto, ou seja o carter
exibido pelo indivduo: Fentipo = Gentipo + Meio Ambiente.
Gene Dominante: aquele cuja presena tem efeito imediato sobre o
fentipo. Um indivduo homozigoto (AA) ou heterozigoto (Aa) apresenta o
fentipo determinado pelo gene A.
Propsito: Indivduo que apresenta-se para uma investigao, podendo
ser portador de alguma sndrome clnica ou no. Na grande maioria dos
casos, em situaes de aconselhamento, o propsito o indivduo que
procura informaes sobre um determinado comprometimento. Tambm
pode ser denominado de Caso Probando e a partir deste que habitual-
mente realiza-se o heredograma.
Gene Recessivo: aquele que para manifestar seus efeitos precisa ocor-
rer em dose dupla (homozigoto aa). Recebendo seus genes de cada um
dos progenitores normais que, necessariamente, sero portadores de uma
condio heterozigtica (Aa).
Genes Alelos: Os dois genes determinantes de um carter so chamados
de genes alelos. Assim so alelos A e Aa e a. Os genes alelos ocupam o
mesmo locus em cromossomos homlogos, conforme Quadro 7.1:

Quadro 7.1
Homozigotos e Heterozigotos: Um indivduo homozigoto ou puro, quando

o carter considerado determinado por 2 alelos iguais. Tal indivduo
produz, em relao ao carter considerado, um s tipo de gameta. So
respectivamente gametas: A, a. Um indivduo considerado heterozigoto
ou hbrido, quando apresenta o carter determinado por dois alelos
diferentes. Em relao ao carter considerado, tal indivduo produz 2
tipos de gametas. o caso do hbrido que origina os gametas A e a.
Pleiotropismo: Situao onde um gene acomete diferentes rgos ou
vrios sistemas de forma concomitante ou um gene produz diferentes
fentipos (Quadro 7.2).
Quadro 7.2
Pleiotropismo = um determinado gene que compromete mltiplos sistemas concomitantemente.
Expressividade Clnica Variada: Um gene que gera mltiplas

manifestaes clnicas, cuja principal severidade a variante entre os
fentipos do comprometimento clnico e ou laboratorial em questo, de
tal forma que os sinais fenotpicos determinados por um gene anmalo
pertinente a uma sndrome clssica, no esto obrigatoriamente presentes
em todos os indivduos portadores da mesma sndrome.
Penetrncia Incompleta: O modelo didtico da herana autossmica
dominante, implica na expresso fenotpica em situao de heterozigose
e, portanto, esperado que sempre (exceo situao de mutao nova)
um portador tenha pelo menos um de seus genitores comprometidos
(portador). De tal forma que esperaramos encontrar pelo menos um afetado
em cada gerao de uma genealogia de, por exemplo, cinco geraes. A
ausncia de afetado em uma gerao intermediria e em cuja gerao,
subsequente ou posterior, volte a expressar-se o fentipo da sndrome
previamente definida, caracteriza uma falta de penetrncia desse gene
na gerao onde ele no tenha se manifestado. Por exemplo: suponhamos
que em um heredograma de cinco geraes existam a presena de pelo
menos 1 afetado na gerao I, II, IV e V, ento conclumos que, por no
existir o afetado na gerao III e por ele voltar a expressar-se na gerao
IV e V, este considerado de penetrncia incompleta.
Heterogeneidade Gentica: Situao em que vrios genes no alelos
determinam o mesmo fentipo (mutaes em loci diferentes) (Quadro
7.3).
Quadro 7.3
Heterogeneidade: Genes diferentes que com modelos de herana diferentes acarretam um

dado fentipo caracterstico.
Alelos Mltiplos: Mutaes alternativas do mesmo locus, exemplo: Grupo

sanguneo ABO.
Meio Ambiente: Em muitas condies, considerando-se o mesmo gentipo,
podemos encontrar fentipos diferentes e justamente este o exemplo
que caracteriza o efeito do ambiente na mudana do fentipo, gerando o
conceito de expressividade clnica variada.
Risco de Recorrncia: determinado pela frequncia da possibilidade
que um determinado gene, fenotipicamente caracterizado, passe a
expressar-se de forma repetida na prole do mesmo casal.
Risco de Ocorrncia: evidenciado pela possibilidade de um gene
expressar-se sem ter sido detectado anteriormente na genealogia, podendo
ser entendido como mutao nova em situao reconhecida como
dominante. Em situao recessiva o diagnstico ser necessariamente
correlacionado com a possibilidade da unio entre dois heterozigticos,
de tal forma que o risco de ocorrncia em consanguneos muito maior
(Tabela 7.1).

- OS GENES E O MEIO AMBIENTE -

Segundo O.F. Pessoa, os pesquisadores desenvolveram um mtodo
muito elegante que permite avaliar o componente hereditrio e ambiental
numa caracterstica qualquer e que baseia-se em estudos de comparao
entre gmeos.
Os gmeos so indivduos produzidos numa mesma gestao. Existem
dois tipos de gmeos: os que resultam de um nico ovo (que posteriormente
se separa em duas massas de clulas) e os que provm de duas fecundaes.
Os primeiros recebem o nome de gmeos monozigticos e os ltimos
so conhecidos como gmeos dizigticos.
Os gmeos monozigticos so geneticamente idnticos, sendo sempre
do mesmo sexo; os dizigticos, que podem ser de sexos iguais ou diferentes,
so to parecidos geneticamente quanto dois irmos que tivessem nascido
em pocas diferentes. Os partos gemelares tem uma frequncia de 1%,
aproximadamente. Trigmeos, qudruplos, etc. ocorrem mais raramente.
O mtodo referido acima compara pares de gmeos monozigticos e
dizigticos, verificando em quais dos pares de cada tipo os gmeos apresentam
uma mesma caracterstica. Se um carter for inteiramente hereditrio (isto
, no sofrer influncia alguma do meio ambiente), a frequncia de pares de
gmeos monozigticos em que ambos os irmos apresentam esse carter
ser 100%. Isto acontece, por exemplo, com os grupos sanguneos do sistema
ABO: sempre que um dos membros do par dos monozigticos pertencer ao
grupo A (ou qualquer outro grupo), o outro membro tambm ter o mesmo
grupo sanguneo. J apenas cerca de 66% dos pares de dizigticos tem o
mesmo grupo sanguneo. Quando a concordncia observada entre pares de
monozigticos for inferior a 100%, sinal de que o carter sofreu certa
influncia ambiental; por outro lado, quanto menor for a diferena entre a
frequncia com que uma determinada caracterstica concorda nos pares de
gmeos monozigticos e dizigticos, mais influencivel pelo meio ambiente
o carter, conforme expresso na Tabela 7.2:
A constituio individual realizada por dois conjuntos de genes, um
originrio do pai e outro da me. Essas estruturas so compostas por
nucleotdeos, que podem sofrer o efeito ambiental desorganizando a sequncia
de bases de sua estrutura, resultando na alterao do polipeptdeo codificado
pelo mRNA. Este processo gera uma situao de heterozigose quando
compromete um dos alelos, determinando, assim, o que chamamos de
mutao monognica. Se um indivduo herda um alelo mutante idntico de
cada genitor (heterozigtico) considerando-se que a funo desse mutante
tinha sido a produo de um mesmo substrato enzimtico, o indivduo que
tenha recebido estes dois alelos inativos passa a ser considerado como
mutante homozigtico e consequentemente no produz esta enzima e
determinado como recessivo. No entanto, se o gene mutante expressar-se
na forma heterozigtica produzindo, consequentemente, uma manifestao
pela reduo da produo enzimtica, ele determinado como dominante.
Entende-se, portanto, que a expresso clnica de uma heterozigose
necessariamente considerada como dominante e que, portanto, se houver a
necessidade de dupla heterozigose concomitante, para expressar um
determinado fentipo, denomina-se de situao recessiva (que
necessariamente implica em situao homozigtica).
Estudos com Gmeos:
A contribuio dos estudos com gmeos permite avaliar o componente

hereditrio e o ambiental de uma caracterstica qualquer; assim, analisa-se
a frequncia com que essa caracterstica concorda nos pares de gmeos
dizigticos (D.Z.). Se a caracterstica tem uma concordncia maior entre
gmeos M.Z. do que os D.Z., significa que devido, pelo menos em parte, a
fatores hereditrios (Figura 7.1).
Por outro lado, quando gmeos D.Z apresentam o mesmo defeito numa
frequncia elevada, quer dizer que h fatores ambientais implicados no
processo.
Figura 7.1: Gmeos Monozigticos:

caracterstica Concordante.
Quando os gmeos M.Z. no apresentam a mesma caracterstica, esta

chamada de discordante (Figura 7.2).
Estudos realizados por Fraser, com pares de gmeos MZ e DZ, portadores
de LL PF, podem ser verificados na Tabela 7.3:
De acordo com os dados, existe uma alta concordncia em pares de
gmeos MZ, indicando uma influncia gentica. Por outro lado, a ocorrncia
da fenda palatal (PF) numa frequncia de 10% em gmeos indica a implicao
de fatores ambientais.
Figura 7.2: Gmeos Monozigticos: Ca-

racterstica Discordante.
- ANLISE DE GENEALOGIAS (HEREDOGRAMAS) -
A carta genealgica a representao de indivduos relacionados por

ascendncia comum. Na representao grfica observam-se vrios smbolos
que indicam caractersticas de importncia gentica, de modo que um exame
de um pedigree permite reconhecer o tipo de parentesco existente entre
seus membros e relacionar este parentesco com a presena ou ausncia de
determinadas doena ou anomalias de origem hereditria.
Para se representar uma genealogia utiliza-se quadrados para os
homens e crculos para as mulheres. Todas as pessoas da mesma gerao
so colocadas numa mesma linha. Os casais so unidos por uma mesma
linha horizontal e desta parte uma linha vertical que se liga a uma horizontal,
unindo os filhos de cada casal por ordem de nascimento, da esquerda para
direita. Os smbolos dos indivduos afetados so escurecidos. Os smbolos
mais usados so (Tabela 7.4):
Muitas vezes, devemos observar genealogias e determinar o mecanismo
do modelo de herana, utilizando-se preceitos que determinam seu carter
gnico.


MODELOS DE HERANA
MODELOS DE HERANA AUTOSSMICA DOMINANTE
A transmisso de uma anomalia determinada por um gene autossmico
dominante, apresenta as seguintes caractersticas:
a) Exceo s situaes de mutaes novas que esto usualmente vinculadas
a idade paterna avanada, todas as pessoas afetadas apresentam, na
sua genealogia, no mnimo outro afetado;
b) Os afetados, na grande maioria, so heterozigticos;
c) Cada filho de afetado tem risco de 50% de apresentar a mesma
anormalidade gnica;
d) Ambos os sexos so afetados na mesma frequncia (1/1);
e ) A expressividade clnica frequentemente variada, mesmo em indivduos
da mesma genealogia;
f) Sendo um dos genitores reconhecidamente comprometido, tanto o risco
de ocorrncia como o de recorrncia de 50%;
g) Ambos os sexos so igualmente capazes de transmitir o carter gentico;
h) O carter gentico transmitido verticalmente, portanto de transmisso
direta: av pai filho;
i) Aparentemente h uma prevalncia de alguns caracteres genticos com
relao ao sexo do indivduo afetado.
Temos como exemplos as condies conhecidas como: Dentinognese

Imperfeita, em que a dentina defeituosa e os dentes se tornam
opalescentes e outros exemplos, tais como: a Neurofibromatose do Tipo NF1,
a Acondroplasia e etc. (Quadro 7.4):
1. ACONDROPLASIA:
A Acondroplasia a principal causa de nanismo gentico. uma

enfermidade hereditria dominante clssica, que tem servido como modelo

da transmisso hereditria de genes.
Os Acondroplsicos eram admirados no Antigo Egito, sendo venerados
como divindades. Tambm eram treinados, no Egito Antigo, para serem
humoristas, ou melhor, divertirem cortes da poca.
Em 1878 foi introduzido o termo Acondroplasia (O termo Acondroplasia
deriva da unio de trs palavras de origem grega a = sem, condros =
cartilagem, plais = formao), por Parrot, que supunha que os acondroplsicos
no possuam cartilagem de crescimento. Quatorze anos mais tarde,
Kaufmann, introduziu o temo Condrodistrofia, que por poder ser tambm
utilizado para outras displasias cartilaginosas congnitas, que caiu em desuso.
J em 1977, Rimon e col., aps realizarem uma reviso da
Nomenclatura para Doenas sseas Constitucionais, dividiram-na em dois
grupos:
Osteocondrodisplasias: Devido a um crescimento anormal do
desenvolvimento das cartilagens e ou dos ossos, sendo a Acondroplasia
um dos exemplos;
Disostoses: Devido as malformaes sseas combinadas ou isoladas.
Na Acondroplasia, a incidncia e a taxa de mutao so

aproximadamente 2 por 10 mil nascimentos e a 1 por 100 mil genomas,
ocorrendo em cerca de 80 a 90% dos casos por mutaes novas, o que define
que na maiorias dos casos apresentam pais no afetados, doena autossmica
dominante.
Com certa frequncia os acondroplsicos casam-se entre si, e nestes
casos os filhos tem uma probabilidade de 25% de serem normais, 50% de ser
acondroplsicos heterozigticos como os pais e 25% de serem homozigticos
para gene mutante. Os homozigticos para Acondroplasia no sobrevivem ao
perodo Pr-natal pois apresentam acentuao dos defeitos sseos, com graves
efeitos neurolgicos.
Pedrini-Mile e col., em 1971, aps realizar anlises bioqumicas da
cartilagem, sugeriram um defeito da macromolcula dos
proteinopolissacrides, que consequentemente causaria anormalidades da
matriz colgena. Para explicar na Acondroplasia as anormalidades da
cartilagem de crescimento, foram estudados os nveis sricos de hormnio
de crescimento (HCG) e de Somatomedina (SM), que comprovaram no haver
correlao entre seus nveis, como ocorrem nos indivduos normais. Mas
Horton e col., no descartaram a possibilidade de um defeito dos receptores
das clulas cartilaginosas Somatomedina. Estes autores no descartaram
a hiptese da existncia de ligaes anormais da Somatomedina a receptores
especficos, mas tambm no excluram a possibilidade de um defeito
intracelular.
Recentemente foi localizado o gene afetado na Acondroplasia, na
extremidade do cromossomo humano (4p 16.3). O gene normal codifica o
receptor 3 para o fator de crescimento e tem 9 variantes. Esse descobrimento
tem derivaes em vrios campos: tem-se aprofundado o estudo dos fatores
de crescimento fibroblstico e seu receptores de crescimento e estuda-se
seu papel no desenvolvimento prematuro e tardio. Tambm esclarecem-se

certos mecanismos mutacionais. O gene desse receptor denominado FGFR3,
codifica a protena receptora que uma glicoprotena de membrana
constituda por 5 domnios:
- Um domnio citoplasmtico com atividade da quinase e das tirosinas,
onde transmite-se um sinal;
- Um domnio transmembranoso que atravessa a membrana;
- Trs domnios extracelulares, cada um dos quais parecido com as
cadeias de imunoglobulinas, que se denominam IgI, IgII, IgIII.
Um estudo realizado sobre 154 casos de Acondroplasia, 150 possuem
uma nica e especfica mutao no nucleotdeo 1138 do DNA do gene R3FCS.
Esta mutao consiste na transio de uma guanina por uma adenina, e
modifica o cdon 380 para mudar uma glicina por uma arginina. Apenas 3
casos possuam uma mutao diferente no mesmo nucleotdeo, consiste em
uma transposio da guanina por uma citosina, que modifica o mesmo cdon.
E apenas um caso atpico no possua essa mutao.
Consequentemente provvel que essa mutao seja a nica responsvel
pela acondroplasia no qual essa enfermidade, junto a anemia falsiforme
seria uma das poucas enfermidades monogenticas por mutao especfica,
no qual est de acordo com a homogeneidade do quadro clnico na
acondroplasia. Por outro lado, o nucleotdeo responsvel faz parte do
dinucleotdeo CpG, que tende a mudar a frequncia da mutao deste
nucleotdeo no gene R3FCF muito maior do que a esperada (de 100 a 760
vezes maior). Este fenmeno esperado poderia ser explicado se existisse um
pseudogene prximo que atuaria com indutor de uma transposio gnica.
O gene R3FCF ativo na zona cartilaginosa da cartilagem metafisria
de crescimento dos ossos longos em repouso. Nos tecidos embrionrios (tubo
neural, embrio, cartilaginoso) tambm esta ativo mas dada a presena de
outros receptores (h quatro genes receptores desse fator de crescimento:
R1FCF-R4FCF) e variante dos elos produzidos por juno alternativa, possvel
que a funo desse gene no embrio de esse fatores de crescimento com
seus receptores so importantes em outras enfermidades e malformaes,
como Sndrome de Crouzon, Sndrome de Pfeiffer e Sndrome de Apert (ver
Captulo 5- Embriologia Biologia do Desenvolvimento).
possvel que a mutao do receptor facilite a dimerizao e
oligomerizao de vrios receptores por meio de unies mediadas pelas
modificaes do domnio transmembranoso. Essa oligomerizao dos
receptores, independente da presena da ligao FCF, pode apresentar-se
como uma ativao normal do receptor, acima dos mecanismos normais de
regulao e isto explicaria o selamento precoce da zona de crescimento
dos ossos longos, assim como selamento precoce das suturas cranianas na
Acondroplasia.
Aspectos Clnicos Mais Frequentes:
Do ponto de vista clnico, um acondroplsico apresenta:
- Baixa estatura;
- Macrocefalia;
- Ponte nasal baixa (nariz em sela);
- Pregas cutneas evidentes e profundas em MMI e MMS;
- Sudorese importante e irritabilidade, principalmente durante a sua
primeira infncia, mais abundante no segmento crniofacial;

- Falta de crescimento dos ossos longos, devido a deficincia durante a
ossificao endocondral;
- Macrocrania com bossa frontal proeminente, nariz em sela (ponte nasal
baixa);
- Membros curtos e grossos com pregas cutneas profundas em MMI e
MMS;
- Mos com dedos curtos e grossos em tridente;
- Pernas geralmente so varas, caracterstica esta que frisa a baixa estatura
desproporcionada;
- Biometria torxica com desproporo anteroposterior, acarretando
dificuldades circulatrias e respiratrias e na coluna vertebral cifose
toracolombar e lordose lombar, o que resulta num abdome protuso, gerando
deformidade da coluna vertebral, que podem resultar nas compresses
das razes nervosas, com suas manifestao neurolgicas associadas ao
estreitamento do forame magno (Figura 7.3).
Dentre os dados antropomtricos avaliados, conclumos que:
Figura 7.3: Acon-

droplsico de perfil,
evidenciando a gibo-
sidade de coluna
lombar e a lordose
O acondroplsico possui um acentuado comprometimento da altura

com consequentes manifestaes neurolgicas e deformidade grave na coluna
vertebral.
Pode possuir leses da base do crnio mesmo se o permetro ceflico
estiver dentro dos limites de normalidade.
Em um exame neurolgico: Estreitamento do canal medular,
compresso de estruturas nervosas a nvel lombar relacionados com cifose
toracolombar e encurtamento dos pedculos podem ser revelados. Alm de
uma hipotonia, relacionada s deformidades da base do crnio.
Do exame tomogrfico computadorizado, conclumos que:
A sintomatologia neurolgica nem sempre est associada presena
da dilatao ventricular e da compresso da cisterna magna.
Quanto ao peso, os acondroplsicos tem tendncia obesidade, pois o
tronco, que possui dimenses prximas normalidade, relativamente grande
quando comparado aos membros, que so curtos. Eles possuem deformidades
esquelticas, que dificultam a prtica de exerccios fsicos. Isso os leva a ter
uma vida sedentria.
Os genes que determinam a altura tm pouca influncia na estatura
final, j que as anormalidades das cartilagens de crescimento definidas por
um gene autossmico dominante so mais intensas.
O acondroplsico que possuir uma estatura muito abaixo dos demais,
provavelmente ter manifestaes neurolgicas mais acentuadas devido a
graves deformidades da coluna vertebral.
Quanto ao exame neurolgico, manifestaes decorrentes de
compresses ao nvel do forame magno como crise de apnia, vmitos e
retardo do desenvolvimento neuromotor so mais frequentes em recm-
nascidos e lactentes. Complicaes neurolgicas causadas por compresses
de razes nervosas e do contedo medular, como lombalgia, perda da fora
muscular, distrbios de sensibilidade, paresias ou paraplegias, so mais
comuns em adultos, mas podem ocorrer em idades mais precoces.
As caractersticas radiogrficas da acondroplasia so marcantes.
A macrocefalia ou macrocrania relativa com desproporo cranio-facial
decorrente das deformidades esquelticas da base do crnio, notadamente
do occipital, do etmide e poro petrosa do temporal. Ela conseqncia de
uma dilatao ventricular por hidrocefalia.
No acondroplsico encontrada a rizomelia, que o encurtamento
proximal dos ossos longos, essencialmente o mero e o fmur (Figura 7.4).
Ainda so descritos o aspecto em V invertido da metfise distal do fmur
e a fbula maior do que a tbia, decorrentes das anormalidades das
Figura 7.4: Expresso

da desproporo traco-
abdominal e membros,
onde h uma risomelia
caracterizada pelo
encurtamento da poro
proximal dos membros.

cartilagens de crescimento. O fato da fbula ser maior do que a tbia

poder causar uma instabilidade do tornozelo e toro das estruturas
sseas, determinando manifestaes dolorosas, principalmente pelo
estiramento do nervo peroneal.
O comprometimento da poro distal do ilaco, assumindo uma posio
horizontalizada uma caracterstica da bacia que pode trazer acentuao
da lordose lombar (Figura 7.5).
As deformidades esquelticas da coluna vertebral em acondroplsicos
esto presentes fundamentalmente nas regies toracolombar e lombar. Em
indivduos normais, h um alargamento natural do canal medular medida
que caminhamos para as ltimas vrtebras lombares, ao passo que nos
acondroplsicos ocorre exatamente o contrrio, isto , um estreitamento do
canal medular (Figura 7.6).
Mtodos sofisticados como a ressonncia nuclear magntica podero
contribuir de forma positiva para o diagnstico precoce das alteraes
Figura 7.5: Esquema ilustrativo da pelve de Figura 7.6: Esquema ilustrativo da coluna de
acondroplsico: Encurtamento do osso ilaco, re- acondroplsico: Apresenta os pedculos curtos e
duo das dimenses da incisura citica maior e uma diminuio do espao interpedicular com uma
o sacro articula numa posio mais baixa com o concavidade na face posterior das vrtebras e
ilaco, alm das espculas exuberantes presentes horizontalizao do sacro. Pode aparecer tambm
na pequena pelve. cifose toracolombar, deformidades dos corpos ver-
tebrais e lordose lombar.
esquelticas da coluna vertebral e da base do crnio em acondroplsicos,

dando uma nova perspectiva para uma indicao teraputica exata e
possivelmente melhorando a qualidade de vida desses indivduos.
Podemos citar ento algumas caractersticas da sndrome:
- Crnio: Devido ao fato de a calota craniana no ter seu desenvolvimento
comprometido por ser de origem membranosa e a base por sua vez ser de
origem cartilaginosa esta sofre deformao, resultando em um crnio dolico
ceflico. Outro fator a ser considerado a hidrocefalia comunicante, que
raramente grave o suficiente para gerar comprometimento intelectual. A
mandbula possui um desenvolvimento normal, parecendo ento prognata;
- Face: O nariz em sela, a mandbula prognata e a calota craniana
proeminente (Figura 7.7);
- Vrtebras: A coluna apresenta um tpico estreitamento da distncia
interpedicular e pedculos encurtados, que resultam em estenose vertebral.
Figura 7.7: Fronte

proeminente e base
nasal larga e achatada,
definida como nariz em
sela, lbios semi-
abertos, desproporo
cranio-facial.
No lactente os corpos podem ser bastante delgados, o fato que, apesar do

tamanho da coluna vertebral ser anormal ou quase normal, seu
desenvolvimento no o . J na vida adulta devido ao estreitamento progressivo
de cima para baixo da distncia interpendicular na regio lombar (o normal
seria aumentar), ocorre o aparecimento de um canal estentico, que pode
levar a sintomas neurolgicos severos, principalmente quando acompanhados
de hrnia discal ou degenerao articular. A lordose lombar mais acentuada
e o ngulo lombosacro se torna mais agudo que o normal., portanto o sacro
tende a se virar para cima. Uma ou mais vrtebras de juno toracolombar
pode ser cuneiforme e deslocada para trs;
- Plvis: na plvis os liacos so pequenos e quadrados .A chanfradura
sacrocitica pequena. O squio e o pbis so pequenos e largos. O sacro se
articula com o liaco em posio baixa. Os tetos acetabulares so orientados
horizontalmente. Todos esses aspectos juntos do hemipelve a aparncia
de uma raquete de pingue-pongue;
- Os grandes ossos longos: o encurtamento desses ossos o responsvel
pelo nanismo. Os mais comprometidos so o mero e o fmur. O dimetro
geralmente normal, mas devido ao encurtamento eles parecem mais grossos.
As placas de crescimento assumem uma configurao em forma de V. Como
a fbula geralmente maior que a tbia, ocorre uma inverso do p. O
arqueamento dos ossos longos comum (valgismo);
- Os pequenos ossos longos: eles apresentam alteraes similares s dos
ossos longos maiores, tambm parecem mais grossos devido ao encurtamento.
Os dedos tem tamanhos idnticos e a mo em forma de tridente. Epfises
em bilboqus so comuns (Figuras 7.8 e 7.9);
- Outros ossos: a escpula pequena e o esterno pode ser pequeno e grosso.
J o carpo e o tarso so normais. As costelas so curtas causando uma
diminuio do dimetro antero-posterior do trax.
Manifestaes Orais:
Atresia ou hipoplasia maxilar; Mordida aberta; Fenda palatal mole;
Anadontia; Oligodontia; Protruso dos incisivos centrais; Malocluso;

Apinhamento; Distrbios de ATM; Prognatia mandibular aparente; Coroas
dos incisivos superiores afiladas; Gengivite crnica; Incisivos inferiores
lnguovertidos; Incisivos superiores vestbulovertidos; Taurodontia;
Malformao radicular; Dens invaginatus; Microdontia; Atraso no
desenvolvimento dos germes dentrios, bem como deslocamento de alguns
deles; Erupo retardada; Impulsos da lngua ou outros defeitos da fala,
provavelmente relacionados com a estrutura displsica do osso.
Figura 7.8: Dorso

das mos de um
Acondroplsico onde
observa-se um desvio
ulnar dos dedos 4
dedo e radial do 3
dedo, dando um as-
pecto de mos em
tridente.
Figura 7.9: Palma da

mo de potador de
Acondroplasia, eviden-
ciando a braquidactilia
e o desvio dos dedos,
caracterizando mos
em tridente.

A Acondroplasia produzida por um distrbio de crescimento devido a
uma deficincia da ossificao endocondral, fazendo com que a estatura
mdia dos adultos seja de 130cm nos homens e 120cm nas mulheres e os
meros apresentam extremidades desgastadas e bordas irregulares. Os ilacos
apresentam-se curtos e tendem para forma quadrada. Fmures apresentam
colo curto. Apresentam excesso de cartilagem provocando separao nos
ncleos de ossificao das vrtebras; os corpos vertebrais apresentam-se
cubides e pequenos. O forame magno pequeno e a base do crnio
achatada. As vrtebras lombares possuem estreitamento do canal espinhal
entre L1 a L5 e diminuio da distncia interpedicular. H tambm a
impresso basilar e occipitalizao da primeira vrtebra cervical.
No aspecto gentico a Acondroplasia produzida por gene autossmico
dominante, de modo que todos os portadores do gene apresentam a doena.
10% dos casos so transmitidos e os restantes 90% resultam de mutao
nova. A frequncia dos 90% estimada em 1 em 12.000 nascimento; portanto
a taxa de mutao do gene 1 em 24.000, pois cada indivduo tem dois
alelos e basta mutar um deles para aparecer a doena. Com a idade paterna
avanada, sua incidncia aumenta.
So heterozigotos praticamente todos os acondroplsicos sendo a
minoria os homozigotos gravemente afetados, os quais so resultantes de
casamentos entre dois heterozigotos. Os homozigotos falecem precocemente.
Aspectos Genticos:
- uma forma mais comum e melhor conhecida de nanismo
desproporcional;
- Causada por um gene de penetrncia completa, de modo que todos os
portadores do gene apresentam a doena. A forma homozigtica letal no
incio da infncia, portanto quase todos os indivduos acondroplsicos so
heterozigotos;
- Mais de 80% dos casos so espordicos, representados por mutaes
recentes; menos de 20% dos casos so familiares. A incidncia do caso
espordico aumenta com a idade paterna avanada;
- Localizao gnica: 4p16.3.
Aconselhamento Gentico:
Para um futuro irmo afetado que tenha pais normais a recorrncia
da anomalia quase nula. Uma pessoa acondroplsica, casada com uma
normal, produz um risco de uma criana ser afetada de 50%. No casamento
de dois heterozigotos o risco de que o filho tambm seja heterozigoto de
50% e homozigoto com malformaes letais de 25%.
Mtodos de Diagnstico:
Os mtodos que so utilizados para confirmao do diagnstico dessa
sndrome so:
Exame clnico: Baixa estatura do tipo rizomlico; o peso pode variar de 11 a
42 quilogramas e a altura de 75 a 126 centmetros; macrocrania com nariz
em s .
Antropometria: Mtodo este em que observa-se dados antropomtricos, tais
como Peso, Altura, dimetro Bicrista-ilaca, dimetro Biacromial, permetro
ceflico (Figuras 7.10, 7.11, 7.12 e 7.13)
Figura 7.10: Permetro ceflico do sexo mas- Figura 7.11: Curva padro de estatura do
culino de acondroplasia do nascimento at sexo masculino acondroplsico, do nasci-
os 16 anos de idade (Horton, 1978). mento aos 16 anos de idade (Horton, 1978).
Figura 7.12: Permetro ceflico do sexo fe- Figura 7.13: Curva padro de estatura do
minino de Acondroplasia do nascimento at sexo feminino acondroplsico, do nasci-
os 16 anos de idade (Horton, 1978). mento aos 16 anos de idade (Horton, 1978).
Exame neurolgico: Esse mtodo consta de uma anamnese dirigida para
eventuais manifestaes neurolgicas procurando avaliar os seguintes tpicos:
- Equilbrio esttico e dinmico;
- Motricidade, determinando a forca muscular, tnus, coordenao e reflexos
superficiais e profundos; apresentando atraso do desenvolvimento motor
no lactente (habitualmente apresentam sudorese abundante,
principalmente no segmento craniano);
- Sensibilidade objetiva ttil, trmica e dolorosa;
- Funes neurovegetativas;
- Avaliao de pares cranianos, incluindo-se fundo de olho.
Radiologia: So analisadas as dimenses cranianas e suas relaes com o
macio facial; comprimento, forma e estrutura dos ossos longos; dimenses
da bacia e caractersticas das vrtebras e dos pedculos com particular ateno
aos desvios ou acentuao da curvatura da coluna vertebral.
Diagnstico pr-natal:
- Vivel a partir da 10 semana por estudo biomolecular e a partir da 16
semana por ultrassonografia morfolgica fetal (ver Captulo 12-
Ultrassonografia no Diagnstico das Mltiplas Malformaes Fetais).
Tratamento:
Um medicamento que ative esse receptor fazendo com que o fator de
crescimento de cartilagem atue sobre as clulas poderia corrigir a anomalia.
No entanto, o diagnstico pr-natal pode ser obtido mais rapidamente
o que gera a questo tica.
Um dos tratamentos empregados atualmente, o mtodo Ilizarov,
consiste em fraturar artificialmente os ossos de braos e pernas para que a
recalcificao os prolongue.
Esse sistema pode levar a um ganho de altura de 1mm por dia e, por
fim, de 20 a 30cm.
Ele condenado pela Associao de Pessoas de Baixa Estatura, devido
ao sacrifcio que exige at dois anos de tratamento.
O outro tratamento conhecido, tambm controverso, a utilizao do
hormnio de crescimento.

Caso Clnico de Acondroplasia
NOME: A.A.A. - D.N.: 03/07/95
A menor A.A.A., foi-nos encaminhada para avaliao e confirmao diagnstica, bem como,
orientao gentica e evolutiva.
Veio com diagnstico de Acondroplasia. Filha de casal no consanguneo, sem histrias de
precedentes de qualquer sndrome hereditrio e ou heredodegenerativo. Tratando-se da
Acondroplasia ser uma sndrome gentica de carter dominante, e no haver histria familiar,
podemos propor que a menor A.A.A., sofreu uma mutao nos seus primrdios embriolgicos,
mutao esta, com a possibilidade de ocorrncia por volta de 0,0000001 (10-7), que o ndice
definido para o evento mutao no ser humano.
A prevalncia da Acondroplasia de 1 para 10.000 a 1 para 25.000, sendo que, 85% destes
so mutaes novas, havendo correlaes na literatura com a idade paterna e a taxa de muta-
o, para especificamente a Acondroplasia estimada em 0,000014.
Evoluo clnica: a estatura mdia final esperada 1,25m. O crnio volumoso, com relao
estatura do paciente atingindo permetros ceflicos entre 55 e 60cm no adulto. O desenvolvi-
mento intelectual habitualmente normal, podendo ocorrer comprometimento na acuidade au-
ditiva, alm de compresso da medula espinhal por hrnias dos discos intervertebrais, prin-
cipalmente da coluna cervical alta (Forame Magno, C1 C2).
Com frequncia, podem ocorrer comprometimentos ventilatrios por obstrues das vias res-
piratrias, e ou por deformidades torcicas; lombalgias podem ocorrer devido a um estreitamento
do canal vertebral da regio lombar para baixo, podendo provocar sintomatologia de compres-
so medular de carter progressivo.
Quanto ao tratamento, deve ser sintomtico, recomendamos imunizao complementar, avalia-
es ultrassonogrficas do crnio, profilaxia do ganho excessivo de peso com dieta apropria-
da, apoio psicolgico e interveno cirrgica em casos de compresses neuro-ortopdicas,
alm de orientao de ortopedista para programa de alongamentos sseos.
importante um acompanhamento buco-maxilo-facial e ortodntico nesses pacientes, pois ocorre
frequentemente Prognatismo e Hipoplasia do tero mdio do macio facial, sempre associado a
uma orientao fonoaudiolgica especializada.
Pode haver indicao de uma orientao fisioterpica para auxiliar a corrigir vcios de postura
frequentemente encontrados nessa populao.
Sugerimos um suporte psicopedaggico e de terapia ocupacional.
Diagnstico Diferencial:
Existem algumas doenas que merecem ser citadas devido ao
diagnstico que assemelha-se ao da Acondroplasia e os indivduos afetados,
possuem cabea e face normais e no possuem mo em tridente nem
encurtamento rizomlico. J os acondroplsicos, no apresentam alteraes
das orelhas, anomalias de implantao do polegar, sinfalangismo, p torto,
escoliose ou palato fendido.
Nanismo Diastrfico: Nesta doena os ossos longos so encurtados e grossos
com metfises alargadas simulando Acondroplasia. Caracteristicamente
apresenta um modelo de herana autossmica recessiva. A baixa estatura
por encurtamento generalizado dos membros e as limitaes articulares,
simulando a artogripose mltipla com sinfalangismo pode ser evidente ao
nascimento, no entanto, podemos encontrar, com relativa frequncia, sinais
de instabilidades articulares que devero ser diferenciados da sndrome de
Larsen. Uma expresso clnica importante no Nanismo Diastrfico a
evidente alterao por componente cartilaginoso aumentado nas orelhas
externas auriculares, sendo esse dado considerado como marco desta
sndrome. A estatura final pode atingir 150cm (Figura 7.14).
Figura 7.14: Lactente com com-

prometimento metacarpiano,
metatarsiano e enrijecimento de
cartilagem de orelha externa.
Nanismo Tanatofrico: Provavelmente foi tomado no passado como um

tipo grave de Acondroplasia devido ao encurtamento dos ossos longos, com
um tronco relativamente estreito, fronte proeminente com base de crnio
achatada. O diagnstico diferencial que nestes casos o achatamento dos
corpos vertebrais extremo. A complicao mais frequente ao nascimento
a insuficincia respiratria, devido ao trax estreito e as costelas curtas.
Displasia Tricocartilaginosa: O nanismo est presente e os adultos
raramente passam de 120cm de altura. O diferencial que a epfise e o
crnio so normais, havendo comprometimento da distribuio dos folculos
pilosos.
Distrofia Torcica de Jeune: De etiologia autossmica recessiva, onde o
marco clnico dirigido ao hipodesenvolvimento da caixa torcica, que gera
como principais consequncias insuficincias ventilatrias, principalmente
no perodo neonatal imediato. A presena de encurtamento dos membros e
hipoplasia dos ilacos muitas vezes confunde o diagnstico com Acondroplasia.
O desenvolvimento neuropsicomotor normal, desde que no haja fator
ambiental ou repercusso clnica da restrio mecnica e anatmica do
trax. Foram descritas associaes com degenerao retiniana, tubulopatias
e glomerulopatias, alm de polidactilias nos quatro membros.
Disostose Metafisria: Descrita como Condrodisplasia Metafisria de
Schmid. Apresenta epfise e crnio normais com baixa estatura.
Radiologicamente vemos a presena de um rosrio raqutico, coxa vara e
tbias evidentemente arqueadas. O quadro clnico sugere muito a
hipovitaminose D, demonstrando um trax em forma de sino, com cintura de
Harrison e articulaes condroexternais protusas, lembrando o rosrio
raqutico e alargamento metafisrio evidente nas articulaes dos punhos e
joelhos, sem sinais flogsticos, mas com limitaes das pequenas articulaes
distais. A etiologia autossmica dominante e expressividade clnica variada.
Nanismo Metatrfico: As alteraes radiolgicas so visveis ao nascimento.

A base do crnio no encurtada e as distncias interpediculares da coluna
lombar permanecem normais. Outro diferencial que medida que a criana
cresce existe um alongamento dos ossos longos mais evidente que na
Acondroplasia e progressiva cifoescoliose torcica. Modelo de herana
autossmica recessiva.
Sndrome de Quelce-Salgado: Encurtamento extremo dos membros e
deformao grave dos ps e mos com ausncia de falanges mdias e
proximais. A doena devido a um gene autossmico recessivo (Figuras
7.15 e 7.16), tambm conhecida como Sndrome de Grebe.
Figura 7.15: Importante compro- Figura 7.16: Lactente com sinais pertinentes
metimento estatural por encurta-mento, sndrome de Quelce-Salgado, observe o
principalmente dos mem-bros inferiores importante encurta-mento dos dedos e artelhos.
e comprometimento distal de dedos e
artelhos.
Sndrome de Ellis-Van Creveld: Encurtamento dos antebraos e pernas,

alteraes orais, geno valgo e polidactilia com displasia unguial. Metade dos
indivduos afetados apresentam defeitos cardacos e trax pequeno, modelo
de herana autossmica recessiva (ver Captulo 15- A Gentica das Cardiopatias
Congnitas) (Figura 7.17).
As doenas anteriormente citadas so predominantemente de origem
autossmicas recessivas e preciso distingui-las de um caso isolado que
fosse tomado como uma mutao nova de Acondroplasia.

Figura 7.17: Pr-adolescente com
baixa estatura, evidenciando uma
lordose e uma polidactilia com
hipoplasia unguial.
Figura 7.18: Bridas gengivo-labiais em paciente

portador da sndrome de Ellis-Van Creveld
2. SNDROME DE FRANCESCHETTI-KLEIN (Disostose Mandibulofacial) -

A maioria das malformaes congnitas da cabea e pescoo tem
origem em alteraes que ocorrem durante a transformao dos arcos
branquiais em estruturas definitivas no adulto (Figura 7.19).
Figura 7.19: Portadora de disostose faciomandibular, que pro-

vavelmente seja uma forma intermediria entre a sequncia de
Pierre-Robin e Franceschetti-Klein. Observe a hipoplasia malar,
o coloboma palpebral e a orelha externa.
No final da 4 semana de gravidez, formam os 4 pares de arcos branquiais

separados por sulcos. O primeiro arco forma 2 processos: o mandibular que
dar origem mandbula, martelo e bigorna da orelha mdia. O outro processo
o maxilar que dar origem maxila.
O segundo arco denomina-se hioideo que dar o osso hioideo e o estribo
da orelha mdia (ver Captulo 18- Malformaes Congnitas da Orelha Externa).
- Fenda palpebral anti-mongolide: 89%;

- Hipoplasia facial: 81%;
- Hipoplasia mandibular: 78%;
- Coloboma de plpebra inferior: 69%;
- Fenda palatina: 35%;
- Micrognatia e malocluso.
Segundo alguns autores, esta sndrome seria apenas uma das

manifestaes mais grave da sndrome de Treacher Collins e no uma
entidade independente, j que o gene apresenta uma expressividade clnica
muito variada (Figuras 7.20 e 7.21).
Figura 7.20: Perfil de Franceschetti com Figura 7.21: Perfil de Treacher-Collins que o
retromicrognatia. Usando aparelho para hipoacusia principal diagnstico diferencial com
condutiva. Observe a orelha externa, que serve Franceschetti. Observem a diferena das orelhas,
para diagnstico diferencial com Treacher-Collins. esta sndrome tem uma microotia, o que no acon-
tece em Franceschetti.
Aspectos Gerais:
O primeiro caso foi documentado por Thompson em 1846. Na dcada
de 1940, Franceschetti, Zwahlen e Klein publicaram numerosos casos desta
afeco, qual deram o nome de Disostose Mandibulofacial.
A denominao de sndrome do acro branquial tem sido usada para
descrever um grupo heterogneo de malformaes da cabea e pescoo
caracterizadas por alteraes anatmicas das estruturas derivadas dos arcos
branquiais. A denominao, entretanto, engloba um grupo to grande de
sndromes que so reconhecveis individualmente como entidades, embora
possa existir muita suposio entre algumas, que de pouco adianta outra
indicao seno a da parte do embrio envolvida pelas alteraes.
A sndrome da Disostose Mandibulofacial compreende um grupo de
defeitos da cabea e face, defeitos esses intimamente relacionados, de padro
frequentemente hereditrio ou familial, seguindo uma forma irregular de
transmisso dominante.
Embora originariamente descrita por Franceschetti & Klein como
Disostose Mandibulofacial, a sndrome de Franceschetti considerada por
alguns autores como uma forma grave dessa disostose, consistindo de uma
parcela das deformidades vistas na sndrome de Treacher Collins, a trade
faciomandibuloauricular e a sndrome de Franceschetti tem sido referida
como a forma incompleta da sndrome de Treacher Collins, provavelmente
dependendo de um complexo gnico muito inter-relacionado.
Aspectos Genticos:
- A transmisso atravs de um gene autossmico dominante, com
penetrncia de quase 100%, localizada no gene do cromossomo 5, brao
longo, localizao gnica 5q33.1 e expressividade clnica variada;
- Mutaes novas ocorrem em 60% dos casos;
- Ocorrem malformaes devido a regresso ou desenvolvimento anormal
de diferentes elementos do primeiro arco branquial (ouvido externo, mdio
e interno, hipoplasia do osso zigomtico e mandbula e defeitos da plpebra
inferior) (Figura 7.22). Normalmente a maioria destes componentes
recebem contribuio importante da crista neural. Sabe-se atualmente
que as malformaes so devido a uma insuficiente migrao do primeiro
arco de clulas da crista neural (ver Captulo 5- Embriologia Biologia do
Desenvolvimento).
Figura 7.22: Portador de

Franceschetti com hipopla-
sia de ante-helix, coloboma
oculto do zigomtico,
fissura palpebral antimo-
ngloide, com coloboma de
plpebra inferior.


- Hipoacusia condutiva: Que a principal diferena com a forma clnica
mais severa chamada de Treacher Collins, com presena de pavilhes
auriculares externos, necessitando de investigao audiolgica (ver Captulo
26- Audiologia Clnica Como e Quando Avaliar. Achados nas Principais
Sndromes Genticas);
- Hipoplasia malar: Com presena ou ausncia de fenda do osso zigomtico,
coloboma zigomtico oculto: 81%;
- Hipoplasia mandibular retrognatia: 78%;
- Coloboma de plpebra inferior: 69%;
- Ausncia parcial ou completa de clios nas plpebras inferiores: 53%;
- Malformaes dos pavilhes auriculares (hipoplasia de ante-helix) (ver
Captulo 18- Malformaes Congnitas da Orelha Externa): 36%;
- Semblante de peixe ou passarinho;
- Capacidade mental conservada. Os comprometimentos, quando expressos,
so de origem exclusivamente ambientais;
- Posio antimongolide das fendas palpebrais: 89%;
- Atresia do conduto auditivo externo: 40%;
- Hipoacusia: 28%.
Manifestaes Orais:
Os dentes superiores geralmente no so afetados e comumente esto
presentes por volta da sexta semana do desenvolvimento embrionrio. Isso
evidencia o retardo da diferenciao em sua vida fetal.
- Hipoplasia dos malares: 81%;
- Palato ogival;
- Fissura palatina: 32%;
- Incompetncia funcional de palato mole;
- Malocluso;
- Malocluso dentria;
- Hipoplasia dentria;
- Apinhamento dental;
- Mordida aberta;
- Macrostomia, como consequncia da falta de fuso dos processos maxilar
e mandibular, pode ser uni ou bilateral;
- Microstomia, como conseqncia de um pequeno desenvolvimento do
maxilar e frequncia do palato alto;
- Micrognatismo: 78%;
- Agenesia da partida;
- Fstulas cegas entre as comissuras labiais;
- Retrognatismo;
- Macrodontia;
- Ausncia do ngulo da mandbula, ou o mesmo pode ser mais obtuso;
- Processos coronides e condilares so achatados ou mesmo aplsicos;
- Hipoplasia da faringe;
- Dentes superiores geralmente afetados;
- Possvel lbio fissurado;
- Dentio anormalmente erupcionada.
Diagnstico pr-natal passou a ser muito facilitado pelo advento da
ultrassonografia morfolgica fetal tridimensional.
Tratamento:
Dirigido a hipoacusia com adequao de equipamentos de transmisso
sonora para o problema condutivo, que tem sido apontado como responsvel
pelas limitaes de aprendizado. Devendo este equipamento ser proposto o
mais cedo possvel.
Quanto correo plstica (ver Captulo 16- Fissuras Congnitas da Face
e do Crneo) h uma evidente indicao, no entanto, como devem ser
respeitados os adequados momentos destas intervenes, obrigatrio um
oportuno envolvimento com profissionais da sade mental, por no serem
infrequentes as intervenes sociais, principalmente escolares, de carter
pejorativo e ou marginalizantes pelo prprio aspecto fotogrfico da imagem
do portador da sndrome de Franceschetti.
So Manifestaes Pouco Frequentes:
- Coloboma da plpebra superior;
- Microftalmia;
- Macrostomia;
- Atresia das coanas;
- Fstulas em fundo de saco e apndices cutneos entre o pavilho auricular
e a comissura labial;
- Cardiopatia congnita;
- Criptorquidia.
Caractersticas Embriolgicas:
- Primeiro arco branquial:
Esse arco mandibular consiste de dois processos: o maxilar, dorsal,
que prolonga-se anteriormente por baixo da regio ocular e o processo
mandibular, ventral, com a cartilagem de Meckel. Mais tarde, a parte
cartilaginosa substituda por osso (pequenina poro da mandbula e,
principalmente, martelo e bigorna no extremo dorsal).
A mandbula de ossificao direta, intramembranosa em quase toda
a sua totalidade. Entre ela e os ossculos, a cartilagem de Meckel
substituda pelos ligamentos: esfenomandibular e anterior do martelo.
Os msculos derivados do arco mandibular so os da mastigao
(temporal, masseter epterigideos), o ventre anterior do digstrico, o tensor
do tmpano e o tensor palatino.
Os msculos de cada arco branquial tem inervao por nervo do prprio
arco; neste caso, o ramo mandibular do nervo trigmeo. Os msculos de
cada arco nem sempre se fixam a componentes sseos ou cartilagneos de
seu prprio arco; alguns migram para a circunjacncia, mas sua derivao
pode ser identificada pela inervao prpria do seu arco de origem.
Alm de inervar a musculatura do primeiro arco, o ramo mandibular
do trigmeo tambm responsvel pela sensibilidade da pele que recobre a
mandbula e tambm da mucosa lingual nos seus dois teros anteriores.

Desenvolvimento da face:
No incio da quarta semana, os cinco primrdios faciais esto presentes
em torno do estomdio: a eminncia frontonasal, situada cranialmente ao
estomdio, oriunda do mesnquima da regio ventral do crebro anterior; os
dois processos maxilares do primeiro arco, que constituem os lados do
estomdio; e os dois processos mandibulares, tambm do primeiro arco, que
formam o limite caudal do estomdio.
O desenvolvimento da face ocorre entre a quinta e a oitava semana.
Durante o perodo fetal desenvolvem-se as propores faciais. Os processos
mandibulares fundem-se durante a quarta semana e localizam-se
lateralmente no processo frontonasal. A seguir, os placides nasais situam-
se em depresses denominadas fossetas nasais, devido ao aparecimento dos
processos nasais medianos e laterais. Os processos maxilares crescem,
aproximam-se dos processos nasais medianos e delimitam-se destes pelos
sulcos nasolacrimais (ver Captulo 5- Embriologia Biologia do Desenvolvimento).
Pelo final da quinta semana inicia-se a formao do ouvido externo.
Durante a sexta e stima semanas, os processos nasais fundem-se entre si
com os processos maxilares. Pela fuso dos processos nasais medianos tem-
se o segmento intermaxilar, que d origem poro mdia do lbio superior,
chamada filtrum, poro pr-maxilar da maxila e sua gengiva e ao palato
primrio.
O mesnquima do segundo arco penetra nos lbios primitivos e
bochechas e d origem aos msculos da expresso facial, que so inervados
pelo nervo facial. Os msculos da mastigao originam-se do mesnquima
do primeiro arco e so inervados pelo nervo trigmeo e seus ramos.
Pelo espessamento da ectoderme, forma-se a lmina labiogengival,
que formar os lbios e a gengiva. Pela degenerao de parte desta lmina,
forma-se o sulco labiogengival ou labial, entre os lbios e a gengiva. Uma
pequena poro da lmina persiste na regio anterior, formando o freio que
prende cada lbio gengiva, simulando uma pequena brida, que pode ser
mltipla.
Os processos mandibulares do origem ao lbio inferior, ao queixo e
s regies inferiores da bochecha. Os processos maxilares formam as pores
laterais do lbio superior, a maior parte da maxila, o palato secundrio e as
regies superiores da bochecha. A eminncia frontonasal forma a testa, o
dorso, a base e a ponta do nariz. As asas do nariz so formadas pelos processos
nasais laterais.
- Sndrome do primeiro arco:
Consiste em vrias malformaes devidas regresso ou
desenvolvimento anormal de diferentes elementos do primeiro arco branquial.
Na sndrome de Franceschetti (disostose mandibulofacial), ocorrem
malformaes dos ouvidos externo, mdio e interno, hipoplasia do osso
zigomtico e mandbula, e defeitos da plpebra inferior. Como normalmente
a maioria destes componentes recebem contribuio importante da crista
neural, acredita-se hoje que as malformaes sejam devidas a uma
insuficiente migrao do primeiro arco de clulas da crista neural.

Relato de um caso clnico:
Diante do paciente portador de malformaes mltiplas, apresentado
no Hospital Infantil Darcy Vargas (Figura 7.23), foi adotada uma conduta
baseada em sua alteraes morfolgicas e constituda por duas partes bsicas:
Anamnese
A histria familiar do paciente revelou um dos antecedentes paternos com sndrome

de Down e um dos parentes maternos com comprometimento intelectual de procedncia
desconhecida; a gestao do paciente ocorreu trs anos aps a interrupo do uso de
anticoncepcionais pela me, que j havia concebido indivduos normais em suas trs ges-
taes anteriores; durante o perodo gestacional no houve uso de medicamentos e no
ocorreu exposio a radiaes e/ou agentes infecciosos; o paciente apresenta comunicao
verbal debilitada e retardo do crescimento; no entanto, sua inteligncia e reflexos motores
so normais.
Figura 7.23: Paciente portador de

disostose mandibulofacial.
Anomalias morfolgicas apresentadas pelo paciente:

Fenda palpebral antimongolide; hipoplasia da regio malar, com
ausncia de fenda do osso zigomtico; hipoplasia da mandbula; coloboma da
plpebra inferior; ausncia completa de clios nas plpebras inferiores;
malformao das orelhas externas e retromicrognatia.
- Caractersticas radiogrficas:
Os corpos dos ossos malares tendem a mostrar deficincia macroscpica
e simtrica de desenvolvimento. Pode haver hipoplasia dos ossos malares,
com falta de fuso dos arcos zigomticos, caracterizando o coloboma destes,
bem como a ausncia dos ossos palatinos. A fenda palatina pode ser visvel
nas tomadas radiogrficas por ser submucosa e, geralmente, h hipoplasia
da mandbula e dos seios paranasais. Os ossculos auditivos esto
frequentemente comprometidos (a cclea e o aparelho vestibular podem
apresentar-se hipoplsicos).
- Evoluo:
Esses pacientes podem apresentar dificuldades respiratrias nos
primeiros meses de vida, causadas pela exiguidade das vias areas. A
intubao endotraqueal costuma ser dificultada pela hipoplasia laringo
traqueal.
A grande maioria destes pacientes apresenta inteligncia normal, de
modo que o diagnstico precoce da hipoacusia e o tratamento da mesma pela
cirurgia ou atravs de aparelhos de audio, quando possvel, revelam-se de
grande importncia para o desenvolvimento da criana.
- Etiologia:
Transmisso autossmica dominante. Constatou-se maior porcentagem
de filhos afetados entre os descendentes de mes afetadas, assim como o
predomnio de filhos normais entre os descendentes de pais afetados. A
expresso varia dentro de amplos limites, embora sendo relativamente
uniforme nos filhos de um mesmo casal.
O fato de os dentes superiores geralmente no serem afetados e
comumente estarem presentes por volta da sexta semana de vida evidncia
adicional do atraso ou parada da diferenciao no segundo ms de vida fetal
ou depois. O primeiro arco do mesoderma visceral tambm avana
secundariamente e, para formar a mandbula (cartilagem de Meckel), o atraso
ocorre novamente nas mesmas bases.
- Tratamento e prognstico:
Essa condio tem como tratamento a correo do fentipo atravs de
cirurgias plsticas. O prognstico bom, com a maioria dos pacientes tendo
vida normal, mas apresentando conflitos de ordem social e cultural (fatores
psicognicos).
A grande variabilidade da expresso desse gene, responsvel pelas
diferenas em relao ao quadro clnico, levou a interpretaes errneas em
alguns casos, os quais foram descritos como entidades diferentes.

3. SNDROME DE TREACHER COLLINS
(Disostose Facie-Aurculo-Mandibular)
Aspectos Genticos:
A transmisso atravs de um gene autossmico dominante, com penetrncia
de quase 100%, localizada no gene do cromossomo 5, brao longo, localizao
gnica: 5q 32 e expressividade pouco varivel.
- Hipoplasia malar, com presena ou ausncia de fenda do osso zigomtico;
- Hipoplasia mandibular;
- Coloboma de plpebra inferior;
- Ausncia parcial ou completa de clios nas plpebras inferiores;
- Microtia principal diferena entre a forma Treacher Collins e
Franceschetti - malformaes dos pavilhes auriculares;
- Surdez de conduo (ver Captulo 26- Audiologia Clnica Como e quando
avaliar. Achados nas Principais Sndromes Genticas);
- Semblante de peixe ou passarinho;
- Capacidade mental conservada;
- Posio antimongolide das fendas palpebrais.
O coloboma zigomtico oculto d uma caracterstica clssica junto
microtia e o coloboma palpebral com fissura antimongolide, que praticamente
permite a qualquer indivduo a definio desta sndrome. necessria a
palpao do zigomtico para caracterizar seu coloboma ou de forma mais
cara e sofisticada (Figuras 7.24 e 7.25). Este dado bem evidenciado na
tomografia dos ossos da face com montagem tridimensional.
Figura 7.24 (acima): Dois portadores de Treacher

Collins. Observe os pavilhes auriculares com microtia
(muito comprometidos) e evidente hipoplasia do
zigomtico com coloboma do mesmo, notado palpao.
Figura 7.25 (dir.): Fissura palpebral antimongoloide,

coloboma palpebral e comprometimento do macio facial
inferior
Manifestaes Orais:
- Palato ogival;
- Fissura palatina;
- Incompetncia funcional de palato mole;
- Malocluso;
- Hipoplasia dentria;
- Apinhamento dental;
- Mordida aberta;
- Macrostomia, como conseqncia da falta de fuso dos processos maxilar
e mandibular, pode ser uni ou bilateral;
- Microstomia, como conseqncia de um pequeno desenvolvimento do
maxilar e frequncia do palato alto;
- Micrognatismo;
- Agenesia da partida;
- Fstulas cegas entre as comissuras labiais;
- Retrognatismo;
- Macrodontia;
- Ausncia do ngulo da mandbula ou mais obtuso;
- Processos coronides e condilares so achatados ou mesmo aplsicos;
- Dentes superiores geralmente afetados;
- Possvel lbio leporino;
- Dentio anormal.
Diagnstico Pr-natal:
Da mesma forma que na forma clnica anterior (Franceschetti) uma
adequada investigao com profissional capacitado e equipamento de ponta
(ultrassom tridimensional) permite a certeza do diagnstico a partir da 16 -
18 semana.
Tratamento:
Similar a Franceschetti. Muitos familiares deixam os cabelos de seus
filhos crescerem para cobrir a microtia, cujo aspecto esttico nestes casos
mais comprometido do que no de Franceschetti, devendo a equipe
multiprofissional envolver-se no objetivo de minimizar, o mais rapidamente
possvel, pelo menos a anatomia dos pavilhes auriculares.
4. NEUROFIBROMATOSE - NF1 (Doena de Von Recklinghausen) -

Aspectos Genticos:
Em 1990, Clement e colaboradores usando mtodos clssicos de anlise
de segregao obtiveram uma estimativa proporcional de que os casos
espordicos de Neurofibromatose, do tipo NF1, definidos como estimativas
de mutao, eram da ordem de 650 mil gametas por gerao. Como as formas
de Neurofibromatoses so variadas, tentou-se definir alteraes estruturais
cromossmicas, havendo descries de monossomias do cromossomo 22 ou
22 em anel, no entanto tambm houve descries de translocao balanceada
entre o cromossomo 17 e 22, sendo de quebra do cromossomo 17, 17q112.
No h evidncias de heterogeneidade. A sequncia do DNA j foi localizada,
sendo esta uma rea muito grande prxima do centrmero do cromossomo
17, aproximadamente 10 megabases (NF1).
- Doena hereditria associada a massa neurognica hamartoma, manchas
na pele tipo caf-com-leite e comprometimento mental; desenvolvimento
anormal dos tecidos nervosos (medula espinhal e crebro);
- 50% dos casos ocorrem devido recorrncia da herana dominante e os
50% restantes devido a mutaes novas;
- Possui penetrncia elevada e expressividade varivel.
Observao: Neurofibromas subcutneos e plexiformes assemelham-se

pequenos lipomas subcutneos ao longo do trajeto dos nervos.
Em 1986 Zehavi e colaboradores encontram ndulos de LISCH em
73% dos pacientes avaliados. Durante a dcada de 60 e 70 vrios autores
descreveram envolvimentos de mltiplos sistemas (hipertenso por estenose
de artria renal, hipertrofia clitoriana, neurofibromas mediastinais,
envolvendo o corao, alm de cartidas e outras artrias, inclusive
observando sndromes vaso oclusivo compatveis com Moya-Moya, bem como
tumores do sistema acstico, sistema nervoso central, hipotalmicos e ossos).
Crowe e colaboradores, revendo seus casos de 168 pacientes, encontraram
6 com leses malignizantes cutneas. Em 1983 Wynne-Davis sugeriu que
o risco de malignizao em Neurofibromatose estivesse por volta de 2% e que
a partir dos 22 anos de idade este risco atinge seu mximo que de 4,2%. As
descries de casos multiplicaram-se no comeo da dcada de 80, dando
ntida expectativa de que a Neurofibromatose poderia apresentar-se de vrias
formas, isto , com uma expressividade clnica varivel, mas sempre
acompanhada de manchas cutneas. Ficou evidente em 1988, em uma
conferncia internacional, que haveriam vrios tipos de Neurofibromatose e
que o critrio diagnstico para NF1 seria, dois ou mais dos achados a seguir,
a partir da idade puberal. Seis ou mais manchas caf-com-leite aumentando
seu dimetro (dimetro mnimo de 15mm), dois ou mais neurofibromas,
glioma ptico, dois ou mais ndulos de LISCH (hamartomas de ris bem
visualizados com lmpada de fenda), pseudo artrose e espessamento de
esfenide (Figura 7.26).
Figura 7.26: Aspecto da

ris de portador de
neurofibromatose, evi-
denciando os hamarto-
mas definidos como
ndulos de LISCH.

Aspectos Clnicos mais frequentes:

- Manchas cutneas caf-com-leite: aparecem na primeira e segunda
infncia como leses semelhantes a sardas ou pintas, mais frequente na
etnia negra. Para um correto diagnstico desta sndrome, sugere-se
observao do tamanho da leso, ou seja, se for de 1,0 cm2 ou mais e o
nmero de leses presentes na pele for igual ou maior que seis leses
tero a doena. Quanto maior o nmero de leses e mais cedo elas
aparecerem, mais cuidadoso dever ser o diagnstico clnico definitivo
(Figura 7.27);
- Alteraes esquelticas: distrbios de crescimento; defeitos sseos,
erosivos e outros; hemorragia subperiostal;
- Tumores subcutneos ao longo dos nervos;
- Complicaes neurolgicas;
- Precocidade sexual;
- Acromegalia;
- Comprometimento intelectual: 10%;
- Malignizao: 10%;
- Cefalia;
- Amaurose (cegueira);
- Disacusia (distrbios audiolgicos).
Observao: So diagnsticos diferenciais da sndrome:
- Fibromas mltiplos no calcificados em associao a manchas de pele
caf-com-leite (sndrome de Jaffe-Campanacci);
- Fibromatose congnita, mltipla e generalizada;
- Lipomatose macrodistrfica.
Figura 7.27: NF1- Um

adolescente com manchas cafe
au lait em nmero maior que 6
com rea maior que 1 cm2 cada.
Histria familiar da mesma
expresso em pai e duas irms,
todos assintomticos.

Os tumores so neurofibromas, isto , provenientes do tecido conjuntivo
da bainha do nervos. Embora possa ser encontrado em vrias reas da boca,
a localizao mais frequente na lngua. Apresenta-se clinicamente como
um crescimento nodular de superfcie lisa e consistncia mais ou menos
elstica. O exame microscpico mostra a presena de clulas com ncleos
alongados, dispostos em remoinho. Di pouco, mas provoca paralisias. O
tratamento a exciso cirrgica.
Manifestaes Orais:
Leses presentes na cavidade oral envolvem:
- Palato;
- Gengiva;
- Mucosa jugal;
- Soalho da boca;
- Mucosa labial;
- Esta sndrome envolve o ectoderma, que d origem pele, membrana
mucosa da cavidade bucal e ao sistema nervoso central (SNC);
- As leses bucais tem colorao semelhante a mucosa adjacente, porm
ocasionalmente so mais plidas;
- A remoo cirrgica das leses bucais devem sempre ser feita, pois so
radio-resistentes mesmo apesar da rara possibilidade de transformao
maligna;
- Podem ocorrer alteraes no padro de erupo dental, reabsores
radiculares irregulares e porosidade dental.
Neurofibromatose Baseada em Evidncia

- Discusso de Caso Clnico -
NOME: D.D.D. - D.N.:22/10/93
Avaliamos a menor D.D.D., que apresenta um heredograma sem antecedentes
compatveis com a principal hiptese diagnstica, que j havia sido questionada,
pelo seu pediatra. Foi tentada uma reviso dos antecedentes familiares em quatro
geraes, nas quais no houve possibilidade de sequer caracterizar expresses
fugazes de componente gentico comprometido.
A manifestao expressiva por D.D.D., limita-se s leses de pele, manchas
caf-au-lait, em nmero maior do que seis, distribidas pelo corpo aleatoriamente,
no entanto mais evidente na poro mdia distal. No encontramos tumores cutneos
(fibromas) nem evidncias de escolioses ou pseudo-artrose de tibia, seu exame
neurolgico foi normal e aparentemente sua acuidade visual e auditiva no esta-
vam comprometidas. Fizemos uma triagem ecocardiogrfica e ultrassonogrfica
abdominal, ambas normais (sem alterao da anatomia das vseras ecograficamente
detectveis).
O quadro compatvel com o diagnstico de Neurofibromatose do tipo I
(doena de VON RECKLINHAUSEN, NF1) descrita em 1882. Somente em 1956
Crowe e colaboradores sugeriram que a presena de no mnimo 6 leses
hipercrmicas achacolatadas com cada uma apresentando mais de um e meio cen-
tmetros de dimetro determinariam o diagnstico de Neurofibromatose, o mes-
mo autor em 1964 salienta a presena de leses axilares e sseas.
Como existem condies de realizar o estudo desta sequncia complexa de
DNA, sugerimos aos genitores a realizao deste (atravs de estudos comparati-
vos de linkage com controle populacional, visto no haver outro filho), nossos
dados nos levam a definir que D.D.D. portador de NF1 e que dever ser investi-
gado atravs de diagnsticos por imagem (tomografia e ultrassom), exames
especializados audiomtricos e pticos, bem como exame citogentico de
alta resoluo na tentativa de caracterizar uma eventual microtranslocao ou
alterao estrutural que certamente poder ser indentificada por mtodos
moleculares tipo FISH.

A expresso clnica mais severa caracterizada por presena de

tumores tipo NF2 (Figuras 7.28 e 7.29), cujo modelo o Chang Chin-tsui, 80
anos, conhecido em Taiwan como homem-elefante, que vive em sua casa,
de onde no sai h 69 anos, na cidade de Lukang (centro). Os mdicos
acham que Chang sofre de um raro tumor neurolgico. O diagnstico
diferencial mais importante deste raro modelo (NF2) a sndrome de Proteus.
Figura 7.28: NF2 Dorso de portador Figura 7.29: NF2 Adulta jovem com
de Neurofibromatose com pequenos Neurofibromatose do tipo 2 (manchas
neurofibromas e mltiplas manchas hiperpigmentadas com neurofibromas).
caf-com-leite.
5. ACROCEFALOSSINDACTILIA:
Tipo I: SNDROME DE APERT:

Esta uma das formas de maior expresso clnica do fechamento
prematuro das suturas cranianas, especialmente da coronal, acarretando
uma clssica reduo da distncia anteroposterior do crnio (braquicefalia)
(Figura 7.30), com pseudoexoftalmo pela hipoplasia orbital; hipertelorismo;
flat-face; fronte proeminente; fissura palpebral com obliquidade para baixo
(do tipo mongolide); nariz pequeno com discreta hipoplasia das asas nasais;
importante hipoplasia maxilar, acarretando sinusopatias de repetio; palato
estreito e alto, vula bfida que pode ou no associar-se a fissura palatal;
retrognatia; hipertrofia gengival; m implantao dentria com importante
vcio de rotao; a maxila hipoplsica gera consequncias odontolgicas, tanto
de erupo quanto de posio, o que habitualmente dificulta a higiene bucal
gerando consequncias de mltiplos abcessos dentrios e gengivites de
repetio, alm de evidentes cries (Figura 7.31).
A cranio-sinostose no corrigida a principal causa do comprometimento
intelectual dos portadores desta sndrome (Figuras 7.32, 7.33(a/b), 7.34,
7.35 e 7.36).
Figura 7.31: Sndrome de Apert com polissindactilia

em membros superiores.
Figura 7.30: Perfil caracterizando a

braquicefalia da sndrome de Apert.
Figuras 7.32: Perfil de paciente com

sndrome de Apert, caracterizando a Figuras 7.33 a/b: Paciente com sndrome de Apert em
braquicefalia com flat-face (face achata- tratamento para correo da craniosinostose, fazendo uso
da). de expansores metlicos de regulao externa.
Figura 7.34: Raio X de crnio da sndrome de Apert

demonstrando um importante prognatismo, impres-
ses digitiformes em todo o crnio braquicfalo, que
caracterizam sinais sugestivos de hipertenso
endocraniana devido craniosinostose prematura).
Figura 7.35: Raio X das mos de um portador da

sndrome de Apert, caracterizando a desorgani-
zao sinpolidactilia;
Figura 7.36: Mos de um por-

tador da sndrome de Apert,
evidenciando a severidade do
comprometimento distal dos
MMS por grave sindactilia.

A outra principal caracterstica, determinada inclusive pela
nomenclatura do grupo de patologias das acrocefalossindactilias, est em
uma das formas mais severas da polissindactilia dos membros superiores e
inferiores, caracterizada pela fuso desorganizada congnita de todos os
dedos das mos e dos ps (Figuras 7.37 e 7.38). A falta de envolvimento
prematuro de uma equipe multiprofissional na correo das deformidades,
tanto dos membros quanto craniofaciais, faz com que estes pacientes sofram
marginalizaes que limitam sua sociabilizao reduzindo as oportunidades,
inclusive de aprendizado escolar. A hiperostose pode ocorrer a nvel de
ossculos da orelha mdia, com consequncias da hipoacusia que,
evidentemente, repercute no aprendizado (ver Captulo 26 - Audiologia
Clnica Como e Quando Avaliar. Achados nas Principais Sndromes
Genticas).
Figura 7.37: Raio-X de polissindactilia das mos na Figura 7.38: Aspecto do fentipo da sndrome de
sndrome de Apert. Apert, onde observa-se polissindactilia em mos e ps.
Vrios outros sistemas devem ser investigados, pois ao que tudo indica
o pleiotropismo um marco desta sndrome.
O tratamento deve ser vinculado cirurgia plstica craniofacial e
tambm das mos e dos ps (ver Captulo 16 - Fissuras Congnitas da Face e
do Crneo e Captulo 20 - Malformaes das Mos e Ps), como tambm do
adequado tratamento ortodntico.
Aspectos Genticos:
- Causado por substituies especficas envolvendo aminocidos adjacentes
(Ser 252 Trp ou Pro 253 Arg) na ligao entre a segunda e terceira ala
de imunoglobulina de domnio do receptor do fator de crescimento do
fibroblasto (FGFR2) (ver Captulo 3 - Anamnese, Exame Clnico Dirigido e
Parmetros Antropomtricos dos Desvios Fenotpicos);
- Patologia de herana autossmica dominante, sendo a grande maioria
dos casos devida a mutaes novas. O risco de recorrncia para pais
normais praticamente desprezvel. J o risco para filhos de indivduos
afetados de 50%.
Aspectos Clnicos mais frequentes:
- Polissindactilia de ps e mos;
- Fenda palpebral anti-mongolide;
- Pseudoexoftalmia por hipoplasia dos ossos orbitais;
- Hipertelorismo;
- Braquicefalia: distncia antero-posterior menor que latero-lateral, isto
fronto occiptal menor que biparietal;
- Ossificao precoce das suturas: craneosinostose;
- Face achatada;
- Estrabismo.
Manifestaes Orais:
- Microdontia;
- Micrognatia/Prognatia;
- Retardo na erupo dos dentes;
- Palato muito ogival;
- Respirao bucal;
- Apinhamento dos dentes superiores;
- Alto ndice de crie;
- Maxila hipoplsica;
- Protuberncias laterais no palato;
- Arco dental da maxila em forma de V (facilitando uma mordida cruzada
lateral);
- Ocluso prematura dos dentes molares (causando mordida anterior
aberta);
- Gengiva espessa;
- Dentes supranumerrios;
- Comprometimento da ocluso;
- Reduo no volume da cavidade oral (devido a uma presso exercida pela
obstruo da nasofaringe no palato mole;
- Deformidades dentais e alveolares;
- Lbios: forma de arco cruzado no arco superior ou em forma trapezoidal
nos dois lbios. Os lbios podem ou no fechar-se totalmente;
- Higiene oral deficiente devido aos portadores possurem deficincias nas
mos e pouca mobilidade nos braos.

6. SNDROME DE MARFAN:
Aspectos Genticos:
- Localizao gnica: 15q21.1;
- Gene com penetrncia incompleta (indivduos portadores do gene
dominante que podem eventualmente no express-lo);
- Em condies normais, este gene induz produo de uma protena
chamada fibrilina, importante para formao das fibras elsticas
encontradas no tecido conectivo, que parecem contribuir para a fora e
elasticidade deste. Aparentemente, os portadores desta sndrome tm
fibrilina escassa e defeituosa, sendo que os tecidos esticam-se devido a
sua incapacidade para resistir distenso normal. Portanto, o gene
fibrilina-1 responsvel pelo fentipo da sndrome de Marfan;
- Tambm podem ocorrer atravs de mutaes - modificao do material
gentico relacionado ao cromossomo 15;
- Disfuno hereditria dos tecidos conectivos (material que sustenta os
tecidos das juntas do organismo, afetando vrias estruturas do corpo
humano: esqueleto, vasos sanguneos, pulmes, corao, olhos,
ligamentos, membrana fibrosa que recobre o crebro e a coluna vertebral.
- Malformaes sseas: membros alongados e aracnodactilia gerando o
fentipo clssico do indivduo longilneo definido como marfanide
(Figuras 7.39 e 7.40);
- Cardiopatia: coartao da artria aorta com consequncias vaso-pressivas
(ver Captulo 15 - A Gentica das Cardiopatias Congnitas);
- Membros longos e crescimento desproporcional (Figuras 7.41 a/b);
- Anomalia dos olhos caracterizada pela ectopia de cristalino, expressada
pela subluxao que do tipo temporo-apical (Figura 7.42);
- Face alongada e estreita;
- Articulaes frouxas (dotadas de extrema mobilidade);
- Lordose torxica;
- Escoliose;
- Fragilidade nos ligamentos;
- Leses nas articulaes.
Figura 7.39: Adoles-

cente longelneo com
coartao da aorta e
aracnodactilia, por- Figura 7.40: Aracnodactilia de membros superi-
tador da sndrome de ores e inferiores em paciente portador da sndrome
Marfan. de Marfan.
Figuras 7.41 a/b: a) Curva antropomtrica de estatura em portadores da sndrome de Marfan do sexo
masculino, dos 2 aos 16 anos de idade (PYERITZ, 1985); b) Curva antropomtrica de estatura em
portadores da sndrome de Marfan do sexo feminino, dos 2 aos 16 anos de idade (PYERITZ, 1985).
Figura 7.42: Olho de portador da sndrome de Marfan Figura 7.43: Lactente com sndrome de
com ectopia temporal do cristalino (Setas). Marfan, onde observa-se uma importan-
te aracnodactilia.
Manifestaes Orais:
- Prognatismo;
- Palato ogival e estreito;
- Apinhamento dos dentes;
- Instabilidade da ATM;
- Arcada relativamente pequena;
- Malocluso;
- Fcil extrao e queda dos dentes;
- Erupo tardia;
- Aproximao das arcadas dentrias;
- Alta incidncia de cries;
- Dentes frgeis, propcios a eroses;
- Falta de espao para erupo de permanentes;
- Alteraes estruturais em dentes permanentes;
- Estria araforme em incisivos centrais superiores;
- Atrofia de cspides dos molares;
- Incisivos salientes;
- Maxila e mandbula frequentemente atingidos por raquitismo.
Explicao dos problemas relacionados com as caractersticas orofaciais:
1. O desenvolvimento da mandbula e maxila so lentos, sendo frequentemente

atingidos pela hipovitaminose D e suas deformaes aparecem tardiamente,
em geral aps dois anos com todo o perfil clnico pertinente a associao
desta hipovitaminose, que caracterstica de situaes onde h um
crescimento importante sem o complemento adequado da referida vitamina.
2. A dentio decdua e permanente frequentemente alterada. Os incisivos
centrais inferiores em sua cronologia normal erupcionam por volta do 7
ms, porm na presena da hipovitaminose D s erupcionaro por volta do
10/12 ms ou at mais tarde. Os molares podem erupcionar antes dos
incisivos laterais ou mesmo dos centrais, que so frequentemente
hipoplsicos, tendo precocemente a presena de cries. O espao para a
erupo dos permanentes insuficiente para o correto posicionamento dos
dentes, isto devido retrao da maxila e mandbula por serem estreitos
demais e possurem uma articulao defeituosa. Alteraes nos germes
dentrios permanentes podem ocorrer devido a hipovitaminose D, havendo
eroses e consequente perda de substncias do esmalte com leso subjacente
de dentina. Essas eroses do aspecto poroso ao dente.
O diagnstico precoce importante no sentido da preveno das leses
vasculares, principalmente no que concerne ao risco da patologia
correlacionada com a artria aorta. Frequentemente o paciente s se dar
conta de que tem a doena quando a aorta estar prestes a se romper, ou
pelas dores articulares que surgem aos esforos mnimos. O gene sequenciado
da fibrilina determina o principal componente protico da uma membrana
que envolve os ossos e est presente nos vasos sanguneos. Se h uma
mutao desse gene, a produo da fibrilina torna-se deficiente e pode
enfraquecer a artria. A fibrilina tambm contribui para o controle do

crescimento sseo e tambm encontrada em outros tecidos, como na
musculatura do olho humano e, consequentemente, alm da ectopia do
cristalino, responsvel por vcios de refrao e descolamentos de retina
que pode ser, ocasionalmente, uma emergncia que induz a investigao
deste diagnstico.
Para chegar descrio da doena, buscou-se o que havia de comum
entre corao, olho e ossos, as trs principais partes do corpo afetadas pela
sndrome. Em 1986 os bioqumicos conseguiram isolar a fibrilina.
- SNDROME DE EHLERS-DANLOS -
A sndrome de Ehlers-Danlos tem sido descrita com mais de dez

subtipos dos quais, a grande maioria, representado por modelos
autossmicos dominantes.
A do Tipo I tem uma incidncia de 1/20.000, enquanto que a do Tipo IV
ocorrem em 1/1.000.000, sendo esta ltima tambm autossmica dominante,
mas com uma frequncia de mutaes novas em 50% dos casos. As formas
recessivas so a Tipo II subtipo B, Tipo VI, Tipo VII subtipo C e Tipo X, enquanto
que o Tipo V e Tipo IX so definidas como ligadas ao sexo. Portanto, pela
maior expressividade desta sndrome tratar-se de herana autossmica
dominante, este ser o nosso modelo clnico (Figuras 7.45 e 7.46).
Figura 7.45: Adolescente com sndrome Figura 7.46: Ehlers-Danlos que trabalha em circo como
de Ehlers-Danlos, onde conseguimos ob- contorcionista, demonstrando uma hiperelasticidade
servar que seu corpo consegue dobrar-se da sua coluna vertebral toracolombar.
at quase o tamanho do seu fmur, carac-
terizando a frouxido ligamentar dessa
sndrome.
A grande determinante para o diagnstico expressada pelo aumento
da elasticidade e fragilidade dos tecidos, que claramente observada pela
frouxido ligamentar, que apresentada pelo modelo dos contorcionistas no
palco dos circos. Estes indivduos tem uma capacidade de hiperestender e
ou flexionar todo e qualquer tipo de articulao, independente do tamanho
desta, de tal forma que conseguem praticamente manter-se do tamanho
pouco maior ao seu fmur ou trax, visto que cabem em pequenas caixas. Ao
palpar-se a textura dos pavilhes auriculares a sensao de estarmos
apalpando somente os lbulos auriculares, a expresso muitas vezes ouvida
Eles so muito moles e tem orelha gostosa de se apalpar. Conseguem dobrar-se
e colocar o dedo da mo nas costas dela!.
O intelecto normal; podem apresentar vcios de refrao,
descolamento de retina, hemorragias de cmara posterior do globo ocular;
problemas de audio; infeces de vias areas superiores; cardiopatias (ver
Captulo 15- A Gentica das Cardiopatias Congnitas); vasculopatias com risco
das artrias, principalmente abdominais; alteraes do trnsito digestivo e
distrbios da morfologia do trato urinrio, que podem apresentar divertculos
vesicais, que propiciam maior risco de infeces do trato urinrios.
Os defeitos genticos determinantes dos modelos autossmicos
dominantes no so bem definidos, no entanto reconhecesse-se que o maior
comprometimento est vinculado a anomalias do colgeno do Tipo III, definido
pelo gene mutante COL3A1, enquanto que a anomalia do colgeno Tipo V,
responsvel pela sndrome de Ehlers-Danlos do Tipo I, induzida pelo gene
mutante COL5A.
As Principais Caractersticas Clnicas so:
- Inteligncia normal;
- Elasticidade exagerada da pele, mobilidade anormal das articulaes;
- Anormalidades oculares, vasculopatias com acidentes vasculares
hemorrgicos;
- P plano;
- Processo de cicatrizao anmalo;
- Hemorragias aps extraes dentrias, periodontites e queda precoce
dos dentes.
- SNDROME DE SAINTON (Disostose Cleidocraniana) -
Com frequncia o diagnstico diferencial do tocotraumatismo,

caracterizado pela fratura de clavcula, quando identificado bilateralmente,
deve ter como hiptese diagnstica diferencial a Disostose Cleidocraniana.
Os pacientes acometidos por esta sndrome costumam apresentar, durante
a primeira infncia, uma fontanela extremamente ampla cuja maturao
(fechamento) extremamente tardia, em muitos casos temos a evidncia da
persistncia da fontanela at 5 a 6 anos de idade e ao palparmos o crnio de
um adulto conseguimos detectar uma depresso que caracteriza o fechamento
tardio da fontanela; o intelecto normal; h um evidente telecanto, podendo
ocasionalmente expressar-se devido a um hipertelorismo. A musculatura do
trapzio hipertrofiada, sugerindo um pescoo alado. Observamos com
frequncia hipoplasia malar bilateral, que favorece a recorrncia de
sinusopatias.
O sinal mais evidente e que determina o diagnstico a ausncia ou
incompleta ossificao da clavcula (lembramos que a ossificao clavicular
membranosa e tem dois pontos de ossificao primria, que se confluem
com a parte mdia da clavcula, que est ausente por falta de fuso destas
extremidades) e na propedutica o msculo externo cleidomastoideo no
visualizado e sua insero est ausente palpao. Essa condio clnica
permite ao examinador unir ambos os ombros praticamente juntos a poro
anterior do trax do paciente, conforme Figuras 7.47, 7.48 e 7.49.
As alteraes sseas no se limitam clavcula e esto presentes
com menor expresso nas costelas e nos ilacos, no entanto podem ser mais
evidentes nos ossos do carpo, onde observamos algumas pequenas fuses
destes com idade ssea atrasada e falanges reduzidas.
Outro marco dessa sndrome determinado pela propedutica buco-
maxilo-facial. Caractersticas Orais: Prognatia; hiperdontia (dentes
supranumerrios); erupo dentria tardia; palato ogival; malocluso;
macrodontia; apinhamento dos dentes; diastema; razes malformadas;
hipoplasia do esmalte.
Figura 7.47: Paciente com expresso clnica

da Disostose Cleidocraniana de Sainton, carac-
terizada pela agenesia de clavculas e telecanto.
Figura 7.48: Pai e filho portadores de Disostose

Cleidocraniana de Sainton, onde possvel obser-
var-se, alm dos sinais da agenesia de clavcula, a Figura 7.49: Trs irmos comprometidos pela
hipertrofia de trapzio no pai. Evidente modelo Disostose Cleidocraniana de Sainton, com
Autossomico Dominante. telecanto.

- OSTEOGNESE IMPERFECTA -
A Osteognese Imperfecta um exemplo de pleiotropismo porque os
diversos sinais e sintomas, em rgos distintos, obedecem a nica patognese
que um defeito do colgeno I, sendo este o componente essencial do osso
correlacionado calcificao e normalidade estrutural das fibras de
colgeno. A deficincia de calcificao pela anormalidade da sntese das
fibrilas gera fragilidade ssea com suas consequncias clnicas de maior
expresso nos antecedentes dos portadores que referem mltiplas fraturas,
havendo alteraes da estrutura odontolgica, enquanto que a esclertica
azulada ocorre pela diminuio do tecido conectivo fibrinoso que cobre a
esclera. Uma progressiva histria de hipoacusia pode ocorrer e habitualmente
s bem definida a partir da adolescncia, no obstante deva ser investigada
anualmente com o exame de audiometria.
O gene possui expressividade varivel, desde casos de fragilidade ssea
grave, at casos em que a nica manifestao so as esclerticas azuladas.
possvel que algum portador do gene no apresente sinal clnico evidente.
Os defeitos esquelticos que podem ser evidenciados esto relacionados
com as mltiplas fraturas e seu resultado de consolidao.
Aspectos Genticos:
- Localizao gnica: 7q21;
- Gene com expressividade varivel;
- As formas dominantes so devidas a uma reduo da expresso da COL1A1;
- um distrbio do tecido conjuntivo, caracterizado por casos de fragilidade
ssea grave at casos em que a nica manifestao so as esclerticas
azuis, ou ainda no h sinal clnico (Figura 7.50);
- Pode apresentar trs tipos de manifestaes:
- Tipo I: Autossmica dominante; a forma mais leve, benigna e frequente,
chamada de doena de Lobstein. Dividi-se em trs subgrupos: A, B e C;
- Tipo II: Autossmica recessiva; a forma mais grave, levando morte
intra-uterina ou logo aps o nascimento. Tambm dividido em trs
subgrupos: A, B e C;
- Tipo III: Autossmica dominante; uma forma rara e em geral no so
casos letais, mas todos os afetados possuem fragilidade ssea extrema,
causando mltiplas fraturas, deformidades de ossos longos, crnio e
coluna;
- Tipo IV: Autossmica dominante; apresenta grande variedade na
freqncia e nmero de fraturas no perodo neonatal e a freqncia de
fraturas mxima durante a infncia, ocorrendo reduo marcante na
incidncia das mesmas aps a puberdade e na vida adulta. dividido em
dois subgrupos: A e B.
- Fragilidade ssea (Figura 7.51);
- Otosclerose;
- Esclerticas azuis (Tipo I);
- Baixa estatura em alguns casos;
- Surdez precoce;
- Na forma recessiva, denominada de doena de Vrolik, pode ocorrer bito
neonatal por fraturas torcicas intra-uterina;

- Deformidade ssea dos ossos longos e da coluna, de grau moderada a
grave.
Figura 7.50: Osteognese Imperfeita: Observem a expresso do modelo autossmico dominan-

te, onde h vrias geraes comprometidas e ambos os sexos afetados.
Aspectos Orais:
Como um distrbio de origem mesodrmica, isto , reflete na formao
da dentina, provoca a Dentinognese Imperfeita, embora muitos casos possam
ocorrer sem envolvimento com esta sndrome. O esmalte raramente
envolvido e quando isto acontece, tende a fraturar mais facilmente.
H uma matriz dentinria normal com fibrilas de Tomes na periferia,
mas como os tbulos esto fechados devido a disjuno dos odontoblastos,
que no apresentam fibrilas e os defeitos na formao da matriz levam a
ocluso dos canais vasculares.
As clulas pulpares perifricas produzem fibras pr-colgenas, que
no so convertidas em colgeno, exceto as que so contguas com os vasos
sanguneos, tambm a matriz est inadequadamente mineralizada e faltando
substncias de cemento. Os dentes opacos tem poucos tbulos e os que
esto presentes so pequenos, estreitos e tortuosos. O limite amelo-
dentinrio tende a ser bem delgado em alguns casos. Abaixo do manto
dentinrio os tbulos diminuem em nmero e esto organizados
irregularmente, com frequentes ramificaes, as quais aumentam ainda
mais a medida que se aproximam da polpa. Alguns dos tbulos tem dimetro
largo (Figura 7.52).
As coroas so bulbosas e geralmente so menores que o normal,
principalmente na dimenso incisivo cervical. A juno coroa e raiz sub-
obliterada.
Os odontoblastos esto geralmente reduzidos ou ausentes na regio
da poro coronal da polpa, podendo ter fibras colgenas em abundncia. A
polpa est drasticamente reduzida em seu volume.
Os dentes exibem uma dentina normal opalescente e displasia
dentinria. Em alguns pacientes, a cmara pulpar pode estar obliterada, em
geral nos incisivos e primeiros molares. As razes podem ser curtas.
Figura 7.51: Paciente com

Osteognese Imperfeita, com his-
tria de 26 fraturas durante os
Figura 7.52: Ortopantografia de Osteognese Imperfecta onde
primeiros 6 anos de idade, de-
observa-se alteraes numricas e estruturais dos dentes,
monstrando o comprometimento
com alteraes tanto das razes quanto do esmalte.
odontolgico.
A cor dos dentes tem sido descrita como opalescente, translcida,

cinza, rosa, amarela e marrom. Os dentes que levam mais tempo erupcionados,
em especial os que esto desgastados pelo atrito, tomam tonalidades mais
escuras.
A erupo dos dentes foi relacionada por alguns autores como tardia e
prematura. Na mesma pessoa pode-se ver cores distintas, sendo as variaes
mais frequentes as que se produzem entre os dentes anteriores e posteriores.
Um dente com a cmara pulpar reduzida torna-se menos sensvel aos
estmulos externos (Figuras 7.53 a/b/c).
Manifestaes Orais:
- Dentinognese imperfeita;
- Dentes opalecentes na dentio decdua;
- Anomalia de tamanho e extenso de polpa;
- Micrognatia moderada;
- Cmara pulpar obliterada;
- Razes curtas;
- Dentes translcidos, cinza, rosa, amarelo e marrom;
- Erupo tardia ou prematura;
- Dificilmente atinge o esmalte;
- Limite amelodentinrio delgado;
- Coroas menores que o normal (principalmente na direo inciso-cervical);
- Constrio na juno amelo-cementria.
A B
Figuras 7.53: Em A e B observe a

expresso das esclerticas azuladas
em portador da Osteognese Imper-
feita tipo Vrolik; Em C observe a
expresso das alteraes da
odontognese.
MODELO DE HERANA AUTOSSMICA RECESSIVA
a) Ambos os pais de um afetado so heterozigticos para este gene;

b) A heterozigose pode ser detectada por intermdio de testes especficos e
por gentica molecular;
c) H uma alta frequncia de afetados por consanguinidade;
d) Cada irmo de afetado tem risco de 25% de ser afetado (recorrncia);
e ) Cada irmo normal de um afetado tem o risco de 50% de ser
heterozigtico;
f) Ambos os sexos so afetados na mesma frequncia (1/1);
g) O afetado sempre homozigtico;
h) Homens e mulheres so igualmente capazes de transmitir o alelo mutante
para qualquer um de sua prole;
i) Um nico portador heterozigtico no consegue transmitir a desordem
para sua prole;
j) O carter autossmico recessivo tem um modelo de herana horizontal,
consequentemente a expresso em uma famlia est limitada prole de
um determinado casal no afetado;
k) A frequncia gnica do alelo mutante das desordens recessivas igual
ao quadrado da incidncia populacional do distrbio em questo;
l) Indivduos com manifestaes recessivas apresentam entre si pequena
variabilidade da expresso clnica;
m) O produto gnico que envolve as desordens autossmicas recessivas
comumente uma protena enzimtica;
n) Mutaes novas so raramente reconhecidas em afetados homozigticos
com desordens autossmicas recessivas, pois haveria a necessidade de
uma mutao comprometer dois alelos mutantes de forma concomitante.
- CASAMENTOS CONSANGUNEOS -
Aconselhamento Gentico para primos em 1 grau:

Uma criana nascida de pais no sanguneos corre risco de 1% de
apresentar qualquer doena recessiva (homozigose por origens distintas) e
de 2% de ter defeitos condicionados por outros mecanismos (total: 3%). Por
outro lado, uma criana nascida de casal de primos de 1 grau corre este
mesmo risco (3%), acrescido do risco de homozigose por origem comum quanto
a qualquer gene recessivo patognico, que de 6%. Assim, o risco global fica
sendo de 1% + 6% + 2% = 9%.
claro que, se o casal j tiver filho afetado por doena recessiva, o
risco de ser igualmente afetada a criana seguinte ser de 25%, pois a
afeco da primeira demonstrou a presena do gene patognico em ambos os
progenitores.
Comparado com isso, o risco de 9%, que se estima quando na famlia
no h precedentes de doena recessiva, no alto; mas mesmo assim
suficiente para desencorajar a reproduo de casais de primos em 1 grau,
os quais, ao se constiturem, deveriam considerar absteno de produzir
prole.
O casamento consanguneo favorece a homozigose de um gene
recessivo raro (Quadro 7.5).
Um casal de noivos, primos em 1 grau, sem anomalias ou doenas

hereditrias na famlia dos dois, deseja saber o risco de ter uma criana
afetada por doena gentica.
Um casal de primos em 1 grau tem um risco de cerca de 9% de ter
uma criana afetada por uma doena ou defeito hereditrio, sendo 3% o

risco que ocorre em qualquer criana de casal no consanguneo, adicionado
de 6% da consanguinidade (Tabela 7.5):
- HIPOTIROIDISMO CONGNITO (CRETINISMO) -

O hipotireoidismo congnito a falta de fabricao ou a fabricao em
doses insuficientes de um hormnio da glndula tireide, o T4, por vrios
motivos. A ausncia desse hormnio impede o desenvolvimento fsico e
neurolgico da criana. A 5 parte dos bebs que nascem com o problema
tem sinais caractersticos e no Brasil a incidncia de casos de 1 para
3.500 nascimentos. O tratamento variado e normalmente consiste na
administrao de um hormnio sinttico, de produo nacional. Segundo os
mdicos, essas doenas que ocasionam leses mentais irreversveis quando
tratadas tardiamente, podem ser prevenidas quando detectadas em crianas
de 2 dias a dois meses de idade, atravs de pesquisas com gotas de sangue
dos bebs nos berrios. Somente na Grande So Paulo, de cada 30 mil
crianas que nascem mensalmente, 10 a 12 so atingidas pelo hipotireoidismo
congnito, o que corresponde a uma taxa de 1 para cada 3.000 recm-nascidos
(Figuras 7.54 e 7.55).
Essa doena hereditria e causada pela falta de uma enzima que
inibe a formao do hormnio da tireide (o T 4 ) fundamental para o
desenvolvimento fsico e cerebral. As crianas atingidas pela doena
costumam ter faces redondas, pescoo curto, lngua para fora e no reagem
aos estmulos externos. Porm, de cada 3 a 5 casos, somente 1 apresenta
Fig. 7.54 (esq.):
Criana com hipo-
tiroidismo cong-
nito, apresentan-
do hipotonia dis-
creta, ponte nasal
baixa, pescoo cur-
to e hrnia umbi-
lical.
Figura 7.55: Face de cretinismo tpico do

hipotiroidismo congnito, com macroglossia, ponte
nasal baixa, telecanto e miedema facial.
estas caractersticas. O tratamento feito com dosagens de hormnio e a
doena considerada de difcil diagnstico clnico, nos primeiros meses de
vida, sem auxlio dos exames laboratoriais (ver Captulo 8- Gentica Bioqumica).
- MUCOPOLISSACARIDOSES -
So molstias decorrentes do distrbio do metabolismo de

mucopolissacardeos, provocadas pela ausncia de determinadas enzimas
lisossmicas, que participam do processo. Os mucopolissacardeos acumulam-
se nas clulas do fgado, nervosas, sseas, cartilaginosas, glandulares,
cardacas, da crnea, meninges, etc.; sendo o excesso eliminado na urina,
servindo como diagnstico. Os principais sintomas clnicos so: Alteraes
esquelticas graves, comprometimento intelectual e opacidade da crnea.
Existem 6 tipos de mucopolissacaridoses e o diagnstico diferencial feito
principalmente pela substncia excretada na urina. Como exemplo podemos
citar a Sndrome de Hurler (MPS-I) onde o afetado apresenta: nanismo,
comprometimento intelectual, cataratas e manifestaes orais como lngua,
gengivas e alvolos hipertrofiados; incisivos pequenos e muito afastados e
atraso na formao da raiz dos dentes permanentes. A sndrome de Hunter
uma forma mais benigna, permitindo uma maior sobrevivncia. As
alteraes bucais se caracterizam por mandbula curta e larga, lbios grossos,
atraso na erupo dentria. A sndrome de Hunter causada por um gene
recessivo ligado ao cromossomo X e a de Hurler autossmica recessiva (ver
Captulo 8- Gentica Bioqumica) (Figuras 7.56, 7.57 e 7.58).
Figura 7.56: Portador da sndrome de Hurler com Figura 7.57: Portador da sndrome de Hunter
ponte proeminente, engorgitamento facial e ligada ao X com edema palpebral e impregnao
opacificao de crnea. da face.
Figura 7.58: Sndrome de Hurler, evidenci-

ando macrocrania, telecanto, opacificao de
crnea, mixedema labiofacial, hipertricose.
Face caracterstica da descrio de
gargulismo
- ALBINISMO -
Anomalia que caracteriza-se pela ausncia total de pigmento que d

cor pele, a melanina, em virtude da ausncia de enzimas envolvidas na
fabricao de pigmento, existindo a sua principal forma definida como
Albinismo oculocutneo (OCA1) que expressa-se por uma tirosinase negativa
subdividida, conforme Captulo 8- Gentica Bioqumica.
Caractersticas:
- Pele rosada;
- Olhos azulados com pupilas avermelhadas quando expostas a foco de luz;
- Cabelos brancos ou amarelados;
- Nistagmo, fotofobia, defeitos de viso;
- Predisposio a neoplasias de pele.
- Figuras 7.59 e 7.60.
A outra forma de Albinismo oculocutneo (OCA2), um erro metablico
determinado por um gene autossmico recessivo, a qual est vinculada com
tirosinase positiva e est locada no cromossomo 15q11.2. Quase todos os
casos so provenientes de casamentos consanguneos porque os indivduos
heterozigotos so muito raros na populao (3%) (ver Captulo 8- Gentica
Bioqumica).
O risco de recorrncia em irmo de afetado de 25% porque os pais
devem ser heterozigotos.
Frequncia: 1/20.000 entre os brancos e 1/10.000 entre negros. As
formas parciais de albinismo incluem mechas brancas nos cabelos e reas
despigmentadas da pele, sendo possvel que outros mecanismos originem
esses defeitos.
Figura 7.59: Criana com Albinismo Figura 7.60: Pr-adolescente com Albinismo
oculocutneo, com leses de queimadura solar. oculocutneo, onde expressa-se a fotofobia.
- FENILCETONRIA (ou P.K.U.) -

A fenilcetonria ou oligofrenia fenilpirvica, um erro inato do
metabolismo dos aminocidos em que o paciente apresenta uma deficincia
da enzima fenilalanina-hidroxilase, frao I, que transforma a fenilalanina
em tirosina, no fgado. Como consequncia, h aumento de fenilalanina e de
seus tecidos metablicos nos tecidos do corpo, com a eliminao de cido
fenilpirvico na urina. O excesso de fenilalanina no sangue prejudica o
desenvolvimento cerebral (ver Captulo 8- Gentica Bioqumica).
Quadro Clnico:
O E.E.G. anormal. O comprometimento intelectual a principal
marca registrada desta doena. A maioria apresenta um Q.I. inferior a 20,
de idiota portanto, ficando o restante no grupo dos imbecis, com Q.I.
menor que 50. As peculiaridades do quadro mental e das manifestaes
neurolgicas sero abordadas no estudo sobre as oligofrenias.
A importncia de se descreverem manifestaes clnicas precoces e
facilmente reconhecveis fundamental no tratamento da fenilcetonria, j
que nas fases iniciais da vida capaz de impedir a degenerao intelectual.
As manifestaes clnicas gerais, infelizmente no so caractersticas nesta
doena, tendo sido descritas algumas que enumeramos a seguir:
a) Vmitos constantes e rebeldes que podem aparecer no perodo de recm-
nascidos, respondendo mal aos tratamentos habituais;
b) Irritabilidade acentuada, traduzida por choro constante no lactente;
c) Urina com cheiro caracterstico, comparada a cheiro de rato ou cheiro
de bicho;
d) Tem sido descrita associao da doena a defeitos fsicos grosseiros (ps

planos, dentes incisivos afastados, epicanto, sindactilia parcial, cabea
pequena) mas como se v, esses sinais, individualmente, so muito
inespecficos;
e) Cabelos loiros e finos, pele clara e delicada e olhos azuis, em 90% dos
fenilcetonricos. A pele e o cabelo so mais claros do que os irmos
normais, por dficit na formao de melanina.
f) Quanto manifestaes neurolgicas, 1/3 dos pacientes tem sinais
mnimos (hiperatividade dos reflexos tendinosos profundos, mediana
hipertonicidade muscular, alteraes da marcha e tremores), enquanto
os outros restantes tem sinais mais graves.
Diagnstico:
Depende da pesquisa sistemtica da fenilcetonria, nas fases iniciais
da vida, a fim de se identificar a doena, antes da instalao de leses
nervosas irreversveis. Se for detectada at o 5 ms de vida, a anomalia
pode ser evitada ou pelo menos atenuada, com uma dieta pobre em
fenilalanina. A deteco precoce, o tratamento e o aconselhamento gentico
em famlias com afetados, so de grande importncia em gentica mdica.
O mtodo ideal para se fazer um diagnstico a dosagem de fenilalanina
no sangue. chamado de mtodo de Guthrie e emprega pequena quantidade
de sangue obtido por puno do calcanhar e tem a vantagem de fornecer
informaes j na 1 semana de vida.
Como mtodo sistemtico ou screening, existe um outro que a
pesquisa de cido fenilpirvico na urina pelo teste das fraldas, usando-se o
cloreto frrico, que de execuo simples e barata. O teste consiste em se
fazer reagir cloreto frrico a 10% com urina fresca e o desenvolvimento de
uma cor verde oliva indica reao positiva. Essa reao feita antes de 1 ms
de vida pode ser negativa, mesmo na presena de fenilcetonria, motivo pelo
qual no deve ser feita antes dessa idade. Falsos resultados negativos podem
ocorrer quando o cido fenilpirvico est em nvel inferior a 0,2mg/ml (urina
diluda, pequena formao desse cido, em pacientes com pequena ingesto
protica ou por decomposio do cido em urina no fresca). Alm disso,
podem ocorrer falsos resultados positivos que so encontrados em outras
anomalias enzimticas. Portanto, o exame de urina deve ser sempre
confirmado pelo exame de sangue.
Tratamento:
O tratamento consiste em um dieta pobre em fenilalanina e parece
que o mais aconselhvel manter a dieta at os 7 anos de idade, devendo
iniciar o mais precocemente possvel, pois a grande maioria dos doentes,
tratados nos primeiros meses, apresenta melhoras sensveis do estado
mental. Deve-se ter em conta que a fenilalanina um aminocido essencial
e no pode, portanto, ser excluda de todo. Existem leites especiais (Lofenalac
e Ketonil) em que a quantidade de fenilalanina a mnima indispensvel,
que so a base da dieta e aos quais podem se acrescentar pequenas
quantidades de certos alimentos comuns (segundo indicaes que se
encontram em tabelas especiais). As crianas toleram bem a dieta, apesar
de no ser ela muito agradvel, porque no se acostumaram a alimentos
mais saborosos.
Os resultados no so alentadores, quando a dieta instituda
tardiamente. Por outro lado, preciso muita segurana no diagnstico precoce,
pois h risco de que a dieta prejudique o desenvolvimento da criana no
afetada. As dietas que no empregam esses leites comercializados, so no
entanto, muito trabalhosas, tendo como parte principal os hidrolisados de
casena, tratados de maneira a eliminar a fenilalanina e so tanto mais
dificilmente realizveis quanto menor o lactente a ser tratado. Infelizmente
a doena descoberta, em mdia aos 15 meses de vida. (ver captulo 8 Gentica
BIoqumica (EIM).
Aspectos Genticos:
A doena herdada segundo um padro autossmico recessivo. Nos
Estados Unidos, graas aos testes feitos em massa, em recm-nascidos,
calcula-se que a incidncia seja de 1/10.000 nascidos vivos. Entre 50 pessoas,
uma portadora de seu gene: Aa. Deve-se evitar os casamentos consanguneos
em famlias afetadas. Alm disso prudente que os membros normais dessas
famlias se submetam a o teste de tolerncia fenilalanina, o qual visa a
deteco dos heterozigotos: aps a ingesto grande quantidade de fenilalanina,
acompanha-se por dosagens sucessivas no plasma, a eliminao da
sobrecarga. O aminocido volta ao nvel comum, bem mais depressa no
homozigoto normal, do que no heterozigoto.
- ANEMIA FALCIFORME -
Patologia hematolgica de carter autossmico recessivo,

caracterizado, principalmente, por sndromes hemolticas com anemia crnica
vinculadas a situaes de hipoxemia, isto , a diminuio (tenso) de
concentrao de oxignio faz com que as hemcias deformem-se por agregados
moleculares intraeritrocitrios, que cristaliza-se lembrando uma foice,
originando a nomenclatura de Sikle Cell e da a terminologia das
hemoglobinopatias, que tambm conhecida como drepanocitose ou siclemia.
A anemia falciforme costuma ter consequncias graves na forma
homozigtica, enquanto que em heterozigose , habitualmente, assintomtica.
Estes indivduos portadores do denominado trao falciforme raramente
expressam evidncias clnicas que alertem o clnico na investigao desse
diagnstico. No entanto, em situaes especficas que geram diminuio da
oximetria srica (diminuio da concentrao do oxignio no sangue)
determinados por cardiopatias, broncopneumonias, outras situaes de
insuficincia respiratria, hipotermia (frio), ambientes de altitudes elevadas
e de hemorragias agudas entre outras causas; acarretam o primeiro estmulo
da fisiopatologia, que caracteriza a sequncia clnica da doena (Figuras
7.61, 7.62 e 7.63).

Figura 7.61: Hemcias falcisa- Figura 7.62: Fenmeno Trom- Figura 7.63: Obliterao vascular
das boemblico por hemcias falcisa- por acmulo de hemcia falcisada
das. intraluminar.
A agregao eritrocitria na rede capilar, gerada pelo processo de

falcisao das hemcias, que foi induzida pela diminuio da concentrao
do oxignio, acarreta uma falta de aporte tecidual de oxignio (mltiplos
microenfartos) com consequente respirao celular anaerbica, atravs do
cido pirvico, produzindo maior concentrao de cido lctico e,
consequentemente, dores que, quando ocorrem em musculatura estriada,
apresentam a clssica sensao de mltiplas cibras, este processo
concomitante a uma crise hemoltica. Tal sequncia fisiopatolgica , portanto,
caracterizada pelos seguintes fenmenos: a) Sndrome Tromboemblica; b)
Sndrome Vaso Oclusiva; c) Sndrome Ictrica; d) Sndrome Dolorosa; e)
Sndrome do Sequestro Tecidual.
O sequestro tecidual ocorre da sequncia de respirao anaerbia
celular, que gera leso e progressiva morte celular, tendo como principal
modelo expressado pela autoesplenectomia, com suas repercusses
imunolgicas de principalmente reduo da atividade de opsonizao e
consequente desfavorecimento da fagocitose bacteriana pelos macrfagos.
So dois os principais agentes infecciosos que comprometem os portadores
da hemoglobinopatia S: O Estreptococo Pneumonie, que potencialmente a
principal etiologia das infeces bacterianas deste grupo de doentes, quando
no imunizados com a vacina anti-pneumococica; e Salmonella Tiphimurium,
que apresenta leses osteolticas com consequncias severas das
osteomielites ou mesmo das ostetes, que so de difcil controle teraputico.
As manifestaes clnicas, classicamente descritas no perodo neonatal,
so definidas pelas sndromes de mo e p que expressam-se com edema
distal dos membros, definido ao mecanismo fisiopatolgico anteriormente
descritos, enquanto que durante a primeira infncia evidencia-se uma
pequena hepatoesplenomegalia que, como descrito, evolui para uma regresso
do bao, devido a auto-esplenectomia.
O determinante gnico desta patologia uma mutao na posio 6
da sequncia da cadeia -hemoglobina onde o cido glutmico, que trocado
pela valina, que consiste na troca de uma timina por uma adenina, sendo
que esta simples modificao pode ser utilizada como forma didtica de
valorizar os modelos de Erros Inatos do Metabolismo (ver Captulo 8- Gentica
Bioqumica).
O diagnstico feito por prova de falcisao e eletroforese de
hemoglobina, onde evidencia-se, na primeira situao, a falcisao das
hemcias em meio pobre de oxignio e a presena de hemoglobina S na
eletroforese.
MODELO DE HERANA LIGADA AO SEXO

aquela determinada por genes que localizam-se no cromossomo X e
no apresentam alelos no cromossomo Y.
Nas clulas diplides encontramos 46 cromossomos, sendo que 22
pares so comuns s clulas dos homens e das mulheres e so denominados
cromossomos autossmicos. O par restante, denominado par sexual,
constitudo na fmea por 2 cromossomo X e nos machos por um cromossomo
X e um cromossomo Y, ambos bastante diferentes na sua morfologia.
Os cromossomo X e Y apresentam uma regio do cromossomo X sem
homologia no cromossomo Y onde esto os genes responsveis pela herana
ligada ao sexo (Figura 7.64).
TRANSMISSO DE HERANA LIGADA AO SEXO
Figura 7.64: Mecanismo de Transmisso da Herana Ligada ao Sexo.

O homem mais frequentemente afetado por caractersticas

recessivas ligadas ao sexo do que a mulher: em todos os casamentos em que
a mulher heterozigota, ou homozigota, podem resultar filhos afetados, mas
as mulheres podem ser afetadas, o que geralmente muito raro acontecer.
Os genes recessivos manifestam-se nos machos em dose simples e
nas fmeas necessrio estarem em dose dupla devido presena de dois
cromossomos X.
Neste tipo de herana, o gene da me se manifestar nos filhos do
sexo masculino, mas no nas filhas.
Entre os caracteres condicionados por genes localizados no cromossomo
X, os mais conhecidos so o Daltonismo ou cegueira a cores vermelho-verde,
a hemofilia, D.M.P. e as Displasias Ectodrmicas, entre outros, cuja
frequncia foi bem determinada na Inglaterra conforme incidncia expressa
na Tabela 7.6.
MODELO DE HERANA LIGADA AO X RECESSIVA

Herana Recessiva Ligada ao Sexo
a) Homens portadores do gene mutante expressam o carter sindrmico;
b) Mulheres portadoras do gene mutante, habitualmente no expressam o
carter clnico (Quadro 7.6);
c) Mes heterozigticas tem 50% de chances para transmitir o gene a
qualquer um de sua prole (tanto homem, quanto mulher);
d) O homem afetado por hemizigose transmite o gene para todas as suas
filhas e para nenhum de seus filhos homens;
e ) A frequncia gnica em mulheres duas vezes maior do que em homens.
- DISTROFIA MUSCULAR LIGADA AO X -

Existem dois tipos principais de Distrofia Muscular do modelo de
herana ligada ao sexo, de tal forma que tentaremos caracteriz-los
considerando as peculiaridades genticas em suas diferenas clnicas.
A nomenclatura definida pelos epnimos de Duchenne-Becker tem
sido utilizada de forma associada, para caracterizar as distrofias musculares
que constituem as mais frequentes e severas doenas ligadas ao X. Ocorrendo
na frequncia de 1 para 3.000 nascidos vivos do sexo masculino. A principal
diferena est em quando inicia e como evolui o quadro clnico.
A Distrofia Muscular Progressiva de Duchenne (DMD) expressa-se em
90% dos casos antes dos 5 anos de idade iniciando com histria de quedas
frequentes, andar na ponta dos ps progressivo, seguido de uma deambulao
e um levantar caracterizado como mioptico (Figuras 7.65 a/b e 7.66 a/b):
Ao ser solicitado que uma criana, portadora de Distrofia Muscular Progressiva
de Duchenne, levante-se do cho, observa-se que ela necessita ampliar sua
base de sustentao apoiando os quatro membros no cho e em seguida
tenta levantar-se com os braos, mantendo o apoio sob o seu prprio corpo.
Levanta-se sobre si mesma manobra esta definida como manobra de
Gower (Figura 7.67); aparente aumento do volume de massa muscular,
simulando silhuetas de atletas, com maior expresso da pseudo-hipertrofia
de massa muscular em panturrilhas.
O aspecto que observa-se de um aumento praticamente global da
massa muscular. O termo pseudo-hipertrofia da massa muscular est
relacionado substituio e impregnao das miofibrilas por um tecido
adiposo.
A hipotonia expressa-se pela progressiva limitao da musculatura
plvica, gltea e dos ombros, cujo quadro clnico manifesta-se pela progressiva
degenerao muscular, atravs da progressiva limitao dos msculos
esquelticos, que inicialmente aumentam a deambulao de forma
progressiva, dificultando, da mesma forma, todas as funes fisiolgicas da
musculatura esqueltica de forma simtrica e ascendente.
Esta doena manifesta-se pela mutao de um gene de uma protena
chamada distrofina, que encontrada na membrana das clulas da
Figura 7.65 a (esq.): Um

dos momentos das eta-
pas que caracterizam o
levantar mioptico dos
portadores da DMP de
Duchenne.
Figura 7.65 b (dir.):

Portador da Distrofia
Muscular Progressiva
de Duchenne, esbo-
ando silhueta de atle-
ta, onde as panturrilhas
esto exageradamente
infiltradas.
Figura 7.66 a (dir.):

Silhueta simulando a
hipertrofia muscular
de um atleta em por-
tador da Distrofia
Muscular Progressiva
de Duchenne.
Figura 7.66 b (esq.):

Criana de 8 anos de
idade esboando
pseudo-hipertrofia
muscular por DMP
de Duchenne
Figura 7.67: Esquema

construdo com bonecos, si-
mulando o levantar miop-
tico, com suas etapas de A a
E, induzido pela manobra de
Gower, enfatizando a hiper-
trofia das panturrilhas.

musculatura estriada (sarcolema), portanto, em toda musculatura esqueltica
e cardaca. Particularmente na forma Duchenne, a distrofina est ausente
ou muito diminuda e alterada, enquanto que na forma Becker, que ocorre
em 1 para 20.000 nascimentos masculinos, esta distrofina anormal (mutante)
e, consequentemente, disfuncional, gera uma expresso clnica tardia e
mais branda do que na DMD.
A DMD caracterizada clinicamente pela pseudo-hipertrofia muscular
e marcada elevao da creatinoquinase srica; em algumas situaes,
conseguimos dosar a creatino-fosfoquinase (CPK) de forma que evidente
que os nveis extremamente elevados correlacionem-se de forma inversa
com a idade do diagnstico. Isso significa que o extravasamento de enzimas
intracitoplasmticas ocorrem em grande quantidade pela ausncia da
distrofina e de forma evolutiva h um decrscimo destas enzimas
intracelulares que expressam-se a nvel srico com a reduo progressiva
das mesmas. De tal forma que o parmetro de decrscimo da concentrao
enzimtica vinculado com a progressiva piora do quadro.
A funo da distrofina parece estar relacionada com a comunicao
da miofibrila e o exterior de fibra muscular, atravs de uma associao com
um complexo glicoprotico denominado glioprotena, associada a distrofina.
O gene da distrofina foi clonado e est localizado no brao curto do
cromossomo X, tendo uma localizao na banda Xp21.3 com o extraordinrio
tamanho de 2,4 megabases de DNA, contendo 79 xons; provavelmente pelo
seu tamanho, relaciona-se com a alta taxa de mutaes, sendo considerado
um gene contguo.
Tudo indica que o gene da distrofina no est restrito somente
membrana da fibra muscular, mas tambm derivados de tecidos do sistema
nervoso central com neurnios, astrcitos e glia e provvel que seja esta a
justificativa de encontrarmos alguns desvios do desenvolvimento intelectual
nos portadores desta doena.
Foi descrita uma nova protena de membrana, chamada utrofina, que
tambm pode estar alterada e codificada por um gene no to grande como
o da distrofina, mas de uma megabase que est locado no cromossomo 6q2.4,
expressando-se como o modelo de herana autossmica recessiva, portanto,
afetando na mesma frequncia homens e mulheres, sendo indicado
atualmente como o principal diagnstico da Distrofia Muscular Progressiva
de Duchenne.
Aspectos Genticos:
Os afetados so do sexo masculino, enquanto que as mulheres so
apenas portadoras do gene, porm clinicamente normais. A ocorrncia de
mulheres afetadas rara, porque o tipo de casamento (mulheres afetadas
ou portadoras, com homens afetados) no compatvel devido mortalidade
precoce dos homens afetados (Quadro 7.7).

- HEMOFILIA -
J se conhecem mais de 100 caractersticas anormais cujos genes
responsveis esto no cromossomo X; por exemplo: Distrofia Muscular tipo
Duchenne, raquitismo resistente vitamina D, cegueira noturna etc.
Uma das caractersticas hereditrias mais conhecida a hemofilia,
doena caracterizada por sangramento excessivo, devido a uma deficincia
de componentes do sangue responsveis pela coagulao.
Existem 2 tipos de hemofilia: hemofilia A, com ausncia de globulina
anti-hemoflica, ou fator VIII, e hemofilia B ou Doena de Christmas, causada
pela deficincia de um componente tromboplastnico (fator IX).
At 1951, nenhuma mulher hemoflica (hh) havia sido observada, o
que levou concluso de que as mulheres desse tipo morriam antes do
nascimento.
Geneticamente, mulheres hh s podem aparecer do casamento entre
homens hemoflicos e mulheres portadoras. No entanto, conhecem-se
atualmente alguns casos de mulheres comprovadamente hemoflicas.
Hemofilia Tipo A:
A Hemofilia A reconhecida como forma clssica e a Hemofilia B
denominada como doena de Christmas. So modelos clssicos de herana
ligadas ao cromossomo X, localizada no brao longo do cromossomo X, de tal
forma que a Hemofilia A, que um defeito do fator VIII da cascata da
coagulao, tem seu locus no segmento Xq28 e a Hemofilia do tipo B tem o
locus no segmento Xq26, portanto, distante do locus da Hemofilia A e
correspondente ao defeito de coagulao, devido a deficincia do fator IX.
O processo da coagulao segue uma sequncia que respeita duas
vias, onde vrios fatores atuam para ter a resultante da coagulao sangunea,
numa sequncia de atividades, convertendo a protombina em trombina e o
fibrinognio, com a atuao da trombina, em fibrina.
A Hemofilia clssica A ocorre entre 3 a 4 vezes mais que a Hemofilia
B, tendo uma frequncia de 1 a cada 10 mil nascidos vivos do sexo masculino
e a maior parte dos casos corresponde a situaes de mutao nova, por
tratar-se de um gene muito grande. Esta taxa de mutao relativamente
elevada, estando esta na ordem de 4x10-5.
O quadro clnico definido pelas hemorragias oriundas de pequenos
traumas e at mesmo espontneos. Com frequncia, situaes subclnicas
passam desapercebidas no lactente, mas na eventual agresso cirrgica
(circunciso, herniorrafias), a emergncia hemorrgica passa a ser o alerta
do diagnstico. Em outras situaes a higiene bucal pode estar associada
com sangramentos gengivais e, ento, alertar quanto a deficincia do fator
VIII. Observamos alguns casos de hemorragias nos corpsculos articulares
definidos como hemartroses, situaes esta referidas na literatura como
muito frequentes e cujo processo de resoluo responsvel por deformidades
articulares por fibroses recorrentes.
Os cuidados odontolgicos devem ser precedidos visando a certeza de
uma adequada coabilidade dos pacientes do sexo masculino, visto que o
tempo de coagulao desta patologia muito grande, assim como o tempo de
tromboplastina parcial tambm o , gerando, por conseguinte, severos casos
hemorrgicos que so de difcil estancamento, para os quais o melhor
tratamento a reposio endovenosa do fator VIII.
Hemofilia Tipo B Doena de Christmas:
A Hemofilia B causada pela deficincia do fator IX e tem sua origem
por uma variedade mutacional deste fator. potencialmente detectada no
diagnstico pr-natal, assim como tambm possvel na Hemofilia A.
Sua incidncia de 1 para 30-40 mil nascimentos vivos do sexo
masculino.
O quadro clnico igual ao da Hemofilia A.
- DALTONISMO -
O Daltonismo foi descrito em 1794 na Inglaterra por John Dalton, que

percebeu uma deficincia no seu potencial de discriminar variantes coloridas,
entre o vermelho e verde.
Embora nosso espetro visual utilize fundamentalmente trs cores
bsicas: Azul, vermelho e verde, somente a codificao do vermelho e do
verde, so determinados por genes localizados do cromossomo X, enquanto
que a cor azul tem seu gene no cromossomo VII, portanto este ltimo muito
raramente poder expressar-se, visto que necessitar de dois alelos
homlogos.
A sensibilidade a cores caracterizada por genes de pigmentos
retinianos, que esto nos cones. Na nossa retina existem mais de 100 milhes
de foto-receptores, denominados bastonetes, que so sensveis a quase todo
espectro e contm um pigmento codificado por um gene do cromossomo III,
chamado de rodopina. Como existem a determinao dos pigmentos de
sensibilidade ao vermelho, verde e azul que esto nos cones, deve existir
uma interao entre os trs tipos de cones, muito provavelmente tambm
com a rodopsina, de tal forma que alteraes da codificao gentica de um
nico tipo de cone, gera uma alterao de expressividade clnica variada
sensibilidade do pigmento que lhe pertinente. Isto , a situao denominada
protanpia, caracterizada pela dificuldade de se enxergar a cor vermelha,
gera a troca da cor vermelha pela verde, enquanto que a situao denominada
deuteranopia, ou deuteranopsia, que caracteriza a perda de acuidade para a

cor verde e, consequentemente, gerando uma substituio desta pelo
vermelho, so as situaes expressas por alteraes de uma protena,
denominada opscina que est ligada ao cromfolo derivado da vitamina A,
responsvel por grande parte dos pigmentos visuais, tendo um espectro muito
sensvel que diferencia a sensibilidade de uma ampla onda vermelha e uma
onda verde mdia. O defeito dos protanpicos est na opsia para o vermelho
enquanto que, para os deuteranpicos est na opsia defeituosa para o verde.
Os genes dos cones que tem pigmentos de sensibilidade para o vermelho
so definidos como RCP, enquanto que os genes dos cones, que tem pigmentos
de sensibilidade para o verde, so definidos como GCP e seus posicionamentos
no cromossomo X esto muito prximos e acima do gene da deficincia da
glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e acima do gene do fator VIII da
Hemofilia A (Figura 7.68 a/b).
- DEFICINCIA DE GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE (G6PD) -
A deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) caracterizada

por episdicas crises hemolticas em indivduos do sexo masculino que tiveram
como histrico neonatal uma importante e prolongada ictercia e apresentam
uma anemia hemoltica crnica que, na grande maioria das vezes, agudizada
por um estmulo ou fator ambiental.
Os fatores ambientais mais frequentemente reconhecidos so: A
induo hemoltica pelo cido acetil saliclico, primaquina, sulfonamidas e
caracteristicamente pela ingesto de feijo do tipo fava (ver Captulo 13-
Farmacogentica), devido a presena de alguns derivados glucosdeos do tipo
diviscina, que atuam na G6PD, desencadeando uma anemia hemoltica (ver
Captulo 13- Farmacogentica). Existem nas pessoas que apresentam pelo
menos uma destas variantes, sendo que o grupo tnico mais comprometido
so os de origem africana, extremo oriente, pases banhados pelo Mediterrneo
e, segundo Luzzatto, tambm no Brasil.
A localizao gnica do G6PD Xq28, constando 13 xons e ocupando
cerca de 18Kb.
H uma evidente relao no grupo tnico africano entre os portadores
de malria e deficincia de G6PD (ver Captulo 13- Farmacogentica).
- DISPLASIA ECTODRMICA -
As displasias ectodrmicas compreendem um elenco de patologias que

provocam alteraes na camada externa de clulas do embrio humano da
ectoderme, durante o seu desenvolvimento, comprometendo todos os seus
derivados como pele, unhas, dentes, plos glndulas sudorparas, sebceas
lacrimais, mucosas e salivares (ver Captulo 5- Embriologia Biologia do
Desenvolvimento).
Do ponto de vista gentico, as displasias constituem uma entidade
ampla e complexa, de etiologia varivel, abrangendo cerca de 150 afeces,
entre as quais 43 delas tm um padro autossmico recessivo, afetando com
mesmo grau de intensidade tanto homens quanto mulheres. Entre as
restantes, sete so transmitidas por um gene recessivo ligado ao cromossomo
As Imagens 1, 3 e 5 devem ser inicialmente mostradas para caracterizar o modelo ser reconhe-
cido. As imagens 2, 4 e 6 devero ser reconhecidas por pacientes normais e anormais
Figura 7.68 (a): Foto de Imagens para Identificao de Daltonismo.

As imagens 7, 9 e 11 correspondem a modelos que potencialmente possam expressar comprome-

timento dos cones de pigmento para o verde. Enquanto que as imagens 8, 10 e 12 podem expres-
sar comprometimentos dos cones para o pigmento vermelho, mais caracteristicamente com maior
expresso nas imagens 10 e 12
Figura 7.68 (b): Foto de Imagens para Identificao de Daltonismo

X, e as outras no esto bem esclarecidas.

A mais conhecida a sndrome de Chris-Siemens-Touraine (Figura
7.69), tambm chamada de sndrome da displasia ectodrmica hipoidrtica,
cuja etiologia um gene localizado no cromossomo X na regio XqII-21.1, de
modo que os indivduos gravemente afetados so do sexo masculino, enquanto
que as mulheres portadoras apresentam desde um forma mais benigna at
a ausncia de qualquer sinal da patologia, o que explicado pela teoria de
Mary Lyon da ativao de um dos cromossomos X.
Figura 7.69: Irmos portadores da Sndrome de Chris-Siemens-

Touraine.
Apresentao de um caso:
Criana com dois anos de idade, cor branca, possuindo as
caractersticas clnicas da sndrome: Hipoidrose, hipotricose, hipodontia. Sua
me refere um episdio de hipetermia (22 dias) logo aps o nascimento e,
em poca de calor, a criana fica avermelhada. No foram notados quaisquer
sinais de comprometimento intelectual e a criana esperta, atendendo
bem quando solicitada (Quadro 7.8).

O exame fsico revela que a pele se apresenta lisa, fina, com alguns
nevos pigmentados (manchas) no nariz e no dorso e dermatites eczematosas
em algumas regies do brao. A face apresenta nariz em sela, bossa frontal,
lbios grossos, orelhas malformadas, arcadas supraciliares saliente e rugas
ao redor dos olhos. Os cabelos, os clios e as sobrancelhas so raros e finos,
e o corpo no apresenta penugem normal (Figura 7.70). As glndulas
sudorparas e lacrimais so hipoplsicas, havendo xerostomia pela reduo
das glndulas salivares. Episdios de otite so frequentes, com purgao
constante, ocorrendo tambm uma rinite persistente.
A me refere criana com suscetibilidade a resfriados e alergias e
que demora para evacuar, o que explicado pela hipoplasia de glndulas
mucosas, que provoca dificuldades respiratrias e infeces pulmonares.
Tambm referida pela me histria de uso de anticoncepcionais por dois
anos durante a sua vida, negando o uso de drogas teratognicas e exposio
irradiao ionizante durante a gestao. Demais questionamentos durante
a gravidez sem intercorrentes.
No h antecedentes familiares de casos semelhantes e nem doenas
importantes na famlia.
Figura 7.70: Aspecto facial do
paciente: Hipotricose, projeo
das bossas frontais, nariz em
sela, hipoplasia maxilar e lbi-
os protuberantes.
Manifestaes Orais
H uma reduo no nmero e na forma dos dentes (hipodontia), com o

aparecimento de dentes condides, estando presentes apenas os incisivos
centrais superiores decduos (Figuras 7.71 e 7.72).
Devido a uma reduo na dimenso vertical do tero inferior da face,
fica perturbada a relao entre a maxila e a mandbula.
Figura 7.71: Manifestaes orais de um paciente com Figuras 7.72: Ortopantografia de portador de
dentes conides por Displasia Ectodrmica. Displasia Ectodrmica com uma expresso pa-
normica de sua dentio.
Aspectos Genticos:
O paciente possui genitores e irm normais, no ocorrendo casamento
consanguneo. No foi verificada a ocorrncia de nenhum outro caso nos
membros da famlia, nem por parte materna nem paterna. sua me
clinicamente normal, mas, se o gene estiver localizado no cromossomo X,
transmite o defeito para 25% de seus descendentes, sendo que somente os
meninos sero afetados. Porm, em se tratando de herana autossmica
recessiva, j que seu pai no apresenta qualquer sinal clnico, sendo ambos
heterozigotos, o risco de recorrncia de 25% para ambos os sexos.
Devemos considerar ainda a possibilidade de uma mutao no vulo,
situao em que o risco para nascimento de novos afetados ser desprezvel.
Diagnstico Diferencial:
Considerando-se a grande variedade etilogica, o diagnstico diferencial
baseia-se no s nos parmetros clnicos, mas tambm nos padres de
herana.
- SNDROME DE MARTIN BELL (X FRGIL) -
Este defeito foi inicialmente caracterizado em 1969 por Lubus, que

descreveu a associao de comprometimento intelectual ligado ao sexo com
o achado de um cromossomo X marcador. Lubus chegou a esta concluso
atravs de observaes de uma famlia, na qual existiam membros do sexo
masculino com comprometimento intelectual em trs geraes. Todos estes
homens afetados tinham o que ele chamou de marcador do cromossomo X:
Uma constrio perto do final do brao longo produzia uma fina haste,
estendendo-se da poro distal do cromossomo como um satlite.
Aparentemente a rea de constrio frgil, por ocorrerem quebras mais
frequentes neste ponto.
Em 1977, Sutherland mostrou que um cromossomo X marcador poderia
ser identificado em meios de cultura deficientes em cido flico e timidina.
At 1990, foram realizadas trs conferncias sobre a sndrome do X-frgil
(Fra-X). Segundo a maioria dos trabalhos, o Fra-X deve ser considerado
como causa hereditria mais comum de comprometimento intelectual com
expresso clnica polimorfa, acometendo principalmente homens e muito
provavelmente tendo uma frequncia igual ou maior sndrome de Down,
cerca de 1 para cada 1.000 nascimentos.
Em estudos nos quais a anlise citogentica de pacientes do sexo

masculino com comprometimento intelectual tenha sido realizada, sem
seleo prvia de indivduos, o diagnstico de Fra-X foi constatado em cerca
de 3%. Acredita-se que aproximadamente 20% dos homens com
comprometimento intelectual de etiologia no ambiental sejam portadores
de Fra-X. Isto implica em que todo indivduo do sexo masculino portador de
comprometimento intelectual sem uma etiologia claramente definida dever
ter uma avaliao citogentica para uma possvel identificao do Fra-X.
Esta identificao passa a ter maior importncia medida que j se possa
realizar um diagnstico pr-natal confivel.
A sndrome tem expresso varivel em heterozigotos, especialmente
no sexo feminino. Nmero significativo de homens no afetados transmite o
cromossomo X frgil, sem exibir o cromossomo anormal. Isto pode ser explicado
por um autossomo ao gene que se alterou suprimindo a condio homozigtica.
O comprometimento intelectual est presente na maioria (80%) dos
homens heterozigticos afetados e em cerca de 20% de mulheres
heterozigticas e nessas com expresso varivel de comprometimento,
habitualmente menos severo. Vinte por cento das mulheres, apesar de
possurem o gene defeituoso, no tem sintomas evidentes.
O comprometimento intelectual de moderado a severo, com
coeficiente de inteligncia <50 em 25% dos casos e parece agravar-se com a
progresso da idade. O atraso no desenvolvimento da linguagem ocorre na
maioria dos indivduos. H uma dislalia, ecolalia (fala desordenada e
repetitiva) e dislexia na grande maioria dos casos. Em 25%, ocorre retardo
do desenvolvimento motor, observando desde o primeiro ano de vida,
acompanhado de hiperreflexia, hiperatividade, instabilidade emocional,
agressividade e at automutilaes. Aproximadamente 15% tem atitude like
autista, evitam o contato ocular e fazem flapping de mos e outros movimentos
estereotipados. Estima-se que cerca de 7% de todos os meninos autistas
sejam portadores do Fra-X.
O prolapso de valva mitral foi encontrado em 80% dos casos (ver Captulo
15- A Gentica das Cardiopatias Congnitas) e hipertrofia ventricular em 15%.
H presena de palato ogival, palato fissurado, malocluso, tambm foram
descritos assimetria do dimetro da coroa dentria e sulco lateral palatino
proeminente.
Entre as mulheres heterozigticas, 60% eram normais, 10%
apresentavam psicose e 30% oligofrenia (das quais 20% evoluram para a
psicose). Cinquenta por cento delas no apresentavam o cromossomo
marcador e 20% apresentavam alteraes dismrficas observadas em homens.
Os pacientes portadores desta sndrome habitualmente tem alta
estatura e histria de peso ao nascimento de >4kg. Pode haver uma discreta
microcefalia. frequente uma constituio macrossmica e o estiro puberal
pode ser bastante intenso (Figura 7.73). Raramente pode ser detectada
macroorquidia (20%) antes da puberdade, mas evidente em 80% dos
meninos pberes. So importante as medidas rotineiras do volume testicular
para a caracterizao da macroorquidia, principalmente em meninos pr-
pberes (Figura 7.74). O diagnstico pode ser difcil devido grande
variabilidade da expresso clnica. Os dados que devem chamar mais a
ateno, alm do comprometimento intelectual e distrbios de conduta, so:
Orelhas grandes, prognatismo, face triangular (Figuras 7.75 a/b),
macrossomia, cardiopatia e macroorquidia.
Figura 7.73: Grfico de estatura (a) e velocidade de crescimento (b) de um adolescente portador
de sndrome de X-frgil (os nmeros indicam o estgio de maturao sexual) (com permisso da
Editora Roca).
Figura 7.74: Testculos macroorqudico (35mL)

de um adolescente portador de Fra-X (comparado
com o modelo de 25mL do orquidmetro) que pode
ser avaliado pelo mtodo grfico de volume testi-
cular de Eugnio Chipkevitch (com permisso da
Editora Roca).
Figura 7.75 (a): Aspecto da expresso clnica Figuras 7.75 (b): Aspecto da expresso clnica
facial. Perfil de portador de sndrome de Martin- facial (frente).
Bell.
O stio frgil evidente s em cromossomos que crescem durante um

perodo longo (at 96 horas) em meio com deficincia de cido flico e elevado
pH. Vrios agentes, como metotrexato, aminoptirina, metionina,
fluorodesoxipuridina e trimetoprim foram adicionados em culturas para
melhorar a expresso do stio frgil do cromossomo X (Figura 7.76). O ar
seco tambm tem incrementado os meios de cultura. A expresso do Fra-X
foi encontrada em somente 50% das genitoras de meninos afetados e nelas
a alterao pode ser encontrada em apenas 1,5-4% das clulas. Tanto no
homem quanto nas mulheres heterozigticas, os exames podem resultar em
negativos. Atualmente, vrios laboratrios de pesquisa sugerem que sejam
utilizados pelo menos dois sistemas de induo para melhorar a expresso
do stio frgil e que sejam examinadas pelo menos 100 clulas em homens e
150 em mulheres (Figura 7.76).
Figura 7.76: Sequncia de situaes que podem expressar-se no exame citogentico da evidncia do
stio frgil do Xq27.3.
Estudos citogenticos tem sido utilizados para o diagnstico pr-natal
do Fra-X, com coleta do material realizada por amniocentese ou por puno
de vilo corial. O diagnstico tem sido feito com uma frequncia similar da
sndrome de Down.
Ainda no existe tratamento especfico para pacientes com esta
sndrome. aconselhvel uma abordagem multidisciplinar para o manejo da
deficincia e dos problemas mltiplos destes pacientes. A presena do
autismo ou psicose adicionam srias dificuldades ao tratamento. Muitos
pacientes requerem um ambiente educacional especializado, com orientao
psicopedaggica e acompanhamento psiquitrico.
A eficcia do cido flico no foi comprovada, desde a expectativa criada
pela comunicao de Lejeune em 1986, que sugeria a melhora da inteligncia
e do comportamento com o uso de cido flico. Os resultados no tem sido
confirmados por outros servios.
Amplificao Gnica:
Com os recentes avanos da Biologia Molecular foi esclarecido que o
gene FMR-A, responsvel pela apario do stio frgil localiza-se no
cromossomo X, perto da zona de quebra. Esse gene contm uma regio de
DNA que rica em citosina e guanina formulada por Triplets CGG. Enquanto
as pessoas normais apresentam de 6 a 50 repeties dos trinucleotdeos, os
indivduos que tem o nmero de repeties entre 50 a 200 so classificados
como pr-mutao sem manifestaes clnicas, mas podem evoluir para uma
mutao em uma gerao futura. No se sabe porque, mas os indivduos que
tem pr-mutao podem apresentar um aumento no nmero das repeties
na meiose (gametognese) materna, havendo uma ampliao dos
trinucleotdeos, aumentando para acima de 200, tornando uma pessoa de
mutao completa (Figura 7.77).
Figura 7.77: Monta-

gem de heredograma
de uma famlia porta-
dora do stio frgil do
cromossomo X com o
estudo molecular dos
seus elementos, onde
o afetado de n. 1
comparado ao contro-
le n. 7 e uma porta-
dora do n. 6 apre-
sentando rea de pr-
mutao.

Quando a repetio aumenta para mais de 200 trinucleotdeos CGG

favorece uma hipermetilao da citosina, que impede a translocao do DNA
para o RNA e assim a expresso gnica ser diminuda ou anulada e o gene
FMR-1 fica inativado comprometendo a codificao da protena respectiva,
levando o portador do defeito cromossmico a apresentar sintomatologia
clnica.
Nos homens normais, assim como naqueles que apresentam o
cromossomo X frgil sem sintomatologia clnica, o DNA dessa regio no se
encontra metilado. Nas mulheres normais 50% do DNA dessa regio encontra-
se metilado, provavelmente devido ao fato de que parte desse DNA, localizado
no cromossomo X, est inativado (quando ocorre a inativao de um
cromossomo X, o seu DNA normalmente metilado). Finalmente, nos homens
afetados a totalidade da regio rica em citosina e quanina encontra-se
metilada. Nas mulheres afetadas, a metilao seria mais alta do que nas
normais (50%).
Assim os estudos moleculares tem permitido elucidar os mecanismos
associados manifestao clnica da sndrome do cromossomo X frgil, assim
como, providenciar mtodos de diagnstico para identificar os portadores
assintomticos dessa doena (ver captulo 9 Comprometimento Intelectual
de Herana Ligada ao Cromossomo X).
MODELO DE HERANA LIGADA AO X DOMINANTE

Herana Dominante Ligada ao Sexo
a) Ambos homem e mulher que carregam o gene mutante e expressam o
carter clnico;
b) Mes heterozigticas tem 50% de chances para transmitir o gene a
qualquer um de sua prole (tanto homem, quanto mulher) (Quadro 7.9);
c) O homem afetado por hemizigose transmite o gene para todas as suas
filhas e para nenhum de seus filhos homens;
d) A frequncia gnica em mulheres duas vezes maior do que em homens.

A Tabela 7.7 compara a prevalncia do sexo, a transmisso entre os
sexos e a expresso em ambos os sexos dos modelos de herana ligadas ao
sexo com a autossmica dominante.
- INCONTINNCIA PIGMENTAR -
Aspectos Clnicos:
Incontinncia pigmentar IP, caracterizada por leses de pele que
seguem as linhas de Blaschko e pelo espectro das manifestaes ectodrmicas
e oftalmolgicas. Apesar destas, IP no uma doena to sria como
acreditava-se, pois a maioria dos pacientes adultos tem somente poucas e
pequenas anormalidades de pele e dentes (Figura 7.78).
Figura 7.78: Incontinn-

cia pigmentar onde carac-
teriza-se segmentaes de
tegumento com pigmenta-
o aumentada e de dife-
rente textura que acompa-
nha linhas que caracteri-
zam a descrita sequencia
linear das leses.

As leses de pele, usualmente, comeam no perodo neonatal como

linhas e crculos de bolhas que envolvem leses verrucosas. Estas
desaparecem dentro de um ano, deixando uma clssica leso marmrea
pigmentada, redonda e alinhada, a qual murcha e desaparece por volta da 2
dcada. Nos adultos, somente as leses de pele remanescentes podem ser
plidas, sem plos, em linhas anidrticas atrs das pernas e se radiando
para o vertix do couro cabeludo (Tabela 7.8).
Aspectos Genticos:
IP uma doena dominante ligada ao X, usualmente letal antes do
nascimento e ocorre em homens, alguns casos descritos apresentam uma
expresso atpica pela associao da sndrome de Klinefelter e
presumivelmente foram protegidos por um cromossomo X extra; a maioria
era de casos espordicos e o defeito aumentava durante o comeo da
embriognese como uma mutao gentica.
Uma outra possibilidade uma mutao da cromtide durante a
gametognese: Se uma mutao ocorre na metade dos pares de uma base,
durante a diviso reducional final (meiose), os cromossomos passam para o
feto incluindo 2 fitas de DNA, que no so exatamente complementares;
desta maneira, advindos destas duas diferentes expresses, duas populaes
de clulas filhas so produzidas, uma normal e a outra contendo a mutao.
O gene foi mapeado no Xp11 baseando-se em vrios pacientes com
translocao autossmica X deste locus, mas estudos ligados a este
mapeamento falharam na confirmao desta localizao em famlias afetadas.
mais provvel que haja duas mutaes IP: Uma do Xq28, a qual causa IP
familiar e uma outra do Xq11.21, a qual causa a maioria das doenas
espordicas severas. Entretanto, algumas famlias apresentam recombinaes
de ambos os locis.
As variantes clnicas cutneas expressam-se a partir dos estgios de
diferenciao intimamente relacionados com a faixa etria onde, do
nascimento at as 2 primeiras semanas, evidenciam-se vesculas de arranjo
linear com leses papulosas e maculares eritematosas, principalmente em
troncos e membros; enquanto que a partir da 2 a 6 semana h uma
organizao destas leses com formaes de leses verrucosas, papulares e
hiperqueratticas; por volta do 3 ao 6 ms estas leses adquirem uma
hiperpigmentao linear, que so definidas como linhas de Blaschko; e a
partir da 2 a 3 dcada ocorre a presena de reas de hipopigmentao que
substitui as reas de hiperpigmentao, havendo uma atrofia folicular que
acarreta alopcias em 30% dos casos.
Os comprometimentos unguiais ocorrem entre 5 a 10% dos casos,
enquanto que os comprometimentos odontolgicos, caracterizados pela
anadontia e dentes cnicos (similares s expressas na displasia ectodrmica
hipoidrtica), ocorrem em 66% dos casos, tendo uma prevalncia, tanto na
dentio decdua quanto na permanente.
O comprometimento oftalmolgico, caracterizado por atrofia tica,
estrabismo, catarata, ocorrem em cerca de 30% dos casos e na mesma
frequncia h um acometimento do sistema nervoso central (ver Captulo 17-
Gentica e Oftalmologia).
MODELO DE HERANA MITOCONDRIAL

Genoma Mitocondrial
As mitocndrias so estruturas celulares onde ocorrem reaes
qumicas relacionadas com a produo de energia na forma de ATP, em
virtude de possuir o seu prprio DNA e um equipamento para a sntese protica.
Em um determinado momento da evoluo dos seres vivos, bactrias teriam
penetrado numa clula eucaritica, estabelecendo uma relao simbitica
com a mesma que, por ser vantajosa, teria sido conservada (Figura 7.79). As
mitocndrias so as nicas estruturas que contm a informao gentica
separada do DNA nuclear, representado pelo DNA mitocondrial (DNA mt),
que herdado exclusivamente do organismo materno e portanto sua
transmisso no est de acordo com as leis de Mendel. Est presente na
matriz mitocondrial de duas a dez cpias e codifica um pequeno grupo de
protenas que faz parte de complexos enzimticos da cadeia respiratria.
Sua forma circular e foi demonstrada sua relao evolutiva com o DNA
nuclear pela presena de sequncias homlogas.
O DNA mt formado por duas cadeias de hlice simples, sendo que a
maior mais pesada e a menor leve (Figura 7.79).
Os gametas no transportam de forma similar os genes mitocondriais
ao zigoto, considerando-se principalmente que na poro intermediria do
espermatozide que esto suas mitocndrias, sendo que esta poro estar
degenerando-se sem chegar ao zigoto. Por outro lado, o ovcito apresenta
grande quantidade de mitocndrias as quais sero exclusivamente de
contedo da carga do zigoto, justificando que a me que transfere atravs
do seu vulo a herana mitocondrial (Tabela 7.9). Tendo em vista que no
uma nica mitocndria que est no vulo, todas as mitocndrias contidas no
ovcito transportam milhares de genomas mitocondriais que no so,
necessariamente, iguais, visto que a grande frequncia de mutao do DNA
mitocondrial dez vezes mais elevada que a do DNA nuclear, principalmente
devido ao sistema de reparao do DNA mitocondrial ser muito menos
sofisticada.
Consideramos que a heterogeneidade dos genomas mitocondriais

denominada de heteroplasmia e esta aumenta de acordo com o
desenvolvimento do organismo pela hiperplasia celular dos diferentes tecidos
em stios especficos que so determinados pela idade.
Os quadros clnicos relacionados com as deficincias enzimticas so
heterogneos: Paralisia do globo ocular, epilepsia, distrbios hormonais,
cegueira, surdez e deficincia na conduo do impulso cardaco. Mas todas
elas apresentam dois sinais tpicos (Tabela 7.10):
1- Acidose lctica, refletindo um bloqueio na utilizao de piruvato que
entra na mitocndria;
2- Proliferao mitocondrial e aumento de seu tamanho, no interior das
clulas musculares, apresentando tambm um grande nmero de
incluses cristalinas.
Os principais grupos de patologias expressadas e associadas pela

presena de mutaes do genoma mitocondrial so expressos na Tabela 7.11
(ver Figura 7.79 Foto Montagem Mitocondrial item D) e o mapeamento dos
loci gnicos (Figura 7.80).

Figura 7.79: Foto Montagem da Mitocndria (adaptado e modificado de CURLVER, W. K.; 1994

Figura 7.80: Da foto montagem 7.79 no item E, observe o mapeamento

do genoma mitocondrial, onde so caracterizados os locis gnicos das
principais mutaes, ou delees, cujos modelos so responsveis por
doenas de herana mitocondrial, as quais esto expressas na Tabela
7.11 (Adaptado de Curlver W.K. 1994)
A neuropatia ptica de Leber (Quadro 7.10) afeta o nervo ptico causando

perda de viso central, iniciando com manifestao de escortomas a partir
da segunda e da terceira dcada de vida, atingindo a degenerao ganglionar
da retina e do nervo ptico, que expressa-se a partir de uma diminuio
progressiva da acuidade visual at a sua expresso mxima de amaurose
(cegueira). O quadro de penetrncia incompleta, de tal forma que s 50%
dos homens que so afetados e 10% das mulheres desenvolvem uma
neuropatia. Geneticamente o DNA mt apresenta a substituio de uma base:
Guanina por adenina, trazendo como consequncia uma troca de aminocidos
(de arginina para nistidina) na protena respectiva, comprometendo a atividade
enzimtica da cadeia respiratria.
Outros erros moleculares como a miopatia ocular e a Sndrome de
Kearns-Sayre tem alguns sintomas em comum: Paralisao dos msculos
que controlam os movimentos do globo ocular e proliferao mitocondrial em
msculos esquelticos.
Os que sofrem da Sndrome de Kerns-Sayre apresentam ainda baixa
estatura, degenerao da retina e eventualmente distrbios renais e
hormonais e comprometimento intelectual.
As doenas mitocondriais se manifestam pela reduo de suprimentos

energticos e desde que a oxidao fosforilativa a fonte primria de energia
no crebro, msculo, corao, fgado e pncreas, esses rgos so os mais
afetados.
O conhecimento a cerca das doenas mitocondriais apresenta um
avano significativo na rea da gentica e provavelmente novas mutaes
sero descritas em casos em que ainda no foram possveis as identificaes
dos erros genticos.
HERANA MULTIFATORIAL
A Herana Multifatorial ou Polignica, diz respeito s caractersticas
quantitativas, que apresentam grande variao dentro da populao e cujo
resultado no pode ser explicado pela simples transmisso de um par de
genes, mas por um sistema no qual intervm vrios pares de genes (poligenes),
cujo efeito final dado pela soma destes pequenos efeitos individuais
associados a fatores do meio ambiente. Assim, a hereditariedade contribui
com uma potencialidade, isto , uma pr-disposio que associada aos fatores
ambientais, podem determinar a caracterstica em questo. Portanto a
interao entre fatores ambientais adversos e uma tendncia hereditria,
determinada por vrios pares de genes localizados em cromossomos
diferentes, chamados polignicos, cujos efeitos so acumulativos (aditivos),

isto , no h dominncia nem recessividade entre eles, mas cada um exerce
seus efeitos individuais contribuindo com uma parcela do defeito, determinam
o modelo de herana multifatorial.
A representao grfica da distribuio dos fentipos tende para uma
curva normal (curva de Gauss) ou seja, h uma variao contnua na populao
com dois extremos, um mximo e um mnimo e entre eles uma distribuio
gradativa, sendo que a maioria dos valores localiza-se ao redor da moda,
mediana (Figura 7.81: Curva de Gauss).
Figura 7.81: Modelo de

Avaliao de Parametros
Estatsticos. Curva de Gauss
definindo campos limites dos
desvios padres regularmente
utilizada.
Um exemplo de interaes gentico-ambientais o lbio leporino

(fissura labial) com ou sem plato fendido. Um indivduo fissurado
caracterizado por meio de fendas parciais ou totais do lbio superior,
unilaterais ou bilaterais, de posio paramediana. As fissuras podem
comprometer a gengiva e se prolongar para cima at o nariz e para trs at o
canal palatino superior, determinando tambm o plato fendido, que pode
ser definido como pr ou ps forame. O defeito ocorre na formao da face
por ocasio da 5 a 8 semana de vida embrionria (ver Captulo 16- Fissuras
Congnitas da Face e do Crneo). importante enfatizar que as dificuldades
da fonao, da alimentao e da fisiologia respiratria so evidentes,
apresentando com frequncia distrbios do desenvolvimento pondero-
estaturais correlacionados com este comprometimento, indicando um modelo
teraputico multi e poliprofissional (ortodontia, pediatria, cirurgia plstica,
fonoaudiologia, psicologia e outros).
Vrias caractersticas humanas como a estatura, o peso, a cor da
pele, a impresso dermatoglfica e a inteligncia, apresentam comumente
uma distribuio na populao, cuja curva lembra a forma de um sino. Quanto
maior o nmero de loci envolvidos na herana, maior ser o nmero de
fentipos diferentes e sua distribuio fica mais prxima de uma curva normal
(Fig. 7.82).
Figura 7.82: Nmero de locis envolvidos: Dis-

tribuio dos gentipos relacionados a estatu-
ra, caracterizados por 1, 2 e 3 locis cada qual
com dois alelos de igual frequncia.
O modelo proposto para explicar herana polignica, apresenta uma

diferena sexual na incidncia das anomalias. Assim, um dos sexos dever
apresentar um maior nmero de fatores genticos do que o outro, para
expressar a caracterstica, havendo portanto limiares diferentes na sua
manifestao, nos homens e nas mulheres (Figura 7.83).
Figura 7.83: Distribuio de uma caracterstica com

limiares diferentes de manifestao nos dois sexos.
Observe que a mdia dos indivduos de sexo masculino est mais

prximo do limiar do que as do sexo feminino. Assim, num casal onde a me
afetad/a, por uma caracterstica polignica, o risco de nascer uma criana
afetada maior para o sexo masculino e menor para o sexo feminino.
Alguns modelos especficos citados na Tabelas 7.12, so evidentemente
vinculados condio do modelo multifatorial, principalmente quando sua
expresso em gemelaridade monozigtica e dizigtica deixa claro o
envolvimento ambiental na sua gnese, como por exemplo: A estenose
hipertrfica do piloro, cujo diagnstico feito na grande maioria das vezes
ainda no perodo de recm-nascido, que expressa-se 5 vezes mais no sexo
masculino do que no feminino, de tal forma que a frequncia ocorre em 5 de
cada 1.000 nascimentos masculinos e 1 em cada 1.000 nascimentos
femininos. A incidncia aumenta em parentes de afetados do sexo masculino,
mas tambm igualmente aumentada em parentes de afetados do sexo
feminino (Tabela 7.13). Isso indica que o limiar feminino mais alto do que o
masculino neste especfico comprometimento, de tal forma que familiares
de mulher afetada necessitam de uma maior proporo de genes hipoativos
e, consequentemente, maior deslocamento da curva de distribuio das
caractersticas que tambm dependem do sexo.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. BAND, E.B.; Thompson, W.; Elwood, J.H.; Cran, G.W. Evolution of
measurement of maternal plasma alpha-fetoprotein levels as a screening
test for fetal neural tube defects. Brit. J. Obstet. GyGynaec. 84: 574-577,
1977;
2. BEIGUELMAN, B. Citogentica Humana. 1a. ed. Rio de Janeiro, Guanabara
Koogan, 1982. I v. 320p.;
3. BEUTLER, E., Nguyen, N. J., Henneberger, M. W.; et al. (1993) Gaucher
disease: gene frequencies in the Ashkenazi Jewish population. Am. J.
Hum. Genet. 52 85;
4. BUYSE, M.L. Prefcio de: Birth Defects Encyclopedia. Blackwell Scientific
Publications, Cambridge, Massachusetts, USA, 1892 p., 1990;
5. CAFFEY, J.; (1952) GARGOYLISM (Hunter-Hurler disease, dysostosis
multiplex, lipochondrodystrophy). Am. J. Roentgenol. Radium Ther. Nucl. Med.
67 715;
6. CHIPKEVITCH, E. Puberdade & Adolescncia: aspectos biolgicos, clnicos
e psicossociais. So Paulo: Roca, p.437-40, 1994;
7. CHIPKEVITCH, E.; Nishimura, R.T.; Tu, D.G.S. and Galea-Rojas, M. The
Journal of Urology, U.S.A., vol. 156, 2050-53, December 1996;
8. DORFMAN, A., Lorincz, A. E.; (1957) Occurrence of urinay
mucopolyssaccharides in the Hurler syndrome. Proc. Natl Acad.Sci.USA
43 443;
9. ELLEDER, M., Cihula, J.; (1981) Niemann-Pick disease (variantion in
sphingomyelinase dificient group) : neurovisceral phenotype (A) with an
abnormally protracted clinical course three siblings. and variable
expression of neurological symptomatology in three siblings. Eur J. Pediatr,
140 323;
10.FISCH, R. O., Matalon, R., Weisberg, S., Michals, K.; (1991) Children of
fathers with phenylketonuria: an international surey. J.Pediatric. 118 739;
11.FREIRE-MAIA, N. Ecotermal dysplasias. Human Heredity, v.21, p.309-12,
1971;
12.FREIRE-MAIA, H. Tpicos de Gentica Humana. 1. ed. So Paulo, Edusp,
1976, p.118-26;
13.FREIRE-MAIA, H.; Pinheiro, M. Displasias Ectodrmica. Rev. Cincia Hoje,
v.13, p.57-62, 1992;
14.FROTA, P. O.; Otto, P. G.; Gentica Clnica. Rio de Janeiro, Ed. Francisco
Alves, 1975. 127p.;
15.GARROD, A.E.; (1908) Inborn errors of metabolism. The Croonian lectures.
Lecture II. Lancet 2 73;
16.GONZALES DE DIOS, J., Fernandes Tejada, E., Diaz Fernandes, M. C.; et
al. (1990) Estada actual de la enfermidad de Niemann-Pick: valoracion de
seis casos. An Esp. Pediatr. 32 143;
17.HAGBERG, B.; (1963) The clinical diagnosis of Krabbes infantile
leucodystrophy Acta Pediatr. Scand. 52 213;
18.HORTON, W.A., Rotter, J.I., Rimoin, D.L., Scott, C.I., and Hall, J.G. (1978)
Standard growth curves for height for diastrophic dysplasia,
spondyloepiphyseal dysplasia congenita, and psuedoachondroplasia.
American Journal of Disease in Childhood, 136, 316-9;
19.JANOCCHA, S.; Wols, W.; Srsen, S. et al. (1994) The human gene for
alkaptonuria (AKU) maps to chromosome 3q. Genomics 19 5;
20.JERVIS, G. A.; (1953) Phenylpyruvic oligophrenia deficiency of
phenylalanine oxidizing system. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 82 514;
21.JULLIANY, T.; Nason, P.; Luzzatto, L.: The Molecular Bases of Glucose-6-
Phosphate Dehidrogenasy Deficiency. Trends in Genet. 8:138-142 (1992);
22.KABACK, M., Lim-Steele, J., Dabholkar, D. e al. (1993) Tay-Sachs disease-
carrier screeening, prenatal diagnosis, and the molecular era. An
international perspective, 1970 to 1993. JAMA 270 2307;
23.KRAUS, J. P. (1990) Molecular analysis of cystathionine b-synthase - a
gene on CHOMOSOME 21. Clin. Biol. Res. 360 201;
24.LA DU, B. N.; Zannoni, V. G.; V. G.; Laster, L. and Seegmiller, J. E.;
(1958) The nature of the defect in tyrosinase metabolism in alcaptonuria.
J. Biol. Chem. 230 251;
25.LIPSON, M. H., ODonell, J., Callahan, J. W.; et al. (1986) Ocular
involvement in Nieman-Pick disease: Type b. J.Pediatr. 108 582;
26.LOWRY, R. B., Renwick, D. H. G.; (1971) Relative frequency of the Hurler
and Hunter syndromes. New Egl. J. Med. 284 221;
27.MAROTEAUS, P., Lamy, M.; (1961) Opacities cornennes et trouble
mtabolique dans la maladie de Morquio. Rev. Fr. Etud. Clin. Biol. 6 48;
28.MATOTH, Y., Fried, K.; (1965) Chronic Gauchers disease: clinical
observations on 34 patients. Isr. J. Med. Sci. 1 521;
29.MCKUSICK, V. A. (1972) Heritable disorders of Connective Tissue, (4Th edn),
C.V. Mosby Co., St. Louis, P. 521;
30.MELLO, E.S., Sabbagh-Haddad, A., Mugayar, L.R.. Sndrome de
Hallermann-Streiff-Franois Informe de tres casos clnicos y atencin
odontolgica. Ver. Fola/Oral, Ao III, n. 7, p. 25-30, febrero 1997;
31.MONTAGUTELLI, X.; Lalouette, A.; Coude, M. et al. (1994) aku, a mutation
of the mouse homologus to human alkaptonuria, maps to chromosome
16. Genomics 19, 9;
32.MORRISON, A. N., Lane, M. (1955) Gauchers disease with ascites: a
case report with autopsy findings. Ann. Intern. Med. 42 1321;
33.MORTON, N.E.; Crow, J.F.; Muller, H.J. An estimate of mutational
damage in man from data on consanguineous marriages. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 42:855-863, 1956;
34.MOSS, C. & Savin, J. Dermatology and the New Genetics. Blackwell
Science Ltd, p. 15-7, 1995;
35.MULLER, H.S. Acta. Genet. 6: 157, 1956 em Beiguelman, B. Dinmica
dos genes nas famlias e nas populaes. Cap. IV Edart, So Paulo, Brasil,
1981;
36.MUSTACCHI, Z. et all. The Prejudice of Imagination Characterized by a
Composite Picture on the Pre-Concept Image of Down Syndrome. Abstract
of Internacional Conference The Joy of Living, Jerusalem, Israel, October
19-21, 1999;
37.MUSTACCHI, Z. et all. Didatic Model on Computer Graphics to the
Understanding of the Down Syndrome Cause Mechanisms. Abstract of
Internacional Conference The Joy of Living, Jerusalem, Israel, October 19-
21, 1999;
38.MUSTACCHI, Z. et all. Weight and Height Profile of a Group of 4,360
Down Syndrome Patients Analysed in Brazil. Abstract of Internacional
Conference The Joy of Living, Jerusalem, Israel, October 19-21, 1999;
39.MUSTACCHI, Z. & Rozone, G. Sndrome de Down: Aspectos Clnicos e
Odontolgicos. CID Editora Ltda., So Paulo, 1990;
40.NANCE, W. E.; Witkop, C. J.; and Rawls, R. F.; (1971) Genetic and
Biochemical evidence for two forms of oculacutaneous albinism in man.
Birth Defects 7 125;
41.OBRIEN, J. S., Tennant, L. L., Veath, M. L.; et al. (1978) Characterization
of unusual hexosaminidase assay. Am J. Hum. Genet. 30 602;
42.OFLYNN, M. E.; HOLTZMAN, N. A., Blaskovics, M. et al. (1980) The diagnosis
of pohenylketonuria. A report from the collaborative study of children
tratment for phenylketonuria. Am. J. dis. Child. 134 769;
43.ORTEGA, L.K, Almeida, C.E.A.L., Natalino, N.R.S. Displasia Ectodrmica
Anidrtica Hereditria. Ver. Da APCD, v.49, n. 6, p.473-75, nov./dez. 1995.
44.PENROSE, L. and Quastel, J. H.; (1937) Metabolic studies in
phenylketonuria. Biochem. J. 31 266;
45.PERES, S.. Displasia Ectodrmica. Temas sobre Desenvolvimento, ano 2, n.
12, p.8-10, mai/jun, 1993;
46.PINTO JR, W.; Cavalcanti, D.P.; Magna, L.A.; Hackel, C.; Miguel, C.D.;
Freire, S.S.; Veenstra, C.D.; Barriga, G.A.E.; Pavani, M.A.M.; Simes,
S.L.; Frantz, N. Diagnstico pr-natal e gentico. Neurologia Infantil,
Belo Horizonte, ABEPI, 1987, pp 74-82;
47.PYERITZ, R.E. (1985). Growth and antropometrics in tne Marfan syndrome.
Endocrine Genetics and Genetics of Growth, pp. 135-40. Alan R. Liss,
New York;
48.RAMOS, D. C.; Moraes, E.Displasia Ectodrmica. Rev. Odontol. Mod, v.15,
n7,p.18-23, 1988.;
49.RAMSAY, M., Colman, M. A., M.A., Stevens , G.; et al. (1992) The tyrosinase-
positive oculocutaneus albinism locus map to chromosome 15q11.2-q12.
Am. j. Hum. Genet. 51 879;
50.SALINAS, C. F.; Gentica Craneofacial. Washington, Organizacion
Panamericana da la Salud, 1979.;
51.SANTOS, V.I.M, Chilvarquer, L.W., Ando, T., Lascala, N.T.. Manifestaes
Buco-Faciais Observadas na Sndrome de Seckel. Relato Clnico de um
Caso. Ver. Assoc. Paulista de Cirur. Dentistas, vol.45, n. 4, p.541-43, julho/
agosto de 1991;
52.SCHNEIDER, E. L., Ellis, W. G., Brady, R. O.; et al. (1972) Prenatal Nieman-
Pick disease: bichemical and histotologic examination of a 19-gestational-
week fetus. Pediatr. Res. 6 720;
53.SCHUTGENS, R. B. H., Heymans, H. S. A., Wanders, R. J.A.; et al. (1986)
Peroxisomal disorders: a newly recognized group of genetic diseases. Eur.
J. Pediatr. 144 430;
54.SHIPLEY, J. M., Klinkenberg, M., Wu, B. M.; et al. (1993) Mutational analysis
of a patient with mucoploysaccharidosis type VII, and identification of
pseudogenes. AmJ. Genet. 52 517;
55.SLY, W. S., Quinton, B. A., McAlister, W. H., Rimoin, D. L.; (1973) b-
Glucoronidase deficiency: report of clinical, radiologic and biochemical
features f a new mucopolysaccharidosis. J. Pediatr. 82 249;
56.SMITH, D. W.; Atlas de Malformaciones Somticas ens el Nio. 2a. e.
Barcelona, Ed. Pediatrica, 1978, 324p.;

57.SUZUKI, Y., Schneider, E. L., Epstein, C. J.; (1976) In utero diagnosis of
globoid cell leukodystrophy (Krabbess disease. J. Pediatr. 88 76.
58.TRIGS-RAINE, B. L., Feingenbaum, A. S. J., Natowicz, M.; et al. (1990)
Screening for carries of Tay-Sachs disease among Ashkenazi jews: a
comparison of DNA-based and enzyme-based tests. New Engl. J. Med. 326
6;
59.UPADHYAYA, M., Sarfarazi, M., Bamforth, J. S.; et al (1986) Localization of
the gene for Hunter syndrome on the long arm of X-chromosome. Hum.
Genet. 74 39;
60.VOLK, B. S., Schneck, L., adachi, M.; (1970) Clinic, pathology and
biochemistry of Tay-Sachs disease, in Textbook of Nerology, (eds P. J>
Vinken ad G. W. Bruyn), North Holland, Amsterdam, vol. 10, p. 385;
61.WEINSTEIN, M.; Eisensmith, R. C.; Abadia, V. et al (1993) Molecular genetics
of phenylalanime hydroxylase in North Africa Jews with phenylketonuria
Hum. Mutation 90 545;
62.WHITLEY, B. B., Belani, K. G., Chang, P. N.; et al. (1993) Long term outcome
of Hurler Syndrome following bone marrow transplantation. Am. J. Hum.
gent. 46 209;
63.WHITLEY, C. B., Ridnour, M. D., Draper, K. A.; et al (1989) Diagnostic test
for mucopolysaccharidosis I. Direct method for quantifying excessive
urinary glycosaminoglycan excretion. Clin. Chem. 35 374;
64.WICHERINK BOL, H. F., Boers, G. H., Drayer, J. I., Rosenbusch, G.; (1983)
Angiographic findings in homocystinuria. Cardiovasc. intervent. Radiol. 6
125;
65.WIEDEMANN, H. r.; Kunz, J.; Dibbvern, H. Atlas de Sndromes Clnicas
Dismrficas. 3a. ed. So Paulo, Manole, 1992. 456p..

Capitulo07 PDF

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Capitulo07 PDF

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

7

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Os conceitos bsicos da gentica e de herana mendeliana envolvem

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Homozigotos e Heterozigotos: Um indivduo homozigoto ou puro, quando

Pleiotropismo = um determinado gene que compromete mltiplos sistemas concomitantemente.

Expressividade Clnica Variada: Um gene que gera mltiplas

Heterogeneidade: Genes diferentes que com modelos de herana diferentes acarretam um

Alelos Mltiplos: Mutaes alternativas do mesmo locus, exemplo: Grupo

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

- OS GENES E O MEIO AMBIENTE -

Estudos com Gmeos:

A contribuio dos estudos com gmeos permite avaliar o componente

Figura 7.1: Gmeos Monozigticos:

Quando os gmeos M.Z. no apresentam a mesma caracterstica, esta

Figura 7.2: Gmeos Monozigticos: Ca-

- ANLISE DE GENEALOGIAS (HEREDOGRAMAS) -

A carta genealgica a representao de indivduos relacionados por

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Temos como exemplos as condies conhecidas como: Dentinognese

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

enfermidade hereditria dominante clssica, que tem servido como modelo

Na Acondroplasia, a incidncia e a taxa de mutao so

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

primeira infncia, mais abundante no segmento crniofacial;

Figura 7.3: Acon-

O acondroplsico possui um acentuado comprometimento da altura

Figura 7.4: Expresso

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

cartilagens de crescimento. O fato da fbula ser maior do que a tbia

esquelticas da coluna vertebral e da base do crnio em acondroplsicos,

Figura 7.7: Fronte

No lactente os corpos podem ser bastante delgados, o fato que, apesar do

Anadontia; Oligodontia; Protruso dos incisivos centrais; Malocluso;

Figura 7.8: Dorso

Figura 7.9: Palma da

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Caso Clnico de Acondroplasia

NOME: A.A.A. - D.N.: 03/07/95

Figura 7.14: Lactente com com-

Nanismo Tanatofrico: Provavelmente foi tomado no passado como um

Nanismo Metatrfico: As alteraes radiolgicas so visveis ao nascimento.

Sndrome de Ellis-Van Creveld: Encurtamento dos antebraos e pernas,

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Figura 7.18: Bridas gengivo-labiais em paciente

2. SNDROME DE FRANCESCHETTI-KLEIN (Disostose Mandibulofacial) -

Figura 7.19: Portadora de disostose faciomandibular, que pro-

No final da 4 semana de gravidez, formam os 4 pares de arcos branquiais

- Fenda palpebral anti-mongolide: 89%;

Segundo alguns autores, esta sndrome seria apenas uma das

Figura 7.22: Portador de

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Aspectos Clnicos Mais Frequentes:

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

A histria familiar do paciente revelou um dos antecedentes paternos com sndrome

Figura 7.23: Paciente portador de

Anomalias morfolgicas apresentadas pelo paciente:

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Figura 7.24 (acima): Dois portadores de Treacher

Figura 7.25 (dir.): Fissura palpebral antimongoloide,