MUTACIN Y SNDROME

El presente artculo enumera ciertos sndromes causados por mutacin gentica. Dicha
enumeracin depende permanentemente del estado de actualidad de la investigacin
mdica y no puede por tanto en ningn caso tratarse de una enumeracin exhaustiva.

Mutacin
Una mutacin es un cambio en la secuencia o en la organizacin del ADN.
Categoras de las mutaciones humanas
Las mutaciones pueden clasificarse en: Mutaciones genmicas, que modifican el
nmero de cromosomas de una clula, son aneuploidas producidas por fallos durante la
segregacin de cromosomas durante las fases de divisin; mutaciones cromosmicas,
que afectan a un slo cromosoma provocando duplicaciones parciales de forma
espontnea o provocada por un agente mutgeno y mutaciones gnicas, que alteran
genes concretos afectando a un slo par de bases o a millones de ellas. Todos esos tipos
de mutaciones pueden darse tanto en ADN nuclear como mitocondrial o cloroplastidial;
en el caso del ADN nuclear, slo las mutaciones ocurridas en los gametos sern
transmitidas a la descendencia, las somticas slo producirn un cierto grado de
mosaicismo en el individuo que las porte. Las mutaciones pueden provocar diversas
enfermedades, como por ejemplo los sndromes genticos. Es destacable que una
pequea mutacin puede alterar toda una protena y por consiguiente, su funcin en el
organismo. En cambio, otros cambios en el genotipo de un individuo no provocan
ningn efecto notable, puesto que la mutacin producida puede haber afectado al ADN
en un segmento que no sea crtico para el organismo o por que el cambio no altere la
secuencia de aminocidos o incluso que el aminocido mutado no modifique las
propiedades de la protena. No todas las mutaciones tienen consecuencias clnicas, pero
conocer las mutaciones tiene una doble utilidad, por una parte conciencian de la
fragilidad humana en s y la de su herencia y por otra, permite diagnosticar diversas
enfermedades desde un punto de vista gentico y bioqumico.

Origen de las mutaciones

Mutaciones genmicas
Las mutaciones genmicas son las que provocan las aneuploidas cromosmicas y las
ms frecuentes en el ser humano. Se producen a raz de un error en la disyuncin
durante la meiosis en una tasa bastante baja, aunque debe ser mayor si se pudiesen
contar todos los embarazos de fetos aneuploides que terminan en aborto espontneo
antes de que se les detecte la aneuplioda.

Mutaciones cromosmicas
Las mutaciones cromosmicas son ms comunes que las genmicas y normalmente no
son transmitidas a la descendencia porque sobrevivir con una de estas mutaciones es
casi imposible.
Tipos de mutaciones cromosmicas.
Mutaciones gnicas
Son las sustituciones de pares de bases en las inserciones y las deleciones que se
originan por: errores producidos en el proceso de replicacin del ADN o durante la
reparacin del ADN. Algunas mutaciones son espontneas mientras que otras son
inducidas mediante agentes fsicos o qumicos denominados mutgenos.

Errores en la replicacin del ADN

La mayor parte de los errores de la replicacin son eliminados y corregidos por enzimas
que reconocen la secuencia incorrecta y sustituyen las bases, todo durante la correccin
de pruebas. La tasa de error el de un nucletido por cada diez mil introducidos y la de
correccin es del 99,9%, por tanto, la tasa total de mutaciones por replicacin es una
cifra muy pequea.

Reparacin de dao del ADN

Aproximadamente diez mil y un milln de nucletidos por clula humana y da sufren
mutaciones qumicas espontneas como depurinaciones, desmetilaciones y
desaminaciones, debidas en gran parte a reacciones con mutgenos qumicos del
ambiente y por exposicin a radiaciones ionizantes o ultravioleta. Las bases son
reparadas normalmente, pero no la totalidad; adems es posible que el mecanismo de
reparacin no lea con exactitud la cadena molde y provoque mutaciones.

Tipos de mutaciones y sus consecuencias

Sustituciones de nucletidos
Mutaciones de cambio de sentido
La sustitucin de un nico nucletido,o sea, una mutacin puntual en una secuencia de
ADN, puede alterar un codn y causar la sustitucin de un aminocido por otro. Estas
son las mutaciones de cambio de sentido que alteran el significado del gen al especificar
un aminocido diferente. En trastornos como las hemoglobinopatas, la mayora de las
mutaciones de cambio de sentido; ciertas mutaciones en la regin 5 del promotor o en
la regin 3 no traducida del gen de la -globina conducen a un descenso pronunciado
de la cantidad producida de mRNA de la -globina procesado y maduro.
Mutaciones sin sentido
Las sustituciones puntuales en la secuencia de ADN que causan la sustitucin de un
codn normal por un codn de parada (stop codon), son las mutaciones sin sentido y
generan una terminacin prematura de la traduccin.La traduccin del mRNA cesa al
alcanzar un codn de terminacin, una mutacin que convierte una secuencia
codificante, presente en un exn, en un codn de terminacin ocasiona que la traduccin
se detenga a medio camino de la secuencia codificante del mRNA. Las consecuencias
son dos: En primer lugar, el mRNA portador de una mutacin prematura es a menudo
inestable, se degrada y se imposibilita la traduccin, incluso si el mRNA es estable, la
protena traducida no suele serlo y es rpidamente degradada en la clula; en segundo
lugar, una mutacin puntual puede destruir el codn de terminacin normal y permitir
que la traduccin contine hasta alcanzar el codn de terminacin siguiente; se crea as
una protena con aminocidos adicionales en su extremo carboxilo que puede alterar
toda funcin de regulacin ejercida por la regin 3 no traducida justo a partir del codn
de terminacin normal.
Mutaciones durante el procesamiento del ADN
La maduracin del RNA a mRNA maduro requiere una serie de modificaciones: la
adiccin de la caperuza en 5, la poliadenilacin y la eliminacin de intrones. Hay dos
tipos de mutaciones relacionadas con estos procesos: las que afectan a bases necesarias
que interfieren o impiden el proceso de corte y empalme o las que implican una
sustitucin de bases del intrn. Esta variedad, crea sitios de corte y empalme
alternativos que provocan que secuencias de ADN sean ensambladas de forma
incorrecta.
Puntos crticos de mutacin
Los cambios de nucletidos que conllevan la sustitucin de una purina por otra o de
pirimidina por otra se denominan transiciones. La sustitucin de una purina por una
pirimidina o viceversa se llama transversin. Si las sustituciones de nucletidos se
produjesen al azar, habra el doble de transversiones que de transiciones, porque cada
base puede sufrir dos tranversiones, pero slo una transicin. Sin embargo, diferentes
procesos mutagnicos causan preferentemente uno u otro tipo de sustitucin. Por
ejemplo, las transiciones se encuentran principalmente en las sustituciones de un slo
par de bases que originan enfermedades gnicas. La explicacin para este fenmeno es
probablemente, que la principal forma de modificacin del ADN implica la mutilacin
de los residuos de citosina (C), sobre todo, cuando estn situados inmediatamente a una
guanina; la desaminacin espontnea de la 5 metilcitosina a timidina (T) en el doblete
C-G (guanina), da transiciones de C a T o de G a A (adenina). Ms del 30% de todas las
sustituciones de un nico nucletido son de este tipo y se producen con una tasa
veinticinco veces superior a la de cualquier otra mutacin que afecte a un slo
nucletido.
Deleciones e inserciones
Las mutaciones tambin pueden producirse por insercin, inversin, fusin y delecin
de secuencias de ADN. Algunas slo involucran a unos pocos nucletidos y se detectan
mediante el secuenciado de nucletidos; en otros casos, un segmento grande de un gen o
un gen entero se delecionan, invierten, duplican o translocan, lo que crea una nueva
secuencia gnica.
Mutaciones de cambio de marco de lectura
Son deleciones e inserciones pequeas que afectan a un nmero pequeo de pares de
bases. Si el nmero de bases implicadas no es tres o un mltiplo de tres, es decir, no es
un nmero entero de codones y cuando ocurren en una secuencia codificante, el marco
de lectura se altera empezando en el punto de insercin o delecin. Como resultado, se
codifican aminocidos anormales. Por el contrario, si el nmero de pares de bases
insertadas o delecionadas es tres o mltiplo de tres, no se produce un cambio de marco y
los aminocidos correspondientes sern insertados o delecionados en el producto gnico
traducido.
Deleciones e inserciones grandes
Las alteraciones de la estructura gnica lo suficientemente grandes como para ser
detectadas por transferencia Southern son poco comunes, pero han sido descritas en
muchos trastornos hereditarios. La frecuencia de estas mutaciones difiere de forma
notable entre las distintas enfermedades genticas. Por ejemplo, las deleciones en el gen
de la distrofina, que es muy grande y est situado en el cromosoma X, causa la distrofia
muscular de Duchenne. En algunos casos se conocen bien los fundamentos de la
delecin gnica, que es mediada probablemente por una recombinacin aberrante entre
copias mltiples de secuencias de ADN similares o idnticas. La insercin de grandes
cantidades de ADN es una causa de mutacin mucho ms rara en la delecin.
Efectos de la recombinacin
Una causa de mutacin importante encontrada algunas enfermedades implica la
delecin o duplicacin mediadas por la recombinacin entre secuencias muy similares o
idnticas de ADN. En otros casos, un gen puede pertenecer a una familia gnica
representada por copias similares del gen situado en tndem un cromosoma. Cuando los
genes de una misma familia se localizan en tndem de cabeza a cola en la misma regin
cromosmica, a veces se desalinean y se aparean errneamente en la meiosis o en la
mitosis despus de la replicacin. Una recombinacin que se produzca entre cromosoma
mal apareados o entre dos cromtidas hermanas puede ocasionar deleciones. Se piensa
que este mecanismo es el responsable de la delecin de uno de los genes de la -globina
en la -talasemia. Tambin pueden producirse recombinacin anormal entre dos
secuencias repetidas similares en una sola cadena de ADN. Dependiendo de la
orientacin de estas secuencias, la recombinacin puede llevar a una o una mutacin.
Mutaciones dinmicas
Las mutaciones en trastornos como la enfermedad de Huntington y el sndrome del X
frgil implican la amplificacin de secuencias repetidas de trinucletidos. En estas
enfermedades, una simple repeticin de un trinucletido situada en la regin codificante
o en una regin transcrita, pero no traducida de un gen, puede expandirse durante la
gametognesis. Es lo que se denomina mutacin dinmica e interfiere en la expresin
normal del gen. Esto ocasionar un producto proteico anormal, adems la expansin de
la repeticin en las regiones transcritas, pero no traducidas de un gen pueden interferir
con la transcripcin en el procesamiento del mRNA. No se comprende totalmente cmo
se producen las mutaciones dinmicas; se piensa que durante la replicacin se pueden
producir errores cuando la cadena en crecimiento se desliza mientras la polimerasa est
intentando extenderla y posteriormente regresa a la plantilla fuera del sitio en el que
estaba cuando perdi contacto con la cadena molde.

Sndrome
Toda la informacin sobre los caracteres, estructura y funcin del organismo de los
seres vivos se encuentran en los genes, dentro de los cromosomas, en forma de ADN.
En la fecundacin, dos juegos simples de cromosomas, uno de cada progenitor, se unen
para formar parte de la informacin gentica de cada individuo; es lo que se conoce
como genoma. Si durante este proceso se produce alguna mutacin, puede ocurrir lo que
denominamos sndrome gentico. En muchos casos, el origen se debe a que uno o
ambos padres son portadores de una alteracin gentica que es susceptible de ser
transmitida a los hijos. En otros muchos casos se desconocen las causas exactas por la
que un sndrome gentico se da en un individuo concreto sin haber antecedentes
familiares. Se debe diferenciar entre un sndrome gentico, que se produce durante la
embriognesis por una mutacin heredada o no, de otras patologas que pueden aparecer
durante el desarrollo del feto y que tambin conducen a problemas del desarrollo
posterior. Los sntomas ms inmediatos son: bajo peso a l nacer, anomalas cardacas,
Las alteraciones genticas conllevan importantes variaciones en el desarrollo fsico y
psquico del individuo. El diagnstico se hace mayoritariamente con estudios
cromosmicos y por fenotipos conductuales, es decir un patrn de sntomas
caractersticos de la enfermedad. Hasta hace muy poco estas patologas eran
prcticamente desconocidas. Los avances tecnolgicos, la labor de muchas asociaciones
y de familiares afectados, ha ido propiciando un cambio de tendencia. Una dificultad
comn es que no existe uniformidad en la magnitud y la presencia de sntomas, esto se
debe a que la enfermedad puede presentar diversos grados de expresin.

Causas y tipos de anomalas genticas

Las aberraciones cromosmicas se producen sin ninguna causa an identificada, de
forma aleatoria y es difcil detectar los factores de riesgo determinantes. Pueden
clasificarse en varios tipos:
Anomalas estructurales
La duplicacin: Una parte del cromosoma se duplica o presenta dos copias. Como
resultado hay una informacin adicional que puede provocar que los genes implicados,
no funcionen correctamente y se presenten errores en la secuencia de desarrollo del
embrin.
La delecin: Una parte del cromosoma se pierde o se elimina. Segn la cantidad de
material perdido o alterado los sntomas sern ms o menos severos.

Anomalas numricas
Ocurren cuando en las clulas hay un nmero de cromosomas diferente al normal. Se
habla de trisomas para describir la presencia anormal de 3 cromosomas en lugar del
nmero normal correspondiente. La monosoma es la ausencia de uno de los miembros
que conforman el par cromosmico. La anomala cromosmica tambin puede darse por
intercambio de lugar o traslocacin.

Mosaicismo
Es la presencia de ms de un tipo de clula (con carga cromosmica distinta) en un
individuo. El mosaicismo se expresa a nivel mdico en trminos de porcentaje para
expresar el nmero de clulas normales respecto a las alteradas.

Ejemplos de sndromes
Sndrome ATR-X
En todas las clases de talasemia- descritas, las mutaciones en los genes de la -globina
o en sus secuencias cis explican la reduccin de la sntesis en la -globina. Por el
contrario, hay un tipo de -talasemia (el sndrome ATR-X) que se debe a mutaciones en
el gen ATR X, lo que da lugar a una reduccin de la actividad con expresin de una
protena de remodelacin de la cromatina (la protena ATR X) que acta en direccin
trans activando la expresin de los genes de la -globina. Inicialmente, se consider que
el sndrome ATR-X era un trastorno especfico, debido a la aparicin de la enfermedad
por hemoglobina H, adems, todos los individuos afectados eran hombres que tambin
sufran cuadros graves de retraso mental ligado al cromosoma X junto a una amplia
gama de otros defectos como caractersticas faciales tpicas, alteraciones esquelticas y
malformaciones urogenitales.

Sndrome de Beckwith-Wiedemann
El sndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) (OMIM 130650) es un sndrome comn
en todas las etnias que suele ser espordico, aunque en raras ocasiones puede ser
heredado como un rasgo autosmico dominante. Afecta alrededor de una de cada 13700
nacidos vivos. El BWS se produce por un desequilibrio en la expresin del imprinting
gnico en la regin p15 del cromosoma 11. Uno de los genes, transcritos, pero no
traducidos, codifica un factor de crecimiento semejante a la insulina, que promociona el
crecimiento. Por el contrario, otro de los genes codifica un supresor del ciclo celular que
limita la divisin y el crecimiento celular. El desequilibrio en la expresin de los genes
11p15 puede ocurrir mediante varios mecanismos: Mutaciones en el alelo materno por
prdida de expresin, provocan la prdida de expresin del gen codificante del supresor
y el incremento de la expresin del gen codificante del factor de crecimiento estn
causados por la isodisoma (dos cromosomas del mismo progenitor que son similares)
paterna del 11p15. Como la recombinacin somtica que lleva a la disoma uniparental
(con cromosomas que proceden de un mismo progenitor) ocurre despus de la
concepcin, los individuos con este tipo de disoma, son mosaicos y pueden necesitar el
anlisis de otros tejidos, adems de la sangre, para la deteccin de su disoma. Las
caractersticas principales fenotpicas en la edad prenatal son: crecimiento excesivo,
macroglosia, onfalocele, visceromegalia, tumor embrionario, hemihiperplasia,
anomalas renales, citomegalia adrenocortical e hipoglucemia. El riesgo de recurrencia
en los hermanos y los hijos con el sndrome es muy variable y aumentan con las
tcnicas de reproduccin asistida. Los tratamientos consisten en intervenciones
quirurgicas y control farmacolgico de las enfermedades.

Sndrome del cncer hereditario

El desarrollo del cncer (oncognesis) se debe a mutaciones en uno o ms del elevado
nmero de genes que regula el crecimiento celular y la muerte celular programada.
Cuando el cncer forma parte de un sndrome de cncer hereditario, la mutacin inicial
que da lugar a la neoplasia se hereda a travs de la lnea de clulas germinales y por
tanto, ya existe en todas las clulas del cuerpo.

Sndrome de la displasia branquio-oto-renal

Es un sndrome autosmico dominante producido por un pleiotropismo. Consiste en
alteraciones en el desarrollo coclear y del odo externo, quistes y fstulas en el cuello,
displasia renal y malformaciones del tbulo colector renal. Este sndrome se debe a la
mutacin en el gen EYA 1, que codifica una protena fosfatasa.

Sndrome del ojo de gato

Se produce por tener un complemento cudruple del segmento 22 q11.2 del cromosoma
22. Se caracteriza clnicamente por un coloboma ocular, defectos cardacos congnitos,
anomalas craneofaciales y un retraso mental moderado. El cariotipo en el sndrome del
ojo de gato es 47,XX o XY
Sndrome del carcinoma vasocelular nevoide o sndrome de Gorlin

Provoca malformaciones craneofaciales, polidactilia ocasional y quistes dentarios. Se

producen por mutaciones en el gen PTCH1.
Sndrome del maullido de gato
Es un sndrome en el que se produce una delecin terminal o intersticial del brazo corto
del cromosoma 5. El nombre lo recibe del llanto de los nios que sufren este trastorno,
parecido al maullido de un gato. Las caractersticas fenotpicas son microcefalia,
hipertelorismo, pliegues epicnticos, orejas de implantacin baja, a veces con apndices
preauriculares y micrognatia. Otros problemas son el retraso mental grave y las
malformaciones cardacas.
La mayora de los casos son espordicos y del 10 al 15% son hijos de portadores de una
translocacin. Los puntos de rotura y extensin del segmento delecionado varan, pero
la regin crtica se ha localizado en la banda 5p15. Se ha empezado a determinar la
relacin entre la monosoma de estos genes y el fenotipo clnico; muchos parecen ser
debidos a haploinsuficiencias.

Sndrome linfoproliferativo autoinmunitario

Es un trastorno autosmico dominante poco frecuente que se caracteriza por una
linfoadenopata masiva y esplenomegalia, sobre todo durante la niez. Se producen
fenmenos autoinmunitarios como trombocitopenia y anemia hemoltica. La alteracin
primaria radica en el mecanismo de apoptosis (muerte celular natural en la que aparecen
repentinamente aperturas en las membranas mitocondriales, que provoca la salida del
contenido de las mismas y por consiguiente, la inactivacin de las proteasas
intracelulares, la fragmentacin del ADN y la muerte celular) de los linfocitos mediada
por el receptor Fas y su ligando. Las mutaciones negativas dominantes en un alelo de
cualquier cromosoma que codifique una de estas molculas causan la prdida de la
funcin receptor ligando, lo que provoca deficiencias en las seales de apoptosis y una
expansin masiva de linfocitos T inmaduros. No se conoce con exactitud el mecanismo
por el que ste efecto puede incrementar los distintos tipos de linfomas.

Sndrome de Marfan
Los pacientes con sndrome de Marfan (OMIM 154700) evidencian muchas de las
caractersticas de un patrn de herencia dominante, debido a su pleitropismo, mltiples
aparatos y sistemas quedan daados; posee expresividad variable. Se distingue por
alteraciones del crecimiento de los huesos y tejidos de sostn, es notoria una talla alta de
estatura. El crecimiento de los huesos largos y de los dedos largos y afilados produce la
llamada aracnodactilia. La longitud de estos permite que el pulgar y el meique puedan
tocarse al realizar una circunferencia en la mueca. Lo cual se conoce como signo de la
mueca o de Walker Murdoch. El crecimiento oseo tambin se relaciona con torsin
de la columna vertebral y presencia de escoliosis.
Estas anormalidades genticas se presentan en el gen encargado de la protena fibrilina
del cromosoma 15. Las mutaciones producidas son variables, desde algunas mutaciones
puntuales hasta deleciones e interrupcin de la codificacin de la protena.
Sndrome de Wiskott Aldrich
(OMIM 301000) Es una alteracin monognica de la funcin inmunitaria del gen Xp
11.2, se caracteriza por la trombocitopenia.

Sndrome de cncer Li Fraumeni

(OMIM 151623) Se produce una mutacin allica para el gen p53 que codifica una
importante protena cuya funcin es la supresin hormonal en el control de la divisin
celular. Este sndrome constituye la explicacin fisiopatolgica de algunos casos de
predisposicin familiar al cncer por mutaciones del alelo. Las mutaciones heredadas
son muy poco frecuentes, sin embargo, las mutaciones adquiridas, son relativamente
comunes (se presentan en la mitad de los tumores examinados).

Sndrome de Goodpasture
El sndrome de Goodpasture es una enfermedad autoinmunitaria, perteneciente al grupo
de enfermedades de hemorragia alveolar o pulmonar, que suele acabar en una
enfermedad pulmonar intersticial y se caracteriza por la produccin de anticuerpos
antimembrana basal tanto del glomrulo renal como de los alveolos pulmonares.

Sndrome de Kearns-Sayre
Enfermedad Neurolgica Mitocondrial producida en las clulas del cuerpo humano con
pocos casos en el mundo la misma es irreversible y an no posee cura, pero se sugiere
tratamiento paliativo con medicacin especfica y tratamiento del dolor a los fines de
evitar el fallecimiento del paciente.
Sndrome de Klinefelter
Sndrome de Angelman
Sndrome de Cornelia de Lange
Sndrome de Williams
Sndrome de von Hippel-Lindau
Sndrome del X frgil
Sndrome del QT largo
Sndrome de Turner