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GMP, GMP DEL SIGLO XXI Y HERRAMIENTAS / TENDENCIAS

PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD

Dr. Johnny E. Aguilar


Manufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica - España
Normativas de referencia

Los requerimientos que aplicamos en la industria farmacéutica proceden


de normativas internacionales, políticas y guías emitidas por:
• Autoridades Sanitarias (Internacionales y Nacionales): FDA, EMEA,
• Organizaciones Internacionales de Calidad: ICH

Food and Drug Administration


Code of Federal Regulations (CFRs)

2 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (BPM)
¿Qué hay en este libro?

Contiene:
• Directivas
• 9 capítulos y 20 anexos

Las BPM nos indican cómo debemos trabajar para


cumplirlas

Nuestras políticas de calidad y procedimientos


describen como poner estos estándares en acción

3 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Normas de Correcta Fabricación

 Cap 1: Gestión de la calidad

 Cap 2: Personal

 Cap 3: Locales y equipos


 Cap 6: Control de calidad
 Cap 4: Documentación
 Cap 7: Fabricación por terceros
 Cap 5: Producción
 Cap 8: Reclamaciones y
Retiradas de Productos

 Cap 9:Auditorias

4 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Anexo Area
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use
Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals
Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological
Veterinary Medicinal Products

Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products


Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases
Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products
Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials
Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments
Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for
Inhalation

Annex 11 Computerised Systems


Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products
Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products
Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma

Annex 15 Qualification and validation (July 2001)


Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)
Annex 17 Parametric Release (July 2001)
Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients

Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005)


5 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Annex 20 Quality Risk Management (2008)
Porqué son necesarias las GMPs?

• Para asegurar que los medicamentos sean de una elevada y


consistente calidad dando a la salud del paciente el máximo
beneficio

 Para asegurar que el medicamento cumpla con los


requerimientos en cuanto a seguridad, pureza y efectividad

 Para disminuir el riesgo que no puede ser controlado mediante el


análsis del producto terminado

ELas GMP controlan el proceso de fabricación


farmacéutico
6 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
 REQUISITOS GMP
 Tener procesos claramente definidos y revisados
sistemáticamente

 Tener los procesos/ métodos validados

 Disponer de personal cualificado y formado

 Instalaciones adecuadas

 Instrumentos, equipos, material y reactivos

 Elementos de ensayo y de referencia

 Procedimientos normalizados de trabajo (PNTs)

 Almacenamiento y conservación de documentos y materiales

 Correcto almacenamiento y distribución

 Existencia sistema de Garantía de Calidad


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 REQUISITOS GMP
 Debe haber registros de formación y experiencia del personal y
definiciones de puesto de trabajo
 El personal debe conocer su trabajo y debe haber sido formado
consecuentemente
 Se debe trabajar de acuerdo con los procedimientos aprobados
 Debe existir un programa de Garantía de Calidad
 Debe existir un archivo histórico de procedimientos
 Los suministros deben cumplir los requisitos apropiados para su uso
 Los sistemas automatizados deben ser adecuados, estar validados y
utilizados y mantenidos adecuadamente
 El Registro de datos primarios debe realizarse con rapidez (al momento)
y exactitud, siendo responsable de la calidad de los datos.

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UN POCO DE HISTORIA

Dr. Johnny E. Aguilar


Históricamente hablando

 El camino ha sido largo... muy largo...

 Y la mayor parte del progreso ha sido en los últimos 40


años...

10 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Época de transición

Siglo XIX Siglo XX

Transición
Farmacia Industria
Artesanal Farmacéutica

11 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Pioneros

12 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


En América

 1820
• Creación de la USP (U.S. Pharmacopeia)

- El primer compendio de medicamentos estandarizados para los


Estados Unidos.

 1846
• Primera publicación sobre adulteraciones en sustancias utilizadas en
medicina y problemas en el suministro de medicamentos

13 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Primeras inspecciones

 1848
• Exigencia de Inspección del U.S. Customs Service a todo
medicamento que quiera entrar en USA pare detener la entrada de
medicamentos adulterados

14 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


No solo los medicamentos...

 1900
• Alimentos
- Escándalo en los Mataderos de Chicago

• Poca higiene
• Insalubridad
• Falta de inspección y control

15 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Creación de la FDA

 1906
• Creación de la Food and Drug Administration (FDA)
- Objetivo

• Regularizar, normalizar y controlar todas las cuestiones


relacionadas con los alimentos y los medicamentos en
USA.

16 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Investigación de medicamentos

 1909-1910
• Investigación de medicamentos
- 900 fabricados en USA
- 1000 importados de Europa

17 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


18 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Planta de acondicionado de extractos de 1910

19 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Acciones contra el fraude

 1912
• Prohibición de etiquetar medicamentos con indicaciones terapéuticas
falsas

1914
• Se limita la cantidad de narcóticos (opio y sus derivados y cocaína)
que se pueden incluir en medicamentos disponibles para el público

• Se requiere prescripción médica y registros de dispensación

20 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Acciones de estandarización
 1926-1930

• Aparecen los primeros estándares de referencia oficiales de la


USP.

21 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Informes de graves problemas

 1930-1935
• Existencia de numerosos anestésicos en el mercado,
especialmente éter y etileno.

• Informes de numerosas muertes provocadas por anestésicos


impuros.

• Conclusiones de la investigación: Malas prácticas durante la


producción

22 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Sulfanilamida

 1937
• Elixir de Sulfanilamida
- Contaminada con dietilenglicol
- Distribuida sin control de seguridad
- Más de 100 intoxicaciones mortales

En 1938, el Congreso de Estados Unidos aprobó la “Food, Drug &


Cosmetic Act”. Esta ley dio “fuerza” a las normas GXP

Desde entonces el fabricante de un medicamento debe demostrar su:


Seguridad, Identidad, Dosis y Pureza
23 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Énfasis en seguridad

 1938
• Federal Food, Drug and Cosmetic Act
- Requiere ensayos de seguridad para los nuevos medicamentos,
antes de ser comercializados

- Creación del New Drug Application (NDA)

- Exige etiquetado adecuado para asegurar condiciones de seguridad

- Extiende el control a productos cosméticos y productos sanitarios

- Autoriza inspecciones a las plantas de fabricación

24 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Incremento de precauciones
 1940-1945
• Insulina y productos para la diabetes
• Penicilina
- Descubrimiento publicado en 1929 (A. Fleming)

- 1º ensayo clínico: Enero 1941

- En 1943 comenzó la producción comercial en USA

• Se exigen ensayos que demuestren la pureza, potencia,


calidad e identidad, antes de su puesta en el mercado

25 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Cloranfenicol
 1950

• 180 casos de discrasias sanguíneas fatales

 Incremento de las acciones de la FDA

• Estudio de informes de reacciones adversas


• Estudios y evaluaciones post-marketing

26 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Informes de inspecciones

 1953
• Factory Inspection Amendment

- Obligación de la FDA de entregar informes escritos a los


fabricantes de las observaciones realizadas durante las
inspecciones y análisis de muestras.

27 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


El drama de la Talidomida
 1953 Síntesis
• Amida de ácido italiglutámico (N-phthaloylglutamide)

• Laboratorios Chemie-Grünenthal (R.F. Alemania)


- Desarrollo de antihistamínicos para tratamiento de alergias.
- Se encontró que tenía un efecto hipnótico y sedante

28 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


El drama de la Talidomida

 1957 Comercialización en Alemania

• Con solo 2 años de ensayos en animales

• CONTERGAN
- Tranquilizante y somnífero
- Solución para los males del embarazo
- La Píldora Milagrosa
• Sueño reparador
• No adictiva ni letal a dosis altas como los barbitúricos

29 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


El drama de la Talidomida

 1960-1961: Éxito comercial mundial


• 15 millones de píldoras/año en Alemania
- Confianza tal que se indicaba como especialmente conveniente para el
embarazo

• Licencia ASTRA (Suecia)

• Expansión mundial: 68 presentaciones


- Resto de Europa, Asia, África, Australia, USA y América Latina

30 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


El drama de la Talidomida
 En USA
 1960: NDA de Lab. Willian S. Merrell Co. a la FDA
• KEVADON

- Ya se comercializaba en Canadá
- Envío de muestras para pruebas a los médicos.
• 1.200 médicos
» No obligados a avisar a pacientes de la prueba
» Informes favorables

31 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


El drama de la Talidomida

 FDA
• Sospechas
- En animales no produce sueño como en humanos
- Imposibilidad de verificar estudios extranjeros por lo que no se fían solo de
la documentación presentada
- Declara NDA incompleto
• Guerra y presiones para aprobar el Kevadon
» “Ya utilizado en todos los países civilizados”

- Feb 1961: Informes UK de efectos neuropáticos


- Nov 1961: Informes Alemania, Australia, Suecia, Bélgica, Suiza, Líbano,
Israel, Perú
• Relacionan Talidomida con malformaciones en bebes
32 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El drama de la Talidomida

 Final de 1961 - Principio de 1962


• Retirada de Talidomida a nivel mundial

• Teratógeno
- Agente que produce malformaciones en embrión o feto
• De 10.000 a 15.000 casos de bebés con malformaciones en todo el mundo.

• La FDA nunca llegó a autorizar su venta en el mercado


norteamericano.
- Estimuló el soporte público para una estricta regulación sobre
medicamentos.

33 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Efectos de la Talidomida

34 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


La FDA

 1962: Drug Amendments


• Asegurar eficacia y seguridad
- Por primera vez se exige a los fabricantes de medicamentos que demuestren
a la FDA la efectividad de sus productos, antes de introducirlos en el
mercado.
- FDA accede al control sobre:
• Estudios de investigación de nuevos fármacos
• Ensayos clínicos
• Publicidad de medicamentos de prescripción

Good
- Es la primera vez que aparecen impresas las palabras “Good
Manufacturing Practice”
Practice

35 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


La Industria

 La Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) había


desarrollado al inicio de los 60, una guía para sus miembros de
buenas prácticas de fabricación de medicamentos.

 En 1962 fueron adoptadas por la FDA y a lo largo de los años se


han ido actualizando con nuevos conceptos y requisitos.

36 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Las cGMP

 1963: Primera edición


• Code of Federal Regulations (CFR)

- Title 21--Food and Drugs


• CHAPTER I--Food and Drug Administration, Department of Health
and Human Services
» PART 210--Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing,
Processing, Packing, or Holding of Drugs; General

» PART 211--Current Good Manufacturing Practice for Finished


Pharmaceuticals

37 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Las cGMP

 1978:

• Se realiza una revisión significativa


- Revisión y actualización de criterios
- Se le da estatus oficial en Marzo de 1979

38 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


En Europa

 1967
• XX Asamblea Mundial de la Salud
- Solicitud a la OMS del establecimiento de unas Normas de Correcta
Fabricación y Control de Calidad que garanticen la idoneidad del
medicamentos elaborado.

 1971
• Congreso de la OMS - Ginebra

- Se estableció la adopción de las GMP de obligado cumplimiento para la


fabricación de medicamentos.

39 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


La Comunidad Europea

 1992

• Edita las Normas de Correcta Fabricación para


Medicamentos de uso humano y veterinario, de
obligado cumplimiento para todos los estados
miembros

40 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


TENDENCIAS ACTUALES
GMP DEL SIGLO XXI

Dr. Johnny E. Aguilar


Tendencias actuales

 FDA
• Actualización de las CGMP

 ICH
• Armonización internacional de criterios, requisitos y
actuaciones.

42 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


FDA

 Pharmaceutical cGMP for the 21st Century


• Revisión y actualización de las cGMP
- Iniciativa
• Risk-based Approach

- Propósito
• Coordinar todas sus actividades, desde la redacción de guidelines hasta
la realización de inspecciones, haciendo énfasis en los procesos que
impliquen alto riesgo para el paciente

43 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


FDA

 Pharmaceutical cGMP for the 21st Century


• Objetivos principales
- Enfocar la atención, recursos y requisitos GMP a los riesgos
potenciales para la salud pública.

- Asegurar que el desarrollo e implementación de estándares de


calidad de la FDA para nuevos productos no impide ninguna
innovación técnica.

- Hacer más consistente y predecible a la FDA, aumentando la


coordinación entre sus distintos centros y organismos.

44 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


FDA
 Pharmaceutical cGMP for the 21st Century
• Principios directores
- Orientación basada en el riesgo
• Hasta cubrir todos los productos farmacéuticos

- Políticas y estándares sobre bases científicas


• La tecnología obsoleta puede ser un factor de riesgo.

- Sistemas de calidad integrados


• Mejorar la coordinación entre las inspecciones previas a la aprobación y
las de cumplimiento.

- Cooperación internacional
- Mejorar la protección de la salud pública
45 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
FDA

 Process Analytical Technology (PAT)


• Marco de referencia para Fabricación y QA
(farmacéuticos innovadores).

- Objetivo:

• Definir las regulaciones para soportar el desarrollo y la


implantación voluntarios de procesos y actividades de calidad
innovadores.

• Eliminar miedo al cambio innovador por problemas regulatorios.

46 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


FDA

 Process Analytical Technology (PAT)


• Sistema para el diseño, análisis y monitorización de
procesos de fabricación por mediciones a tiempo real de
atributos críticos de calidad.
- Materias primas

- Materiales en proceso y procesados

- Liberación paramétrica

- Liberación a tiempo real

47 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Guía de fabricación
PNT
aprobada

Proceso Farmac
Productivo

Guía de Documentos Documentación de


acondicionamiento cumplimentados control de calidad

Revisión

Aprobación Liberación del lote

Archivo

48 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Pensando en el futuro
PAT .

49 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
ICH for Human Use

 Armonizar los requisitos GMP para Europa, USA y


Japón.
• Regulaciones
• Inspecciones

50 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH
OBJETIVOS DE LA ARMONIZACIÓN INTERNACIONAL
Economizar los recursos humanos, animales y materiales

Eliminar el retraso innecesario en el desarrollo y la


disponibilidad de nuevos medicamentos

Recomendar la mejor manera de alcanzar una mayor


armonización en la interpretación y aplicación de las directrices
técnicas y en los requerimientos del registro de un producto

Reducir la necesidad de repetir los análisis llevados a cabo


durante la investigación y el desarrollo de nuevos
medicamentos

51 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH

 MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)

Mantener un foro de diálogo entre las autoridades reguladoras


y la industria farmacéutica:
acelerar la introducción de nuevos productos
acelerar su disponibilidad en pacientes

Contribuir a la protección de la salud pública desde un punto


de vista internacional.

Controlar y actualizar los requerimientos técnicos armonizados.

52 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH

 MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)

Evitar divergencias entre requerimientos futuros por avances


terapéuticos y desarrollo de nuevas tecnologías.

Facilitar la adopción de nuevos enfoques técnicos de I+D.

Facilitar la información mediante directrices

Fomentar la implementación y la integración de estándares


comunes.

53 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
ICH for Human Use

 1980
• La Comunidad Europea decide unificar el mercado de
medicamentos
• El éxito europeo demostró que era posible la
armonización.
• Se inician conversaciones bilaterales con USA y Japón
sobre posibilidades de armonización.

54 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
ICH for Human Use

 Abril de 1990
• Nacimiento de la ICH en Bruselas.

- Representantes de agencias regulatorias y asociaciones


industriales de Europa, Japón y USA.
- Se estableció el ICH Steering Committee se reúne por lo
menos dos veces al año, rotativamente entre las tres
regiones.

55 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
ICH for Human Use

 Topics and Guidelines


• Q: Quality topics
- Relacionados con QA química y farmacéutica
• Q1: Stability Testing, Q3: Impurity Testing, Q7: GMP

• S: Safety topics
- Relacionados con estudios preclínicos in vitro e in vivo
• S1: Carcinogenicity Testing, S2: Genotoxicity Testing

56 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
ICH for Human Use

 Topics and Guidelines


• E: Efficacy topics
- Relacionados con estudios clínicos en humanos
• E4: Dose Response Studies, Carcinogenicity Testing, E6: Good Clinical
Practices.

• M: Multidisciplinary topics
- Relacionados con varias de las categorías anteriores
• M1: Medical Terminology, M2: Electronic Standards for Transmission of
Regulatory Information (ESTRI), M3: Timing of Pre-clinical Studies in
Relation to Clinical Trials, M4: The Common Technical Document

57 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH

 PROPUESTAS PARA ARMONIZACIÓN

1.Nuevos medicamentos.

2.Falta de armonización en los requerimientos técnicos actuales.

3.Transición a procedimientos de análisis técnicamente mejores.

4.Revisión de Directrices ICH.

5.Mantenimiento de una Directriz ICH.

58 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Resumiendo...

• Hasta los años 60 la calidad se basa en el Control de


Calidad.
- La calidad se controla al final del proceso

• Entre los 60 y los 80, se implementan las Normas de


Correcta Fabricación
- La calidad se fabrica (GMP)

• Entre los 80 y los 90, se implementan los conceptos de


Garantía de Calidad
- La Calidad se garantiza y se asegura por todos los estamentos de
la empresa
59 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Resumiendo...

• En los 2000 la calidad se basa en:


- La Gestión de Riesgos
• Análisis y prevención de los posibles riesgos para la salud pública

- La armonización internacional de los diferentes sistemas


de calidad

60 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


LA LEY

Dr. Johnny E. Aguilar


La Unión Europea

 The Rules Governing Medicinal Products in the


European Union
• http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm

• Volumen 4: Medicinal products for human and veterinary


use : Good manufacturing practices

62 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


FDA / WHO
 Good Manufacturing Practices
 www.fda.gov

 WHO

63 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Agencia Española del Medicamento

 Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea


• Normas de Correcta Fabricación

- Medicamentos de uso humano y medicamentos


veterinarios

64 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Normas sobre Medicamentos

 Prólogo
• Todos los medicamentos fabricados en la Unión Europea
/USA and ROW están sujetos a un sistema de
autorización de comercialización.
- Garantía de que todos los productos están fabricados por
fabricantes autorizados
• Son inspeccionados regularmente
• Cumplen las normas de correcta fabricación

- Independientemente de que sus productos vayan destinados al


interior o al exterior de la Comunidad Europea.

65 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea

 Prólogo
• En 1991 se adoptaron dos Directivas
- Se establecen los principios y directrices de las Normas
de Correcta Fabricación para medicamentos.
• Medicamentos de uso humano
• Medicamentos de uso veterinario

• Guía de Normas de Correcta Fabricación


- Contiene directrices detalladas establecidas de acuerdo
con estos principios.

66 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Normas sobre Medicamentos

 Aplicación
• Los principios de de la Guía de Normas Correcta
Fabricación se aplican a:
- Fabricación industrial de medicamentos
- Fabricación hospitalaria de medicamentos
- Preparación de productos destinados a ensayos clínicos

- Las normas que se aplican a medicamentos veterinarios son


idénticas a las que se aplican en la fabricación de medicamentos de
uso humano.
67 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Normas sobre Medicamentos

 Capítulos y anexos
• La Guía se divide en 9 capítulos
- Cada capítulo se basa en un principio que subraya los objetivos de
calidad y un texto detallado.

• Contiene anexos que tratan de actividades específicas y


un glosario

68 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


GxP

 GMP: Good Manufacturing Practices

 GLP: Good Laboratory Practices

 GCP : Good Clinical Practices

 GDP : Good Distribution Practices

 ...

69 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Donde se aplica cada una...?

I+D: Screening y Fase


preclínica
GLP

I+D: Fase Clínica


Estudios de Fase I, II, III y IV
GCP

Desarrollo Farmacéutico:
Farmacotécnia y Planta Piloto
GMP
Fabricación Industrial:
Planta Industrial
70 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Donde se aplican las GxP?

GLP GMP
IND GCP NDA
„FDA“ „FDA“ „FDA“
Biotech Production

Clinical Phase III


Clinical Phase II
Clinical Phase I
Pre Clinical II
Pre Clinical I

Registration
Screening

Line Extensions
Marketable Patent Time
Chemistry

Sales

Clinical Phase IV

NME
Patent Protection: 20 Years
Scale Up Production Scale Up
Stability Studies

Research & Development Clinical Research Approval / Launch / Post Launch

NME = New Molecular Entity GLP = Good Laboratory Practice (“Law”)


IND = Investigational New Drug (Application Process) GCP = Good Clinical Practice (“Law”)
“FDA” = Encouraged Sponsor/FDA Meeting GMP = Good Manufacturing Practice (“Law”)
NDA = New Drug Application (Application Process)

71 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Caracterización de un producto farmacéutico en desarrollo
Estudios de Estabilidad
Estudios nuevo fármaco y placebo
Estudio de Degradación de un plaguicida.
Ensayos para la Validación de una nueva forma
farmacéutica sólida

Preparación placebo para Ensayos Clínicos


Identificación de la Sustancia Activa

72 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


En conclusión…….

73 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


NCF: ¿Para que?
Proteje a los consumidores frente a los productos
adulterados
Proteje a los consumidores de los productos que no
contienen lo declarado
Provee una amplia variedad de requirimientos en la
industria
Asegura la calidad de los productos.

74 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Normas sobre Medicamentos

 Guía de Normas de Correcta Fabricación de


Medicamentos

N. C. F.

75 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Exigencias Básicas
 Capítulo 1  Capítulo 6:
• Gestión de Calidad • Control de Calidad

 Capítulo 2  Capítulo 7:
• Personal • Fabricación y Análisis por Contrato

 Capítulo 3  Capítulo 8:
• Locales y Equipos • Reclamaciones y retirada de
productos
 Capítulo 4
• Documentación
 Capítulo 9:
• Autoinspección
 Capítulo 5
• Producción
76 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Anexo Area
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use
Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals
Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological
Veterinary Medicinal Products

Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products


Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases
Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products
Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials
Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments
Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for
Inhalation

Annex 11 Computerised Systems


Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products
Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products
Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma

Annex 15 Qualification and validation (July 2001)


Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)
Annex 17 Parametric Release (July 2001)
Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients

Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005)


77 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Annex 20 Quality Risk Management (2008)
Capítulo Nº 1
Gestión de Calidad

Dr. Johnny E. Aguilar


QUALITY
ASSURANCE

79 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 1: Gestión de Calidad

 Principio (1)
• El titular de una autorización debe asegurar que los medicamentos
que fabrica:
- Son adecuados para su uso previsto
- Cumplen los requisitos de la autorización de comercialización
- No presentan riesgos por defectos en:

• Seguridad, Calidad y Eficacia


• El logro de estos objetivos es responsabilidad de la dirección.

80 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 1: Gestión de Calidad

 Garantía de Calidad (1)


• El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de
medicamentos debe asegurar que:

- Se diseñan y desarrollan según las NCF y las BPL.


- En las operaciones de producción y control se aplican las NCF.
- Las responsabilidades del personal directivo están claramente
identificadas
- Están controlados los materiales de partida y de acondicionamiento

81 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 1: Gestión de Calidad

 Garantía de Calidad (2)


• El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de
medicamentos debe asegurar que:
- Se realizan controles durante el proceso y validaciones
- El producto terminado se ha controlado correctamente
- Una persona cualificada procede a la liberación del lote antes de su
expedición
- Se almacenan y distribuyen manteniendo íntegra su calidad hasta su fecha
de caducidad.
- Hay un procedimiento de autoinspección que evalúa periódicamente la
efectividad del sistema

82 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


NCF

83 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 1: Gestión de Calidad

 Normas de Correcta Fabricación (1)


• Son la parte de la Garantía de Calidad que asegura que los
productos:
- Se fabrican de forma homogénea
- Se controlan para conseguir los niveles de calidad adecuados a su uso
previsto

• Se refieren tanto a la producción como al control de calidad

84 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 1: Gestión de Calidad
 Normas de Correcta Fabricación (2)
• Requisitos básicos
- Los procesos de fabricación deben:
• Estar definidos claramente y ser revisados sistemáticamente
• Demostrar que son capaces de fabricar homogéneamente

- Deben validarse las fases críticas y sus cambios


- Las instrucciones y procedimientos deben estar escritos
- Es necesario formar a los operadores
- Es necesario registrar los datos durante la fabricación
- Guardar los datos de fabricación e investigar desviaciones
- Controlar la distribución
- Sistemas de retirada de lotes y de examen de reclamaciones
85 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CONTROL DE
CALIDAD

86 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 1: Gestión de Calidad

 Control de Calidad (1)


• Es la parte de las Normas de Correcta Fabricación que se
refiere a:
- Muestreo
- Especificaciones y ensayos
- Procedimientos de organización, documentación y aprobación que
garantizan la correcta calidad de los materiales y de los productos
terminados.

87 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 1: Gestión de Calidad

 Control de Calidad (2)


• Requisitos básicos
- Instalaciones, personal cualificado y procedimientos
- Muestreo de materiales de partida, productos intermedios, a granel y
terminados
- Métodos de ensayo validados
- Registro de datos que demuestren la aplicación de los procedimientos e
investigar desviaciones
- Revisión de documentación del lote
- Liberación del producto terminado
- Muestras de referencia

88 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


PQR / APR

89 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 1: Gestión de Calidad

Definición APR / PQR

“Recopilación de datos por un periodo de tiempo de 12 meses


y presentados en una forma clara, coherente y que permita
identificar los problemas desviaciones e inclusive identificar las
tendencias, con el fin de asegurar la calidad del producto final”.

90 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Aspectos a evaluar
Lotes fabricados y revisión de especificaciones y procesos:
rechazos de lotes, desviaciones de fabricación/packaging,
reprocesos / retrabajos, cambios en el proceso de
Fabricación,…

Datos analíticos
Datos de estabilidad
Reclamaciones técnicas y médicas (las últimas solamente US
products)

Retiradas del mercado

91 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Aspectos a evaluar
Examen visual anual de las muestras de retención (solamente
US products)

Validaciones, Cualificaciones equipos

Estudio de los resultados y comparación con los APR previos

Recomendaciones y conclusión

92 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


CAPÍTULO 2
PERSONAL

Dr. Johnny E. Aguilar


Capítulo 2: Personal

“El establecimiento y mantenimiento de


un sistema satisfactorio de Garantía de
Calidad y la correcta fabricación de
medicamentos depende de las
personas”…

94 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 2: Personal

 Describe los siguientes puntos:

• personal necesario

• organigrama de la empresa

• calificación y responsabilidades del personal de las


distintas áreas
- Responsable de Producción
- Responsable de Control de Calidad

• formación e higiene del personal

95 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


 El personal debe estar cualificado a traves de una combinacion de
entrenamiento, educacion y experiencia para desarrollar su funcion.

• Debe haber suficiente personal cualificado para realizar sus funciones.

• Todo el persona debe saber los principios de las BPM que le afectan.

• Debe existir una descripcion individual del trabajo realizado

• La organizacion y las responsabilidades deben ser claras en cada area


de produccion.

• El personal debe recibir un entrenamiento de manera regular en BPM.

96 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


CAPÍTULO 3
LOCALES Y EQUIPOS

Dr. Johnny E. Aguilar


Capítulo 3: Locales y equipo

“Los locales y el equipo deben emplazarse, diseñarse,


construirse, adaptarse y mantenerse de forma
conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su
disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo
de errores y a permitir una limpieza y mantenimiento
efectivos para evitar la contaminación cruzada, la
acumulación de polvo o suciedad y, en general,
cualquier efecto negativo sobre la calidad de los
productos”

98 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


Capítulo 3: Locales y equipo

• Normas generales de diseño y construcción de almacenes, zonas


de Producción, Control de Calidad y auxiliares:
- ventilación y filtración del aire
- control de temperatura y humedad
- segregación y almacenamiento ordenado
- sanitización y limpieza
- mantenimiento e iluminación

• Equipos:
- diseño, mantenimiento y limpieza
- equipos de medición: adecuación y calibración
- rotulación conducciones

99 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI


 La distribucion de los equipos y su diseno debe:

• Minimizar el riesgo de error


• Permitir la efectividad de la limpieza
• Permitir la efectividad del mantenimiento

 Y evitar:

• Contaminaciones cruzadas
• Acumulacion de polvo y suciedad
• Efectos adverso sobre la calidad.

 Los equipos deben ser instalados para:

• Minimizar el riesgo de error


• Minimizar el riesgo de contaminacion

100 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 4
DOCUMENTACIÓN

Dr. Johnny E. Aguilar


Capítulo 4: Documentación

“Una buena documentación consituye una


parte fundamental del sistema de Garantía
de Calidad. La documentación escrita
claramente evita los errores propios de la
comunicación oral y permite seguir la
historia de los lotes”

102 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 4: Documentación

• Descripción de los distintos tipos de documentos necesarios:

- especificaciones
- fórmula patrón, método patrón, instrucciones de
acondicionamiento
- procedimientos
- Protocolos

• Su diseño
• Aprobación
• Redacción
• Revisión
• Modificaciones
• Registro de datos

103 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 4: Documentación

• Es una parte esencial del sistema de Garantia de Calidad y esta


relacionado para todos los aspectos de la producion farmaceutica
• Registra todos los sucesos desde que ingresan las materias primas
hasta que llegan al paciente

• Garantiza que existen especificaciones para todos los mayteriales y


metodos de produccion y control de calidad

• Asegura que personas autorizadas tengan toda la informacion


necesaria para la liberacion de los lotes

• Permite realizar investigaciones de desviaciones.


104 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 4: Documentación

• Los procedimientos escritos son la llave que aseguran el


cumplimiento de las Buenas practicas de manufactura

• Siguiendo los procedimientos escritos significa preveer


contaminaciones, mezclas y errores.

105 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Pencil
used

106 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Others (reviewers,
auditors) must be
able to decipher
your entries

107 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Correcciones de datos

175 ml  mal tachado


175 ml  nunca tippex
175 ml  nunca tippex
175 ml  nunca tachones
175 ml  nunca tachones
175 ml  dejar ver siempre el valor corregido

Volumen extraíble: 176 ml


Nota: error de transcripción. 31-04-99
Encarna García
108 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 5
PRODUCCIÓN

Dr. Johnny E. Aguilar


Capítulo 5: Producción

“Las operaciones de producción deberán


seguir procedimientos claramente definidos y
cumplir las Normas de Correcta Fabricación
con el fin de obtener productos de la calidad
requerida con arreglo a las Autorizaciones de
Fabricación y Comercialización”

110 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 5: Producción
• Normas generales:

- supervisión
- procedimientos
- calidad de los materiales, estatus de los productos,
almacenamiento, rendimientos, rotulación, etiquetas,
accesos, etc.

111 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 5: Producción

• Prevención de la contaminación cruzada en la producción


• Validación
• Materiales de partida
• Operaciones de elaboración de productos intermedio y a
granel
• Materiales y operaciones de acondicionamiento
• Productos terminados
• Materiales rechazados, recuperados y devueltos

112 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 6
CONTROL DE CALIDAD

Dr. Johnny E. Aguilar


Capítulo 6: Control de Calidad

“El control de calidad se refiere al muestreo,


especificaciones y ensayos así como a la
organización, documentación y procedimientos de
aprobación que garanticen la realización de los
ensayos pertinentes y necesarios y la no aprobación
de los materiales para su uso ni de los productos
para su venta o distribución hasta que su calidad
haya sido considerada satisfactoria”

114 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 6: Control de Calidad

 Normas generales:
 características del departamento (independencia,
recursos)
 sus obligaciones y tareas

 Buenas Prácticas de Laboratorio en Control de Calidad:


 requisitos y adecuación del local, equipos y personal

 Documentación:
 tipos, tiempo de conservación, estudio de tendencias

 Muestreo:
 procedimientos, muestras de referencia, etiquetaje,
tiempo de conservación
 Ensayos:
 métodos analíticos, registro, comprobación, materiales,
reactivos, patrones, medios de cultivo. rotulación

115 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 7
FABRICACIÓN Y ANÁLISIS POR CONTRATO

Dr. Johnny E. Aguilar


Capítulo 7: Fabricación y análisis por contrato

“La fabricación y análisis por contrato


deberán definirse, aprobarse y
controlarse correctamente para evitar
malentendidos que puedan redundar en
una calidad insatisfactoria del producto
o del trabajo”

117 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
 Describe los siguientes puntos:

 Normas generales:
 formalización contrato

 Agentes contratante y contratado:


 responsabilidades, obligaciones

 Contrato:
 definición de responsabilidades y obligaciones de
ambas partes

118 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 8
RECLAMACIONES Y RETIRADA DE
PRODUCTO

Dr. Johnny E. Aguilar


Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de
productos

“Todas las reclamaciones y cualquier


información relativa a productos posiblemente
defectuosos deben ser objeto de revisión a
fondo con arreglo a procedimientos escritos”

120 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de
productos

 Describe los siguientes puntos:

 Reclamaciones y retiradas:

 designación del responsable


 procedimientos
 registros
 información a las Autoridades

121 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Las incidencias deben ser revisadas de manera exhaustiva y
cuidadosamente

• Deben ser tratadas como un trabajo importante

• Iniciar investigaciones para detectar las causas

• Habilitar un plan de accion para que estas incidencias no vuelvan


ocurrir y verificar que sean remediadas inmediatamente.

122 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Las desviaciones deben ser reportadas al departamento de
calidad inmediatamente

• Se deben de ntomar medidas inmediatamente

• Debe existir un informe de desviacion.

• Iniciar las investigaciones e implementar las acciones correctivas.

• Realizar un seguimiento de las actividades.

123 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 9
AUTOINSPECCIONES

Dr. Johnny E. Aguilar


Capítulo 9: Autoinspección

“Será necesario realizar autoinspecciones


para comprobar el grado de aplicación y
cumplimiento de las Normas de Correcta
Fabricación y proponer las necesarias
medidas correctoras”

125 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 9: Autoinspección
 Describe los siguientes puntos:

• Periodicidad según programa establecido

• Independencia de los auditores

• Registros

126 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 9: Autoinspección

Asistir y asegurar un mejoramiento de la calidad de


manera continua y ademas debe:

• Cubrir todos los aspectos de produccion y control de calidad.


• Ser disenado para detectar debilidades en la implementacion de
las BPM en los procesos productivos.
• Recomendar acciones correctivas si estas son requeridas
• Asignar periodos de tiempos para que las acciones correctivas
sean implementadas

127 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
HERRAMIENTAS TECNOLOGICAS UTILIZADAS
PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD

Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager
Farmacéutica--España
Novartis Farmacéutica
“Un grano de experiencia es mejor
que una tonelada de teoría”

Benjamín Franklin

129 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Herramientas para mejorar el control de la calidad

 Sistemas MES
 Sistemas CAPA
 Sistemas de Control
 Bases de Datos, e-PNT´s
 KPI´s
 Nuevas ICH

130 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Sistemas MES

Dr. Johnny E. Aguilar


¿Que es un MES?

Manufacturing Execution System (MES):


Es el sistema que soporta el
control y la gestión los 5 M

Instrucciones
Equipos Materiales Personal Tiempo
(Guia)

Proceso/ Producto
Inicio
Acond. acabado

Producto A
Producto A Producto A Producto A Lote 1
Lote 1 Lote 1 Lote 1
Producto A Producto A
Lote 1 Lote 2
132 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
¿QUE ES UN MES?

 Ejecución de los procesos de fabricación:


• Pesadas Granulación
• Compresión Encapsulado
• Recubrimiento Selección
• Acondicionamiento

 Otros actividades:
• Transacciones de Inventario en Producción
• Gestión estado de equipos, salas, recipientes, utillaje
• Control de Proceso (IPC)
• Captura tiempos: Máquinas, paros, limpieza, cambio formato

133 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
¿QUE ES UN MES?

 Revisión, Aprobación y Archivo Guías de Producción

 Creación, registro y cierre Incidencias

 Conexión de MES con Equipos Producción:


• Captura de parámetros directamente de los equipos
seleccionados ( Temperatura, velocidad, tiempo,…)

134 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Justificación de un MES

¿Porqué?
136 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Producción

 Documentación de Lote correctamente rellenada, evitando la


imprecisión, olvidos y el error humano al apuntar datos manualmente

 Dirige al operador a seguir la secuencia de operación correcta


 Control de sala / materiales / personal autorizado
 Eliminar el uso de Logbooks.
 Refuerza el cumplimiento de GMP en producción.
 Facilita el análisis de tendencias en los procesos.

137 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Calidad
 Refuerza el cumplimiento de GMP
 Documentación de Lote correctamente rellenada.
 Asegura la correcta secuencia de actividades durante la producción
 Reducción del número de incidencias y lotes rechazados
 Creación automática de incidencia
 Archivo electrónico de la documentación.
 Cumplimiento de 21 CFR Parte 11 (audit trail, registro y firma
electrónica)

138 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Cómo ayuda MES al Dept. de Logística

Información de la situación de cada órden en tiempo real.


Precisión del inventario de materiales.
No generación de la documentación inicial de cada
orden.

Reducción del tiempo de fabricación:


 Tiempo de gestión documentación
 Resolución de incidencias

139 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
140 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
141 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Sistemas CAPA

Dr. Johnny E. Aguilar


CAPA: Corrective And Preventive Actions

Acciones Correctivas:

Es una acción tomada para eliminar la causa de una desviación, no


conformidad o defecto existente para prevenir su aparición en futuros
lotes.

El proceso incluye:

- Definir el problema

- Encontrar la causa del problema.

- Desarrollar un plan de acción para corregir el problema y prevenir su


reaparcición.

- Plan de implementación

143 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPA: Corrective And Preventive Actions

Acciones Preventivas:

Es una acción tomada para detectar y eliminar las causas de una


desviación potencial, no conformidad o defecto, con el objetivo de
prevenir su aparción.

El proceso incluye:

- Identificar el fallo potencial del problema.

- Desarrollar un plan para prevenir la desviación.

- Plan de implementación

- Revisión de la acción tomada y la efectividad en prevenir el problema.

144 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Ejemplo

145 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Sistemas de Control

Dr. Johnny E. Aguilar


Bases de Datos

Dr. Johnny E. Aguilar


Existen elementos que
se gestionan vía papel.

Muchos de ellos se
pueden informatizar.

Sin olvidar ……

148 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Flujo de los e-PNT’s

ELABORACIÓN DE LOS
PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS
DE TRABAJO (PNT)

 VERSIÓN 0.1
REVISIONES
Versión FINAL PERIODICAS


VERSIÓN 1.0
REVISIÓN VERSIÓN 0.2 APROBACIÓN
PNT EFECTIVO
149 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
KPI’s

Dr. Johnny E. Aguilar


Nuevas ICH

Dr. Johnny E. Aguilar


“A Paradigm in Crisis”

Main points from this:

• High tech in R & D

• Relatively low tech in Manufacturing

• It matters

Big Pharma manufacturing costs are $ 90 Bn

Significantly more than R&D

Quality by Design: A Challenge to the


Pharma Industry
(CAMP, R. Scherzer. FDA Sci. Board. 4/9/02)

152 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
What is wrong with Pharmaceutical Co.

 Any Change is BAD


 Quality assured by end product testing
 Blind Compliance not Science
 No continual improvement

153 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
ICH Q8 : What is Quality by Design

 Improved Process Knowledge to Identify and


Remove Sources of Variability

 Identify Critical to Quality parameters

 Process understanding as input to Risk


Management

 Control what is critical

154 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Quality by Design Regulatory Concepts
Traditional versus QbD process

Aspects Traditional QbD


Galenical Empirical; typically Systematic; multivariate
Development univariate experiments experiments

Manufacturing Fixed Flexible - Adjustable


Process within design space
Validation on 3 batches
Validation a continuous
Focus on reproducible (improvement) process
Focus on control
strategy

Control Mainly by intermediate Risk-based; real-time


Strategy and end product testing release

155 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
156 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
ESTADO PRE-Q8

Se desarrolla bajo métodos “Prueba-Error”


La mayoría de procesos son lote-dependientes
Validamos
Validamos con 3 lotes y luego?
Calidad centrada en documentación
Garantizamos calidad vía inspección

157 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
A Process is well understood when…

• all critical sources of variability are identified


and explained;

• variability is managed by the process; and,

• product quality attributes can be accurately


and reliably predicted over the design space

- http://www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.htm

158 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Que nos dice la Q8
Puesto que no analizamos EL comprimido que el paciente
se va a tomar, ….
• La calidad debería diseñarse en el producto: aqui nace el
concepto de “Quality by Design (QbD)”

• Diseñar y desarrollar una formulación y un proceso de


fabricación que nos asegure una calidad intrínseca pre-
definida, esto implica:
• Conocer como la formulación y las variables del proceso
influyen en la calidad del producto.

159 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Que nos dice la Q8

 Estudiar durante el desarrollo del producto los atributos


críticos de:
• La formulación
• Del proceso

 Diseñar los controles necesarios basados en los


conocimientos científicos adquiridos durante la etapa de
desarrollo.

 Emplear los conocimientos adquiridos durante la vida del


producto para la mejora continua del mismo.

160 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
DESIGN SPACE: DoE

addition
Time of

1
WATER
AMMOUNT
30 40

161 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
DESIGN SPACE: Ejecución

5.0 mm

Lote Incorrecto

3.8 m Lote Correcto

4
3.6 m
addition
Time of

3. m 44

2.2 m
2 4

1 1
WATER
AMMOUN
T
30 40
162 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Chemical Imaging

163 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Quality Risk Management Process (Q9)
Initiate
Quality Risk Management Process

Risk Assessment

Risk Identification

Risk Analysis

Risk Evaluation
unacceptable

Risk Management tools


R
Risk Communication

Risk Control

Risk Reduction

Risk Acceptance

ICH Q9 Output / Result of the


Quality Risk Management Process

Risk Review

Review Events

164 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
ICH Q10 : Key aspects of the Pharmaceutical
Quality System

• Management Responsibility

• Product Realization (Full life cycle)

• Knowledge Management

• Continual Improvement

• Product and Processes


• Quality System

165 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
ICH Q10 :

166 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
LEAN
Objeto de la mejora de procesos: Pérdidas del
Sistema
Utilización de más recursos de los estrictamente
requeridos en función de las necesidades del
cliente.

 Desperd
icio
 Variabilid
Variación del Incapacidad para dar a
ad  Inflexibili
proceso que cada cliente
desemboca en dad exactamente lo que
resultados necesita sin incurrir en
impredecibles costes adicionales en el
marco del sistema actual

168 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Lean Manufacturing

Definición

Filosofía de negocio que busca reducir el


tiempo que transcurre desde los
requerimientos del cliente hasta la expedición
de los productos por medio de la mejora para
eliminar actividades que no aportan valor.

169 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
PREGUNTAS

170 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Dr. Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager

Novartis Farmacéutica - España

johnny.aguilar@novartis.com
aguiljoqf@hotmail.com

171 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Fuentes de Información
Johnny E. Aguilar D.
Manufacturing Science & Technology Manager