Patologia

Geral

Apoptose
Carlos Cas0lho de Barros
Augusto Schneider
 Morte por processo a0vo no qual a clula sofre
contrao e condensao de suas estruturas,
Apoptose fragmenta-se e fagocitada por clulas vizinhas ou
por macrfagos, no ocorrendo o processo de
autlise.
Morte celular programada -> fenmeno em que a clula es0mulada a acionar
mecanismos que culminam com sua morte. A apoptose apenas um destes
mecanismos, mas o mais comum.

No ocorre autlise;
A clula fragmentada;
Os fragmentos so endocitados por clulas visinhas;
No h liberao de quimiotaxinas;
Nem a0vao de clulas fagocitrias.

Apoptose -> frequente em processos siolgicos e patolgicos
Remodelao de rgos na embriognese e vida ps-natal;
Controle de proliferao e diferenciao celulares;

Exemplos: glndula mamria, linfcitos

Manuteno do nmero de clulas em um tecido

Controle do mecanismo de proliferao x apoptose

Ex. cncer -> pode ocorrer o aumento da proliferao ou a reduo da
apoptose em clulas de um tecido especco

Processos patolgicos -> apoptose desencadeada por:

Vrus
Hipxia
Substncias qumicas
Agresso imunitria
Radiaes ionizantes
Etc.
 Aspectos morfolgicos
A0nge as clulas individualmente -> no facilmente reconhecida em exames
microscpicos ro0neiros

A clula se encolhe,
Citoplasma ca denso,
A croma0na torna-se condensada e disposta em grumos acoplados membrana nuclear,
Imagens nucleares parecendo meio-lua, ferradura, lana,
Depois:
O ncleo se fragmenta (cariorrexe), membrana citoplasm0ca emite projees formando
brotamentos contendo fragmentos do ncleo,
Fragmentao da clula em ml0plos brotos (corpos apopit0cos),
endocitose dos fragmentos pelas clulas vizinhas (raramente os fragmentos permanecem
no inters_cio),
Algumas vezes as clulas sofrem apenas encolhimento e condensao do citoplasma, sem
fragmentao (ex.: queimadura solar).

Em colorao hematoxilina-eosina corpos apopit0cos aparecem:
Fortemente bascos -> quando contendo parte do ncleo;
Fortemente acidlos -> quando contm fragmentos de citoplasma condensados.

 Patognese
Pode ser desencadeada por:

1- es_mulos exgenos que agem em receptores de membrana;
2- es_mulos endgenos gerados aps diferentes agresses como:
radiaes, estresse oxida0vo, agresso qumica e hipxia.

Independente do 8po de es8mula -> sempre resulta em a8vao de
proteases.

Rotas mais frequentes:

1- a0vao direta das caspases;
2- alteraes de mitocndrias que tambm resultam em a0vao das
caspases;
3- interferncias com protenas citoslicas reguladoras da apoptose.
Caspases (de cysteine asparagil specifc proteases)
Enzimas, cujo s0o a0vo possui cistena ,
e que clivam protenas em resduos de cido aspr0co

Produzidas como pr-caspases (ina0vas)
A0vada por deslocamento das molculas inibidoras

Famlia com 12 molculas em humanos
Nem todas ligadas apoptose

Molculas 8, 9 e 10= caspases a0vadoras
Molculas 3, 6 e 7 = caspases efetoras

As caspases a0vadoras agem nas efetoras, que por sua vez a0vam
outras enzimas nas clulas, as quais vo degradar diferentes substratos
como:
DNA, laminas nucleares, PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase) e
protenas do citoesqueleto, causando as modicaes morfolgicas
mais importantes da apoptose.
Mitocondrias
Papel essencial na apoptose
Quando afetadas na permeabilidade liberam citocromo c, protena
SMAC (Second Mitochondrial Ac0vator of Caspases) e AIF (Apoptosis
Inducing Factor), as quais a0vam a caspase 9 ou diretamente as
capases efetoras.

Citocromo c citosol associase a Apaf-1 (Apoptosis Protease Ac0va0ng
Factor) e recruta a caspase 9, formando um complexo conhecido como
apoptossomo (processo dependente de ATP).

SMAC (DIABLO) liga-se a inibidores naturais de apoptose denominados
de IAPs, os quais deixam de inibir as caspases 3 e 9.

AIF -> a0va caspase 9 e tambm endonucleases

 Protenas do citosol

Regulam a apoptose por inibio

IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) possuem domnio BIR (Baculoviral IAP
Repeats) que inibem caspases efetoras 3 e 7 e a caspase a0vadora 9. Algumas
muito expressas em clulas cancergenas.

Bcl (B cell lymphoma) -> famlia com 23 protenas sendo parte inibidoras e parte
a0vadoras de da apoptose.

Protena cinase B (Akt) e IKK (Inhibitor of NFkB Kinases)
aAkt fosforila protenas pr-apopt0cas inibindo a apoptose
Os a0vadores IKK a0vam o NFkB a0vando a expresso das IAPs, Bcl-2 e Bcl-XL
inibindo a apoptose.
 Induzida por es_mulos que atuam em receptores que
possuem domnios de morte
Agonistas - Receptores famlia TNF - envolvi8mento domnios de
morte DD e DED n- a0vao caspases a0vadoras 8 e 10 a0vao
das caspases efetoras e do sistema de alterao da permeabilidade
de membrana mitocondrial

Induzida por es_mulos externos que no atuam em

receptores de membrana
Radiaes ionizantes, luz ultravioleta, agentes qumicos genotxicos,
radicais livres.
Dependem da intensidade e durao da agresso.
Envolve a proteina p53, a qual ir reduzir protenas inibidoras de
apoptose desencadeando a morte celular.
Por perda de es_mulo trco ou da ancoragem
em matriz extracelular ou clulas vizinhas
Reduo de es_mulos an0apopt0cos (como hormnios, ou contato
com clulas vizinhas atravs das integrinas e caderinas) protenas
do citoesqueleto so a0vadas e desencadeiam a apoptose

Induzida por substncia que agem diretamente

sobre a membrana mitocondrial
cidos biliares no polares, steres de etanol com cidos graxos,
certas drogas quimioterpicas
Agem diretamente na mitocndria e desencadeia apoptose

 Veja a animao no YouTube:

htp://www.youtube.com/watch?v=jXouy_5ymU
 Apoptose x Necrose
Opostos mas com margens que se confundem
Muitas agresses podem induzir tanto uma como a outra
Coexistem no mesmo tecido
Dependem da q2ualidade e quan0dade da agresso e da a0vao de
receptores especcos
A0vao de enzimas que digerem lipdeos de membrana cruscial na
determinao
Esngomielinase provoca apoptose
Fosfolipase C a0va rotas de sobrevivncia

Apoptose ATP dependente
Falta de energia na clula leva a necrose

Apoptose no induz inamao

1- Dena apoptose.
2- Descreva brevemente o mecanismo das vias intrinseca e extrinsica da
apoptose.
3- Qual a importncia da apoptose no organismo?