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SEPSIS

Editorial
Alfil
Academia Mexicana de Ciruga

Sepsis
Ral Carrillo Esper

Academia Nacional de Medicina. Academia Mexicana de Ciruga.


Coordinador del Comit Acadmico de la Especialidad de Medicina
del Enfermo en Estado Crtico, Divisin de Estudios de Posgrado, UNAM.
Profesor Titular de Posgrado de Medicina del Enfermo en Estado Crtico.
Presidente del Consejo Consultivo del Colegio Mexicano de
Anestesiologa, A. C. Presidente de la Asociacin Mexicana
de Medicina Crtica y Terapia Intensiva.
Jefe de la UTI, Fundacin Clnica Mdica Sur.

ERRNVPHGLFRVRUJ
Sepsis

Todos los derechos reservados por:


E 2009 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51A, Col. San Rafael
06470 Mxico, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
email: alfil@editalfil.com

ISBN 9786077504375

Direccin editorial:
Jos Paiz Tejada

Editor:
Dr. Jorge Aldrete Velasco

Revisin editorial:
Irene Paiz, Berenice Flores, Alejandro Gonzlez,
Jess Prez, Arturo Ledesma

Revisin mdica:
Dr. Diego Armando Luna Lerma

Ilustracin:
Alejandro Rentera

Diseo de portada:
Arturo DelgadoCarlos Castell

Impreso por:
Impresiones Editoriales FT, S. A. de C. V.
Calle 15 Manz. 42 Lote 17, Col. Jos Lpez Portillo
09920 Mxico, D. F.
Noviembre de 2008

Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorizacin por escrito de los editores.

Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas
teraputicos sean correctos y compatibles con los estndares de aceptacin general de la fecha de
la publicacin. Sin embargo, es difcil estar por completo seguros de que toda la informacin pro-
porcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cui-
dadosamente el material de instrucciones e informacin incluido en el inserto del empaque de cada
agente o frmaco teraputico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan
medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alte-
racin, prdida o dao que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y apli-
cacin de cualquier parte del contenido de la presente obra.
Coleccin Platino de la
Academia Mexicana de Ciruga

Comit Editorial

Jos ngel Crdova Villalobos


Santiago Echeverra Zuno
Jess Kumate Rodrguez
Jos Antonio Carrasco Rojas
Humberto Mateos Gmez
Fernando Torres Valadez
Alejandro Reyes Fuentes
Colaboradores

Dra. Isabel Acevedo Medina


Residente de 2 ao de Anestesiologa, S. S. D. F.
Captulo 37

Dr. J. Valente Aguilar Zinser


Mdico Pediatra. Especialidad en Terapia Intensiva Peditrica. Miembro de la
Academia Mexicana de Pediatra. Miembro de la Academia Mexicana de Bio-
tica, Facultad de Medicina, Universidad La Salle. Director Mdico del Instituto
Nacional de Pediatra, 1999--2001. Subdirector de Medicina Crtica, Instituto
Nacional de Pediatra, 1997--1999. Director de Medicina Preventiva 2001 a la fe-
cha. Profesor Lic. Nutricin clnica, Universidad Autnoma Metropolitana.
Captulo 41

Dr. Alfredo Altamirano Castillo


Mdico Adscrito al Departamento de Urgencias y Unidad Coronaria del Instituto
Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. Mdico Especialista en Terapia In-
tensiva Cardiolgica. Mdico Especialista en Cardiologa. Certificado ante el
Consejo Mexicano de Cardiologa.
Captulo 9

Dr. Cuitlhuac Alvarado Martnez


Presidente de la Filial AMMCTI, Michoacn.
Captulo 12

VII
VIII Sepsis (Colaboradores)

Dra. Amada Brgida lvarez Sangabriel


Mdico Especialista en Terapia Intensiva Cardiolgica. Mdico Especialista en
Cardiologa. Certificada ante el Consejo Mexicano de Cardiologa. Egresada del
Hospital de Especialidades del Centro Medico Nacional La Raza, IMSS.
Captulo 9

Dr. Derek C. Angus


Investigacin Clnica, Investigacin y Modelos de Sistemas del Laboratorio de
Enfermedades Agudas, Departamento de Medicina Crtica, University of Pitts-
burgh, Pittsburgh, EUA.
Captulo 1

Dra. Alexandra Arias Mendoza


Mdico Adscrito al Departamento de Urgencias y Unidad Coronaria del Instituto
Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. Miembro Titular de la Sociedad Me-
xicana de Cardiologa. Miembro Titular de la Sociedad de Internos y Becarios del
Instituto Nacional de Cardiologa (SIBIC). Secretaria del Captulo de Terapia In-
tensiva Cardiolgica de la Sociedad Mexicana de Cardiologa.
Captulo 9

Dr. Jos Al Barraza Celis


Mdico Adjunto a la Terapia Intensiva y Medicina Interna del HGZ 50 IMSS, San
Luis Potos.
Captulo 20

Dr. Jess Carlos Briones Garduo


Acadmico de Nmero de la Academia Nacional de Medicina. Acadmico de
Nmero de la Academia Mexicana de Ciruga. Subdirector de Investigacin y
Enseanza del Hospital Perinatal del Estado de Mxico Josefa Ortiz de Domn-
guez.
Captulo 10

Dr. Alfredo Cabrera Rayo


Mdico Adscrito, Hospital Regional 1_ de Octubre, ISSSTE, Mxico, D. F.
Captulo 28

Dra. Mara Virginia Caicedo de Lehmann


Residente de Anestesia, Hospital Universitario Fundacin Santa Fe de Bogot.
Captulos 2, 31

Dra. Stella Maris Calvo


Medicina Crtica, Hospital de Clnicas, Uruguay.
Captulo 8
Colaboradores IX

Dr. Jos Antonio Carrasco Rojas


Servicio de Ciruga, Hospital ngeles del Pedregal, Mxico, D. F. Presidente de
la Academia Mexicana de Ciruga.
Captulo 36

Dr. Alejandro Carrasco Ruiz


Universidad Westhill.
Captulo 36

Dr. Jorge Ral Carrillo Crdova


Pregrado. Facultad de Medicina. Grupo NUCE. UNAM.
Captulos 5, 25, 27

Dr. Luis Daniel Carrillo Crdova


Pregrado. Facultad de Medicina. Grupo NUCE. UNAM.
Captulos 5, 25, 27

Dr. Ral Carrillo Esper


Academia Nacional de Medicina. Academia Mexicana de Ciruga. Profesor titu-
lar de Posgrado de Medicina del Enfermo en Estado Crtico, UNAM. Jefe UTI,
Fundacin Clnica Mdica Sur.
Captulos 5, 13, 25, 27

Dr. Jess Fernando Castro Padilla


Mdico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Cr-
tico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundacin Clnica Mdica Sur.
Captulos 4, 7

Dr. Edgar Celis Rodrguez


Profesor de Anestesia y Medicina Crtica, Hospital Universitario Fundacin San-
ta Fe de Bogot.
Captulos 2, 31

Dr. Marco Antonio Cetina Cmara


Presidente de la Filial AMMCTI, Yucatn.
Captulo 24

Dr. Jos Manuel Conde Mercado


Hospital Jurez de Mxico, Director Mdico. Profesor Titular del Curso de Pos-
grado en Medicina Interna.
Captulo 15
X Sepsis (Colaboradores)

Dr. Miguel A. de la Cal


Servicio de Medicina Intensiva y Grandes Quemados. Hospital Universitario de
Getafe. Madrid, Espaa.
Captulo 30

Dr. Manuel Antonio Daz de Len Ponce


Acadmico Emrito de la Academia de Mexicana de Ciruga. Acadmico Titular
de la Academia Nacional de Medicina. Investigador Asociado de la Unidad de
Investigacin del Hospital Perinatal del Estado de Mxico Josefa Ortiz de Do-
mnguez.
Captulo 10

Dra. Anayansi Daz Ortiz


Especialista en Medicina Interna y Terapia Intensiva. Mdico Adscrito a la Uni-
dad de Cuidados Intensivos. Hospital Santo Toms, Panam, Panam.
Captulo 21

Dr. Diogo Bugano Diniz Gomes


Escuela de Medicina, Universidad de So Paulo, So Paulo, Brasil.
Captulo 1

Dr. Carmelo Dueas Castell


Profesor Universidad de Cartagena. Jefe UCI Hospital Bocagrande.
Captulo 3

Dra. Sandra Elizondo Argueta


Mdico Cirujano. Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo
Adulto en Estado Critico. Unidad de Terapia Intensiva Hospital Dr. Rubn Le-
ero SSGDF.
Captulos 11, 19, 33

Dr. Ignacio J. Escamilla L.


Medicina Crtica, Chile.
Captulo 18

Dr. Jorge Garbino


Division of Infectious Diseases. University of Geneva Hospitals.
Captulo 39

Dr. Antonio Gonzlez Chvez


Unidad de Terapia Intensiva del Hospital de Alta Especialidad de Petrleos Me-
xicanos Sur.
Captulo 19
Colaboradores XI

Dr. Jorge Ivn Gonzlez Daz


Investigador Asociado de la Unidad de Investigacin del Hospital Perinatal del
Estado de Mxico Josefa Ortiz de Domnguez.
Captulo 10
Dr. Manuel Guerrero
Radiologa intervencionista, INCMNSZ, Mdica Sur.
Captulo 34
Dr. Alfredo Gutirrez Hernndez
Mdico Pediatra. Residente de 2 ao en la especialidad de Medicina del Enfermo
Peditrico en Estado Crtico. Instituto Nacional de Pediatra. Universidad Nacio-
nal Autnoma de Mxico.
Captulo 41
Dra. Jessica Gutirrez Ruiz
Licenciada en Enfermera, Especialista en Medicina Intensiva, ISEMYM Tolu-
ca, Mxico.
Captulo 38
Dr. Ricardo Guzmn Gmez
Coordinador de Urgencias y Terapia Intensiva, Hospital Regional 1 de Octu-
bre, ISSSTE.
Captulo 28
Dr. Luis Alfonso Hernndez Higareda
Subdirector Mdico, HGZ N 194, IMSS. Ex Jefe de Ciruga, HGZ N 6, N 21,
N 26 y N 89, IMSS. Ex Coeditor de la Revista de la AMAEE.
Captulo 36
Dr. Ivn Araya Hormazbal
Medicina Crtica, Chile.
Captulo 29
Dr. Steven P. LaRosa
Assistant Professor of Medicine, Warren Alpert School of Medicine, Brown Uni-
versity, Providence, Rhode Island. Divisin de Enfermedades Infecciosas, Rhode
Island Hospital, Providence, Rhode Island, EUA.
Captulo 42
Dra. Carla Lazo Hinrichs
Residente de posttulo de Medicina Interna, Hospital Dr. Stero del Ro, San-
tiago, Chile.
Captulo 32
XII Sepsis (Colaboradores)

Dr. Paul Leal Gaxiola


Mdico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Cr-
tico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundacin Clnica Mdica Sur.
Captulos 6, 7

Dra. Victoria Lima Rigel


Pediatra. Especialidad en Neonatologa. Academia Mexicana de Pediatra. Jefe
de Neonatologa, Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto. MCBM. Profe-
sor de pregrado y posgrado de la Universidad Autnoma de San Luis Potos.
Captulo 40, 41

Dra. Sandra L. Lizrraga Lpez


Mdico Pediatra. Especialidad en Terapia Intensiva Peditrica. Adscrita al De-
partamento de Terapia Intensiva, Instituto Nacional de Pediatra. Prof. Adjunto
Curso de Posgrado Medicina del Enfermo Peditrico en Estado Crtico, UNAM.
Captulo 41

Dr. Francisco Javier Marn Gutirrez


Jefe de Medicina Interna y Terapia Intensiva, HGZ 50, IMSS, San Luis Potos.
Cardilogo Adjunto de UCI, Hospital General de Irapuato, Guanajuato.
Captulo 20

Dra. Mara del Carmen Martn Romero


Mdico Adscrito Hospital Regional 1_ de Octubre!, ISSSTE, Mxico, D. F.
Captulo 28, 30

Dr. Carlos R. Martnez Snchez


Jefe de la Unidad de Cuidados Coronarios del Instituto Nacional de Cardiologa
Ignacio Chvez. Profesor de Posgrado y Pregrado del Curso de Cardiologa
Clnica, UNAM. Investigador en Ciencias Medicas Nivel C. Instituto Nacional
de Salud. Ex--presidente del Consejo Mexicano de Cardiologa (mesa Directiva
2005--2007). Miembro de la Academia Nacional de Medicina. Fellow del Ameri-
can College of Cardiology. Miembro de la Sociedad Mdica del Centro Mdico
ABC. Coordinador del Captulo Terapia Intensiva Cardiolgica de la Sociedad
Mexicana de Cardiologa. Miembro Honorario de la Sociedad Mexicana de Car-
diologa.
Captulo 9

Dra. Martha Patricia Mrquez Aguirre


Mdico Pediatra. Especialidad Terapia Intensiva Peditrica. Miembro de la Aca-
demia Mexicana Pediatra y de la Academia Mexicana de Biotica: Facultad de
Medicina Universidad La Salle. Jefe del Departamento de Terapia Intensiva,
Colaboradores XIII

Instituto Nacional de Pediatra, 1988 a 2000. Profesor Titular del Curso de Pos-
grado Medicina del Enfermo Peditrico en Estado Crtico, Universidad Nacional
Autnoma de Mxico. Instituto Nacional de Pediatra. Secretario Acadmico de
la Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle, 2000--2002. Miembro
del Consejo Mexicano de Pediatra. Miembro Fundador del Consejo Mexicano
de Terapia Intensiva Peditrica. Miembro de la Asociacin Mexicana de Terapia
Intensiva Peditrica. Miembro de la Asociacin Mexicana de Terapia Intensiva.
Adscrito al Departamento de Terapia Intensiva del Instituto Nacional de Pedia-
tra. Asesor Tcnico. Licenciatura Nutricin, Universidad Autnoma Metropoli-
tana. Diplomado en Enseanza Estratgica de la Medicina, Universidad Nacio-
nal Autnoma de Mxico. Diplomado en Fisiologa Respiratoria, Universidad
Nacional Autnoma de Mxico. Diplomado en Biotica.
Captulos 40, 41

Dr. Manuel Mndez Beltrn


Anestesiologa y Medicina Crtica, Fundacin Clnica Mdica Sur.
Captulo 23

Dra. Raquel Mndez Reyes


Jefa de UCI, Hospital Regional 1_ de Octubre, ISSSTE.
Captulo 28

Dr. Nahum Mndez Snchez


Unidad de Hgado, Fundacin Clnica Mdica Sur, Mxico, D. F.
Captulo 14

Dr. Rodrigo Moreno Gonzlez


Facultad de Medicina Clnica Alemana, Universidad del Desarrollo. Unidad de
Cuidados Intensivos Clnica Alemana de Santiago, Santiago, Chile. Residente de
posttulo de Medicina Intensiva del Adulto.
Captulo 32

Dr. Armando Alberto Moreno Santilln


Investigador Asociado de la Unidad de Investigacin del Hospital Perinatal del
Estado de Mxico Josefa Ortiz de Domnguez.
Captulo 10

Dr. scar Morones Romero


Mdico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Cr-
tico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundacin Clnica Mdica Sur.
Captulos 4, 7
XIV Sepsis (Colaboradores)

Dra. Claudia I. Olvera Guzmn


Medicina Crtica, Hospital ABC Santa Fe.
Captulo 16

Dr. Steven M. Opal


Professor of Medicine, Warren Alpert School of Medicine, Brown University,
Providence, Rhode Island. Divisin de Enfermedades Infecciosas, Memorial
Hospital, Pawtucket, Rhode Island, EUA.
Captulo 42

Dra. Mara Elena Ortega Ardila


Fundacin Valle de Lili, Cali, Colombia.
Captulo 30

Dr. Andrs Pimentel lvarez


Medicina Intensiva, Culiacn, Sinaloa.
Captulo 17

Dr. Didier Pittet


Division of Infection Control. University of Geneva Hospitals, Geneva, Suiza.
Captulo 39

Dra. Evelia Quintero Zepeda


Licenciada en Enfermera, Especialista en Medicina Intensiva.
Captulo 38

Dr. Nstor Raimondi


Especialista en Terapia Intensiva. Fellow of American Collage of Critical Care
Medicine. Tesorero de la Federacin Panamericana e Ibrica de Medicina Crtica
y Terapia Intensiva, Buenos Aires, Argentina.
Captulo 26

Dr. Francisco Javier Ramrez Rosillo


Medicina Interna y Medicina Crtica, Fundacin Clnica Mdica Sur.
Captulo 13

Dr. Jaime Rivera Flores


Acadmico, Academia Mexicana de Ciruga. Vicepresidente del Colegio Mexi-
cano de Anestesiologa, A. C. Miembro del Comit de Trauma, Confederacin
Latinoamericana de Sociedades de Anestesiologa. (CLASA). Ex--presidente. de
la Sociedad Mexicana de Anestesiologa en Ginecologa y Obstetricia
(SMAGO). Mdico Anestesilogo, Hospital General Balbuena, S. S. D. F.
Captulo 37
Colaboradores XV

Dr. Enrique Rodrguez


Medicina Intensiva, Chile.
Captulo 18
Dr. Ral Rosales Garca
Mdico Cirujano. Instructor de Ciruga, Facultad de Medicina, UNAM.
Captulo 35
Dra. Mnica Tatiana Salazar Leao
Mdico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Cr-
tico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundacin Clnica Mdica Sur.
Captulos 7, 11
Dr. Vinko Tomicic Flores
Facultad de Medicina Clnica Alemana, Universidad del Desarrollo. Unidad de
Cuidados Intensivos, Clnica Alemana de Santiago, Santiago, Chile.
Captulo 32
Dr. Jos Rogelio Snchez Garca
Mdico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Cr-
tico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundacin Clnica Mdica Sur.
Captulos 6, 7
Dr. Martn de Jess Snchez Ziga
Mdico Cirujano. Mdico Especialista en Medicina Interna y Medicina del En-
fermo en Estado Crtico. Adscrito de la Unidad de Terapia Intensiva de la Funda-
cin Clnica Mdica Sur.
Captulos 4, 7, 11, 19, 33
Dra. Ma. del Roco Santn Campuzano
Medicina Crtica, Michoacn, Mxico.
Captulo 12
Dr. Eliezer Silva
Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital Israelita Albert Einstein, So Paulo,
Brasil. Unidad de Cuidados Intensivos, Instituto del Cncer, Universidad de So
Paulo, So Paulo, Brasil.
Captulo 1
Dr. Jorge E. Sinclair vila
Especialista en Medicina Crtica y Terapia Intensiva. Director de la Unidad de
Terapia Intensiva de Ciruga. Complejo Hospitalario Metropolitano Dr. Arnulfo
Arias Madrid. Caja del Seguro Social, Panam. Universidad de Panam. Presi-
dente de la Asociacin Panamea de Medicina Crtica y Terapia Intensiva.
Captulo 21
XVI Sepsis (Colaboradores)

Dr. Rodrigo Soto Figueroa


Unidad de Cuidados Intensivos. Servicio de Respiratorio. Hospital de la Fuerza
Area de Chile. Clnica Alemana de Santiago. Escuela de Medicina. Clnica Ale-
mana--Universidad del Desarrollo.
Captulo 22

Dr. Jess Tapia Jurado


Cirujano General. Profesor/investigador, Facultad de Medicina, UNAM. Ex--
presidente de la Asociacin Mexicana de Ciruga General. Secretario de la Aca-
demia Mexicana de Ciruga.
Captulo 35

Dr. Sebastin Ugarte


Medicina Intensiva, Chile.
Captulo 18

Dr. Genaro Vzquez Elizondo


Unidad de Hgado, Fundacin Clnica Mdica Sur, Mxico, D. F.
Captulo 14

Dr. Gilberto Felipe Vzquez de Anda


Profesor Investigador del Centro de Investigacin en Ciencias Mdicas (CIC-
MED) de la Universidad Autnoma del Estado de Mxico.
Captulo 38

Dr. Asisclo de Jess Villagmez Ortiz


Jefe de Terapia Intensiva Hospital Regional 1_ de Octubre y HA Clnica
Londres.
Captulo 28

Dr. David Villalobos J.


Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva. Mdico Adscrito a la Unidad
de Terapia Intensiva de Ciruga. Complejo Hospitalario Dr. Arnulfo Arias Ma-
drid. Caja del Seguro Social, Panam, Panam.
Captulo 21

Dr. Daniel Zamora Valds


Unidad de Hgado, Fundacin Clnica Mdica Sur, Mxico, D. F. Departamento
de Ciruga, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubi-
rn, Mxico, D. F.
Captulo 14
Colaboradores XVII

Dra. Patricia Zrate Castan


Mdico Pediatra. Especialidad en Terapia Intensiva Peditrica. Jefe del Departa-
mento de Terapia Intensiva, Instituto Nacional de Pediatra.
Captulo 41

Dra. Cecilia Ziga Velsquez


Licenciada en Enfermera. Especialista en Medicina Intensiva.
Captulo 38
XVIII Sepsis (Colaboradores)
Contenido

Presentacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXIII
Jos Antonio Carrasco Rojas
Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXV
Ral Carrillo Esper
Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXVII
Jean--Louis Vincent
1. Epidemiologa de la sepsis y el choque sptico . . . . . . . . . . . 1
Eliezer Silva, Diogo Bugano Diniz Gomes, Derek C. Angus
2. Sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Edgar Celis Rodrguez, Mara Virginia Caicedo de Lehmann
3. Microcirculacin en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Carmelo Dueas Castell
4. Marcadores de sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Martn de Jess Snchez Ziga,
Jess Fernando Castro Padilla, Oscar Morones Romero
5. Aspectos genticos de la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
Ral Carrillo Esper, Jorge Ral Carrillo Crdova,
Luis Daniel Carrillo Crdova
6. Alteraciones hemodinmicas y monitoreo en sepsis . . . . . . 89
Jos Rogelio Snchez Garca, Paul Leal Gaxiola

XIX
XX Sepsis (Contenido)

7. Fisiopatologa del choque sptico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99


Martn de Jess Snchez Ziga, Paul Leal Gaxiola, Jos
Rogelio Snchez Garca, Jess Fernando Castro Padilla,
Mnica Tatiana Salazar Leao, scar Morones Romero
8. Disfuncin de la coagulacin y tromboprofilaxis en sepsis . 117
Stella Maris Calvo
9. Respuesta miocrdica a la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Alexandra Arias Mendoza, Alfredo Altamirano Castillo,
Amada Brgida lvarez Sangabriel,
Carlos R. Martnez Snchez
10. Disfuncin renal aguda en el sndrome de disfuncin
orgnica mltiple en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Manuel Antonio Daz de Len Ponce,
Armando Alberto Moreno Santilln,
Jorge Ivn Gonzlez Daz, Jess Carlos Briones Garduo
11. Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis . . . 159
Martn de Jess Snchez Ziga, Sandra Elizondo Argueta,
Mnica Tatiana Salazar Leao
12. Intestino y perfusin esplcnica en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . 185
Cuitlhuac Alvarado Martnez,
Ma. del Roco Santn Campuzano
13. Manifestaciones neurolgicas de la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . 199
Ral Carrillo Esper, Francisco Javier Ramrez Rosillo
14. Disfuncin hepatocelular asociada con la sepsis . . . . . . . . . 221
Nahum Mndez Snchez, Daniel Zamora Valds,
Genaro Vzquez Elizondo
15. Polineuropata del paciente en estado crtico . . . . . . . . . . . . 233
Jos Manuel Conde Mercado
16. Hipertensin intraabdominal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
Claudia I. Olvera Guzmn
17. Hipertensin pulmonar inducida por sepsis . . . . . . . . . . . . . 259
Andrs Pimentel lvarez
18. Estrs oxidativo y su manejo en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
Sebastin Ugarte, Ignacio J. Escamilla L, Enrique Rodrguez
19. Enfermedad crnica del paciente grave . . . . . . . . . . . . . . . . 289
Martn de Jess Snchez Ziga, Sandra Elizondo Argueta,
Antonio Gonzlez Chvez
20. Ecocardiografa en el paciente con sepsis . . . . . . . . . . . . . . . 303
Francisco Javier Marn Gutirrez, Jos Al Barraza Celis
Contenido XXI

21. Ventilacin mecnica en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313


Jorge E. Sinclair vila, David Villalobos J., Anayansi Daz Ortiz
22. Reanimacin del choque sptico de acuerdo con objetivos . 323
Rodrigo Soto Figueroa
23. Lquidos en el paciente con sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
Manuel Mndez Beltrn
24. Terapia inotrpica en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Marco Antonio Cetina Cmara
25. La vasopresina en la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
Ral Carrillo Esper, Jorge Ral Carrillo Crdova,
Luis Daniel Carrillo Crdova
26. Esteroides en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
Nstor Raimondi
27. Estatinas en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361
Ral Carrillo Esper, Jorge Ral Carrillo Crdova,
Daniel Carrillo Crdova
28. Terapia nutricional en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369
Asisclo de Jess Villagmez Ortiz, Ricardo Guzmn Gmez,
Raquel Mndez Reyes, Alfredo Cabrera Rayo,
Ma. del Carmen Marn Romero
29. Anlisis crtico de la protena C recombinante humana
en la sepsis grave. Cul es su sitial? . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379
Ivn Araya Hormazbal, Mario Luppi
30. Tratamiento antibitico en la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Miguel A. de la Cal, Mara Elena Ortega Ardila,
Mara del Carmen Martn Romero
31. Transfusiones en cuidados intensivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417
Edgar Celis Rodrguez, Mara Virginia Caicedo de Lehmann
32. Campaa para incrementar la sobrevivencia en sepsis . . . . 427
Rodrigo Moreno Gonzlez, Carla Lazo Hinrichs,
Vinko Tomicic Flores
33. Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa
en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
Sandra Elizondo Argueta, Martn de Jess Snchez Ziga
34. Sepsis abdominal. Manejo por radiologa intervencionista 457
Manuel Guerrero
35. Manejo quirrgico y control del disparador de sepsis . . . . 471
Jess Tapia Jurado, Ral Rosales Garca
XXII Sepsis (Contenido)

36. Laparoscopia en el tratamiento de la sepsis de origena


bdominal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485
Jos Antonio Carrasco Rojas, Alejandro Carrasco Ruiz,
Alfonso Hernndez Higareda
37. Manejo anestsico en el paciente con sepsis . . . . . . . . . . . . . 495
Jaime Rivera Flores, Isabel Acevedo Medina
38. Manejo integral de la sepsis grave por parte del grupo
de enfermera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
Jessica Gutirrez Ruiz, Cecilia Ziga Velsquez,
Evelia Quintero Zepeda, Gilberto Felipe Vzquez de Anda
39. Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropnicos . . . 539
Jorge Garbino Didier Pittet
40. Sepsis neonatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561
Victoria Lima Rigel, Martha Patricia Mrquez A.
41. Evaluacin y tratamiento integral del paciente peditrico
con sepsis grave . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
Martha P. Mrquez Aguirre, Patricia Zrate Castan,
Sandra L. Lizrraga L, Alfredo Gutirrez Hernndez,
Victoria Lima R, Valente Aguilar Zinser
42. El futuro del diagnstico y el tratamiento de la sepsis . . . . 597
Steven M. Opal, Steven P. LaRosa
ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617
Presentacin
Jos Antonio Carrasco Rojas
Presidente de la Academia Mexicana de Ciruga

La Academia Mexicana de Ciruga, en su Septuagsimo Quinto Aniversario, ha


realizado como parte de su conmemoracin una coleccin de libros con proble-
mas actuales, de gran inters para los mdicos, con el objetivo de poder participar
con nuestra comunidad en beneficio de nuestros pacientes. El libro Sepsis, del
Acadmico Dr. Ral Carrillo Esper, trata uno de los problemas ms trascendenta-
les de los pacientes hospitalizados, con una presencia aproximada de 15 millones
de pacientes al ao y con una mortalidad an muy elevada; dependiendo del estu-
dio clnico de la sepsis, en el choque sptico la mortalidad alcanza 40%.
La sepsis es la respuesta inflamatoria a un proceso infeccioso de una gran com-
plejidad; en los ltimos 40 aos se han descubierto mltiples procesos para en-
tender mejor este fenmeno y sus consecuencias tan graves. El Acad. Dr. Carrillo
Esper ha reunido en los 42 captulos que conforman este magnfico libro la expe-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

riencia de un grupo de profesionales dedicados al manejo del enfermo grave, en-


tre los que destacan profesores latinoamericanos, americanos y europeos. La obra
analiza las condiciones ms frecuentes de presencia de sepsis en los pacientes
hospitalizados, su fisiopatogenia, mtodos de estudio y tratamientos actuales.
La frecuencia de las patologas intrahospitalarias es de una gran regularidad
en la mayora de los pases, por lo cual el contenido del libro es de un gran atracti-
vo, por su actualidad, reflexiones y por las perspectivas de tratamiento al futuro,
que sin duda cambiarn los conceptos que tenemos ahora de la sepsis, del diag-
nstico y del tratamiento. La Academia Mexicana de Ciruga se congratula de
tener en su Coleccin Platino un libro como Sepsis, convencidos del gran aporte
cientfico que de l surge.

XXIII
XXIV Sepsis (Presentacin)
Introduccin
Dr. Ral Carrillo Esper
Presidente de la Asociacin Mexicana
de Medicina Crtica y Terapia Intensiva

La sepsis es una de las principales causas de ingreso y mortalidad en las unidades


de cuidados intensivos, debido a mltiples factores, entre los que destacan el en-
vejecimiento poblacional, el mayor nmero de procedimientos quirrgicos e in-
vasivos practicados cotidianamente y todas las afecciones asociadas con inmu-
nodepresin, como la quimioterapia, la radioterapia y las enfermedades y
situaciones que intrnsecamente se vinculan con la disfuncin del sistema inmu-
nitario. Por este motivo, y a pesar de los grandes avances tecnolgicos y terapu-
ticos, se ha presentado a nivel mundial un incremento de la incidencia y la preva-
lencia de la sepsis, cuyos alcances son epidmicos. La sepsis se conceptualiza
como la respuesta inflamatoria sistmica a la infeccin, donde, de acuerdo con
los polimorfismos genticos y su impacto en la inmunidad innata, se presentan
diferentes patrones de evolucin basados en la disfunciones endotelial, de coagu-
lacin y microcirculatoria, que son la esencia fisiopatolgica de esta grave enfer-
medad y que se traducen en una plyade de manifestaciones de acuerdo con su
impacto en las funciones orgnicas. A pesar del conocimiento adquirido y la difu-
sin, an prevalece la falta de informacin sobre esta enfermedad en los diferen-
tes grupos mdicos involucrados en su manejo. Por lo anterior y por mi gran
inters en la sepsis, resultado de mi prctica cotidiana, y con base en su elevada
prevalencia en nuestro pas, me di a la tarea de convocar a un grupo de expertos
y lderes de opinin con el objetivo de integrar una obra en la que se analizaran
a profundidad y se expusieran de manera didctica los diferentes tpicos de ac-
tualidad en sepsis. Gracias al apoyo entusiasta y desinteresado de todos los cola-
boradores de este libro fue posible conjuntar un excelente texto, el primero y ni-

XXV
XXVI Sepsis (Introduccin)

co en su gnero en Mxico, que adems tiene el plus de integrar de manera


armoniosa a profesores nacionales y extranjeros, con la finalidad de concientizar
y difundir el conocimiento de este terrible flagelo que asuela a los hospitales y
a sus unidades de cuidados intensivos.
El texto se plane para analizar en sus diferentes captulos la epidemiologa,
la fisiopatologa, la gentica, los marcadores, los mtodos diagnsticos, las dis-
funciones orgnicas y las alternativas teraputicas en la sepsis, dentro de las que
destaca el impacto de la Campaa para Incrementar la Supervivencia en Sepsis.
La lectura de esta obra ayudar a unificar criterios y a desarrollar polticas institu-
cionales e intrahospitalarias dirigidas al diagnstico y el tratamiento temprano y
oportuno de la sepsis, que de seguro tendrn un impacto en la supervivencia de
los enfermos, considerando que el tiempo es una funcin orgnica.
El prlogo, magistralmente escrito por el profesor y doctor Jean Louis Vin-
cent, ennoblece el texto y le da su justo valor y significado en el concierto de la
ciencia mdica, el cual se refrenda con la magistral participacin y colaboracin
de profesores extranjeros, grandes amigos de la medicina intensiva mexicana y
todos ellos expertos dedicados a la investigacin de la sepsis, como los doctores
Elicer Silva, Steven Opal, Carmelo Dueas, Edgar Celis, Nstor Raymondi, Jor-
ge Sinclair, Miguel de la Cal, Ivn Araya, Vinko Tomichic, Stella Maris Calvo,
Sebastin Ugarte y Rodrigo Soto, que trabajaron a la par de los mdicos intensi-
vistas mexicanos de gran renombre. Este libro pone a Mxico a la vanguardia en
sepsis, lo cual representa un honor y tambin un gran compromiso con todas las
instituciones y grupos dedicados al manejo e investigacin de la sepsis, por lo que
todos los que participamos en su desarrollo nos obligamos a su actualizacin
constante en las ediciones posteriores, para integrar al paso de los aos una obra
de gran prestigio y presencia a nivel nacional e internacional.
Agradezco a todos los autores su entusiasta participacin, y en especial a la
Academia Mexicana de Ciruga y a los doctores y acadmicos Jos Antonio Ca-
rrasco Rojas, Alejandro Reyes Fuentes y Humberto Mateos, por sus consejos y
la oportunidad brindada para editar esta magna obra dentro de los eventos acad-
micos de los festejos por el septuagsimo quinto aniversario de la Academia
Mexicana de Ciruga, que seguramente le dar mayor penetracin y presencia a
este libro de texto, y ayudar a difundir el conocimiento de esta terrible enferme-
dad, que ser de gran beneficio para los miles de mexicanos que cada ao desarro-
llan sepsis. Si con la lectura de este libro se logra salvar una vida, se habr cum-
plido con creces su razn de ser, objetivo final del quehacer mdico y cientfico.
La sepsis es un gran reto para todos los que tenemos la responsabilidad de tra-
tar a los enfermos que la padecen. Este libro es una batalla ms ganada, pero an
falta ganar la guerra, que estoy seguro que libraremos con perseverancia, estudio
y compromiso. El camino en la aventura que implica la sepsis es largo, sinuoso
y cansado, pero estoy seguro de que la lectura de esta obra lo har ms llevadero.
Prlogo
Jean--Louis Vincent

Se estima que la sepsis afecta a 18 millones de personas cada ao en todo el mun-


do y la mortalidad asociada con ella es de casi 30%, lo cual convierte a la sepsis
grave en una de las principales causas de muerte, y an ms, los estudios recientes
indican que su incidencia contina incrementndose. En Mxico y el resto del
mundo los datos recientes del estudio EPIC II muestran que 60% de los pacientes
hospitalizados en terapia intensiva se encuentran infectados y que 35% de ellos
morirn. Adems de su alta mortalidad, la sepsis es causa de incremento de la
estancia hospitalaria y de aumento del uso de medios de diagnstico por imagen,
pruebas de laboratorio y das de ventilacin mecnica. Por lo tanto, queda claro
que la sepsis es un problema mayor de salud y de la economa para los hospitales
y los mdicos. A pesar de la gran cantidad de pacientes que sucumben ante la sep-
sis cada ao y de la vasta cantidad de estudios de investigacin que se han condu-
cido en cada uno de los aspectos de la sepsis, actualmente es poco lo que se
conoce con certeza y lo que se puede ofrecer a los pacientes en trminos de terapia
especfica. Ms que desalentarnos, esta carencia de conocimiento debe impulsar-
nos para intentar comprender, combatir y finalmente defender a los pacientes
contra esta afeccin devastadora. Este libro, Sepsis, provee a los lectores de una
detallada puesta al da sobre todas las facetas de la epidemiologa, el diagnstico,
la fisiopatologa, el tratamiento y el pronstico de la sepsis abordados de una
manera clnica. Los lderes de opinin y expertos de Centroamrica y Sudam-
rica contribuyeron con excelentes captulos, los cuales le permitirn al lector
desarrollar una imagen clara de los conocimientos actuales en este campo. Los
temas que se discuten incluyen, entre otros, los mtodos de clasificacin de la

XXVII
XXVIII Sepsis (Prlogo)

enfermedad, la influencia gentica, las disfunciones orgnicas, los efectos en la


microcirculacin, las tcnicas de imagen y los ltimos detalles en el abordaje y
manejo, lo cual convierte al libro Sepsis en una referencia completa e importante
para los clnicos.
Felicito a los editores por su dedicacin en este proyecto y por el producto final
obtenido, el cual representa un recurso invaluable para todos los mdicos involu-
crados en el cuidado de los pacientes con sepsis.
A Dios, por su infinita sabidura y misericordia aun en la enfermedad.

A mis padres, por darme la vida.

A mi familia, por su amor, compaa, comprensin y tolerancia.

A los enfermos que sufren sepsis y a todo el grupo mdico


que lucha da con da por salvarles la vida.

A los colaboradores de esta obra,


por su entrega al estudio y difusin de la sepsis.

A los doctores Ral Carrillo Espinoza (q.e.p.d.), Jess Kumate Rodrguez,


Jos Antonio Carrasco Rojas, Misael Uribe Esquivel,
Manuel Daz de Len Ponce, Emilio Garca Procel, Manuel Ruiz de Chvez,
Jorge Elas Dib, Nahum Mndez Snchez, Edgar Celis,
Alejandro Reyes Fuentes, Alberto Lifshitz, Javier Ramrez Acosta y
Csar Cruz Lozano, por su bonhoma, confianza, ejemplo a seguir y consejos
para andar en el largo y sinuoso camino de la Medicina.

A todos los que me hicieron mdico.

A mis amigos Jess Snchez, Jaime Rivera, Asisclo Villagmez,


Enrique Ramrez, Carlos Briones, Gilberto Vzquez, Rogelio Snchez,
Paul Leal, Francisco Ramrez, Fernando Castro y Francisco Javier Marn,
por su amistad y lealtad incondicional.
XXX Sepsis (Dedicatoria)
1
Epidemiologa de la sepsis
y el choque sptico
Eliezer Silva, Diogo Bugano Diniz Gomes, Derek C. Angus

INTRODUCCIN

La definicin de sepsis como un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica


(SRIS) (o SIRS, Systemic Inflammatory Response Syndrome) secundario a un
proceso infeccioso pone de relieve la importancia, aunque tambin los desafos,
del estudio de su epidemiologa. Al ser una posible complicacin de prctica-
mente cualquier infeccin, la sepsis es comn, pero sus aspectos varan segn las
diversas reas geogrficas, instituciones o incluso estaciones del ao. Por otra
parte, el SRIS es una definicin muy amplia, que abarca desde casos de pacientes
con sntomas menos numerosos a otros de individuos con insuficiencia orgnica
mltiple. Mientras que algunos pacientes quiz sufran la enfermedad sin ser diag-
nosticados, lo cual es siempre un perjuicio para los estudios epidemiolgicos,
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

otros requerirn, en cambio, soporte de vida intensivo, consumiendo por lo tanto


una cantidad considerable de recursos, y tendrn altas tasas de mortalidad, deri-
vndose as una alta carga social y econmica.
Existe un nmero creciente de estudios epidemiolgicos sobre la sepsis que
han sido llevados a cabo principalmente en unidades de cuidados intensivos
(UCI) y describen las distintas tasas de incidencia o prevalencia. Ms que consis-
tir en verdaderas diferencias, estos resultados pueden estar relacionados con los
distintos enfoques metodolgicos, que comprenden:

a. Diseo de estudio: existen pocas cohortes prospectivas que incluyan a todos


los pacientes spticos en una institucin durante un periodo de tiempo dado.

1
2 Sepsis (Captulo 1)

La mayora de los estudios son retrospectivos o recaban los datos de nica-


mente un da al azar y extrapolan los datos sobre la incidencia anual. Estos
mtodos siguen preferencias sesgadas de informacin y no necesariamente
representan la verdadera epidemiologa de la sepsis.
b. Definicin de caso: mientras que algunos grupos han utilizado definiciones
de la sepsis basadas en el consenso, otros han utilizado datos codificados
en una base de datos administrativa, con el fin de reflejar los criterios del
consenso. Estos datos no fueron recabados para este propsito y, aun cuan-
do los estudios de validacin han encontrado una sensibilidad y una especi-
ficidad razonables en este mtodo,1 no dejan de tener algunos defectos.
c. Variabilidad en el curso del tiempo: algunos pacientes tienen todos los sn-
tomas de la sepsis en el momento de su admisin en el hospital o en la UCI,
mientras que otros van a desarrollar nuevos sntomas conforme pasan los
das. Estos ltimos quedarn excluidos en los estudios de un solo da.
d. Tipo de institucin: la sepsis es ms comn en los pacientes con comorbili-
dades que predisponen a la infeccin y su tratamiento se lleva a cabo por
lo comn en el ambiente de la UCI. As, las instituciones de tercero o de
cuarto nivel diagnostican por lo comn ms casos de sepsis.
e. Periodo de seguimiento: no obstante la alta mortalidad directamente rela-
cionada con la sepsis, muchos pacientes spticos mueren das despus de
haber recibido el alta de la UCI o incluso despus de haber abandonado el
hospital. Si un estudio no da el seguimiento apropiado a estos pacientes, es-
tos casos no sern tomados en cuenta en el anlisis final.
f. Incidencia tratada: la mayora de los estudios epidemiolgicos sobre la
sepsis se llevaron a cabo en la UCI, de manera que los pacientes spticos
que no haban ingresado a una UCI no se incluyeron en estos anlisis. En
un artculo reciente, Linde--Zwirble y Angus2 destacaban la importancia de
la disponibilidad de camas en la UCI para la incidencia de sepsis o la in-
cidencia tratada de sepsis, ya que los hospitales con un menor nmero de
camas de UCI tienen una menor probabilidad de tratar y diagnosticar la sep-
sis.

INCIDENCIA Y MORTALIDAD DE
LA SEPSIS EN TODO EL MUNDO

Lo primero que hay que apuntar es que la sepsis es una enfermedad comn, con
una incidencia anual estimada de 51 a 690 casos/100 000 habitantes.3--5 El sndro-
me es responsable de cerca de 2% del total de admisiones hospitalarias6 y, no obs-
tante que es una presentacin relativamente comn en los departamentos de ur-
Epidemiologa de la sepsis y el choque sptico 3

gencias (3% de todos los pacientes adultos, segn Majuran y col.7), es todava
ms comn en las salas hospitalarias (3.2 a 10%)6--9 o en las UCI (2.1 a
37.4%).10,11
Al tomar en cuenta los estudios basados en la poblacin y en las UCI, existen
aproximadamente 10 casos de sepsis grave por 100 admisiones en la UCI en los
EUA,2 pero, dado que los pacientes spticos tienden a permanecer ms tiempo
en la UCI, hasta 50% de las camas de la UCI en una institucin pueden estar ocu-
padas a la vez por pacientes con sepsis.1
En el cuadro 1--1 se resumen los estudios epidemiolgicos sobre la sepsis ms
importantes hasta la fecha. Los siguientes estudios se han seleccionado en virtud
de ser los ms representativos en cada regin.

Estados Unidos

En fechas recientes, tres estudios han informado de la incidencia de sepsis en Es-


tados Unidos.1,12,13 De manera fundamental, la metodologa utilizada por estos
informes se basa principalmente en la Clasificacin Internacional de Enfermeda-
des, Novena Revisin, cdigos de Modificacin Clnica (ICD--9--CM), para los
principales diagnsticos de alta de hospital. Las bases de datos estn vinculadas
con los datos de la poblacin estatal y nacional del Censo de EUA en el mismo
ao, a fin de generar tasas de incidencia basadas en la poblacin. Con el propsito
de identificar los casos con sepsis grave, los autores seleccionaron todos los casos
con la ICD--9 con infeccin bacteriana o fngica y diagnstico de disfuncin or-
gnica aguda. Luego, los autores compararon a estos pacientes seleccionados por
la ICD--9 con los criterios clnicos estndar para las definiciones de sepsis gra-
ve12,13 y sepsis.1 Martin y col.1 calcularon que la incidencia de sepsis en EUA era
de 240 casos por cada 100 000 habitantes, Dombrovskiy y col.12 calcularon que
esta incidencia era de 134 casos por cada 100 000 habitantes, mientras que Angus
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

y col.13 calcularon que era de 300 casos de sepsis grave por cada 100 000 habitan-
tes. La tasa de mortalidad informada en estos estudios fue tambin similar, abar-
cando desde 17.9% para la sepsis1 hasta 28.6%,13 o incluso 37.7%,12 para los ca-
sos de sepsis grave.

Europa

En 1998 Alberti y col.14 informaron que, de 14 364 pacientes admitidos en UCI


europeas (y en algunas UCI canadienses), 2 124 casos fueron de sepsis grave, co-
rrespondientes a una tasa de ocurrencia de 14.7% y con una tasa de mortalidad
de alrededor de 50%. Cuando los autores compararon los pacientes crticamente
enfermos infectados y los no infectados, encontraron una enorme diferencia en
4 Sepsis (Captulo 1)

Cuadro 1--1. Incidencia de sepsis y mortalidad


Autor Pas Ao Ambiente Tipo de estudio Incidencia de Incidencia Mortalidad
la sepsis anual estima-
da

Sands, EUA 1993-- Hospitales Estudio anual, 1 342/ 2 0.16/100 34% a los 28
KE6 1994 acadmicos prospectivo, crite- 12 759 (10%) admisiones das, 45% a
rios sobre sepsis hospitalarias los 5 meses
Salvo, I10 Italia 1993-- UCI Estudio anual, 20/1 101 -- 36% (sepsis);
1994 prospectivo, crite- (2.1%) 81.8% choque
rios sobre sepsis sptico
Brun-- Francia 1994 UCI Estudio de 8 sema- 1 064/ -- 17%
Buisson, nas, prospectivo, 11 828 (9%)
C28 criterios sobre sep-
sis
Rangel-- EUA 1995 UCI y salas Prospectivo, crite- 1 226/3 780 -- --
Frausto, generales rios sobre sepsis (32%)
MS29
Angus, EUA 1995 Hospitales Estudio anual, re- -- 300/100 000 28.6%
D13 generales trospectivo, cdi- habitantes (215 000
gos ICD--9 relacio- muertes
nados con infec- anuales)
cin e insuficiencia
orgnica en regis-
tros de alta hospi-
talaria
Padkin, A3 Inglaterra, 1997 UCI Retrospectivo, pri- 27.1% 51/100 000 47.3%
Gales, Ir- mer da de admi- habitantes
landa sin en la UCI
Alberti, Europa, 1997-- UCI Estudio anual, 2 124/ -- 53.6%
C14 Canad 1998 prospectivo, crite- 14 364
rios sobre sepsis (14.7%)
Flaatten, Noruega 1999 Hospitales Retrospectivo, c- 6 665/ 149/100 000 Media 13.5%;
H30 generales digos ICD--10 para 700 107 habitantes 27% para
sepsis en registros (0.1%) sepsis grave
de alta hospitalaria
Martin, EUA 2000 Hospitales Estudio anual, ba- -- 240/100 000 17.9% (43.9/
GS1 generales sado en el NHDS,* habitantes 100 000 habi-
retrospectivo, cdi- tantes)
gos ICD--9 para in-
feccin e insufi-
ciencia orgnica en
registros de alta
hospitalaria
Silva, E24 Brasil 2001 UCI Prospectivo, crite- 61.4, 35.6 y -- 24.3% (SRIS);
rios sobre sepsis 30.0 por 34.7% (sep-
1 000 pacien- sis); 47.3%
te--das, para (sepsis gra-
SRIS, sepsis, ve); 52.2%
sepsis grave (choque spti-
co)
Brun-- Francia 2001 UCI Estudio de 2 sema- 627/3 700 -- 35% al cabo
Buisson, nas, prospectivo, (14.6%) de un mes
C31 criterios de ACCP/
SCCM** sobre
sepsis
Van Ges- Pases Ba- 2001 UCI Estudio de 1 da, 134/455 8643 929
tel, A32 jos prospectivo, crite- (29.5%) casos/ao en
rios sobre sepsis UCI;
54/100 000
habitantes
Barnato, EUA 2001 Hospitales Estudio anual, re- 282 292 397/100 000 26.1--24.6%
AE8 generales trospectivo, cdi- /8 940 278 habitantes
Epidemiologa de la sepsis y el choque sptico 5

Cuadro 1--1. Incidencia de sepsis y mortalidad (continuacin)


Autor Pas Ao Ambiente Tipo de estudio Incidencia de Incidencia Mortalidad
la sepsis anual estima-
da

gos ICD--9 relacio- (3.15%)


nados con infec-
cin e insuficiencia
orgnica en regis-
tros de alta hospi-
talaria
Vincent, Europa 2002 UCI Prospectivo, crite- 1 177/3 417 -- 10 a 35%
JL11 rios sobre sepsis (37.4%)
Dombrovs- EUA 2003 Hospitales Estudio anual ba- -- 134.6/ 37.7% (49.7
kiy, VY12 generales sado en la NIS,*** 100 000 habi- 0.13/
retrospectivo, cdi- tantes 100 000 habi-
gos ICD--9 relacio- tantes)
nados con infec-
cin e insuficiencia
orgnica en regis-
tros de alta hospi-
talaria
Engel, C23 Alemania 2003 UCI Estudio anual, 12.4% (sep- 76 a 85 52.5% morta-
prospectivo, crite- sis); 11.0% /100 000 habi- lidad--hospita-
rios sobre sepsis (sepsis grave) tantes laria por sep-
sis grave
Esteban, Espaa 2003 Hospitales Estudio de 4 me- 702/15 852 397/100 000 12.8% morta-
A9 de tercer ni- ses, prospectivo, (4.4%) habitantes lidad hospita-
vel criterios sobre sep- laria
sis
Finfer, S16 Australia, 2003 UCI Comienzo de estu- 11.8/100 ad- 77/100 000 37.5% de
Nueva Ze- dio de cohorte misiones en habitantes mortalidad
landa UCI hospitalaria
por sepsis
grave
Wang, EUA 2001-- Departa- Estudio de 4 sema- -- 690/100 000 --
HE4 2004 mento de nas, basado en
urgencias NHAMCS,**** re-
trospectivo, cdi-
gos ICD--9 relacio-
nados con infec-
cin e insuficiencia
orgnica en regis-
tros de alta hospi-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

talaria
Degoricija, Croacia 2000-- UCI Prospectivo, crite- 314/5 022 -- 17% (sepsis);
V21 2005 rios sobre sepsis (6.3%) 33.7% (sepsis
grave); 72.1%
(choque sp-
tico);
Peelen, Pases Ba- 2003-- UCI Retrospectivo, re- (4 605/ -- 34.7% morta-
L20 jos 2005 gistro en 33 770) lidad hospita-
DNICE***** 13.6% sepsis laria
grave
Karlsson, Finlandia 2004-- UCI Estudio de 4 me- 470/4 500 69/100 000 28.3% morta-
S5 2005 ses, prospectivo, (10.5%) habitantes lidad hospita-
criterios sobre sep- (38/100 000 laria
sis en UCI;
31/100 000 en
las salas)
Cheng, China 2004-- UCI Prospectivo, crite- 318/3 665 -- 48.7% morta-
B17 2005 rios sobre sepsis (8.7%) para lidad hospita-
sepsis grave laria
6 Sepsis (Captulo 1)

Cuadro 1--1. Incidencia de sepsis y mortalidad (continuacin)


Autor Pas Ao Ambiente Tipo de estudio Incidencia Incidencia Mortalidad
de la sepsis anual esti-
mada
Sales Jr, Brasil 2005 UCI Prospectivo, crite- 521/3 128 -- Mortalidad 28
JAL15 rios sobre sepsis (16.7%) das para
sepsis, sepsis
grave y cho-
que sptico:
7, 34.4 y
65.3%;
Majuran, Reino Uni- 2006 Departamen- Estudio de 4 sema- 30/1 000 -- 6.6% (SRIS);
M7 do to de urgen- nas, prospectivo, 4.1% (sep-
cias criterios sobre sep- sis); 26%
sis (sepsis grave
o choque
sptico)

* National Hospital Discharge Survey (Estudio Nacional de Altas Hospitalarias) aproximadamen-


te 1% de todos los registros de alta de EUA.
** ACCP/SCCM, American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (Colegio
Americano de Mdicos del Trax/Sociedad de Medicina de Cuidado Crtico).
*** National Inpatient Sample (Muestreo Nacional de Pacientes Hospitalizados).
**** National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (Estudio Nacional sobre Cuidado Mdico
Hospitalario Ambulatorio).
***** Dutch National Intensive Care Evaluation (Valoracin Nacional de los Cuidados Intensivos,
Holanda).

trminos de mortalidad. Mientras que los pacientes no infectados tenan una tasa
de mortalidad hospitalaria de 16.9%, los pacientes infectados alcanzaban 53.6%.
Ms recientemente, un estudio de cohorte muy grande, multicntrico y obser-
vacional, que comprendi 198 UCI en 24 pases europeos, denominado Estudio
SOAP,11 ha valorado la ocurrencia de sepsis en las unidades de cuidados intensi-
vos. Este estudio seleccion a 3 417 pacientes adultos, y de ellos se encontraron
1 177 (37.4%). Los autores han observado tambin una variacin considerable
entre pases, con una fuerte correlacin entre la frecuencia de la sepsis y las tasas
de mortalidad en las unidades de cuidados intensivos en cada uno de esos pases.
La tasa de mortalidad en UCI entre los pacientes con sepsis fue de slo 10% en
Suiza y de 35% en Italia.

Amrica Latina
Son pocos los datos que existen sobre la incidencia de sepsis en Amrica Latina.
nicamente se han publicado estudios que informan de la tasa de ocurrencia de
sepsis grave en las UCI.
El estudio BASES24 fue el primer estudio epidemiolgico llevado a cabo en
Brasil y valor a 1 383 pacientes admitidos de manera consecutiva en cinco UCI
grandes en dos regiones diferentes del pas. La informacin sobre el sndrome de
respuesta inflamatoria sistmica (SRIS), sepsis, sepsis grave, choque sptico e
Epidemiologa de la sepsis y el choque sptico 7

insuficiencia orgnica se recab conforme a un rgimen diario. Para la cohorte


completa, la edad media fue de 65.2 aos y la tasa de mortalidad general de 28
das fue de 21.8%. Considerando 1 383 pacientes, las tasas de densidad de inci-
dencia para la sepsis, la sepsis grave y el choque sptico fueron de 61.4, 35.6 y
30 por cada 1 000 pacientes--das, respectivamente. La tasa de mortalidad de pa-
cientes con SRIS, sepsis, sepsis grave y choque sptico aument de manera pro-
gresiva de 24.3 a 34.7, 47.3 y 52.2%, respectivamente. La principal fuente de in-
feccin fue el pulmn/tracto respiratorio.
En fechas ms recientes, la Sociedad Brasilea de Cuidado Crtico ha coordi-
nado un estudio multicntrico15 que comprende 75 UCI en diferentes regiones de
Brasil. Un total de 3 128 pacientes fueron seleccionados y 521 de ellos fueron
diagnosticados como pacientes spticos (16.7%). La media de APACHE II fue
de 20 y la media de SOFA fue de 7. Mientras que la tasa de mortalidad global de
28 das fue de 46.6%, los porcentajes de mortalidad atribuidos a la sepsis, sepsis
grave y choque sptico fueron de 16.7, 34.4 y 65.3%, respectivamente.

Australia y Nueva Zelanda

Existe nicamente un estudio epidemiolgico sobre la sepsis en estos dos pases.


Finfer y col.16 valoraron 5 878 episodios consecutivos de admisin en la UCI en
23 UCI multidisciplinarias cerradas de 21 hospitales en Australia y Nueva Zelan-
da. Un total de 691 pacientes, 11.8 (95%, intervalos de confianza de 10.9 a 12.6)
por cada 100 admisiones en UCI fueron diagnosticados con 752 episodios de sep-
sis grave. La incidencia calculada de sepsis grave en adultos tratados en UCI de
Australia y Nueva Zelanda es de 0.77 (0.76 a 0.79) por cada 1 000 personas;
26.5% de pacientes con sepsis grave murieron en una UCI, 32.4% murieron al
cabo de 28 das del diagnstico de sepsis grave y 37.5% murieron en el hospital.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

China

Recientemente, Cheng y col. han publicado el primer estudio epidemiolgico


sobre sepsis en China.17 Las UCI quirrgicas de 10 hospitales universitarios de
seis de las provincias ms importantes del pas fueron valoradas prospectivamen-
te entre el 1 de diciembre de 2004 y el 30 de noviembre de 2005. De 6 548 pacien-
tes adultos admitidos en las UCI durante el periodo del estudio, 3 665 fueron ele-
gibles de conformidad con el protocolo del estudio y 318 (8.7%) desarrollaron
sepsis grave. Cuando se compararon con pacientes que no tenan sepsis grave, los
primeros tuvieron estancias ms prolongadas en la UCI (3 a 14 versus 2 a 6) y
tasas ms altas de mortalidad de 28 das (44.7 vs. 15.5%).
8 Sepsis (Captulo 1)

TENDENCIAS EN INCIDENCIA Y MORTALIDAD

Existen al menos tres estudios grandes, retrospectivos, sobre sepsis, fundamenta-


dos en las bases de datos de la Salud Nacional Estadounidense (National Health,
EUA), tales como el National Hospital Discharge Survey y el National Inpatient
Sample.1,12,13 Estos grupos han concluido que se ha registrado un incremento en
la incidencia de sepsis de alrededor de 13.7% cada ao, pasando de 82.7/100 000
habitantes en 1979 a 240/100 000 habitantes en 2003. Diversos factores pueden
haber contribuido a este escenario, entre ellos:

a. La poblacin de ancianos, que a menudo viven con comorbilidades crni-


cas.
b. El incremento de la sobrevida en la UCI de pacientes que sufren traumatis-
mo grave o infarto agudo de miocardio, quedando luego predispuestos a in-
fecciones durante su convalecencia.
c. La creciente dependencia de procedimientos invasivos para el diagnstico
y tratamiento de una amplia gama de enfermedades.
d. El creciente nmero de enfermedades tratadas con frmacos inmunosupre-
sores.
e. El aumento de la resistencia bacteriana a los antibiticos.

De entre los factores que se tiene conocimiento de que influyen en la incidencia


de la sepsis, las enfermedades crnicas y los procedimientos invasivos se han
asociado de manera muy marcada con una predisposicin a la infeccin. Esteban
y col. encontraron que la sepsis grave era ms comn en los pacientes con enfer-
medad renal crnica (46 vs. 27%, p = 0.004), enfermedad heptica crnica (43
vs. 27%, p = 0.03) y pacientes quirrgicos (17 vs. 7%, p < 0.001), cuando se com-
pararon con pacientes con otras enfermedades.9
Los ancianos tienen un mayor nmero de enfermedades crnicas, son ms sus-
ceptibles de verse expuestos a procedimientos invasivos, tales como la cateteri-
zacin uretral, y son ms susceptibles a padecer infecciones. De hecho, 3/5 de los
pacientes con sepsis son mayores de 65 aos de edad,8,12 y la incidencia de sepsis
en la poblacin mayor de 85 aos de edad es de 2 500/100 000, lo cual significa
un riesgo relativo de 13.1 (95% IC de 12.6 a 14.6) cuando se compara con la po-
blacin en general.18
Resulta interesante que algunos estudios han valorado la relacin entre etnici-
dad y sepsis. Dombrovskiy y col.19 encontraron que las personas de raza negra
tenan un mayor riesgo de padecer sepsis, en comparacin con las de raza blanca,
especialmente entre la poblacin adulta (riesgo relativo, 4.35; 95% IC, 3.9 a 4.8).
Los negros con sepsis eran tambin ms jvenes (edad media de 61.6 0.25 para
las personas de raza negra y 72.8 0.11 para las de raza blanca), tenan una pro-
Epidemiologa de la sepsis y el choque sptico 9

babilidad ms alta de ingresar en la UCI (tasa de probabilidad [OR, odds ratio],


1.14; 95% IC, 1.07 a 1.21) y una estancia ms prolongada en la UCI (17.9 0.26
das versus 15.2 0.12 das, p = 0.0001). Los autores han vinculado esta discre-
pancia a una mayor incidencia de hipertensin y diabetes entre la poblacin de
color y a una menor cobertura de su pliza de seguro en este grupo. Sin embargo,
Barnato y col.8 encontraron que el riesgo relativo (RR) para personas de raza ne-
gra segua siendo de 1.44 (IC 95%, 1.42 a 1.46) incluso despus de la estandariza-
cin para los cdigos postales, lo cual sugiere que las desigualdades sociales por
s solas no explican esta diferencia.
Algunos grupos han encontrado un mayor riesgo de padecer sepsis en los hom-
bres, como Cheng17 (64.8% de los pacientes eran varones, p < 0.01) y Peelen
(57.5% varones),20 pero otros, como Dombrovskiy,12 no lograron encontrar esta
asociacin. Esta cuestin sigue siendo objeto de debate.
Por ltimo, dos grandes estudios encontraron una incidencia creciente de sep-
sis durante el invierno. Degoricija y col. en un estudio prospectivo de seis aos
de duracin llevado a cabo en Croacia, encontraron que slo 21.3% de los episo-
dios de sepsis ocurrieron en verano, contra 34.4% en invierno (p = 0.022).21 El
doctor Danai y col., utilizando datos del National Center for Health Statistics
(EUA), inform que la tasa de incidencia estacional de sepsis grave aument en
17.7% en el periodo entre el otoo y el invierno, a 13 y 15.3 casos por 100 000,
respectivamente.22 Ambos grupos encontraron tambin una ms alta mortalidad
de casos en invierno: 39 vs. 35.9%,22 y una OR de 0.42 (95% IC, 0.2 a 0.9).21 Exis-
te una diferencia en la epidemiologa de las enfermedades infecciosas entre las
diferentes estaciones del ao, de manera que las infecciones respiratorias son ms
comunes en invierno y las infecciones urinarias y abdominales son ms comunes
en verano, y esto podra explicar estos hallazgos; pero los autores no pudieron
encontrar evidencia suficiente que apoyara esta teora, por lo que sugieren que
las diferencias encontradas podran estar relacionadas con una menor respuesta
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

inmunitaria durante el invierno.


En lo que respecta a la tasa de mortalidad de la sepsis, ha variado de acuerdo
con la presencia de disfuncin orgnica. Por ejemplo, la mortalidad ha variado
de 17.9% para los pacientes spticos sin disfuncin orgnica1 a 33.7% para aque-
llos con sepsis grave,13 y a 72.1% para los pacientes con choque sptico.17 Desde
luego, la mortalidad total depende de la incidencia de sepsis grave y choque sp-
tico, que es de alrededor de 35 a 45% de los pacientes con sepsis.12,19 La mortali-
dad total por hospital para la sepsis es de cerca de 40%,12,20,23,16 lo que significa
aproximadamente 215 000 muertes anuales en los EUA y sita a este sndrome
en el 10_ lugar entre las causas principales de muerte en ese pas.1,13
Martin y col.1 encontraron un descenso en la mortalidad de casos del 27.8 al
17.9% entre 1979 y 2003, pero, conforme el nmero de pacientes spticos iba au-
mentando, la mortalidad se duplic: de 21.9/100 000 a 43.9/100 000. Dombrovs-
10 Sepsis (Captulo 1)

kiy12 obtuvo resultados similares, con un aumento significativo en las tasas de


mortalidad de sepsis grave adaptadas a la edad, de 66.8/100 000 en 1993, a
132/100 000 en 2003 (incremento anual de 5.6%). En contraste con las tasas de
mortalidad en hospitalizacin y basadas en la poblacin, la tasa cruda de defun-
ciones de casos para sepsis grave descendi de 45% en 1993 a 37.7% en 2003 (p
= 0.001).
Diversas variables independientes se han asociado con la mortalidad de la sep-
sis. Barnato y col.8 encontraron que ciertos factores en el paciente estn relacio-
nados con peores resultados: edad mayor de 34 aos (RR 1.43; 1.38 a 1.49), ma-
yor de 85 aos (RR 59; 57 a 61); sexo masculino, pobreza, procedencia urbana,
raza negra (muertes por caso 26.1 vs. 24% para varones de raza blanca, p <
0.0001). Cheng y col.17 describieron que la gravedad de la enfermedad influye
en el resultado, con los siguientes predictores de peores resultados: neoplasma
maligno (OR: 4.6, 95% IC, 1.8 a 11.5), infecciones fngicas (OR: 2.2, 95% IC,
1.2 a 4.2); puntuacin fisiolgica aguda (APS, acute physiologic score) (OR: 1.8,
95% IC, 1.5 a 2.3) y puntuacin SOFA cardiovascular (OR: 1.6, 95% IC, 1.3 a
2), y Martin y col.10 encontraron que el nmero de disfunciones orgnicas estaba
fuertemente asociado con la mortalidad (15%, en el caso de ninguna insuficiencia
orgnica, a 70% para tres o ms insuficiencias orgnicas). Por ltimo, Vincent y
col. han sealado que las tasas de mortalidad podran variar de acuerdo con los
distintos tipos de UCI o los diferentes pases.11
Si se considera que los pacientes spticos son de manera progresiva ms viejos
y tienen varias comorbilidades asociadas, incluidas las inmunosupresoras, las ta-
sas de mortalidad ms bajas informadas en los aos recientes podran explicarse
por un mejoramiento del cuidado en las UCI.

ESTADOS COMRBIDOS Y AGENTES INFECCIOSOS

En el cuadro 1--2 se resume la incidencia de las principales comorbilidades en los


pacientes spticos, y en el cuadro 1--3 los agentes infecciosos de mayor prevalen-
cia. Las enfermedades crnicas o inmunosupresoras se encuentran entre las comor-
bilidades de mayor prevalencia, incluidas las siguientes: enfermedad pulmonar obs-
tructiva crnica (EPOC), insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), malignidades y
diabetes. Martin y col.1 advirtieron un incremento en la incidencia de ciertas enfer-
medades crnicas en los pacientes spticos de 1979 a 2000, como sigue: EPOC 5.7
a 12.1%; ICC 8.6 a 15.2%; malignidades 17.1 a 14.5%; VIH 0 a 2%; cirrosis 2.4 a
2.3%; diabetes 12.2 a 18.7%; e hipertensin de 7 a 18.6%. Lo mismo pudieron de-
mostrar Danai y col., quienes describieron los cambios siguientes durante el
periodo de 1979 a 2003: cncer 10.6 a 21.7%; ICC 20.7 a 22.2%; EPOC 12.8 a
14.4%; diabetes 21 a 22.3%; VIH 1.6 a 2.3%; hipertensin 19.5 a 21.3%.22
Epidemiologa de la sepsis y el choque sptico 11

Cuadro 1--2. Estados comrbidos


Autor Am- EPOC ICC Maligni- VIH Manejo Hiper- Cirrosis
biente dad de la tensin
enfer-
medad
Angus, Hospita- 12.3% n/a 16.9% 6.3% 3.2% n/a 4.5%
D13 les ge- (compli-
nerales cacin)
Padkin, UCI 4.6% 2.2% -- -- -- -- 1.7%
A3

Martin Hospita- 12.1% 15.2% 14.5% 2% 18.7% 18.6% 2.3%


GS1 les ge-
nerales
Van UCI 25.6% 8.5% 24.6% n/a 18% n/a 1.6%
Gestel,
A32
Barnato, Hospita- -- -- 15.8% n/a 20.6% n/a 6.7%
AE8 les ge-
nerales
Danai Hospita- 14.4% 22.2% 21.7% 2.3% 22.3% 21.3% n/a
PA22 les ge-
nerales
Este- Hospita- 18% n/a n/a n/a 20% 35% n/a
ban, A9 les de
tercer
nivel
Cheng, UCI 7.2% 30.8% 11.9% n/a 12.9% n/a n/a
B17

Karls- UCI 13.6% n/a 4.6% n/a 21.5% 34.9% n/a


son, S5
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Degori- UCI 19.8% 15% 15.3% n/a 44.6% n/a n/a


cija, V21

La distribucin de otras enfermedades entre pacientes spticos podra estar in-


fluida por la raza.
Algunos autores han informado que los pacientes spticos de raza negra, cuan-
do se compararon con los pacientes de raza blanca, tenan una probabilidad ms
alta de padecer VIH (OR: 19.6; IC 16.2 a 23.6), diabetes (OR: 1.97, IC 1.75 a
2.20), obesidad (OR: 1.41, IC 1.14 a 1.75) y enfermedad renal crnica (OR: 1.61,
IC 1.42 a 1.84), pero menor probabilidad de padecer cncer (OR: 0.68, IC 0.63
a 0.74), traumatismos (OR: 0.55, IC 0.43 a 0.69) o infecciones del tracto urinario
(OR: 0.73, IC 0.68 a 0.78).19
12 Sepsis (Captulo 1)

Cuadro 1--3. Agentes infecciosos


Autor Ambiente Ad- Res- Geni- Abdo- San- Gram Gram Hon-
quiri- pira- touri- men gre + -- gos
do en torio nario
la co-
muni-
dad
Angus, Hospitales -- 44% 9.1% 8.6% 17.3% -- -- --
D13 generales
Flaatten, Hospitales -- -- -- -- -- 38% 58% 4%
H30 generales
Martin, Hospitales 52.1% 37.6% 4.6%
GS1 generales
Silva, E24 UCI -- 65.6% 5.6% 4.9% 2.5% -- -- --
Van UCI -- 45% 3% 38% 1.6% -- -- --
Gestel,
A32
Barnato, Hospitales 42.6% 32.8% 13.4% 30.6% 15.8% -- --
AE8 generales
Vincent, UCI 25% 67.4% 13.5% 22.3% 20.2% 40% 38% 17%
JL11
Engel, UCI 39.1% 62.9% 6.5% 25.3% 55.7% 54.1% 17.8%
C23
Esteban, Hospitales 83% 51.9% 6.1% 15.1% -- 29.8% 41.3% --
A9 de tercer
nivel
Wang, Departa- 100% 29.3% 18.7% -- -- -- -- --
HE4 mento de
urgencias
Degorici- UCI 72.3% 15.6% 53.5% 7.3% -- 32.3% 64.1% 3.5%
ja, V21
Karls- UCI 58.3% 43% 5% 32% -- 58.6% 32.8% 3.9%
son, S5
Cheng, UCI 57.5% 52.8% 7.2% 72.3% 28.3% 45.9% 53.8% 28.3%
B17
Barnato, UCI -- 41.4% 32.6% 13.4% 31.9% 15.9% -- --
AE8
Sales Jr, UCI -- 69% 16% 23.1% -- -- -- --
JAL15

La determinacin del agente causante de la infeccin que da lugar a la sepsis


es una tarea que exige un gran esfuerzo, ya que, dada la gravedad de la enferme-
dad, el tratamiento emprico con antibiticos comienza por lo comn antes de que
se efecte el diagnstico apropiado. Diversos autores han informado de tasas de
aislamiento del agente infeccioso entre poblaciones con sepsis que van desde 409
hasta 71.7%.17
Epidemiologa de la sepsis y el choque sptico 13

La prevalencia de los agentes infecciosos causantes vara segn los diversos


pases y regiones, las instituciones y a lo largo del tiempo, dificultando as la com-
paracin entre los distintos estudios.
No obstante, deben considerarse ciertos puntos de inters, que comprenden lo
siguiente:

a. La sepsis es principalmente una enfermedad adquirida en la comunidad, no


obstante su alta incidencia en hospitales. Las tasas de las infecciones adqui-
ridas en la comunidad varan entre 25%11 y 72.3%.21
En el Reino Unido, Majuran y col. han calculado que entre 30 y 50% de
los pacientes spticos tienen su diagnstico en el departamento de urgen-
cias.7
b. Los lugares de infeccin varan dependiendo de si la infeccin se adquiere
en el hospital o en la comunidad. Esteban y col.9 han informado que son los
pulmones (56%), los rganos genitourinarios (20%) y el tracto digestivo
(13.5%) los sitios de infeccin ms comunes entre los pacientes con sepsis
adquirida en la comunidad. Este perfil cambia para las infecciones adquiri-
das en el hospital (26% pulmonares, 27% gastrointestinales, 24% urina-
rias--ginecolgicas) y para las infecciones adquiridas en las UCI (55% pul-
monares, 18% urinarias y 18% por catter).
En conjunto, el principal sitio de infeccin son los pulmones,4,8,23--26 que
tienen una incidencia de 15.6 a 69%. Una excepcin la conforman los pa-
cientes ancianos, en los cuales el riesgo de infeccin del tracto urinario por
bacterias gramnegativas es mayor (OR: 2.5; p < 0.001).18

En el pasado, las bacterias gramnegativas eran el agente de mayor prevalencia


que se aislaba en pacientes con sepsis. Debido al desarrollo de nuevos antibiti-
cos con accin en contra de bacterias gramnegativas y la creciente poblacin de
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

cepas grampositivas altamente resistentes, el nmero de infecciones causadas


por bacterias grampositivas se ha incrementado, ao con ao, a partir del decenio
de 1970, y hoy da la incidencia de ambos tipos de bacterias es similar.1,17
En fechas recientes han emergido nuevos organismos como causas importan-
tes de sepsis.
El nmero de infecciones fngicas que dan lugar a sepsis en los EUA se ha in-
crementado de 5 231 casos anuales en 1979 a 16 042 casos en el ao 2000 (un
aumento de 207%), y en la actualidad las infecciones fngicas son responsables
de 4.6% de los casos de sepsis en EUA,1 17% en Europa11 y 28.3% en China.17
Las especies Candida se han informado como el principal hongo de todas estas
series.
La tasa de infecciones polimicrobianas tambin se ha incrementado: 4.7% en
EUA,1 18% en Europa,11 y 43.7% en China.17
14 Sepsis (Captulo 1)

COMPLICACIONES Y COSTOS

En los pases desarrollados, los costos del personal mdico corresponden a 45 a


60% del total del presupuesto de la UCI, mientras que los costos de frmacos,
pruebas de diagnstico y otros corresponden slo a 30% del total. Los pacientes
spticos pueden requerir soporte de alta tecnologa, como frmacos vasoactivos,
terapia renal de reemplazo, ventilacin mecnica y terapia de frmacos especfi-
cos, como el drotrecogin--alfa activado. Con todo, el anlisis de costos realizado
en pacientes spticos en unidades de cuidados intensivos ha concluido que 36%
de los costos de tratamiento estn relacionados con el personal (figura 1--1).27
Los costos estn calculados sobre una base diaria, razn por la cual el principal
determinante de los costos de la UCI es la duracin de la estancia (DDE). Asimis-
mo, las disfunciones orgnicas son responsables de DDE ms largas en la UCI
y de tratamientos ms costosos. Por ende, resulta lgico valorar ambos parme-
tros juntos.
En el cuadro 1--4 se resume la incidencia de insuficiencias orgnicas en dife-
rentes estudios sobre pacientes spticos. En conjunto, 30% de los pacientes spti-
cos desarrollarn alguna insuficiencia orgnica,2,11,23 pero esta cifra puede llegar
a ser de 78%21 cuando slo se valoran pacientes spticos crticamente enfermos.
Las disfunciones orgnicas ms prevalentes son la respiratoria (18 a 91.2% de los
pacientes),1,17 cardiovascular (7 a 86.2%),1,5 renal (6.8 a 55.6%)4,27 y hematolgi-
ca (6 a 38.7%).1,17

A B

Gastos indirectos
Soporte no Inmuebles 6%
clnico 7% 3% Material
Soporte disponible 3% Personal
clnico 7% Laboratorio 36%
10%
Micobiologa
4%

Insumos
23%
Personal
54%
Frmacos
Equipo 40%
6%

Figura 1--1. Distribucin de los costos del tratamiento en la unidad de cuidados intensi-
vos (UCI) del paciente promedio (A) y del paciente con sepsis (B). Adaptado de Bur-
chardi et al.27
Epidemiologa de la sepsis y el choque sptico 15

Cuadro 1--4. Disfuncin orgnica y duracin de la estancia en la UCI


(DDEmedia, rango intercuartlico)
Autor Ambien- > 1 dis- Respira- Cardio- Renal Hemato- DDE,
te funcin toria vascular lgica das
orgnica
Angus, Hospita- 16.4% 45.8% 24.4% 22% 20.6% 7
D13 les gene-
rales
Padkin, UCI 83.8% 57.5% 72.9% 12.7% 11.1% 3.6 (1.5 a
A3 9.3)
Flaatten, Hospita- 19.2% -- -- -- -- 14.9 (me-
H30 les gene- dia)
rales
Martin, Hospita- 10% 18% 7% 15% 6% 11.8
GS1 les gene- 2.6 (me-
rales dia)
Van Ges- UCI -- 90.9% 80.2% 55.6% 26.2% 13.3
tel, A32 1.1 (me-
dia)
Vincent, UCI 74.7% 49.8% 62.6% 51.2% 20.1% 3 (1.7 a
JL11 3.9)
Dom- Hospita- 36% 28.4% -- 23.1% 14.3% --
brovskiy, les gene-
VY12 rales
Engel, UCI -- 52% -- 42.2% 22.2% 3 (2 a 9)
C23
Wang, Cuartos -- 22.8% 15.5% 6.8% -- --
HE4 de urgen-
cias
Degorici- UCI 54.5% -- -- -- -- 6 (1 a 36)
ja, V21
Peelen, UCI 82.8% 80.4% 88.5% 23.7% 23.3% --
L20
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Karlsson, UCI -- 86.2% 77% 12.7% 36.3% 5.8 (3 a


S5 11.5)
Cheng, UCI 84.9% 91.2% 41.2% 29.9% 38.7% 7 (3 a 14)
B17

Conforme la edad y el nmero de comorbilidades en los pacientes con sepsis


aumenta, el nmero de insuficiencias orgnicas tambin se incrementa. En los
EUA, la proporcin de pacientes que tuvieron slo una disfuncin orgnica dis-
minuy de manera constante de 72.4% en 1993 a 58.2% en 2003 (p = 0.001)12
y, en la actualidad, la mayora de las series realizadas en un ambiente de la UCI
tienen ms de 50% de los pacientes con ms de una disfuncin sistmica (cuadro
1--4). En los pases desarrollados el costo medio diario en la UCI oscila entre 720
y 1 200 dlares, pero puede llegar a ser de 2 671 dlares para los pacientes con
16 Sepsis (Captulo 1)

sepsis grave. La duracin media de la estancia en la UCI de un paciente con sepsis


es de alrededor de 14 das en la mayora de los estudios, que arrojara un costo
esperado de 16 800 dlares por paciente.
En una revisin reciente acerca de los aspectos econmicos de la sepsis, Bu-
chardi27 ha destacado los costos de la UCI por cada paciente sptico en diferentes
pases. Los costos variaron de 8 100 dlares en Canad, a 33 000 dlares en los
EUA, lo cual significa que alrededor de 14 500 millones de dlares se gastan
anualmente en el manejo de la sepsis en las UCI estadounidenses.
Los costos son tambin altos en los pases en desarrollo. Sogayar y col.25 han
valorado los costos en la UCI de los pacientes con sepsis en 21 UCI mixtas en
Brasil, y encontraron una DDE media de 10 das (5 a 13), con un costo diario en
la UCI de 934 dlares, lo que arroja un costo total de 9 632 a 10 595 dlares por
paciente, divididos en tres grupos: dispositivos de soporte clnico 2 607 dlares
(30.5%), insumos 3 389 dlares (36.1%), personal mdico 2 138 dlares (20.9%).
Los costos diarios medios de los pacientes que no sobrevivieron fueron ms altos
que los de los pacientes que s sobrevivieron durante su estancia en la UCI.
Cheng y col.17 recabaron datos de 10 UCI en China y encontraron una media
de DDE de 7 das (3 a 14), con una media de costo hospitalario de 11 390 a 11 455
dlares por caso (costo medio por caso por da en el hospital, 401 a 502 dlares).
Hay algunas estrategias para reducir estos costos. Existen datos extensos que
muestran que los pacientes que sobreviven a la sepsis tienen estancias en la UCI
ms cortas y en consecuencia menores costos que los no sobrevivientes.1,12,13 Ma-
juran y Wang4,7 concluyeron que la mayora de los pacientes con sepsis muestran
signos de sepsis a su ingreso en el departamento de urgencias y que permanecen
cerca de cinco horas en el departamento de urgencias antes de ser enviados a una
UCI. Puesto que las primeras horas de la sepsis son cruciales, debera hacerse el
mayor esfuerzo a fin de mejorar el cuidado en urgencias y optimizar la colabora-
cin entre el DU y la UCI.
Otra opcin podra consistir en crear unidades de complejidad media, a las que
se pudiera remitir a los pacientes desde la UCI, antes de ir a una sala del hospital.
En el trabajo original de Angus y col., los pacientes tratados fuera de la UCI
tenan DDE ms cortas (15.6 vs. 23.3 das) y costos ms bajos (12 000 vs. 26 000
dlares).13

CONCLUSIN

La sepsis es una enfermedad comn y mortal, con una alta carga social y econ-
mica. La enfermedad se ha vuelto ms comn, con ms complicaciones y agentes
infecciosos ms resistentes. No obstante, la tasa total de mortalidad entre los pa-
Epidemiologa de la sepsis y el choque sptico 17

cientes con sepsis est descendiendo, mientras que los costos del manejo de la
sepsis estn incrementndose. El conocimiento de la epidemiologa de la sepsis
permite al clnico detectar a los pacientes con ms alto riesgo de padecer sepsis y
al individuo sptico con ms alto riesgo de padecer complicaciones, lo cual mejora
el cuidado del paciente y reduce los costos. La implementacin de estrategias basa-
das en la evidencia podra reducir tanto las tasas de mortalidad como los costos.

REFERENCIAS
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2
Sepsis
Edgar Celis Rodrguez, Mara Virginia Caicedo de Lehmann

La evolucin en el entendimiento de la fisiopatologa y los avances farmacolgi-


cos e inmunitarios permiten un enfoque dinmico en el tratamiento de los pacien-
tes con sepsis, por lo que las revisiones de esta patologa requieran actualizacin
permanente. En este captulo se incluyen de manera sintetizada algunos concep-
tos que pueden modificar la prctica diaria.
En 1992 Bone y col. lograron estandarizar los conceptos relacionados con la
sepsis.1
Infeccin es el fenmeno microbiano caracterizado por una respuesta inflama-
toria ante la presencia de microorganismos o la invasin de un tejido normal-
mente estril por esos organismos.
Bacteriemia es la presencia de bacterias viables en la sangre.
Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) es la respuesta inflama-
toria a una variedad de agresiones clnicas graves manifestada por dos o ms de
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

las siguientes condiciones:

1. Temperatura > 38 _C o < 36 _C.


2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto.
3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por min o PaCO2 < 32 mmHg.
4. Recuento de leucocitos > 12 000/cu mm, < 4 000/cu mm, o > 10% de bandas.

Sepsis es la respuesta sistmica a la infeccin, manifestada por dos o ms de las


siguientes condiciones, como resultado de la infeccin:1

1. Temperatura > 38 _C o < 36 _C.

19
20 Sepsis (Captulo 2)

2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto.


3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto o PaCO2 < 32 mmHg.
4. Recuento de leucocitos > 12 000/cu mm, < 4 000/cu mm, o > 10% de bandas.

Sepsis grave. Es la septicemia asociada con disfuncin orgnica, hipoperfusin


o hipotensin. Puede incluir hipoperfusin y alteraciones en la perfusin, pero
no se limita a la presencia de acidosis lctica, oliguria, o una alteracin aguda del
estado mental.
Choque sptico es la hipotensin inducida por sepsis a pesar de una adecuada
reanimacin hdrica, sumado a la presencia de alteraciones en la perfusin que
pueden incluir, pero no se limitan a, la presencia de acidosis lctica, oliguria o una
alteracin aguda del estado mental. Los pacientes que reciben agentes vasopreso-
res o inotrpicos pueden no estar hipotensos en el momento en el que se busca
una alteracin en la perfusin.
Hipotensin inducida por sepsis se define como la tensin arterial sistlica <
90 mmHg o la disminucin de > 40 mmHg de la tensin basal en ausencia de otras
causas de hipotensin.
Sndrome de falla orgnica mltiple (MODS) es la presencia de alteracin en
la funcin orgnica en el paciente en estado crtico, por lo que la homeostasis no
puede mantenerse sin intervencin (figura 2--1).

Bacteremia
Otras
causas

SIRS
Infeccin
Fungemia Sepsis Trauma

Parasitemia

Viremia Quemaduras
Otras

Pancreatitis

Infeccin de origen hemtico

Figura 2--1. Relacin entre el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS),


sepsis e infeccin. Modificado de la referencia 1.
Sepsis 21

EPIDEMIOLOGA

La incidencia de sepsis tiende a aumentar y alcanzar hasta 750 000 casos por ao
en EUA. Se cree que estas cifras estn relacionadas con el aumento de poblacin
anciana expuesta a infeccin, tratamiento antibitico de amplio espectro con la
presencia de grmenes multirresistentes, pacientes con inmunocompromiso y
pacientes sometidos a ciruga mayor.2
La infeccin se presenta entre 15 y 40% de los pacientes que ingresan a las uni-
dades de cuidados intensivos (UCI) vinculada con una mortalidad variable entre
10 y 80% segn el compromiso y la comorbilidad asociada. La prevalencia de in-
feccin en cuidados intensivos reportada en el EPIC (European Prevalence of In-
fection in Intensive Care) es de 65% de casos por neumona, 17% por infeccin del
tracto urinario y 12% por bacteriemia. Los grmenes identificados con mayor fre-
cuencia son enterobacteria (34%), Staphylococcus aureus (30%) y Pseudomonas
aeruginosa (30%).3 La mortalidad asociada con sepsis grave alcanza hasta 30% y
asciende hasta 70% cuando se vincula con choque sptico (cuadro 2--1).2 Cada
hospital debe tener informacin actualizada de su propia microbiologa, con resis-
tencias y sensibilidades, y la inclusin de antibiticos de ltima generacin.

Por qu se infectan las personas?


La sepsis es la culminacin de interacciones complejas entre el microorganismo
infeccioso y los sistemas de defensa del husped (sistema inmunitario, inflamato-
rio y de coagulacin).4 El compromiso resultante depender de la respuesta del
husped y de las caractersticas intrnsecas del microorganismo infeccioso, como
virulencia, presencia de superantgenos y otros factores de virulencia, como la
resistencia a la opsonizacin y la fagocitosis, la presencia de adhesinas y la resis-
tencia antibitica.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Cuadro 2--1. Tasa de mortalidad asociada con sepsis


en diferentes publicaciones
Estudio Condicin Tasa de mortalidad
Brun y Buisson, 1995 Sepsis grave 56 a 60% (1 052)
Abraham,1997 Sepsis grave, choque sptico 36% (78) y 42% (62)
Natanson, 1998 Choque sptico 38% (4 356)
Friedman, 1998 Choque sptico 49.7% (10 694)
PROWESS Study Group, 2002 Sepsis grave 30 a 50% (1 690 pacientes)
Linde y Zwirble, 1999 Sepsis 255 000 muertes por ao
Fuente: Brun y Buisson et al.: JAMA 1995:274--968; Abraham et al.: JAMA 1997;277:1531; Natan-
son et al.: Crit Care Med 1998;26:127; Friedman et al.: Crit Care Med 1998;26:2078; Bernard GR:
N Engl J Med 2001;344:699--709.
22 Sepsis (Captulo 2)

Ante la presencia de un foco infeccioso la invasin puede ser controlada por


las barreras naturales del individuo y por su sistema inmunitario, o puede no ser
controlada y permitir la invasin.
Las barreras naturales tienen el objetivo de evitar la adhesin bacteriana al epi-
telio. Esta adhesin es facilitada por invasinas presentes en los patgenos, como
la hialuronidasa, la colagenasa, la neuraminidasa, la estreptocinasa, la fosfoli-
pasa y la estafilocinasa. La invasin tambin puede ser controlada por el sistema
inmunitario a travs de la inmunidad adaptativa descrita por Ehrilich, la cual est
mediada por anticuerpos o mediante la inmunidad innata moderada por fagocitos
(Metchnikoff). El sistema inmunitario reconoce los patgenos y a travs de me-
canismos de tolerancia selecciona ante qu tipo de agresin o agresor desencade-
nar la respuesta inmunitaria. Los mecanismos de tolerancia son mediados por
receptores tipo citocinas (sistema innato) o inmunoglobulinas, y receptores
T--cell (sistema adaptativo). Estos receptores se activan ante la presencia de mo-
lculas especficas del patgeno (lipopolisacridos, polipptidos microbianos,
DNA microbiano y cido lipoteicoico, principalmente).
Cuando la invasin de patgenos no es controlada, se libera la denominada
cascada de la sepsis.
Durante el proceso desencadenado por la sepsis, el inicio del cuadro est mar-
cado por un aumento de los mediadores inflamatorios. Si la situacin se perpeta,
surge un cambio de la respuesta hacia un estado antiinflamatorio inmunosupre-
sor.12--14
El sistema inmunitario innato es el encargado de responder rpidamente por
medio de los receptores de reconocimiento de patrones (TLRs: Toll--like recep-
tors), que interactan con molculas altamente conservadas presentes en los mi-
croorganismos. De esta forma el peptidoglicano presente en las bacterias gram-
positivas es reconocido por el TLR--2, mientras que el TLR--4 reconoce el
lipopolisacrido de las bacterias gramnegativas. La unin de los TLRs con epto-
pes de los microorganismos enva informacin intracelular y aumenta la trans-
cripcin de molculas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF--B) y la interleucina 1C, as como de citocinas antiinflamatorias, como la
interleucina 10. Las citocinas proinflamatorias estimulan por regulacin cre-
ciente de los receptores (up--regulation) la adhesin de molculas en neutrfilos
y clulas endoteliales. Aunque los neutrfilos activados destruyen microorganis-
mos, stos tambin lesionan el endotelio por liberacin de mediadores que au-
mentan la permeabilidad vascular, permitiendo el paso de lquido rico en prote-
nas hacia los pulmones y otros tejidos. Adems, las clulas endoteliales activadas
liberan xido ntrico, un potente vasodilatador que acta como mediador del cho-
que sptico.5
La amplificacin y especificidad de la respuesta inmunitaria por inmunidad
adaptativa surge cuando los microorganismos estimulan la respuesta inmunitaria
Sepsis 23

mediada por clulas y por especificidad humoral, lo cual amplifica la respuesta


inmunitaria innata. Las clulas B liberan inmunoglobulinas que se unen a los mi-
croorganismos y facilitan su entrega a travs de clulas presentadoras de antgeno
ante las clulas NK y neutrfilos que pueden eliminar el agente patgeno.
La coagulopata es otro de los aspectos importantes asociados con la sepsis en
la alteracin del balance anticoagulante--procoagulante, con un aumento caracte-
rstico en los factores procoagulantes y una disminucin de los factores anticoa-
gulantes. Los lipopolisacridos estimulan las clulas endoteliales por up--regula-
tion del factor tisular, activando la coagulacin. El fibringeno es entonces
convertido en fibrina, predisponiendo la formacin de trombos microvasculares
y una mayor amplificacin de la lesin, lo cual resulta a la postre en el desarrollo
de la falla multiorgnica.
Los factores anticoagulantes (protena C, protena S, antitrombina III e inhibi-
dor de la va de factor tisular) modulan la coagulacin. La trombina se une a la
trombomodulina para activar la protena C al unirse a su receptor endotelial.6 La
protena C activada disminuye la apoptosis, la adhesin de leucocitos y la produc-
cin de citocinas.
La sepsis disminuye los niveles de protena C, protena S, antitrombina III e
inhibidor de la va del factor tisular. Los lipopolisacridos y el TNF--B disminu-
yen la sntesis de trombomodulina y el receptor endotelial de protena C, alte-
rando la activacin de sta y aumentando la sntesis del inhibidor del activador
de plasmingeno--1 (PAI--1), lo cual desencadena fibrinlisis.
Durante la evolucin de la sepsis la respuesta proinflamatoria y procoagulante
puede ser amplificada por isquemia secundaria (choque) e hipoxia (lesin pul-
monar) a travs de la liberacin de factor tisular e inhibidor del activador de plas-
mingeno--1.7

MECANISMOS DE INMUNOSUPRESIN
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

EN LA SEPSIS TARDA

La inmunosupresin que marca la segunda fase del estado sptico se da a travs


de diferentes mecanismos (figura 2--2).

1. Cambio a citocinas antiinflamatorias. El subgrupo de clulas T es modifi-


cado durante la sepsis. Las clulas T (CD4) activadas estn programadas
para secretar citocinas con dos funciones diferentes y antagonistas. Pueden
categorizarse como clulas T helper tipo 1 (Th1) o clulas T helper tipo 2
(Th2). Las Th1 generalmente secretan citocinas proinflamatorias, como el
TNF--B y la interleucina 1C, y las clulas Th2 secretan citocinas antiinfla-
matorias, como la interleucina 4 y la interleucina 10.
24 Sepsis (Captulo 2)

Prdida de la homeostasis en sepsis

S Mediadores p Fibrinlisis
proinflamatorios
S Lesin endotelial
S Factor de expresin S Incremento PAI--1
endotelial n Coagulacin S Incremento TAFIB
S Produccin de n Inflamacin S Disminucin protena C
trombina (inhibidor endgeno PAI--1
Homeostasis de protena C activada)

Figura 2--2. PAI--1: inhibidor de la activacin del plasmingeno--1; TAFIa: inhibidor de


la fibrinlisis de la trombina activada (Carvalho, Freeman: J Crit Illness 1994;9:51; Kido-
koro et al.: Shock 1996;5:223; Vervloet et al.: Semin Thromb Hemost 1998;24:33).

Los factores que determinan el tipo de respuesta de las clulas T CD4


(Th1 o Th2) se desconoce, pero puede estar influido por el tipo de patgeno,
el tamao de inoculacin y el sitio de infeccin.8
2. Anergia. Es un estado caracterizado por la ausencia de respuesta contra el
antgeno. Las clulas T estn anrgicas cuando fallan en proliferar o secre-
tar citocinas en respuesta a un antgeno especfico. Esta anergia se vincula
con la mortalidad.9
3. La muerte celular apoptsica puede simular anergia inducida por sepsis.
Las clulas apoptsicas inducen anergia o citocinas antiinflamatorias que
alteran la respuesta a patgenos, mientras que las clulas necrticas causan
estimulacin inmunitaria y aumentan las defensas antimicrobianas.10,11
4. Un nmero significativo de linfocitos y clulas del epitelio gastrointestinal
mueren por apoptosis durante la sepsis, pero no se ha documentado prdida
de clulas T CD8, clulas natural killer (NK) ni macrfagos, mientras que
s hay una disminucin de los niveles de clulas B, clulas T CD4 y clulas
dendrticas foliculares. Esta disminucin se ve reflejada en una deplecin
en la produccin de anticuerpos, activacin de macrfagos y presentacin
de antgenos, respectivamente.21
5. Efecto inmunosupresor de las clulas apoptsicas. La disfuncin multior-
gnica en sepsis puede ser causada, en parte, por un cambio hacia un feno-
tipo antiinflamatorio y por apoptosis de clulas especficas a nivel inmuni-
tario, epitelial y endotelial. Adems, la apoptosis de linfocitos circulantes
y tisulares contribuye tambin a la inmunosupresin. La apoptosis es inicia-
da por citocinas proinflamatorias, clulas T y clulas B activadas, as como
por niveles circulantes de glucocorticoides, los cuales estn aumentados en
la sepsis. Los altos niveles de TNF--B y de lipopolisacridos durante la sep-
sis pueden tambin inducir la apoptosis de las clulas epiteliales del intesti-
no y de los pulmones.15
Sepsis 25

Factores genticos del husped

Los estudios recientes han determinado la susceptibilidad gentica a morir por


enfermedades infecciosas.16 Algunas personas tienen una mutacin de un solo
par de bases (polimorfismo uninucletido) en genes que controlan la respuesta
del husped a los microbios.
Algunas de las alteraciones identificadas incluyen polimorfismo en los recep-
tores del TNF, receptores de interleucina 1, receptores FcH de las inmunoglobuli-
nas y TLRs.
El polimorfismo en los genes de las citocinas puede determinar la concentra-
cin de citocinas inflamatorias y antiinflamatorias producidas; asimismo, puede
influir si las personas presentan una respuesta a la infeccin de tipo hiperinflama-
torio o de tipo hipoinflamatorio.17
El riesgo de muerte en los pacientes con sepsis se ha relacionado con la presen-
cia de polimorfismo gentico para TNF--B y TNF--C.18

Hibernacin celular como mecanismo


de disfuncin orgnica

Los estudios de autopsias de pacientes con sepsis muestran hallazgos histolgi-


cos que no se correlacionan con la clnica del paciente antes de morir. De esta for-
ma, los pacientes con disfuncin miocrdica por sepsis no presentan lesin de
miocitos cardiacos. Los mismos hallazgos se repitieron en las zonas renal, hepti-
ca y pulmonar.19 Se presume que durante la sepsis se activa un mecanismo de de-
fensa que lleva a un reposo celular.
Fink y col.20 estudiaron una teora molecular que explica este fenmeno de hi-
bernacin, donde se mostr que los enterocitos inmunoestimulados tenan un
consumo de oxgeno mnimo como resultado de la deplecin de nicotinamida
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adenina dinucletido secundaria a la activacin del ADP--ribosa polimerasa por


peroxinitrato u otros oxidantes.

Muerte de pacientes con sepsis

La causa de muerte en los pacientes con sepsis no se ha esclarecido, a pesar de


los estudios basados en la revisin de autopsias. Estos pacientes mueren algunas
veces por choque refractario, pero esto es raro.
Las complicaciones vinculadas con la disfuncin de diferentes rganos, como
el corazn, los riones, el hgado y los pulmones, comprometen el estado y el pro-
nstico del paciente; sin embargo, no se han encontrado pruebas de que sean la
causa de la muerte per se.
26 Sepsis (Captulo 2)

Cuadro 2--2. Escala de SOFA. Pronstico directamente


relacionado con el nmero de rganos comprometidos
y la gravedad del deterioro de la funcin orgnica
Escala PaO2/FiO2 Plaquetas x Bilirrubinas Cardiovas- Escala de Creatinina
de (mmHg) 1 000/mm3 (mg/dL) cular PAM coma de (mg/dL)
Sofa Glasgow
0 > 400 > 150 < 1,2  70 15 <1.2
1 $ 400 $ 150 1.2--1.9 < 70 13 a 14 1.2 a 1.9
2 $ 300 $ 100 2.0--5.9 Dopa < 5 y 10 a 12 2.0 a 3.4
dobutamina
3 $ 200 $ 50 6.0--11.9 Dopa >5 y o 6a9 3.5 a 4.9 (o
< 500 mL/d)
adrenalina
< 01
4 $ 100 $ 20 > 12 Dopa >15 y <6 > 5.0 (o <
adrenalina > 200 mL/d)
0.1

Escalas para evaluar el compromiso del paciente con


sepsis y la asociacin de los valores con el pronstico

SOFA (Sepsis--Related Organ Failure Score). Es la escala avalada por la Socie-


dad Europea de Cuidado Intensivo (ESICM) en 1994 (cuadro 2--2), para medir
de forma secuencial y cuantificada la gravedad de la enfermedad con base en el
grado de disfuncin orgnica, durante el tiempo de estancia en la UCI. Con ella
se evalan los sistemas pulmonar, de coagulacin, heptico, cardiovascular, neu-
rolgico y renal.
APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation). La clasifica-
cin Apache II es la versin revisada, simplificada y validada estadsticamente,
diseada por el Dr. W. A. Knauss para clasificar la gravedad de la enfermedad,
utilizando los principios fisiolgicos bsicos para estratificar el pronstico del
riesgo de muerte en los pacientes con enfermedad aguda. Tiene en cuenta tres
grupos de variables y el puntaje total corresponde a la suma del puntaje obtenido
de las tres variables (A + B + C):23

a. Puntaje de estado agudo (APS). Suma de las 12 variables individuales des-


critas en el cuadro 2--3.
b. Puntaje de edad.
c. Puntaje del estado crnico. Si el paciente tiene antecedentes de insuficien-
cia grave de algn rgano o sistema o es inmunodeprimido (ver Definicio-
nes), se debe asignar el siguiente puntaje (cuadro 2--4):
Sepsis 27

Cuadro 2--3. Puntaje atribuido por edad del paciente


Edad Puntaje
$44 0
45 a .4 2
55 a 64 3
65 a 74 4
75 5

5 puntos: paciente no quirrgico o con ciruga de urgencia.


2 puntos: ciruga electiva.
La insuficiencia de rganos o el estado de inmunodepresin debi ser evidente
antes de la ltima hospitalizacin y conforme a los siguientes criterios:
Hgado: cirrosis probada por biopsia, hipertensin portal documentada, epi-
sodios previos de hemorragia digestiva atribuidas a la hipertensin portal o episo-
dios previos de insuficiencia, encefalopata o coma hepticos.
Aparato respiratorio: enfermedad crnica restrictiva, obstructiva o vascular
que resulte en una restriccin importante al ejercicio, as como hipoxia, hipercar-
bia, policitemia secundaria, hipertensin pulmonar grave (PAP > 40 mmHg) o
dependencia respiratoria crnica documentadas.
Riones: hemodilisis crnica.
Inmunodepresin: terapia inmunodepresora (inmunosupresin, quimiotera-
pia, radioterapia o esteroides en altas dosis de aplicacin reciente) o enfermedad
lo suficientemente avanzada como para suprimir la respuesta a la infeccin (leu-
cemia, linfoma y SIDA).
Sistema cardiovascular: clase funcional IV de la New York Heart Association.

Tratamiento
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Las guas del consenso para el manejo de sepsis, publicada en Critical Care de
2004, logran reunir y estratificar los diferentes pasos para el manejo del paciente
sptico. En esta revisin se incluye el manejo en la fase temprana (primeras seis
horas) y en estadios avanzados que requieren un manejo en la unidad de cuidados
intensivos. Posteriormente se publicaron algunas modificaciones al esquema de
tratamiento propuesto, donde se integran nuevos medicamentos. Se incluyen en
esta revisin las estrategias teraputicas recientes basadas en los avances farma-
colgicos y en el mayor entendimiento de la fisiopatologa de la sepsis.

Terapia temprana dirigida por metas


El manejo temprano dirigido por metas, desde su divulgacin por Rivers,22 ha de-
mostrado que el tratamiento organizado y esquemtico disminuye la mortalidad
28 Sepsis (Captulo 2)

Cuadro 2--4. Puntaje asignado para calcular el estado fisiolgico agudo


Variable +4 +3 +2 +1 0 +1 +2 +3 +4
Temperatura > 41 39 a -- 38.5 a 36 a 34 a 32 a 30 a < 29.9
40.9 38.9 38.4 35.9 33.9 31.9

Tensin arte- > 160 130 a 110 a -- 70 a -- 50 a -- < 49


rial media 159 129 109 69

Frecuencia > 180 140 a 110 a -- 70 a -- 55 a 40 a < 39


cardiaca 179 139 109 69 54

Frecuencia > 50 350 a 200 a -- < 200 61 a -- 55 a < 55


respiratoria 499 349 70 60

1A--aPO2PaO2 > 500 350 a 200 a -- < 200 62 a -- 55 a < 55


499 349 70 60
pH arterial 7.7 7.6 a -- 7.5 a > 70 -- 7.25 a 7.24 < 15
HCO3 sri- > 52 7.69 7.59 7.33 a 7.32 15 a
co 41 a 32 a 7.49 18 a 17.9
51.9 40.9 21.9
Na srico > 180 160 a 155 a 150 a 23 a -- 120 a 111 a < 110
179 179 154 31.9 129 119
K srico > 7 6a -- 55. a 130 a 3,34 2.5 a -- < 2.5
6.9 5.9 149 2.9
Creatinina s- > 3.5 2a 1.5 a -- 3.5 a -- < 0.6 -- --
rica 3.4 1.9 5.4
Hematcrito > 60 -- 50 a 46 a 0.6 a -- 20 a -- < 20
59.9 49.9 1.4 29.9
Recuento leu- > 40 -- 20 a 15 a 30 a -- 1a -- <1
cocitario 39.9 19.9 45.9 2.9
Escala de co- -- -- -- -- 3a -- -- -- --
ma de 14.9
Glasgow
(ECG)
Puntaje fisio- -- -- -- -- -- -- -- -- --
lgico agu-
do

dad de forma significativa, aumentando as la adherencia a las guas de manejo.


El trabajo de Rivers y col. incluy pacientes con sepsis grave y choque sptico,
que recibieron terapia temprana dirigida por metas, de acuerdo con el protocolo
propuesto durante las primeras seis horas. En este grupo de pacientes se monito-
re la saturacin venosa de oxgeno de forma continua a travs de un catter ve-
noso central. El nivel de saturacin venosa central sirvi como gua para la reco-
mendacin de intervenciones segn el esquema del protocolo. La administracin
Sepsis 29

de cristaloides tuvo el fin de mantener la presin venosa central entre 8 y 12


mmHg. Los vasopresores se adicionaron cuando la tensin arterial media era me-
nor de 65 mmHg, mientras que se hizo una transfusin de glbulos rojos para
mantener un hematcrito mayor de 30% cuando la saturacin venosa central era
menor de 70%. La dobutamina se inici ante la persistencia de una saturacin ve-
nosa central menor de 70%, a pesar de haber optimizado la presin venosa cen-
tral, la tensin arterial media y el nivel de hematcrito.
La terapia temprana dirigida por metas mostr en dicho estudio una disminu-
cin de la mortalidad a los 28 y a los 60 das, as como una reduccin de la estancia
hospitalaria. Los mecanismos de beneficio de esta terapia an se desconocen,
pero pueden incluir la reversin de hipoxia tisular, la disminucin en alteraciones
de la coagulacin y la infeccin.24

Soporte ventilatorio

Los cambios en el manejo tradicional de la ventilacin en el paciente crtico, diri-


gidos hacia una ventilacin protectora, deben ser considerados, ya que la lesin
pulmonar aguda muchas veces complica a los pacientes con sepsis. La ventila-
cin con bajo volumen corriente (6 o 7 mL/kg o hasta 4 mL/kg cuando la presin
plateau excede los 30 cmH2O) es benfico para los pulmones del paciente con
sepsis, adems de que disminuye la mortalidad, la disfuncin orgnica y los nive-
les de citocinas.25,26 Un volumen corriente excesivo, con apertura y cierre alveolar
frecuente durante la ventilacin mecnica, agrava la lesin pulmonar (figura 2--3).
La presin positiva al final de la espiracin (PEEP) disminuye los requeri-
mientos de oxgeno; sin embargo, no hay una diferencia significativa con res-
pecto a la mortalidad en pacientes tratados con PEEP usual, en comparacin con
los tratados con PEEP ms altos.27
Los pacientes que son ventilados requieren una sedacin adecuada, pero no
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excesiva, ya que sta prolonga el tiempo de ventilacin y aumenta el riesgo de


neumona asociada con el uso de ventilador. Parte de la estrategia para disminuir
el riesgo de neumona incluye la titulacin de sedacin, la disminucin diaria de
la sedacin hasta que el paciente despierte (vacacin de sedacin) y evitar el uso
de relajantes neuromusculares cuando no estn indicados, con la finalidad de dis-
minuir el riesgo de disfuncin neuromuscular prolongada.28,29

Antibiticos de amplio espectro

En general, los pacientes con sepsis no tienen un foco claramente identificado


como sitio primario de infeccin y el microorganismo responsable no es conoci-
do. El enfoque inicial incluye la toma de cultivos, seguida del inicio de antibiti-
cos endovenosos de amplio espectro. Siempre se debe tener en cuenta la marcada
30 Sepsis (Captulo 2)

Evaluacin clnica Evaluacin paraclnica Manejo

ABC de reanimacin Gases arteriales Va area o IOT en


Lactato arterial pacientes de alto
riesgo
Ventilacin o O2, bajo
volumen corriente 6
Identificar SIRS
mL/kg si tiene VM
(ms de 2 criterios)
Circulacin o segn
-- Aumento de FC
Rivers (lquidos, va-
(> 90/min)
sopresores, inotrpi-
-- Aumento de FR Identificar SIRS o
cos, transfusin)
(> 20/min), PaCO2 Hemograma con dife-
Metas: MAP > 65
< 32 mm Hg o uso rencial de leucocitos
mmHg, PVC 8 a 12
de ventilacin
mmHg, hematcrito
mecnica
> 30%, ScvO2 > 70%
-- Aumento de tempera-
tura (> 38 _C) o dis-
minucin (< 36 _C)
-- Leucocitosis
(> 12 000/mm3) Identificar fuente de Iniciar terapia con fr-
o leucopenia infeccin macos:
(< 4 000/mm3) -- Cultivos y antibiogra- -- Antibitico de amplio
ma, Gram de sangre, espectro
esputo, orina -- Protena C activada si
-- Rx de trax @ fallan t 2 rganos,
-- Ultrasonografa, TAC APACHE II  25
Identificar fuente de -- Considerar hidrocorti-
infeccin sona
-- Respiratoria (neumo-
na, empiema)
-- Abdominal (peritoni-
tis, abscesos, colan-
gitis) Valorar funcin org- Controlar la fuente de
-- Pielonefritis nica o funcin sepsis:
renal (electrlitos, Abscesos, empiema,
BUN, creatinina) gangrena, colecisti-
Funcin heptica (bili- tis, peritonitis, obs-
Valorar funcin org- rrubinas, AST, FA) truccin urinaria,
nica o SNC y funcin Coagulacin (INR, PTT, necrosis intestinal,
renal plaquetas) fascitis necrosante

Figura 2--3. Flujograma propuesto para el enfoque clnico del paciente con sepsis. VM:
ventilacin mecnica; SNC: sistema nervioso central; Rx: radiografa simple; TAC:
tomografa axial computarizada; MAP: presin arterial media; PVC: presin venosa cen-
tral; ScvO2: saturacin central venosa de oxgeno. IOT: intubacin orotraqueal.5
Sepsis 31

elevacin en la prevalencia de hongos, bacterias grampositivas, bacilos gramne-


gativos altamente resistentes, Staphylococcus aureus meticilino resistente, ente-
rococos resistentes a la vancomicina, neumococos resistentes a la penicilina y
patrones locales de sensibilidad antibitica para hacer la seleccin de los antibi-
ticos. En los pacientes spticos que demuestran la presencia de microorganismos
multirresistentes o no sensibles a la terapia inicial se ha demostrado un escaso
pronstico.30,31

Protena C activada

Una vez que se iniciaron los pasos anteriores (terapia temprana dirigida por metas,
ventilacin protectora y antibiticos de amplio espectro) se debe considerar el uso
de protena C activada. Se ha reportado que el uso de protena C activada (24
Ng/kg/h durante 96 h) disminuye la mortalidad hasta 13% y la gravedad de la dis-
funcin orgnica en los pacientes con sepsis severa (APACHE II = 25 y disfuncin
de dos o ms rganos). La seleccin del paciente sptico que va a recibir terapia
con protena C activada debe ser estricta, como lo muestra el estudio ADDRESS,33
donde no surti efecto en los pacientes con bajo riesgo de muerte, o los estudios
PROWESS34 y ENHANCE U. S.,35 donde se present un alto riesgo de sangrado
en los pacientes con trombocitopenia grave u otros factores de riesgo para sangrado.
El mecanismo de accin de la protena C activada an se desconoce, pero se
ha demostrado que aumenta los niveles de protena C y disminuye los marcadores
generadores de trombina (dmero D). Su mecanismo de accin se explica mejor
en la figura 2--4.
Entre de las contraindicaciones para su uso se incluyen: sangrado interno, ac-
cidente cerebrovascular hemorrgico (ltimos tres meses), TCE grave, ciruga de
crneo o de columna (ltimos dos meses), trauma con alto riesgo de sangrado in-
tenso, catter epidural, lesin o neoplasia en regin craneana e hipersensibilidad
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a la protena C activada.
Su administracin debe hacerse con cuidado en los casos donde el recuento
plaquetario es menor de 30 000 sin importar que se reciba transfusin (excepto
en trasplante heptico), INR > 3.0, administracin de heparina (> 15 U/kg/h),
sangrado gastrointestinal en las ltimas seis semanas, administracin de trombo-
lticos en los ltimos tres das, administracin de anticoagulantes orales o de inhi-
bidor GIIb/IIIa, ASA > 650 mg/da en los ltimos siete das, malformacin arte-
riovenosa o aneurismas, ditesis hemorrgica o enfermedad heptica.

Transfusin en el paciente sptico

La presencia de anemia es comn en el paciente sptico, quiz debido a los me-


diadores de la sepsis (TNF--B e interleucina 1C) que disminuyen la expresin del
32 Sepsis (Captulo 2)

Endotelio

Protena C
Coagulacin en cascada activada

Factor tisular
Interleucina 5 Factor VIIIa Protena C
Monocito Inactivacin activada
Interleucina 1 PAI--1
Factor Va Inactivacin
Bacterial,
viral, fngica, TNF--B
infeccin parasitaria
o endotelial Prevencin
Trombina de activacin Supresin de
Inhibidor fibrinlisis

Protena C
activada Fibrina
Neutrfilo
Inhibidor Puntos de
Interleucina 6
fibrina
Factor tisular interleucina 1
TNF--B
Protena C
activada

Figura 2--4. Mecanismo de accin propuesto para la modulacin de la respuesta infla-


matoria, procoagulante y fibrinoltica del husped mediante protena C reactiva. Tomado
de N England J Med 2001:344(10). La protena C activada aumenta el efecto antitrom-
btico al inhibir los factores Va y VIIIa, y limita la generacin de trombina, lo cual dismi-
nuye la respuesta a nivel inflamatorio, procoagulante y fibrinoltico. Asimismo, aumenta
el efecto antiinflamatorio al inhibir la produccin de citocinas inflamatorias (TNF--B, IL--1,
IL--6) mediante los monocitos y limita el desplazamiento de los monocitos y los neutrfi-
los en el endotelio lesionado por la unin de selectinas. La protena C activada aumenta
indirectamente la respuesta fibrinoltica al inhibir la PAI--1.

gen y la protena de la eritropoyetina;35 adems, el paciente crtico presenta una


disminucin de la hemoglobina por mltiples causas, como hemodilucin, he-
morragia, muestreo de sangre para pruebas de laboratorio, alteracin en el meta-
bolismo normal del hierro y menor supervivencia del eritrocito.36 Aunque el tra-
tamiento con eritropoyetina recombinante humana disminuye los requerimientos
Sepsis 33

de transfusin, su uso en estudios aleatorizados controlados no aument la sobre-


vivencia.37
En cuanto al manejo de la anemia, dos estudios usaron diferentes estrategias
para determinar el momento en el que se debe transfundir un paciente sptico.
Rivers22 us el hematcrito de 30% como lmite inferior de transfusin durante
la etapa de reanimacin temprana (primeras seis horas), con el fin de asegurar el
transporte de oxgeno a los tejidos. En el estudio TRICC38 y el estudio ABC39 pro-
pusieron una estrategia ms conservadora, en la que determinaron un lmite infe-
rior para la hemoglobina de 7 mg/dL, en busca de un rango de 7 a 9 mg/dL. Estos
estudios se realizaron en pacientes hospitalizados en la UCI, despus del manejo
inicial en urgencias bajo el protocolo de Rivers.

Evaluacin y control del origen de la sepsis

Mientras se logra la estabilizacin del paciente, los estudios que se le realizaron


para determinar el origen de la sepsis deben ir arrojando resultados. Si se logra
identificar el organismo causante (20% de los pacientes spticos tienen cultivos
negativos), el manejo antibitico debe redirigirse basado en la resistencia y la
sensibilidad del antibiograma. En esta bsqueda se incluyen estudios imagenol-
gicos, como se propone en la figura 2--3.
Vasopresina. La deficiencia de vasopresina y la regulacin descendente de los
receptores de vasopresina son comunes en el choque sptico. La vasopresina pro-
duce vasodilatacin a nivel de las arterias renales, pulmonares, cerebrales y coro-
narias. Se ha reportado que la infusin IV de bajas dosis de vasopresina (entre
0.03 y 0.04 U por min) aumenta la tensin arterial, el gasto urinario y la depura-
cin de creatinina, permitiendo una disminucin en el requerimiento de vasopre-
sores.40,41 Con dosis mayores se debe tener cautela, debido al riesgo de isquemia
en los rganos donadores (intestino y piel), que disminuye finalmente el gasto
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cardiaco y aumenta el riesgo de paro cardiaco.


Terapia intensiva con insulina. La hiperglucemia se ha identificado como
procoagulante, inductor de apoptosis e inductor de alteracin en la funcin inmu-
nitaria mediada por los neutrfilos, lo cual aumenta el riesgo de infeccin, el ries-
go de lesin renal y el riesgo de muerte. Durante el estado sptico la resistencia
a la insulina y la hiperglucemia son caractersticas y por esto la propuesta para
un manejo estricto de los niveles de glucemia con infusin de insulina busca una
disminucin de la mortalidad y la morbilidad.42,43 Los niveles ptimos de gluce-
mia en el paciente sptico an se desconocen, pero un estudio realizado en pa-
cientes crticos no spticos44 compar dos grupos: uno manejado con terapia in-
tensiva de insulina (glucemias entre 80 y 120 mg/dL) y otro con terapia
convencional (glucemias entre 180 y 200 mg/dL). En este estudio se evidenci
una disminucin estadsticamente significativa (p < 0.04) de la mortalidad y la
34 Sepsis (Captulo 2)

morbilidad en el grupo manejado con terapia intensiva de insulina, internado en


la UCI durante ms de cinco das, las cuales eran ms notorias en los pacientes
con falla multiorgnica y foco sptico identificado. Posteriormente, el mismo
grupo report una disminucin de la morbilidad, que inclua tiempo de soporte
ventilatorio, insuficiencia renal, disfuncin neuromuscular perifrica y bacterie-
mia, pero no se encontr una disminucin significativa en cuanto a la mortalidad.45
Insuficiencia renal y terapia de reemplazo renal en sepsis. La presencia de
falla renal aguda se ha vinculado con un aumento de mortalidad y morbilidad en
el paciente sptico. Se ha demostrado que la terapia de reemplazo renal continua
disminuye la incidencia de biomarcadores adversos, aunque no cambi la sobre-
vivencia.46 Las dosis bajas de dopamina no disminuyen la necesidad de soporte
renal y tampoco aumentan la sobrevivencia, por lo que no se recomienda su admi-
nistracin con este fin.47 Tampoco se ha demostrado un efecto benfico de la infu-
sin de bicarbonato, por lo que no se recomienda se uso.48
En conclusin, el manejo integral del paciente sptico debe ser estructurado
y basarse en el conocimiento y entendimiento de la fisiopatologa del sndrome.
Durante las primeras seis horas se debe dirigir a una reanimacin guiada por me-
tas y posteriormente, en cuidado intensivo, integrar las nuevas estrategias de ven-
tilacin, soporte inotrpico, antibiticos de amplio espectro, administracin tem-
prana de protena C activada en los pacientes indicados y medidas generales de
mantenimiento mientras se determina simultneamente el origen de la sepsis,
para complementar el tratamiento.

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3
Microcirculacin en sepsis
Carmelo Dueas Castell

Las investigaciones clnicas y las nuevas tcnicas de imagen han permitido esta-
blecer la funcin que desempea la microvasculatura durante la sepsis.1--3 Las al-
teraciones en la septicemia afectan todos los componentes celulares: clulas en-
doteliales, clulas musculares, leucocitos, eritrocitos y clulas tisulares. Todo
esto afecta la capacidad de la microcirculacin para ofrecer oxgeno a los tejidos.
Si la disfuncin microvascular no es corregida, se puede originar una disfuncin
orgnica mltiple, falla y muerte.1--3

MICROCIRCULACIN

La microcirculacin est conformada por los vasos sanguneos menores de 100


E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

micras de dimetro, donde tiene lugar la liberacin de oxgeno a los tejidos y


constan de arteriolas, capilares y vnulas poscapilares. Estn formados por las
clulas endoteliales, las clulas musculares lisas especialmente en las arterio-
las, los glbulos rojos, los leucocitos y los componentes plasmticos de la san-
gre.1--3
Los principales determinantes del flujo sanguneo capilar son la presin de
conduccin, el tono arteriolar, la hemorreologa y la permeabilidad capilar.
La microcirculacin es un rgano que contiene 1013 clulas, con un peso apro-
ximado de 1 kg y un rea de superficie de 4 000 a 7 000 m2.1--3

37
38 Sepsis (Captulo 3)

FUNCIONES DE LA MICROCIRCULACIN1--8

1. Mediar el tono vasomotor. Las arteriolas son responsables del control de la


resistencia vascular de un rgano y del flujo sanguneo total, y regulan la
distribucin de oxgeno en el rgano. Para esto se requiere un alto grado de
control de la respuesta a la microvasculatura ante condiciones cambiantes
(aumento en la demanda o reduccin en el aporte).1--3 Las clulas endotelia-
les integran un sistema de comunicacin clula--clula en la microvascula-
tura1--3 o responden a cambios en el flujo traduciendo seales de estrs lo-
cal.1 As, ante un estmulo vasodilatador el endotelio vascular conducir
este estmulo a las arteriolas que llegan a esos capilares ocasionando una
vasodilatacin y un incremento del flujo sanguneo.
2. La principal funcin de la microcirculacin es garantizar un aporte de ox-
geno a los tejidos. Para ello, la microvasculatura sana responde a cambios
en la demanda metablica o en el flujo sanguneo a los rganos. En condi-
ciones patolgicas, como la sepsis, incluso ante valores supranormales de
oxigenacin se puede presentar hipoxia tisular. Hace ms de 80 aos que
Krogh report el primer modelo de transporte de oxgeno, demostrando una
mayor densidad capilar en los tejidos con un alto consumo de oxgeno.4
3. Regular el trafico de clulas y nutrientes.1,2,9 El flujo sanguneo distribuye
clulas y nutrientes a todo el organismo. El endotelio es una membrana que
limita o permite el paso de sustancias y clulas entre el espacio intravascular
y el intersticial. La permeabilidad vascular se define por dos vas que deter-
minan el movimiento de lquidos, solutos y clulas hacia el intersticio. Una
es la va transcelular, un contribuyente menor en la permeabilidad inflama-
toria, y la otra es la va paracelular, caracterizada por la formacin de bre-
chas paracelulares en respuesta a mediadores inflamatorios, que se consi-
dera el determinante primario de la permeabilidad vascular. La regulacin
de la brecha paracelular la determina un balance entre las fuerzas contrcti-
les intracelulares y las fuerzas adhesivas y de estiramiento intercelular.
Estas fuerzas son reguladas por activacin dinmica del citoesqueleto de
actina. El citoesqueleto de la clula endotelial tiene tres elementos: microfi-
lamentos de actina, filamentos intermedios y microtbulos. La importancia
crtica de los microfilamentos de actina en la regulacin de la barrera endo-
telial se conoce bien, aunque la funcin de los filamentos intermedios y de
los microtbulos an est por definirse.
4. Mantener el fluido sanguneo. Esto se logra al cumplir con los tres puntos
anteriores y regulando los siguientes, ya que la microcirculacin garantiza
un adecuado flujo sanguneo.
5. Regular la coagulacin. Funcin anticoagulante para mantener el flujo me-
diante los siguientes mecanismos:
Microcirculacin en sepsis 39

a. Expresin de trombomodulina, encargada de fijar la trombina e incre-


mentar su afinidad por la protena C. La protena C activada por la trom-
bomodulina y unida a su cofactor (protena S) inactiva los factores V y
VIII.
b. Mediante proteinglicanos, como el heparn sulfato, en la superficie en-
dotelial, que potencia la accin de inhibidores de coagulacin, como la
antitrombina III (ATIII) y el inhibidor del factor tisular.
c. Sntesis y liberacin del activador del factor tisular del plasmingeno.
d. Inhibicin de la agregacin plaquetaria mediada por la prostaciclina y el
xido ntrico.
e. Expresin de difosfatasa de adenosina, la cual hidroliza el difosfato de
adenosina, que es un agonista plaquetario.
f. En condiciones fisiolgicas no expresa en su superficie molculas de
adhesin.
g. Regulacin del tono arteriolar y del flujo de la microcirculacin a travs
de la produccin de xido ntrico y prostaciclina.
6. Contribuir al balance local entre mediadores proinflamatorios y antiinfla-
matorios.
7. Participar en la generacin de nuevos vasos sanguneos.
8. Intervenir en la muerte celular programada.

REGULACIN DE LA MICROCIRCULACIN1--3

Los mecanismos que controlan la microcirculacin se clasifican en:

1. Miognicos: son sensores de estiramiento y estrs.


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2. Metablicos: basados en oxgeno, CO2, lactato y iones hidrgeno.


3. Neurohumorales.

Este sistema usa interacciones autocrinas y paracrinas para regular el flujo micro-
circulatorio y cumplir los requerimientos de oxgeno de los tejidos. Las clulas
endoteliales tienen una funcin central en este sistema de control al percibir sus-
tancias regulatorias, cambios de flujo y variaciones metablicas para regular el
tono del msculo liso arteriolar y el reclutamiento capilar. Adems controlan la
coagulacin y el sistema inmunitario.
En condiciones normales, las clulas endoteliales son activas, fungen como
sensores y responden a alteraciones en el ambiente local, como podran ser los
casos de bacteriemia transitoria, trauma y otras situaciones de estrs diario. La
activacin endotelial ocurre como una respuesta adaptativa normal. La naturale-
40 Sepsis (Captulo 3)

za y la duracin de esta activacin dependen no slo del tipo de estmulo, sino


de la dinmica temporal y espacial del sistema. Dicho de otra forma, en cualquier
momento las clulas endoteliales de una vena y una arteria tienen patrones de res-
puesta diferentes. As, la activacin endotelial no es una respuesta de todo o nada
ni necesariamente indica enfermedad. La activacin endotelial representa un es-
pectro de respuesta y ocurre en condiciones fisiolgicas y patolgicas. Cualquier
respuesta del endotelio que beneficia al husped puede ser funcional, fisiolgica
o adaptativa. Cuando los patgenos invaden un tejido, el endotelio induce infla-
macin local, recluta leucocitos y promueve la coagulacin, la necrosis y la apop-
tosis del endotelio para reparar el tejido. Vista en conjunto, esta prdida de endo-
telio es parte de una respuesta altruista o un mecanismo evolutivo de cooperacin
donde el beneficio del grupo se impone a los efectos negativos sobre el indivi-
duo.1--3
En una elegante revisin del ao 2000 Lehr indic que la disfuncin microvas-
cular es el centro de la patognesis de la sepsis.9
El trmino de disfuncin endotelial se reserva para los casos donde la respues-
ta representa una afrenta al organismo. Virtualmente, los pacientes con sepsis
grave que carecen de soporte morirn.1--3

CAMBIOS OCASIONADOS POR LA ACTIVACIN


DE LA CLULA ENDOTELIAL EN LA SEPSIS1--3

1. Amplifican la respuesta inflamatoria, el movimiento celular (neutrfilos y


macrfagos) y la expresin de receptores de proteasa, activados a su vez por
los factores VIIIa y IXa, y trombina. Asimismo, inician, promueven y am-
plifican el proceso de marginacin, adhesin y transmigracin de los neu-
trfilos, que al activarse liberan enzimas proteolticas y radicales libres de
oxgeno que incrementan el dao tisular. El factor de necrosis tumoral
(TNF) potencia la accin de los neutrfilos.
2. Originan la sntesis de citocinas, quimocinas y molculas de adhesin,
como P--selectina, E--selectina, molcula de adhesin intracelular y mol-
culas de adhesin vascular--1. El TNF alfa y la interleucina 6 inducen apop-
tosis de las clulas endoteliales. Los linfocitos T citotxicos y las clulas
asesinas naturales lesionan el endotelio vascular. La lesin por isquemia y
reperfusin libera citocinas, complemento, neutrfilos y molculas de
adhesin, amplifica la respuesta inflamatoria, disminuye los niveles de ATP
de las clulas endoteliales e induce apoptosis
3. Alteran el equilibro procoagulante y anticoagulante:
a. Al perder trombomodulina y heparn sulfato.
Microcirculacin en sepsis 41

b. Al incrementar la sntesis de factor tisular que impide la activacin de


protena C, el inhibidor del factor tisular y la antitrombina III.
c. Al activar la va extrnseca por la expresin del factor tisular.
d. Todo esto incrementa la inflamacin y genera un crculo vicioso, infla-
macin, apoptosis, coagulacin, disfuncin endotelial y falla orgnica
mltiple.

SATURACIN DE OXGENO PRECAPILAR

Hace 35 aos Duling report10 que los niveles de oxgeno disminuyen en el rbol
arteriolar y que dos tercios del oxgeno aportado a un tejido son extrados al pasar
la sangre por el lecho capilar;1,2 sin embargo, no est claro por qu se reduce el
oxgeno precapilar. Ellsworth11 sugiri que el oxgeno sala de las arteriolas y po-
da reoxigenar los glbulos rojos fluyendo a travs de los capilares por difusin.
Si el oxgeno puede transportarse de las arteriolas a los capilares, sonara lgico
que el intercambio de oxgeno ocurra entre los capilares con diferentes niveles
de oxgeno y entre las arteriolas y las vnulas. Adems, en estudios cuantitativos
de flujo microvascular, Tym y Ellis demostraron heterogeneidad espacial en la
perfusin capilar.12,13 Las nicas propiedades reolgicas del flujo de los glbulos
rojos a travs de los pequeos vasos (efecto Fahreaus y rozamiento plasmtico
en las bifurcaciones) ocasionan una amplia distribucin del hematcrito capilar
y del flujo de glbulos rojos. La heterogeneidad del hematcrito microvascular,
la cada precapilar del oxgeno y el intercambio de oxgeno entre los microvasos
implica que el flujo sanguneo por s mismo no es un buen indicador del adecuado
aporte de oxgeno a los tejidos.1--3
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LOS GLBULOS ROJOS REGULAN


EL APORTE DE OXGENO

Bergfeld14 demostr que los glbulos rojos expuestos a condiciones hipxicas li-
beran ATP, ya que el ATP es un potente vasodilatador, por lo que propusieron que
el flujo del glbulo a travs de una regin hipxica podra estimular la vasodilata-
cin local e incrementar el flujo sanguneo. Existen receptores purinrgicos
(P2y1 y P2y2) en el endotelio de las arteriolas sobre los cuales el ATP ocasiona
una vasodilatacin local mediada por xido ntrico, prostaglandinas o factor hi-
perpolarizante derivado del endotelio.1,2 Los estudios en animales y seres huma-
nos han confirmado la liberacin de ATP por parte del glbulo rojo ante la hipoxia
42 Sepsis (Captulo 3)

y su efecto vasodilatador.15 Igualmente, Stamler16 propuso que los glbulos rojos


regulan el aporte de oxgeno a travs del transporte de xido ntrico producido
en los pulmones y dirigido a la periferia en forma de componente bioactivo, lla-
mado S--nitrosotiol (SON). El SON es un potente vasodilatador transportado por
la hemoglobina y liberado cuando cae la saturacin de hemoglobina. Esta teora
ha sido apoyada en varias publicaciones,1--3 pero los resultados in vivo cuestionan
el papel fisiolgico del SON,1--3 as como la exactitud de sus mediciones en las
muestras biolgicas. En 2003 Cosby17 report que la deoxihemoglobina acta
como reductasa de nitritos y convierte al nitrito en ON, lo cual origina que el gl-
bulo rojo vasodilate las arteriolas en respuesta a la hipoxia. La posibilidad de que
la hemoglobina regule el tono vascular y el aporte de oxgeno es excitante y ha
originado que el glbulo rojo, un simple transportador de oxgeno, se transforme
en un monitor que regula el aporte de oxgeno a travs del lecho microvascu-
lar.1--3

SEPSIS Y DISFUNCIN MICROVASCULAR1--10

1. Existe disfuncin microcirculatoria con capilares poco perfundidos, mien-


tras que otros presentan un flujo anormalmente alto.
2. Las unidades funcionalmente vulnerables se tornan hipxicas. As, la pre-
sin parcial de oxgeno tisular cae por debajo de la presin de oxgeno ve-
noso, lo cual se conoce como brecha de oxgeno o GAP PO2, constituye una
medida de la gravedad del cortocircuito funcional y es mucho ms grave en
la sepsis que en otros estados de choque. Este GAP PO2 explica por qu el
monitoreo hemodinmico basado en aporte y consumo de oxgeno no es ca-
paz de detectar tal alteracin microcirculatoria y enmascara tal proceso.
3. Las clulas endoteliales microcirculatorias no son capaces de realizar su
funcin reguladora debido a alteraciones en las seales de transduccin y
prdida de la comunicacin electrofisiolgica y del control del msculo liso.
4. El sistema del xido ntrico se ve alterado severamente por la expresin he-
terognea de la sintetasa inducible de xido ntrico (iNOS), ocasionando
cortocircuitos patolgicos. Como iNOS no se expresa en forma homog-
nea, las reas con poco iNOS tendrn menos vasodilatacin inducida por
el xido ntrico, lo cual ocasiona una escasa perfusin.
5. Las clulas musculares lisas que alinean las arteriolas y regulan la perfusin
pierden su sensibilidad adrenrgica y el tono.
6. Los glbulos rojos se tornan menos deformables y con mayor agregacin.
Ellos desempean un papel fundamental en la regulacin de la microcircu-
lacin al liberar xido ntrico en presencia de hipoxia, ocasionando vasodi-
latacin.
Microcirculacin en sepsis 43

7. Los leucocitos generan especies reactivas de oxgeno que alteran las estruc-
turas microcirculatorias, las interacciones celulares y la funcin coagulato-
ria.
8. Existen alteraciones en la coagulacin, adems de los anteriores problemas,
que terminan afectando an ms el flujo microcirculatorio.

Estas alteraciones afectan la funcin de barrera en la microcirculacin, incluidas


las uniones entre las clulas y posiblemente el glicoclix, lo cual lleva a edema
tisular y una mayor dificultad para la extraccin de oxgeno. La disfuncin micro-
circulatoria origina alteraciones respiratorias en las clulas parenquimatosas y
falla orgnica.
Desde 1944 se report la reduccin del nmero de capilares perfundidos con
aumento en la heterogeneidad del flujo en sepsis.1--3
Mediante una videomicroscopia intravital y un anlisis espectrofotomtrico
de longitud de onda dual se ha evaluado el impacto de la prdida en la densidad
capilar sobre la saturacin capilar de oxgeno.1--3 La prdida de capilares (de 20
a 50% de flujo detenido) lleva a una cada significativa en la saturacin de ox-
geno en los capilares normalmente perfundidos (de 60 a 20% de saturacin) y a
un aumento en la extraccin de oxgeno.1--3 No hubo pruebas de que el sistema
regulatorio local de oxgeno fuera efectivo al redistribuir el aporte de oxgeno
para vencer la cada en la saturacin capilar de oxgeno.
Nakajima y otros autores han demostrado que las alteraciones en la hemodina-
mia y la perfusin de la mucosa al mismo nivel de hipotensin son ms pronun-
ciadas en el choque sptico que en el choque hipovolmico.18
Sera sencillo considerar que el incremento en la extraccin de oxgeno si-
guiente a la prdida de capilares perfundidos en sepsis consista en que cada capi-
lar perfundido deba soportar un mayor volumen de tejido para compensar la pr-
dida de aporte de oxgeno de los capilares con el flujo detenido.1--3 Sin embargo,
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esto no tiene en cuenta la posibilidad de un aumento en el consumo de oxgeno


o la potencial contribucin del oxgeno de los capilares de flujo rpido. Para eva-
luar esto, Goldman19 desarroll un modelo matemtico de transporte de oxgeno
en un volumen tridimensional de tejido. El modelo predijo que el consumo de
oxgeno aumenta entre dos y cuatro veces dependiendo de la gravedad de la sep-
sis y que la prdida de capilares perfundidos lleva a una hipoxia tisular significa-
tiva, pero no a un consumo de oxgeno; el modelo predijo que el tejido es prote-
gido de niveles de cero de oxgeno por los capilares de flujo alto, que suplen una
importante fraccin del total del oxgeno ofrecido a los tejidos. Sin embargo, di-
chos capilares de alto flujo tienen una mayor saturacin de oxgeno en el extremo
venular que los de flujo normal y existe un cortocircuito de oxgeno a travs del
lecho capilar, elevndose as los niveles de saturacin de oxgeno venular. Si el
exceso de oxgeno transportado por estos capilares se distribuye de manera uni-
44 Sepsis (Captulo 3)

forme a todos los capilares perfundidos, entonces la cada en el oxgeno tisular


ser menor.1--3
Con base en lo anterior se ha propuesto que la prdida de capilares perfundidos
y el deterioro en la regulacin del aporte de oxgeno dentro de la microcirculacin
lleva a una mala distribucin del flujo microvascular y a hipoxia tisular temprana
en sepsis, y que ste es el primer paso en la progresin a falla orgnica.1--3 El tejido
es an capaz de extraer oxgeno, pero ste no es llevado al sitio donde se necesita.
En la sepsis temprana la incapacidad de la microvasculatura para compensar la
prdida de la densidad funcional capilar es el factor crtico que lleva a hipoxia
tisular y a disfuncin orgnica.

MECANISMOS DE MALA DISTRIBUCIN


DE APORTE DE OXGENO EN SEPSIS1--3

Oclusin de capilares

Hay varios mecanismos propuestos para la oclusin temprana de capilares duran-


te la sepsis:

1. Leucocitos rgidos. Se sugiere que la prdida de capilares no ocurre por la


oclusin de las vnulas, sino por la oclusin directa de los capilares por
parte de los leucocitos.
2. Glbulos rojos rgidos. La prdida en la deformabilidad del glbulo rojo
lleva a una oclusin directa de los capilares. El uso de aminoguanidina (in-
hibidor de la sintetasa de xido ntrico) para mantener los niveles de nitrito
y nitrato basales previene la prdida de la deformabilidad del glbulo rojo
y la prdida de capilares perfundidos.
3. Denudacin de la clula endotelial. Se ha reportado deterioro en la res-
puesta arteriolar al estmulo vasoactivo, quiz por una excesiva produccin
de xido ntrico en las clulas endoteliales va iNOS, as como prdida en
las seales de comunicacin entre las clulas endoteliales y a lo largo del
endotelio vascular, atribuido a un incremento en la resistencia celular indu-
cido por el lipopolisacrido, y que puede ser mediado por la fosforilacin
de tiroxina del conexn 43, una molcula de brecha--unin. La incapacidad
del rbol arteriolar para integrar apropiadamente su respuesta a las necesi-
dades tisulares puede ser un factor significativo en la mala distribucin del
aporte de oxgeno a los tejidos en sepsis. Se puede especular que la lesin
del eritrocito en septicemia, indicada por una prdida de la deformabilidad
del glbulo rojo, puede significar que la capacidad del glbulo rojo para
regular el aporte de oxgeno a travs de la liberacin de ATP est alterada.
Microcirculacin en sepsis 45

4. Formacin del cogulo de plaquetas y fibrina. La coagulacin intravascu-


lar diseminada (CID) tiene una funcin importante en la falla orgnica por
sepsis. El uso de protena C activada pone en funcionamiento la va inflama-
toria y la coagulacin, y muestra eficacia para reducir la mortalidad. Aun-
que los estudios PROWESS y ENHANCE apoyan la posibilidad de que los
cogulos de plaquetas y fibrina empeoren la perfusin microvascular, se re-
quieren ms estudios que determinen los mecanismos de accin de la pro-
tena C en la microcirculacin durante las etapas tempranas de la sepsis.

Es lgico que la combinacin de estos mecanismos contribuye a la prdida de la


densidad capilar funcional en sepsis, ya que la prdida de los capilares en rganos
remotos comienza a ocurrir varias horas despus de la lesin inicial, y varias
horas despus de la activacin del leucocito se puede especular que la activacin
y la lesin del endotelio microvascular en rganos remotos son el primer paso cr-
tico que lleva a la prdida de capilares.

CLNICA DE LA DISFUNCIN
MICROVASCULAR EN SEPSIS20,21

El choque se define como el fracaso cardiovascular para mantener la perfusin


tisular, que ocasiona disfuncin celular e incluso falla orgnica y muerte si no se
corrige. La mayora de los choques ocasionan deterioro de la perfusin tisular por
un bajo gasto.
En el caso de la sepsis, la alteracin de la perfusin tisular se debe a una mala
distribucin del flujo sanguneo (a pesar de un gasto cardiaco normal o alto), se-
cundaria a disfuncin microcirculatoria, as como a un deterioro en el uso de sus-
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tratos por defecto en la utilizacin celular de oxgeno.


En otros casos de choque (hipovolmico y cardiognico), la correccin de los
parmetros hemodinmicos globales casi siempre garantiza una oxigenacin ti-
sular adecuada. Esto no es cierto en la sepsis, ya que la hipoperfusin regional
puede persistir a pesar de una optimizacin global de parmetros hemodinmicos
y de oxigenacin.
Los signos clnicos convencionales de hipoperfusin se pueden evaluar fcil-
mente:

1. Hipotensin.
2. Oliguria.
3. Alteracin del sensorio.
4. Mala perfusin distal; extremidades fras y mal llenado capilar.
46 Sepsis (Captulo 3)

5. Acidosis metablica (lctica).

A pesar de que todos tienen limitaciones de sensibilidad y especificidad diagns-


tica y una reducida utilidad en el monitoreo de intervenciones teraputicas, deben
evaluarse en todo paciente crtico.
La hipotensin, a pesar de ser un signo ominoso, es un indicador insensible de
hipoperfusin tisular en sepsis y es insuficiente para identificar la necesidad de
reanimacin. Por otro lado, la correccin de hipotensin con vasopresores no ga-
rantiza una mejora de la perfusin regional.20
A pesar de ello, algunos estudios, como el de Rivers, han documentado la utili-
dad de la presin arterial, la diuresis, la presin venosa central, la saturacin ve-
nosa central de oxgeno y los niveles de lactato como metas tiles durante las pri-
meras seis horas de manejo del paciente sptico.20,22

SNDROME DE DISFUNCIN
MICROCIRCULATORIA Y MITOCONDRIAL

La reanimacin durante la sepsis consiste en corregir las variables hemodinmi-


cas y de oxigenacin. Sin embargo, las alteraciones microcirculatorias regionales
persisten y llevan a falla orgnica si no son corregidas. A esto se le ha llamado
sndrome de disfuncin microcirculatoria y mitocondrial (SDMM).1--3
No se sabe si la causa primaria del dficit de extraccin de oxgeno en la sepsis
es la presencia de cortocircuitos, fuga capilar, hipoxia microcirculatoria o incapa-
cidad mitocondrial. En todo caso, se ha demostrado que la disfuncin mitocon-
drial se correlaciona con la aparicin y la evolucin de la sepsis hasta la disfun-
cin orgnica, as como con los desenlaces clnicos.
La evolucin depender de:

1. La naturaleza y la gravedad de la sepsis.


2. Las comorbilidades del paciente.
3. Predisposicin gentica.
4. Terapias previas.
5. Tiempo de tratamiento.
6. Duracin de la hipoperfusin.

La disfuncin mitocondrial es parte clave en la elevacin del lactato, las altera-


ciones cido--base y la escasa perfusin tisular caractersticas de la sepsis,
y se puede presentar aun en pacientes con variables hemodinmicas y de oxigena-
cin normales y supranormales.1--3
Microcirculacin en sepsis 47

MONITOREO DE LA MICROCIRCULACIN

1. Medicin del CO2 a nivel sublingual, bucal o subcutneo.


2. Biomarcadores. Las sustancias producidas por el endotelio, como la endo-
telina--1, la adrenomedulina, el pptido natriurtico atrial, la trombomodu-
lina, etc., han sido empleadas para diagnosticar infeccin, disfuncin
microvascular y sepsis, o como indicadores pronsticos o factores de pre-
diccin de respuesta a diversas terapias.1--3,21--27
El MD--2 es el cofactor crucial del receptor TLR4 en la deteccin del li-
popolisacrido, que es producido por la clula endotelial, y se ha encontra-
do notoriamente incrementado durante la sepsis, adems de que se correla-
ciona con la gravedad de la sepsis y podra emplearse para diagnstico y
pronstico de la sepsis.28
3. Tcnicas basadas en imgenes. La espectroscopia infrarroja (NIRS) por ab-
sorbencia y reflectancia permite medir la saturacin microcirculatoria de la
hemoglobina.20 La imagen espectral por polarizacin ortogonal (OPS)
ofrece una visualizacin directa de la microcirculacin y del flujo de glbu-
los rojos. Por va sublingual, la OPS provee sensibilidad y especificidad
para monitorear la microcirculacin de manera ms exacta y directa. Ba-
ker21 demostr mediante la OPS que la densidad de los capilares perfundi-
dos es reducida en los pacientes spticos y recientemente se report que los
sobrevivientes al choque sptico mejoraban la densidad de los capilares
perfundidos, mientras que los fallecidos no.1--3,20 La prdida de capilares
perfundidos en rganos remotos al sitio inicial de inflamacin ocurre en la
sepsis y puede constituir un importante indicador de desenlaces.20,29
4. Combinacin de varios de los anteriores. La OPS y la capnografa sublin-
gual se han usado para investigar la relacin entre la microcirculacin y el
estado metablico durante la reanimacin. La combinacin de otras de estas
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tcnicas (NIRS, OPS, reflectancia y absorbencia) se ha usado en ciruga


cardiovascular con el aprovechamiento de la informacin complementaria
de cada una sobre los diversos compartimientos de la microcirculacin. De
Baker, Spronk y Sakr han explorado la microcirculacin sublingual me-
diante el uso de OPS en sepsis y han correlacionado los hallazgos con la gra-
vedad de la enfermedad y con la respuesta al tratamiento, mostrando un flu-
jo sanguneo obstruido y estancado en los capilares ms pequeos y un flujo
casi normal en los vasos mayores de la microcirculacin.1--3,20,29
5. Por desgracia, la OPS ofrece imgenes desenfocadas y a veces es incapaz
de detectar los pequeos vasos en el paciente crtico. Por ello se desarroll
una nueva modalidad de observacin microvascular, llamada imagen de
campo oscuro (SDF).1--3,20,29,30 La SDF consiste en una luz gua, enmarcada
por unos diodos emisores de luz (LED) de 530 nm, una longitud de onda
48 Sepsis (Captulo 3)

que es absorbida por la hemoglobina y que permite la observacin del gl-


bulo rojo como clulas oscuras fluyendo por la microcirculacin. Esta tec-
nologa evita la reflexin de los tejidos superficiales y proporciona imge-
nes ntidas de la microcirculacin.1--3,20,29,30

Con la mejora en la calidad de las imgenes de la microcirculacin se ha plan-


teado una clasificacin de las anomalas microcirculatorias en el choque distribu-
tivo. Dicha clasificacin reporta cinco tipos de alteracin segn la perfusin y el
flujo de los capilares y las vnulas, que van desde el estancamiento del flujo hasta
la hiperdinamia.30
Aunque requiere tecnologa no disponible y algunos parmetros necesitan va-
lidacin, el sistema de reconocimiento del choque sptico propuesto por
Sprong31 permite una integracin de diversos mtodos de monitoreo y facilita el
anlisis integral del paciente. Es probable que en un futuro cercano los puntajes,
como el que se aprecia en el cuadro 3--3, se puedan aplicar en la prctica clnica.

OPCIONES TERAPUTICAS

1. Reanimacin de volumen.1--3,9 Ante mecanismos regulatorios intactos, la


reanimacin de volumen provee un volumen efectivo que recluta lechos
circulatorios vulnerables. La volemia restaura la funcin de barrera y pro-
mueve el transporte de oxgeno; sin embargo, la hemodilucin puede gene-
rar una redistribucin del aporte de oxgeno lejos de las unidades dbiles
dentro de los rganos y entre ellos. La funcin de esta redistribucin no est
clara en la fisiopatologa de la sepsis. Aunque la sangre es mejor transporta-
dor de oxgeno que los coloides y los cristaloides, algunos factores, como
el tiempo de almacenamiento de la sangre, pueden limitar su beneficio en
el aporte de oxgeno a los tejidos. Los transportadores de oxgeno basados
en hemoglobina requieren ms investigaciones para ser aplicados en la cl-
nica.
2. Inhibidores de la sintetasa de xido ntrico y esteroides.1--3,9,32 La reanima-
cin con volumen puede mejorar el patrn hemodinmico, aunque no corri-
ge las alteraciones regulatorias y puede llevar a hipoxia microcirculato-
ria.1--3 Esta distribucin patolgica del flujo se relaciona con una expresin
heterognea de la iNOS en diferentes lechos, que genera cortocircuitos.
Como consecuencia, las unidades dbiles deben ser reclutadas activamente.
Los estudios en animales han confirmado la necesidad del uso combinado
de reanimacin de volumen e inhibidores de la iNOS para un exitoso reclu-
tamiento de la microcirculacin vulnerable. Adems, la iNOS protege la
funcin de barrera de la microcirculacin. Los antiinflamatorios, como los
Microcirculacin en sepsis 49

Cuadro 3--1. Enfoque integrado de diagnstico clnico


de sepsis grave y choque sptico
Parmetro Puntaje
Hemodinmicas 2
Frecuencia cardiaca > 100
Presin arterial media < 50 (PVC < 2 o
PVC > 15)
ndice cardiaco < 2.2 L/min/m2
Circulacin perifrica 2
Piel marmrea o diferencia de la tempe-
ratura central y la temperatura perif-
rica > 5 _C

ndice de perfusin perifrica < 0.3 o


mal llenado del capilar
Variables microvasculares 1
Incremento de la brecha de CO2 gstri-
co
Incremento del CO2 sublingual
Deterioro de la perfusin sublingual
(OPS)
Marcadores sistmicos de oxigenacin 1
tisular
Lactato > 4 mmol/L
Saturacin venosa de oxgeno < 60%
Disfuncin orgnica 1
Diuresis < 0.5 cm3/kg/h
Deterioro del estado mental

esteroides, son efectivos para inhibir la iNOS y previenen la hipotensin in-


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ducida por la endotoxina. La administracin tarda de esteroides no tiene


el efecto benfico de inhibir la iNOS, debido quiz a la inhibicin del recep-
tor de glucocorticoides evocada por la sepsis. Esto plantea la necesidad del
uso precoz de esteroides, que mejoran las funciones autorreguladoras. Los
estudios experimentales emplean dosis altas de esteroides, contrarias a las
usadas en la prctica clnica, lo cual obliga a evaluar con ms profundidad
este tipo de terapia, en especial si se tienen en cuenta los resultados de un re-
ciente estudio que cuestiona la utilidad del uso de esteroides en la sepsis.33
3. Vasodilatadores. Incrementan la presin de conduccin del flujo a la micro-
circulacin.1--3 La manipulacin combinada de volumen y donantes de ON
genera mejores resultados que cada uno de ellos por separado.1--3 Mientras
el volumen mejora el flujo en los grandes vasos, la administracin de nitro-
glicerina y volumen logra reclutar incluso la microcirculacin. Se han em-
50 Sepsis (Captulo 3)

pleado sustancias como vasodilatadores en la sepsis, como la acetilcolina


y la nitroglicerina. Adems, la reanimacin guiada por presin mejor la
presin arterial sistmica, aunque no corrigi la microcirculacin.1--3 Se re-
quieren estudios clnicos que demuestren el beneficio de estos vasodilata-
dores en desenlaces clnicamente importantes, como mortalidad, estancia
hospitalaria, etc.
4. Vasopresores. Dubois34 demostr que la vasopresina correga la hipoten-
sin arterial sin deterioro de la microcirculacin evaluada por OPS. Sin em-
bargo, varios estudios han indicado que la vasopresina mejor la presin ar-
terial y la diuresis, pero produjo estancamiento y oclusin del flujo
microcirculatorio y muerte.1--3 Un reciente estudio clnico no report dife-
rencias en la mortalidad de los pacientes spticos tratados con noradrena-
lina o vasopresina.35 La falta de evaluacin de la microcirculacin no garan-
tiza los efectos benficos de intervenciones teraputicas que pueden
mejorar las variables hemodinmicas.
5. Moduladores de la integridad endotelial. Se han propuesto varias sustancias
para mejorar o fortalecer los componentes intercelulares e intracelulares de
la barrera endotelial, a travs de los microfilamentos de actina, para corregir
la alteracin en la permeabilidad vascular. Entre estas sustancias se inclu-
yen las estatinas, el ATP, el fosfolpido esfingosina 1--fosfato y la protena
C activada. Mientras estas molculas promueven la funcin de barrera en-
dotelial a travs de la va comn del citoesqueleto de actina, surgen diferen-
cias significativas en sus mecanismos de accin, que pueden ofrecer una
utilidad futura en la terapia especfica para la disfuncin microvascular in-
ducida por sepsis.
6. Clulas progenitoras endoteliales. Hasta hace una dcada se pensaba que
la vasculognesis slo ocurra durante el desarrollo embrionario. Asahara
demostr las propiedades progenitoras de las clulas endoteliales38 y desde
entonces se ha demostrado que hay clulas sanguneas capaces de viajar ha-
cia reas isqumicas y diferenciarse en clulas endoteliales.39,40 Estas clu-
las se denominan clulas progenitoras endoteliales. Las clulas endoteliales
circulantes pueden ser identificadas por inmunofluorescencia y se ha repor-
tado un incremento en los pacientes con sepsis.41,42 Algunos han sealado
que su presencia en la sangre precede al dao endotelial que se origina du-
rante la sepsis. El nmero de clulas endoteliales circulante es ms alto en
los pacientes con choque sptico, sobre todo en los que fallecieron, lo cual
apoya la hiptesis de que la magnitud del aumento de clulas circulantes se
asocia con la gravedad de la lesin microvascular y anticipa la disfuncin
microvascular. Adems del nmero de clulas endoteliales circulantes, la
proporcin de ellas en relacin con el nmero de clulas endoteliales proge-
nitoras se ha vinculado con el diagnstico, el seguimiento, la respuesta tera-
Microcirculacin en sepsis 51

putica y el pronstico.41,42 As, dado que la capacidad de regeneracin del


endotelio es limitada, se ha reportado que la mayor circulacin de CPE se
correlaciona con mejores desenlaces clnicos en sepsis.41,42 La mayora de
los estudios de intervencin en la septicemia se han realizado con clulas
diferentes a las CPE, o clulas madres derivadas de mdula sea.41,42
7. Terapia de accin mltiple. La reanimacin combinada de lquidos, vasoac-
tivos e inotrpicos es eficaz para reclutar la microcirculacin, aunque su
efecto no puede ser evaluado por el monitoreo de variables hemodinmi-
cas.1--3 Los pacientes que no responden a la reanimacin de la microcircula-
cin tienen un peor pronstico.1--3 La terapias combinadas mejoran la mi-
crocirculacin por diversas vas, de modo que, aunque puede parecer
contradictorio, los agentes donantes de ON pueden abrir la microcircula-
cin mientras que los antiinflamatorios o inhibidores especficos de la
iNOS pueden reducir los cortocircuitos patolgicos y redirigir el flujo a uni-
dades dbilmente reclutadas.1--3 Por otro lado, los medicamentos con mlti-
ples sitios de accin pueden ser ms efectivos en la sepsis. La protena C
activada proveera un manejo integrado al inhibir la expresin de iNOS y
proteger contra la hipotensin inducida por endotoxina.1--3,43 Adems, la
protena C activada reduce los niveles de TNF a travs de su accin en los
niveles de factor nuclear kappa--beta, lo cual no se ha visto cuando los inhi-
bidores de iNOS se usan de manera aislada.1,2,43 La protena C activada re-
duce la activacin de leucocitos y la liberacin de especies reactivas de ox-
geno tanto como la accin de las vas de la coagulacin. Todas estas
acciones mejoran la microcirculacin en los animales. No obstante, hay va-
rios cuestionamientos acerca del modo de accin de este frmaco: qu
efectos tienen la dosis y el tiempo de administracin en las variables micro-
circulatorias?, la respuesta es diferente en cada rgano?, la eficacia del
frmaco a nivel microcirculatorio es afectada por el uso de otra medica-
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cin? El monitoreo directo y la experiencia permitirn dar respuesta a estas


preguntas.1,2,43
8. Otros. En una elegante publicacin de un modelo de sepsis en 32 animales
se evaluaron diversas terapias, como reanimacin con volumen, noradrena-
lina y administracin de levosimendan.44 Aunque ninguna de las terapias
influy mucho en la perfusin microvascular, el levosimendan mejor en
gran medida el gasto y la presin de oxgeno tisular, lo cual indica un meca-
nismo de accin sobre la microcirculacin, independiente de la hemodina-
mia macrocirculatoria.44

Dos publicaciones recientes llaman la atencin sobre la importancia de la micro-


circulacin en el manejo y el pronstico de la sepsis.45,46 En la primera,45 realiza-
da en 35 pacientes spticos, se demostr que durante la fase temprana de reanima-
52 Sepsis (Captulo 3)

cin de sepsis grave y choque sptico parece no haber una correlacin entre las
alteraciones microcirculatorias sublinguales y la temperatura central.45 Estos ha-
llazgos refuerzan el concepto de la disparidad entre la microcirculacin y la he-
modinamia sistmica. La segunda publicacin,46 que incluy a 33 pacientes sp-
ticos, evalu la respuesta a la reanimacin basada en metas durante las primeras
horas mediante videomicroscopia de campo oscuro de la microcirculacin sub-
lingual. Se evaluaron cinco sitios y se determin el ndice de flujo microcirculato-
rio (IFM); asimismo, se demostr que el aumento del IFM durante la reanimacin
se vincul con una reduccin de la falla orgnica a las 24 h sin cambios en la
hemodinamia global, lo cual apoy la hiptesis de la gran diferencia entre lo que
ocurre en la macrocirculacin y la microcirculacin, y que el monitoreo y el
manejo adecuado de esta ltima pueden generar mejores desenlaces clnicos.46

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4
Marcadores de sepsis
Martn de Jess Snchez Ziga, Jess Fernando Castro Padilla,
Oscar Morones Romero

INTRODUCCIN

En la descripcin cada vez ms detallada de los mecanismos fisiopatolgicos in-


volucrados en el desarrollo de la sepsis se define una gran cantidad de molculas
y sustancias que modulan, amplifican y atenan la rplica del husped ante la res-
puesta inflamatoria. Entre los mecanismos descritos se encuentran las sustancias
marcadoras de la respuesta inflamatoria mediada por la infeccin. Por esta razn,
la medicin de estas sustancias se convirti en una de las principales herramientas
en el diagnstico temprano y el tratamiento satisfactorio de la sepsis.
Un nmero considerable de sustancias, escalas pronsticas y hallazgos clni-
cos son probados con la finalidad de ser establecidos como el estndar de oro para
el diagnstico temprano de la sepsis; sin embargo, muy pocos demuestran ser ti-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

les y presentan valores de sensibilidad y especificidad muy variables y depen-


dientes de la poblacin a la cual se analiza.
La sepsis se define como la respuesta sistmica a la infeccin. Su diagnstico
se basa en los criterios establecidos por consenso en 1992 y reafirmados en 2001
por un panel de expertos; estos criterios se fundamentan sobre todo en las mani-
festaciones clnicas, el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica y la sospe-
cha y corroboracin de la infeccin. Los avances en el estudio y el tratamiento
de la sepsis requieren marcadores cada vez ms efectivos y mejores con el obje-
tivo de establecer un grupo ms homogneo de pacientes, los cuales permitan
identificar una anormalidad fisiolgica particular y, a su vez, sugieran la modali-
dad del tratamiento. Este captulo est destinado a la descripcin de las caracters-

55
56 Sepsis (Captulo 4)

ticas ms sobresalientes de los marcadores que pueden ser tiles en el contexto


del diagnstico y el tratamiento de la sepsis.1

DEFINICIONES

Con la aplicacin, en cada vez ms terapias intensivas, de la campaa de sobre-


vida en sepsis, se est logrando establecer un consenso de diagnstico y trata-
miento oportunos para esta afeccin. Sin embargo, muchos grupos de mdicos
no tienen claro el momento en el cual debe iniciarse el tratamiento, debido quiz
a que las definiciones de sepsis, sepsis grave, choque sptico y disfuncin multior-
gnica no estn precisadas de forma inteligible y a que un porcentaje elevado de
las decisiones de tratamiento se basan en el anlisis errneo de escalas pronsticas
y resultados de laboratorio.2,3 Hay descritas una cantidad importante de pruebas
bioqumicas que permiten realizar un diagnstico oportuno y un tratamiento diri-
gido, pero muchas estn siendo desechadas debido a que, no obstante ser altamente
sensibles y especficas, carecen de practicidad y aplicabilidad en todas las pobla-
ciones con sepsis. Por esta razn, existen pocas pruebas diagnsticas que renan
los siguientes criterios para ser consideradas como buenos marcadores en sepsis:

1. El marcador debe establecer un diagnstico e identificar a un paciente con


la enfermedad que responda a un tratamiento especfico.
2. Debe cuantificar la gravedad de la enfermedad y permitir la identificacin
de los pacientes ms susceptibles de beneficios o resultados adversos.
3. Debe medir la respuesta al tratamiento, al determinar cmo un paciente res-
ponde a una intervencin teraputica.4

Por lo tanto, son pocas las mediciones de rutina en un paciente sptico (biometra
hemtica y pruebas de funcionamiento heptico, entre otras), las cuales pueden
considerarse tiles para predecir los tres objetivos principales dentro del algorit-
mo de abordaje integral del paciente con sepsis.

1. Para el diagnstico: procalcitonina, complemento, actividad de endotoxinas,


entre otros.
2. Para el pronstico: APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation), SOFA (Score Organ Failure Acute), SAPS (Simplification
Acute Physiology Score), entre otros.
3. Para el monitoreo del tratamiento: procalcitonina, protena C reactiva, com-
plemento, entre otros.

Los marcadores medidos en la sepsis no reflejan necesariamente todos los meca-


nismos complejos involucrados en la fisiopatologa del sndrome. De hecho, la
Marcadores de sepsis 57

existencia de algunos de ellos no discrimina la presencia de infeccin (condicin


necesaria para el diagnstico).
Por consiguiente, se busca que un marcador de sepsis rena las siguientes ca-
ractersticas:5

1. Que ayude al diagnstico temprano.


2. Que permita la diferenciacin temprana entre inflamacin por infeccin e
inflamacin por otras causas.
3. Que permita pronosticar la evolucin de complicaciones graves, como cho-
que o falla multiorgnica.
4. Que permita la diferenciacin entre infecciones virales, bacterianas, inclu-
sive por hongos, as como el monitoreo de la evolucin del tratamiento.

MARCADORES UTILIZADOS EN LA SEPSIS

La compleja interrelacin de todos los mecanismos utilizados en la sepsis origina


una serie de respuestas complejas, desencadenadas por toxinas bacterianas, mo-
lculas integrales de la membrana celular, receptores plasmticos, citocinas y
hormonas, entre otros, las cuales pueden ser medidas cualitativa o cuantitativa-
mente. Desafortunadamente, en la prctica clnica son pocos los mecanismos que
son tiles en el diagnstico y el seguimiento de la evolucin del tratamiento (cua-
dro 4--1).

Procalcitonina

La procalcitonina (ProCT) es un propptido de la calcitonina, con un peso mole-


cular de 13 kilodaltons (kDa), presente en las personas sanas en rangos menores
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de 0.1 ng/mL. En los pacientes con infeccin sus niveles se elevan entre 5 000
y 10 000 veces el valor normal.
Durante el estudio de los niveles altos de ProCT en neoplasias neuroendocri-
nas se encontr que la ProCT se eleva tambin en el suero de los pacientes en con-
diciones de inflamacin sistmica grave, como en lesiones por inhalacin, que-
maduras graves, pancreatitis, golpe de calor, infarto mesentrico, trauma
mltiple, cirugas extensas, choque txico y sepsis. La principal fuente de ProCT
en la sepsis y en infecciones son las clulas parenquimatosas no neuroendocrinas
en el organismo (pulmn, hgado, rin, grasa, msculo, estmago), las cuales
carecen de la capacidad para sintetizar la hormona madura.6,7
Los valores pueden estar elevados de manera transitoria en pacientes con trau-
mas y quemaduras graves y con ciruga mayor, a diferencia de los pacientes con
infecciones graves y sepsis, en los cuales los valores son superiores a 0.5 ng/mL.
58 Sepsis (Captulo 4)

Cuadro 4--1. Biomarcadores de uso probable en sepsis


Marcador Incremento Disminucin
Productos microbianos Endotoxina, antgeno enterobacterial
Antgeno de Candida, DNA bacterial
Parmetros Temperatura, frecuencia cardiaca, ndice Temperatura, presin
fisiolgicos cardiaco, frecuencia respiratoria arterial, resistencia
vascular sistmica,
gasto urinario
Clulas hematopoyti- Neutrfilos, monocitos Neutrfilos, monocitos,
cas plaquetas
Marcadores de super- Polimorfonucleares, monocito CD11b, mono- Monocitos, HLA--DR,
ficie celular cito CD63, monocito DC64, selectina E monocito TNF
Receptores solubles IL--2R. selectina sE, ELAM--1s, TNF--Ris
TNF--Rlls, CD14s, ICAM--1s
Citocinas IL--1, IL--1ra, IL--6, IL--8, IL--10, IL1 TNF,
TGF, MIP--1, HMG--1, factor de creci-
miento de hepatocitos, leptina, MSH
Reactantes de fase Protena C reactiva, protena ligadora de Albmina, prealbmina
aguda LPS, fibringeno, 1 antitripsina
Mediadores de la Productos de la degradacin de fibrina, fac- Antitrombina III, pro-
coagulacin tor de von Willebrand, fibrinopptido A tena C activada,
PAI--1, TPA, F1 + 2, complejos trombina--an- actividad del ATP
titrombina, dmero D, trombomodulina,
trombospondina plaquetaria, actividad
procoagulante
Procesos celulares Apoptosis de linfocitos Apoptosis neutrfilos,
sntesis de TNF
Miscelneos Procalcitonina, xido ntrico, ceramida, lac- ACTH
tato, troponina cardiaca I, neopterina, GSH de eritrocito
transferrina deficiente de hierro, protena
de unin de cidos grasos intestinales,
mieloperoxidasa, elastasa, lactoferrina,
productos de peroxidacin

Los niveles mayores de 2 ng/mL indican un alto riesgo de choque sptico, en


tanto que los niveles mayores de 10 ng/mL son seal de un alto riesgo de disfun-
cin multiorgnica.8--10
El uso de la determinacin de ProCT en los pacientes con infecciones graves
y sepsis se convirti en un tema polmico. Estudios anteriores demostraron que
su titulacin era un buen marcador de la gravedad en la sepsis y se establecieron
niveles plasmticos superiores a 0.5 ng/mL como indicadores de infeccin. Por
lo tanto, se defini que los niveles mayores de 2 ng/mL indican un alto riesgo de
choque sptico y los niveles mayores de 10 ng/mL sealan un alto riesgo de dis-
funcin multiorgnica. Estos valores se determinaron de acuerdo con la tenden-
cia de diferentes ensayos clnicos en pacientes graves y se utilizan como marca-
Marcadores de sepsis 59

dores de seguimiento del tratamiento antibitico efectivo. Sin embargo, existen


estudios recientes sobre el uso de la ProCT como marcador en la sepsis cuyos re-
sultados no alientan el uso de la ProCT como un marcador til.
Tang y col. concluyeron que la ProCT no puede diferenciar de manera confia-
ble la sepsis de otras causas no infecciosas de sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica en pacientes adultos crticamente enfermos. Incluso recomiendan no
fomentar el uso de la ProCT en el escenario de cuidados crticos. Becker y col.
encontraron que la determinacin de la ProCT es de utilidad como marcador en
el contexto de inflamacin sistmica grave, infeccin y sepsis; sin embargo, exis-
ten contradicciones en cuanto a la utilidad diagnstica y pronstica en los estu-
dios revisados. Debido a que las caractersticas de los pacientes y los escenarios
clnicos varan de manera importante, los resultados son difciles de interpretar
y pueden ser extrapolados con equivocacin en su uso clnico.5,9--10

Interleucinas como marcadores

Las citocinas son una familia de protenas de 7 a 10 kDa que intervienen a todos
niveles en la homeostasis del sistema inmunitario. Se clasifican de acuerdo con
su principal efecto regulador (aunque algunas comparten acciones en diferentes
sistemas): citocinas proinflamatorias y citocinas antiinflamatorias. Las citocinas
proinflamatorias ms analizadas (IL--1, IL--6, IL--8, IL--12, IL--18, factor de ne-
crosis tumoral [TNF]) son responsables de la disfuncin orgnica secundaria a
sepsis, en tanto que las citocinas antiinflamatorias (IL--10, IL--4) se encargan de
equilibrar la respuesta o dirigirla hacia una respuesta puramente contrainflamato-
ria y una depresin del sistema inmunitario. Cada una de estas respuestas es go-
bernada por determinantes genticos que predisponen a la presencia de una u otra
variante de respuesta al sndrome sptico e influyen directamente en la mortali-
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dad de los enfermos (figura 4--1).11--13


Los niveles sricos de interleucinas como IL--1, IL--6 y TNF en etapas tempra-
nas de la sepsis y su correlacin con la supervivencia del paciente fueron analiza-
dos en diferentes estudios cuyos resultados mostraron niveles detectables de
TNF--B en 54% de los pacientes, niveles elevados de IL--1 en 37% de los casos
y niveles de IL--6 en alrededor de 80% de los enfermos. Los niveles de citocinas
fueron superiores a los de los enfermos crticos sin sepsis y los voluntarios sanos.
Sin embargo, el nico marcador que demostr estar directamente relacionado
con la morbilidad fueron los niveles elevados de IL--6.15--17
El TNF, conocido anteriormente como caquectina, fue la primera citocina im-
plicada en la patognesis de la sepsis. Los niveles sricos del TNF se encuentran
elevados en los pacientes con sepsis, aunque esta elevacin depende de la grave-
dad y del tipo de proceso sptico. En esta discordancia se implican la presencia
60 Sepsis (Captulo 4)

Poliformismo asociado a mayor o


menor mortalidad en sepsis

Protena fijadora de LPS Receptor CD14 FNT


(cromosoma 20) Exon (cromosoma 5) (cromosoma 6)

PN* Polimorfismo de PN*


un nucletido
291 T/A 1306 C/T 308 Ala 1069 G/A
260 C/T

n Riesgo de Incremento en Incremento en


sepsis mortalidad mortalidad y
sepsis grave
Citocinas

IL--1 B/C IL--6 IL--10


(cromosoma 2) (cromosoma 7) (cromosoma 1)

PN Regin promotora 1082 G/A 819 C/T* 592 C/T*


174 G/C
511 3595 Homocigoto G/G
Mortalidad
n Mortalidad
Hiperproductos

Mortalidad y n DOM

Figura 4--1. Polimorfismos genticos relacionados con el riesgo de desarrollar sepsis


y su mortalidad.

de receptores solubles circulantes y el momento de la determinacin plasmtica.


Esta molcula es la primera citocina que se libera despus de la agresin de un
agente infeccioso. Es un activador de la inmunidad innata y favorece la accin
de las clulas fagocticas. Diversos polimorfismos genticos fueron identificados
en el gen del cromosoma 6 donde se codifica, lo cual explica en parte la produc-
cin diferente en cada paciente. La diversidad en su sntesis es la principal causa
para que el TNF no se convierta en un marcador determinante en el diagnstico.
Los polimorfismos ms importantes relacionados con la sepsis severa y el choque
sptico son el polimorfismo 308G/A, cuyas variantes ms frecuentes pueden ser
el alelo TNF--1 y la segunda coma TNF--2, y el polimorfismo TNF--C--Ncol.
Stber describi la mayor incidencia de homocigotos con sepsis grave en el
TNF--C2 (42%) en comparacin con el TNF--C1 (10%). Los pacientes que falle-
Marcadores de sepsis 61

cieron tenan una alta incidencia de TNF--C2 y mayores niveles circulantes de


TNF--B. Waterer describi resultados similares al estudiar a pacientes con neu-
mona adquirida en la comunidad. Encontr que los sujetos con TNF--C2 tienen
un riesgo mayor de desarrollar choque sptico y que el genotipo secretor
(TNF--C1) se relaciona con una frecuencia mayor de sndrome de insuficiencia
respiratoria aguda (SIRA).11--12
La IL--6 es el nico marcador evaluado en un estudio controlado. La investiga-
cin de Panacek y col. con respecto al uso de afelimomab (un anticuerpo an-
tiTNF) demostr una correlacin entre la IL--6 y la mortalidad en pacientes con
altos niveles sricos de la interleucina. Esta interleucina es producida por varios
tipos de clulas, incluyendo monocitos, macrfagos y clulas endoteliales. Su
produccin es estimulada por bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas,
virus, lipopolisacridos, as como tambin por el TNF, la IL--1C, el interfern
gamma y el factor de crecimiento derivado de plaquetas.11
La IL--6 es necesaria para iniciar una respuesta inflamatoria efectiva ante la
infeccin, pero sus niveles elevados estn relacionados con una disfuncin org-
nica mltiple, con la gravedad de la infeccin y con un aumento en la mortalidad.
La IL--6 se produce entre dos y cuatro horas despus del inicio de la respuesta
inflamatoria y tiene la ventaja de ser fcilmente detectable incluso ms que las
otras citocinas, y permanece elevada por periodos ms largos de tiempo. Diver-
sos estudios han comparado el potencial como marcadores de la IL--6 y la IL--8
y, a pesar de ser contradictorios, los resultados destacan en cada una de ellas su
valor pronstico ante la infeccin clnica y su capacidad para ser detectadas de
manera precoz.12,13
Contrario a lo que se crea, los anlisis a los polimorfismos genticos de esta
interleucina como marcador demuestran que en los pacientes quirrgicos spti-
cos en los cuales no existe asociacin entre un genotipo especfico y los niveles
de IL--6, la mortalidad fue significativamente menor en los sujetos homocigotos
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

al alelo que estimula la sntesis, a diferencia de los sujetos heterocigotos que falle-
cieron y cuyos niveles de IL--6 eran elevados. En otros estudios se demostr que
el genotipo homocigoto GG se relaciona con ms frecuencia con la sepsis neona-
tal en infantes prematuros y que el genotipo heterocigoto GC es un protector.14,15
La IL--10 y la IL--4 son las citocinas antiinflamatorias ms potentes. Son sinte-
tizadas por linfocitos TH2 y su principal accin es la inhibicin de la sntesis de
otras citocinas inflamatorias. El gen que codifica la IL--10 se encuentra en el cro-
mosoma 1. La IL--10 regula a la baja la produccin de citocinas proinflamatorias,
potenciando la liberacin de antagonistas de receptores de IL--1 por leucocitos
polimorfonucleares y monocitos activados. Tambin inhibe la activacin de clu-
las T especficas de antgeno y la proliferacin de las mismas. Investigaciones
demostraron que los niveles de IL--10 en plasma se encuentran elevados en sep-
sis, choques hemorrgicos, traumas mltiples, infecciones por micobacterias e
62 Sepsis (Captulo 4)

infecciones parasitarias. Los niveles altos de IL--10 se correlacionan con la seve-


ridad de la enfermedad reflejada en los ndices pronsticos y con los niveles ele-
vados de IL--6.16,17
La IL--18, conocida anteriormente como inductor del interfern gamma, tiene
una potente accin inmunomoduladora que involucra las clulas T. Los niveles
de la IL--18 se correlacionan con la severidad y, junto con los de la IL--6, se en-
cuentran considerablemente altos en los pacientes con infeccin por grampositivos
en comparacin con los de los pacientes con infecciones por gramnegativos.18--20
La IL--8 es una citocina proinflamatoria que estimula la migracin de neutrfi-
los y macrfagos a sitios de inflamacin. La IL--8 aumenta en los estadios tem-
pranos de la sepsis y se correlaciona con los niveles altos de IL--6. Existen repor-
tes de niveles muy altos de IL--8 en la sepsis y en la falla orgnica mltiple
secundaria a sta; recientemente se encontraron niveles muy altos en los pacien-
tes que mueren por SIRA.20,21,26

MARCADORES DE ORIGEN ENDOTELIAL

xido ntrico

El xido ntrico (ON) es un radical libre formado por el xido ntrico sintetasa,
el cual convierte rpidamente la L--arginina en xido ntrico y en L--citrulina. En
su estado gaseoso, el ON es medido por lo regular de manera indirecta por sus
metabolitos, como el nitrito y el nitrato. Est relacionado directamente con la
vasodilatacin y el aumento de la permeabilidad vascular y endotelial, la hipoten-
sin y el estado de choque vasodilatado. Tambin inhibe la sntesis de endoteli-
na--1 (un vasoconstrictor potente).18--20
La produccin de ON aumenta en la sepsis, en el desarrollo del SIRS por otras
causas, en las quemaduras y en el golpe de calor. En este ltimo, la produccin
excesiva de ON es proporcional a la severidad de la enfermedad. En algunos otros
estudios clnicos los niveles de ON se utilizan como un predictor de morbilidad
posoperatoria.18--20

Endocan

Dentro de los marcadores que se pretende que sean de fcil deteccin y de bajo
costo se encuentra el endocan (molcula especfica de clulas endoteliales--1). Es
un proteoglicano de dermatn sulfato de 50 kDa, que se expresa en las clulas
endoteliales de los pulmones y los riones. La IL--1 y el TNF inducen la regula-
Marcadores de sepsis 63

cin al alza de ARN mensajero de endocan y la liberacin sostenida de la mol-


cula por el endotelio. El endocan se une a los leucocitos va el antgeno relacio-
nado con la funcin leucocitaria (LFA--1), con lo cual inhibe la interaccin entre
este antgeno y la molcula de adhesin intracelular (ICAM--1) y, de manera
potencial, las funciones de los leucocitos mediadas por el LFA--1.19--21
En su estudio prospectivo, Scherpereel y col. sugieren que en los pacientes
spticos los niveles de endocan estn relacionados con la severidad de la enfer-
medad y con el pronstico del paciente. El nivel medio de endocan encontrado
fue de 0.72 ng/mL en voluntarios sanos, de 6.11 ng/mL en pacientes con choque
sptico, de 1.97 ng/mL en pacientes con sepsis grave y de 1.96 ng/mL en pacien-
tes con sepsis.34

Dimetilarginina asimtrica
La dimetilarginina asimtrica (DAA) es un anlogo de la L--arginina y un inhibi-
dor endgeno de la sntesis de ON, con propiedades vasoconstrictoras. Est rela-
cionada con la falla orgnica mltiple, sobre todo con la falla heptica.20

Endotelina--1
El nivel srico de endotelina se eleva en varios procesos patolgicos, especial-
mente en la sepsis y el choque sptico, y se correlaciona con la severidad y la mor-
talidad de la enfermedad.21

Molculas de adhesin
La interaccin funcional entre los leucocitos y el endotelio es dependiente de la
expresin de molculas de adhesin como la ICAM--1 y la VCAM--1. Otras mo-
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lculas de adhesin (la molcula de adhesin--1 soluble asociada al endotelio


[MA--1sAE] y la molcula de adhesin--1 soluble intercelular [MA--1SI]) estn
relacionadas con el dao endotelial. Aunque la liberacin de estos mediadores no
se relaciona solamente con la sepsis, los niveles son mucho ms altos en la sepsis
y el choque sptico que en el trauma posoperatorio y despus de un infarto agudo
del miocardio. Asimismo, se encontraron concentraciones ms elevadas en los
pacientes no sobrevivientes que en los pacientes que sobreviven, fenmeno que
refleja probablemente la intensidad del dao endotelial en cada grupo.29

Marcadores de la activacin de la coagulacin


La activacin de la cascada de la coagulacin se relaciona con el desarrollo de
la falla orgnica mltiple y el mal pronstico en pacientes spticos. En la res-
64 Sepsis (Captulo 4)

puesta sistmica del husped a la infeccin participa activamente la coagulacin,


existe un consumo de factores anticoagulantes, principalmente de protena C, y
se presenta la inhibicin de la fibrinlisis.
El resultado de la activacin es la coagulopata, la cual genera microtrombosis
capilar y disfuncin orgnica mltiple. Se han estudiado 13 de los 19 biomarca-
dores relacionados directamente con la coagulopata de la sepsis (dmero--D,
tiempo de protrombina [TP], tiempo parcial de tromboplastina activada [TPTa],
inhibidor del activador del plasmingeno, trombomodulina soluble, protena C,
inhibidor de la trombina activable de fibrinlisis, protena S, antitrombina, entre
otros). La coagulopata se presenta universalmente en pacientes con sepsis grave.
Los principales indicadores son la elevacin de los niveles de dmero--D (la cual
se presenta hasta en 99% de los pacientes); el TP prolongado (que ocurre hasta en
93% de los pacientes, acompaado de la elevacin del complejo trombina--anti-
trombina); el fragmento de protrombina y la disminucin de la protena S, de la
protena C y de la antitrombina (presente en 70% de los enfermos), y la inhibicin
de la fibrinlisis, medida por la elevacin del inhibidor del activador del plasmin-
geno (presente en 44% de los pacientes).22--24

Protena C

La protena C es una glucoprotena dependiente de vitamina K, la cual desem-


pea un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis. Circula en el
plasma como cimgeno, se activa por medio de los complejos trombina--trombo-
modulina endoteliales y plaquetarios y requiere la protena S como cofactor para
su funcin anticoagulante. La protena C activada (PCA) tiene propiedades anti-
trombticas, profibrinolticas y antiinflamatorias.
Por la funcin central que tiene en la hemostasia, la protena C desempea un
papel integral en la respuesta del husped a la infeccin. La PCA inactiva factores
de la coagulacin, aumenta la fibrinlisis y, en altas concentraciones, reduce la
liberacin de citocinas inflamatorias. Efectos observados in vitro en modelos ani-
males y en humanos, ante la administracin de dosis suprateraputicas, demues-
tran que la PCA bloquea la liberacin de citocinas proinflamatorias debido a que
inhibe la activacin del factor nuclear--LC (FN--LC), lo cual evita su translocacin
al ncleo celular impidiendo la trascripcin de genes proinflamatorios. Otro de
los efectos identificados en la PCA es la regulacin a la alza de la protena de mo-
nocitos quimioatrayente--1, la va receptor 1--protena C, lo cual genera un cam-
bio en el equilibrio de las redes de citocinas hacia el efecto antiinflamatorio.
Debido al aumento en el consumo, la degradacin y la disminucin de la sntesis,
la deficiencia de PCA es una caracterstica de la sepsis severa (esta deficiencia
ocurre probablemente antes del diagnstico de la falla orgnica). Numerosos es-
Marcadores de sepsis 65

tudios sugieren que la disminucin de PCA circulante en pacientes spticos est


relacionada con un aumento en la morbilidad y la mortalidad.23--25

Dmero--D

El dmero--D (DD) es el resultado de la destruccin de los enlaces de la fibrina,


indicador de la formacin del cogulo y su lisis. Los niveles elevados de DD estn
relacionados con el aumento en la mortalidad, con la severidad de la sepsis, con
el SIRA y con la falla orgnica mltiple. Est demostrado que el DD es un indica-
dor confiable en los pacientes con neumona adquirida en la comunidad; la rela-
cin entre una escala elevada de APACHE II al ingreso y niveles de DD > 2 000
ng/mL predice el aumento en el riesgo de mortalidad hospitalaria.35--37

MARCADORES HORMONALES

Pptido natriurtico

El pptido natriurtico desempea una funcin importante en la regulacin de la


homeostasis y el volumen intravascular. Esta hormona promueve la diuresis y la
natriuresis, acta como vasodilatador y ocasiona efectos antimitognicos sobre
los tejidos cardiovasculares. El aumento de los niveles en el plasma est identifi-
cado como predictor de disfuncin cardiaca y muerte en muchas unidades de cui-
dados crticos, incluyendo falla cardiaca congestiva, infarto del miocardio y cho-
que sptico. Dos miembros de la familia, el pptido natriurtico auricular (PNA)
y el pptido natriurtico cerebral (PNC), son secretados principalmente por el co-
razn como respuesta a la dilatacin miocrdica inducida por la carga de volu-
men. Los pacientes con choque sptico presentan disfuncin sistlica reversible
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

y depresin miocrdica por sepsis; cuando el marcador es positivo en las etapas


tempranas de la sepsis indica una posible progresin con disfuncin miocrdica,
enmascarada comnmente por una concomitante elevacin del ndice cardiaco.
Aunque no todos los estudios confirman sus propiedades pronsticas, algunos
trabajos sugieren la implicacin de estos pptidos en varios aspectos de la activi-
dad del sistema inmunitario en los pacientes crticos.23--25

Pptido natriurtico auricular

El pptido natriurtico auricular es sintetizado en los miocitos de la aurcula y es


liberado como respuesta a la distensin auricular ocasionando vasodilatacin y
natriuresis. Recientemente se describi un receptor especfico del pptido natriu-
66 Sepsis (Captulo 4)

rtico cuya actividad consiste en mediar la funcin y reclutar los neutrfilos a


nivel miocrdico, lo cual sugiere una accin directa sobre los procesos inflamato-
rios.41--43

Pptido natriurtico cerebral

Es liberado principalmente de los cardiomiocitos ventriculares como respuesta


a la tensin y dilatacin miocrdica. Sus niveles plasmticos elevados se correla-
cionan con la reduccin de la funcin sistlica miocrdica. Esta elevacin duran-
te los primeros das de estancia en terapia intensiva tambin est relacionada con
un aumento en la mortalidad.41--43

MOLCULAS QUE PARTICIPAN


EN EL SISTEMA INMUNITARIO

Marcadores del complemento

El sistema de complemento es la parte humoral del sistema innato de inmunidad


y desempea un papel significativo en las defensas del husped contra microor-
ganismos. La activacin de este sistema ocurre de manera temprana ante la infec-
cin y cuenta con tres vas de activacin (la clsica, la alterna y la de la lectina)
cuyo objetivo comn es la formacin de C3 convertasa y la generacin de produc-
tos del complemento activados con diversas actividades biolgicas, como la
opsonizacin, la endocitosis, la citlisis y la inflamacin, las cuales resultan en
la eliminacin de agentes patgenos. Cada elemento de esta cascada tiene funcio-
nes especficas: el C5a est involucrado en la liberacin de especies reactivas de
oxgeno, de enzimas lisosomales de los polimorfonucleares y de histamina de los
basfilos y los mastocitos, as como en la quimiotaxis, en la contraccin de ms-
culo liso y en el aumento en la permeabilidad vascular; el C1q puede unirse de
manera directa o indirecta a los complejos inmunitarios que contengan antgeno
bacteriano, iniciando la activacin de la va clsica, en tanto que la va de la lec-
tina y la va alterna se activan directamente por los componentes de la superficie
bacteriana; el C3 es el producto final de las tres vas y formar el complejo de ata-
que a la membrana (C5b--9), llamado tambin complejo terminal del complemen-
to, el cual, una vez unido a la membrana, facilita la lisis del microorganismo.24--28
Varios estudios clnicos indican que la activacin del complemento ocurre de
manera temprana durante la sepsis, lo cual se demuestra con la titulacin elevada
de las concentraciones en el suero del C3a y el C5a. Estos niveles son mucho ms
Marcadores de sepsis 67

altos en los pacientes no sobrevivientes y en los que presentan falla multiorg-


nica, caso contrario a los enfermos con niveles menores en la gravedad de la sep-
sis y a los que sobreviven. La inhibicin del receptor C3a aumenta la sobrevida
durante la sepsis. Los anticuerpos antiC5 alivian los sntomas del SIRA en la sep-
sis primaria.

Receptor sensibilizador soluble expresado


sobre clulas mieloides--1 (RSsECM--1)
El RSECM--1 es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas; su ex-
presin es regulada sobre clulas fagocticas ante la presencia de bacterias y hon-
gos. Una forma soluble del RSECM--1 (el RSsECM--1) es liberada de fagocitos
activados; en patologas inflamatorias de origen no infeccioso, el RSsECM--1 se
expresa dbilmente. La medicin del nivel del RSsECM--1 en fluidos biolgicos,
como el plasma y el lavado broncoalveolar de pacientes con procesos inflamato-
rios a nivel pulmonar, ha mostrado ser de ayuda para identificar procesos infec-
ciosos, en tanto que la titulacin del descenso de los niveles de RSsECM--1 est
relacionada con resultados clnicos favorables.25--27

Factor inhibidor de la migracin de monocitos (FIMM)


Debido a su actividad hormonal, enzimtica y de citocina, el factor inhibidor de
la migracin de monocitos (FIMM) es un mediador pleiotrpico. Est implicado
de manera directa en la regulacin de la respuesta inflamatoria inmunitaria y es
producido en los monocitos, en los macrfagos y en una variedad de clulas en-
docrinas. La concentracin plasmtica del FIMM aumenta en la sepsis grave y,
principalmente, en los pacientes con choque sptico. Se sabe tambin que los ni-
veles del FIMM son mucho ms altos en los pacientes no sobrevivientes en com-
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paracin con los niveles de los sobrevivientes. En estudios comparativos de pa-


cientes con sepsis, los niveles encontrados de FIMM y de IL--6 fueron mucho
mayores en los pacientes que fallecieron, con concentraciones de FIMM > 1 100
pg/mL (sensibilidad de 100% y una especificidad de 64% para predecir el resulta-
do fatal). Tambin se encontr que los niveles sanguneos altos de FIMM en las
seis horas posteriores al posoperatorio de bypass estn vinculados con el mal pro-
nstico.26--28

Grupo 1 de alta morbilidad (G1AM)


Es una protena altamente conservada ligada al DNA, con propiedades proinfla-
matorias similares a las de las citocinas. El G1AM es considerado un mediador
tardo y es liberado entre 8 y 32 h despus de la exposicin de endotoxinas. El
68 Sepsis (Captulo 4)

G1AM se mantiene con concentraciones plasmticas altas, a pesar de que las ci-
tocinas como la IL--6, la IL--8 y la IL--10 retornan a valores casi normales.27--28

Molculas HLA--DR

La inmunoparlisis es una de las complicaciones ms catastrficas durante el


transcurso de la sepsis debido a que el organismo se vuelve incapaz de resolver
la infeccin, aumentando la posibilidad de un pronstico adverso. Es inducida
principalmente por el desequilibrio existente entre las molculas proinflamato-
rias y antiinflamatorias, lo cual se refleja en los niveles altos de IL--10 y de TNF,
y en la estimulacin continua por lipopolisacridos (LPS). El antgeno leucocita-
rio humano monoctico tipo DR (HLA--DR) pertenece a la familia del complejo
mayor de histocompatibilidad tipo II, el cual se expresa en la superficie de las c-
lulas presentadoras de antgeno. stas presentan fragmentos especficos de ppti-
dos a las clulas T cooperadoras, activndolas e iniciando una respuesta inmuni-
taria especfica contra el antgeno. Los monocitos expresan HLA--DR de manera
constitutiva. Experimentos in vitro muestran que la regulacin a la baja de la ex-
presin de HLA--DR resulta en una defectuosa presentacin de antgeno, un dese-
quilibrio y un dficit en la produccin de citocinas proinflamatorias, y la capaci-
dad reducida en la generacin de especies reactivas de oxgeno.29--33
La titulacin de la expresin de HLA--DR muestra ser un marcador til para
el monitoreo de la inmunoparlisis en la sepsis y tambin se describe en pacientes
con quemaduras graves, revascularizacin coronaria, ciruga y pancreatitis. El
desarrollo de nuevas y ms eficaces formas de determinar el HLA--DR permite
establecer valores de corte para la determinacin de la inmunoparlisis. Por lo
tanto, una determinacin de ABC (siglas en ingls de Antigen Bound Per Cell)
< 5 000 sugiere que el paciente se encuentra en alto riesgo de desarrollar compli-
caciones infecciosas graves.49--53

OTROS MARCADORES

Acidosis lctica

El lactato es un producto final del metabolismo de la gluclisis anaerobia y se


produce por la reduccin de piruvato; es la causa ms comn de acidosis lctica
en el paciente grave con sndrome de respuesta inflamatoria sistmica. El hgado
y los riones desempean una funcin importante en la utilizacin de lactato en
el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica. Cuando el flujo sanguneo hep-
Marcadores de sepsis 69

tico disminuye, el hgado no solamente llega a producir lactato, sino que tambin
la depuracin intraheptica y extraheptica es baja. Est claro que el sndrome
de respuesta inflamatoria sistmica representa una combinacin de acidosis lc-
tica de diferentes orgenes.
Los niveles de lactato pueden ser un buen predictor de la mortalidad cuando
son > 5 mmol/L; el riesgo aumenta cuando existe una mala depuracin de lactato
dentro de un periodo de 48 h posteriores.30

Troponinas

Estudios clnicos y experimentales han reportado que el nivel de troponinas car-


diacas aumenta en la sepsis y que puede indicar disfuncin miocrdica y pronsti-
co adverso. Las troponinas son protenas reguladoras que controlan la interaccin
de la actina y la miosina, mediadas por calcio.
Se conocen tres subunidades: I, T y C. La troponina I es 13 veces ms abundan-
te en el corazn que la fraccin MB de la creatincinasa. Los valores anormales
de las troponinas se presentan en varias condiciones no relacionadas con la enfer-
medad coronaria aguda, como la miocarditis, el embolismo pulmonar, la falla
cardiaca aguda, el choque sptico, la exposicin a frmacos cardiotxicos, y en
procedimientos teraputicos como la angioplastia, la ablacin electrofisiolgica
y la cardioversin elctrica.31
El mecanismo por el cual se genera la liberacin de troponinas en la sepsis no
es claro. Existe una relacin entre la apoptosis inducida por caspasas con la reduc-
cin en la reserva contrctil y el desacoplamiento de las sarcmeras a nivel de los
cardiomiocitos del ventrculo izquierdo. Entre las caspasas involucradas se en-
cuentran la 8, la 9 y la 3; de esta ltima se ha identificado a la cadena ligera de
miosina esencial del msculo ventricular como su principal objetivo. Otros me-
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canismos involucrados son la isquemia focal y el efecto directo de endotoxinas,


citocinas y radicales de oxgeno. Cuando los niveles de troponinas son altos se
les relaciona con un riesgo mayor de depresin miocrdica por sepsis, la cual se
vincula a su vez con una incidencia mayor de disfuncin cardiocirculatoria y un
aumento de la mortalidad.

CONCLUSIONES

Hay descritos un gran nmero de marcadores que intentan ayudar en el diagnsti-


co oportuno y el tratamiento de la sepsis; sin embargo, son pocas las mediciones
rutinarias en el paciente sptico que pueden considerarse tiles para establecer
70 Sepsis (Captulo 4)

un diagnstico, monitorear el tratamiento y establecer un pronstico satisfacto-


rio. Por esta razn se recurre a pruebas y tcnicas sofisticadas para determinar
biomarcadores especficos. Por lo tanto, los marcadores medidos en la sepsis no
reflejan necesariamente todos los mecanismos complejos involucrados en la fi-
siopatologa del sndrome, incluso la presencia de algunos de ellos no es aplicable
a 100% de la poblacin.

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Marcadores de sepsis 71

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72 Sepsis (Captulo 4)
5
Aspectos genticos de la sepsis
Ral Carrillo Esper, Jorge Ral Carrillo Crdova,
Luis Daniel Carrillo Crdova

Si no fuera por la variabilidad de los individuos,


la medicina podra ser considerada
una ciencia y no un arte.
Sir William Osler

En 1953, Watson y Crick describieron la estructura molecular del DNA (cido


desoxirribonucleico) y a partir de este momento la biologa molecular revolucio-
n la medicina, pues nos permiti conocer y entender la fisiopatologa de un buen
nmero de enfermedades que antes eran un misterio, adems de darnos herra-
mientas para conocer el riesgo gentico, su diagnstico y, en algunas casos, trata-
miento con la tecnologa del DNA recombinante.1,2
En los ltimos aos, y en relacin con el conocimiento del genoma humano,
ha existido gran inters por parte de investigadores, genetistas y clnicos sobre
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

la susceptibilidad determinada genticamente a la predisposicin a infeccin y


sepsis, que se ha traducido en la descripcin de patrones genticos especficos
que identifican la vulnerabilidad y patrones de presentacin, evolucin y prons-
tico en estas dos entidades.
Con base en los conocimientos actuales, es manifiesto que el componente ge-
ntico determina la presentacin clnica, evolucin y pronstico de un buen n-
mero de entidades que se atienden habitualmente en la unidad de terapia intensi-
va, dentro de las cuales la susceptibilidad y los patrones de respuesta a la
infeccin y la sepsis son de los ms estudiados en el rea de la medicina intensiva.
Gracias a los avances en la biologa molecular podemos entender a detalle su fun-
cionamiento a nivel gentico y su traduccin clnica. En los ltimos aos, y con

73
74 Sepsis (Captulo 5)

los avances en el conocimiento del genoma humano, ha surgido un gran inters


en la susceptibilidad gentica a las infecciones. Uno de los hallazgos ms desta-
cados de nuestro genoma es la elevadsima frecuencia de secuencias de DNA no
codificadoras. Slo entre 1.1 y 1.4% de nuestro genoma humano de 3.2 gigabase
se transcribe a ARN mensajero para codificar una protena. Otro hallazgo tras-
cendente es la elevada variabilidad en el genoma humano. La gentica se posi-
ciona como una disciplina que los intensivistas debemos conocer a fondo, pues
nos permitir entender a la variabilidad gentica como un factor de riesgo de en-
fermedades polignicas como la sepsis, a identificar y seleccionar a enfermos
para el diseo de estudios clnicos, a individualizar los tratamientos de acuerdo
con el patrn predicho de respuesta (farmacogenmica) y, en un futuro no muy
lejano, a emplear la manipulacin gentica como teraputica.3--5

CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

Para entender la aplicacin de la gentica en la sepsis hay que tener en mente los
siguientes conceptos y definiciones de gentica bsica:
S Gen. Segmento de DNA involucrado en la sntesis de una cadena polipept-
dica (protena) o una molcula de ARN de funcin fisiolgica.
S Epidemiologa gentica. Estudio de la interaccin de los genes con factores
ambientales.
S Heterocigoto. Dos alelos diferentes en un locus.
S Homocigoto. Dos alelos idnticos en un locus.
S Unin. Dos alelos en diferentes loci que se unen si son transmitidos juntos.
S Alelo. Una de las formas variantes de un gen (DNA) en un locus o de un
marcador particular en un cromosoma.
S Codn. Grupo de tres nucletidos que codifican para un aminocido o para
una seal de terminacin.
S ARN mensajero (ARNm). Templete para la sntesis de protenas.
S Bases pricas. Adenina (A) y guanina (G).
S Bases pirimdicas. Citocina (C) y timina (T).
S Cebador. Secuencia corta de oligonucletidos que se unen en forma com-
plementaria especfica en una cadena nica de cido nucleico e inician la
sntesis de esa cadena en presencia de DNA polimerasa y nucletidos en una
reaccin de cadena de polimerasa.
S Enzimas de restriccin. Protenas que tienen la propiedad de reconocer si-
tios especficos de DNA y cortar la molcula del DNA en ese sitio.
S Aumentador o enhancer. Secuencia de DNA en la regin promotora que in-
tensifica la expresin de un gen.
S Eucromatina. DNA poco condensado que es transcripcionalmente activo.
Aspectos genticos de la sepsis 75

S Exn. Regin de un gen que contiene la informacin para producir la prote-


na del gen.
S Factor de transcripcin. Protena que se une al promotor y que se requiere
para la transcripcin.
S Fenotipo. Rasgos o caractersticas visibles de un individuo.
S Genotipo. Constitucin gentica del individuo.
S Haplotipo. Conjunto de alelos polimrficos que ocurren en un cromosoma.
S Intrn. Secuencia no codificadora del DNA que separa a dos exones.
S Locus. Lugar del cromosoma donde est localizado un gen especfico (loci).
S Microsatlite. Regiones del DNA que contienen mltiples copias de se-
cuencias repetitivas cortas de entre dos y cinco nucletidos.
S Minisatlite. Secuencias de DNA de 20 a 70 pares de bases repetidas en tndem.
S Polimorfismo gentico. Existencia de dos o ms alelos de un gen presentes
en una poblacin con una frecuencia significativa.
S Polimorfismo gentico. Variacin en la secuencia del DNA debida al cam-
bio de una sola base de un solo nucletido (PSN).
S Desequilibrio de unin. Asociacin no aleatoria de alelos de diferentes loci
en una poblacin.
S Promotor. Parte de la molcula de DNA que tiene la informacin para hacer
que el gen se active y se desactive.
S Transicin. Mutacin consistente en el cambio de una base prica por otra
prica o una pirimdica por otra pirimdica.
S Transversin. Mutacin consistente en el cambio de una base prica por una
pirimdica o una pirimdica por una prica.
S 5UTR. Extremo 5 del transcrito primario que contiene el codn de inicio
(del ingls, 5untranslated region).
S 3UTR. Extremo 3 del transcrito primario que contiene el codn de parada
(del ingls, 3untranslated region).
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

S Estudios de transfeccin. Introduccin de un gen extrao a la clula.


S Herencia mendeliana. Un gen con un gran desplazamiento condiciona una
correlacin lineal entre fenotipo y genotipo.
S Herencia no mendeliana. Un gen sin un gran desplazamiento da origen a
una sobreposicin significativa de la distribucin del genotipo sin correla-
cin entre genotipo y fenotipo.
S Herencia polignica. El fenotipo es determinado por diferentes genes loca-
lizados en diferentes loci.
S Mutacin. Alteracin heredable estable en la secuencia de DNA que pasa
de la clula madre a su progenie.

Los polimorfismos genticos (PG) son una variacin en la secuencia del DNA
que ocurre en al menos 1% de la poblacin y son diferentes a las mutaciones, las
76 Sepsis (Captulo 5)

que se asocian con enfermedades hereditarias y son mucho menos frecuentes.


Los PG pueden ocurrir en los intrones (secuencias de DNA que no codifican in-
formacin), los exones (secuencias que codifican informacin) y las regiones
promotoras (regulan el proceso de transcripcin). Las variaciones genticas indi-
viduales ms frecuentes son las que afectan el cambio de una base por otra de
DNA, y se denominan polimorfismos genticos de un solo nucletido (SNP, del
ingls single nucleotide polymorphisms). Los polimorfismos genticos tienen re-
levancia cuando son capaces de inducir un cambio en un aminocido en la lectura
final de la informacin contenida en un gen, cuando interfiere con la transcrip-
cin, la estabilidad o traslacin del ARNm.6
Los PG son de dos tipos:

S Polimorfismos de repeticin en tndem.


S Polimorfismos de un solo nucletido.

Los polimorfismos de repeticin pueden ser de minisatlites o microsatlites.


Los minisatlites son loci que corresponden a secuencias de DNA de unas pocas
decenas de nucletidos repetidas en tndem. El nmero de repeticiones vara de
cromosoma a cromosoma, por lo que cada loci puede presentar alelos distintos
y no estn distribuidos por todo el genoma, y por lo tanto slo pueden ser utiliza-
dos para el diagnstico de un nmero reducido de enfermedades. Los microsat-
lites corresponden a la repeticin en tndem de secuencias entre dos y cinco nu-
cletidos. Las caractersticas principales de los microsatlites son su distribucin
casi homognea en todo el genoma y el nmero elevado de alelos con frecuencias
semejantes entre s. El genoma humano contiene al menos 30 000 microsatlites
en la eucromatina.7
El tipo ms frecuente de PG es el de un solo nucletido o SNP diferencias de
una sola base que aparecen en la secuencia del DNA entre individuos de una po-
blacin. Se estima que 1 de cada 200 a 300 bases del DNA humano podra ser un
PSN. Estos polimorfismos consisten en la sustitucin, delecin o insercin de un
nucletido simple y aproximadamente 1 de cada 300 a 500 bases del DNA huma-
no puede ser un PSN. Los PSN pueden ocurrir tanto en regiones codificadoras
(exones) como en no--codificadoras (intrones y promotores) del genoma. Debido
a que slo de 3 a 5% del DNA humano codifica para la produccin de protenas,
la mayora de los PSN se encuentra fuera de las regiones codificadoras. Cuando
el PSN ocurre dentro de la regin codificadora del gen, o exn, la probabilidad
de que se altere la funcin biolgica de la protena es mayor, ya que el cambio
de base puede traducirse en la sustitucin de un aminocido por otro. Habitual-
mente los PSN ocurren en regiones del gen que no se traducen en protena. Sin
embargo, estos PSN tambin pueden tener efectos biolgicos. Por ejemplo, un
PSN en la regin promotora de un gen (parte de un gen que contiene la informa-
Aspectos genticos de la sepsis 77

cin necesaria para activarlo o desactivarlo) puede alterar la afinidad por la unin
con factores de transcripcin, o alterar la actividad enhancer (potente intensifica-
dor de la expresin de un gen), con lo cual varan los niveles de transcripcin del
gen y se producen, como consecuencia, cambios en los niveles de protena. Los
PSN en las regiones 5UTR y 3UTR (regiones 5 y 3 del ARNm, no traducidas)
pueden alterar la estabilidad del ARN mensajero, al afectar su traduccin a pro-
tena. Es menos probable que los PSN presentes en intrones (regin no codifica-
dora de un gen) tambin tengan un significado funcional. Es interesante sealar
que los PSN situados en intrones son los ms frecuentes, seguidos de los que se
producen en regiones promotoras, y los menos frecuentes son los PSN que afec-
tan a la secuencia de aminocidos, lo que refleja una gran presin selectiva que
limita los cambios en las protenas. Tambin hay una enorme diversidad en la fre-
cuencia de PSN entre genes, lo cual refleja diferentes presiones selectivas en cada
gen. El desequilibrio de unin es el fenmeno por el que dos alelos localizados
en diferentes loci aparecen juntos con mayor frecuencia de lo esperado por proba-
bilidad. Por otro lado, las transiciones (mutacin consistente en el cambio de una
base prica por otra prica o una pirimdica por otra pirimdica) son ms frecuen-
tes que las transversiones (mutacin consistente en el cambio de una base prica
por una pirimdica o de una pirimdica por una prica).7

RECEPTORES TOLL E INMUNIDAD INNATA

La sepsis es la respuesta inflamatoria sistmica secundaria a una infeccin. Su


patognesis es compleja e involucra la interaccin entre los productos de los mi-
croorganismos infectantes, la respuesta inmunitaria del husped, el endotelio, la
coagulacin y los polimorfismos genticos. La respuesta inmunitaria innata, fun-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

damental dentro de los mecanismos de defensa, puede ser innata y adaptativa. La


inmunidad innata es primitiva desde el punto de vista filogentico y est presente
tanto en el reino vegetal como en el animal. Es mediada por monolitos, macrfa-
gos y clulas dendrticas. Es de respuesta rpida, acta sobre el patgeno sin ne-
cesidad de seleccin o maduracin celular, no tiene memoria y es pieza funda-
mental en la gnesis de la sepsis y el choque sptico. La inmunidad innata
reconoce constituyentes microbianos y, una vez activada, desencadena una res-
puesta humoral y celular caracterizada por la activacin de neutrfilos, clulas
endoteliales, monocitos macrfagos y la sntesis de citocinas proinflamatorias.
Los productos microbianos que activan esta respuesta son el lipopolisacrido,
DNA, peptidoglicanos, cido lipoteicoico, glicolpidos, fragmentos de pared ce-
lular y lipoarabinomanan, que en conjunto reciben el nombre de patrones mole-
culares asociados con patgenos. Los receptores celulares encargados de su reco-
78 Sepsis (Captulo 5)

nocimiento se denominan receptores de reconocimiento de patrones, lo cuales


son molculas altamente especializadas con doble dominio y de los que forman
parte los receptores Toll.8, 9
Los receptores Toll son una familia de protenas transmembrana con un domi-
nio extracelular caracterizado por repeticiones de leucina y un dominio intracelu-
lar homlogo al receptor de interleucina 1, cuya funcin es el reconocimiento de
los patrones moleculares asociados con patgenos. Fueron descritos inicialmente
en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. En los mamferos, aun en el
hombre, existe un sistema de receptores de reconocimiento que por su semejanza
en estructura y funcin con el sistema Toll de la mosca Drosophila se denominan
receptores semejantes a Toll (TLRs: Toll like receptors, por sus siglas en ingls).
Tagushi describi en 1996 el primer TLRs en humanos, al que denomin TIL y
que corresponde al TLR--1. Medzhitov identific la segunda molcula en 1997,
a la que denomin hToll, que corresponde al TLR--4, y demostr que induca la
activacin del factor nuclear kappa beta (FNLC) y la cascada de citocinas proin-
flamatorias. Se han descrito 10 TLRs en humanos que se caracterizan por un do-
minio extracelular rico en repeticiones de leucina, un dominio transmembrana y
uno intracelular denominado TIR, el cual es semejante al dominio intracelular del
receptor de interleucina. Los receptores Toll se expresan en diferentes clulas,
entre las que destacan monocitos, neutrfilos, clulas B, clulas asesinas natura-
les, clulas dendrticas y endoteliales.10,11
Cada uno de los receptores Toll est especializado en el reconocimiento de di-
ferentes patrones:

S TLR 1,2: Peptidoglicanos de bacterias grampositivas.


S TLR 3: Virus ARN.
S TLR 4: Lipopolisacridos de bacterias gramnegativas.
S TLR 5: Flagelina bacteriana.
S TLR 2,6: Lipopptidos y peptidoglicanos derivados de micoplasma.
S TLR 7: Componentes antivirales pequeos.
S TLR 9: DNA bacteriano.

CD14 es una protena que se encuentra en la membrana celular sin tener dominio
intracelular; se expresa en monocitos, macrfagos y polimorfonucleares. Tiene
gran afinidad por el lipopolisacrido de bacterias gramnegativas, aunque tambin
interacta con otros productos microbianos como el lipoarabinomanan, compo-
nentes de pared celular, ramnosa, polmeros de cido manurnico y peptidoglica-
nos. Al no tener dominio intracelular, tienen que interactuar con un receptor que
lo tenga para poder enviar informacin transmembrana. De esta manera, CD14
se une a TLR2 y TLR4 para formar los complejos CD14--TLR--2 y CD14--TLR--
4, que son la llave para la generacin de la respuesta inflamatoria.12,13
Aspectos genticos de la sepsis 79

La activacin de los receptores Toll estimula un sistema molecular intracelular


que se inicia con MyD88 iniciando una serie de eventos en cascada que lleva a
la formacin del complejo TRAF--6/TAK--1/TAB 1--2, el cual fosforila al inhibi-
dor del factor nuclear LC, lo que permite que el FN LC transloque al ncleo, se
una a la regin promotora de los genes de respuesta inflamatoria y se inicie de
esta manera la inflamacin. IRAK fosforilado, adems de integrar el sistema de
inmunidad innata, activa la apoptosis a travs de FADD y caspasa 8, lo que expli-
ca la estrecha relacin entre la respuesta inflamatoria sistmica, el control de la
infeccin y la muerte celular programada.14,15

PREDISPOSICIN GENTICA A LA INFECCIN

En 1988 Sorensen postul la importancia de la predisposicin gentica para ad-


quirir o morir de un proceso infeccioso. En su estudio se incluy a 960 familias
que tenan nios adoptados en el periodo de 1924 a 1926. Se evalu la relacin
entre mortalidad de los padres y la diferencia entre las causas de muerte entre los
hijos adoptados y los biolgicos. La muerte de los padres biolgicos antes de la
edad de 50 aos result en un riesgo relativo de muerte por cualquier causa en
los adoptados de 1.71, 1.98 para causas naturales, 1.19 para cncer, 4.52 para cau-
sas cardiovasculares y cerebrovasculares y 5.81 para infecciones. Sorensen y col.
concluyeron que la muerte prematura en adultos tiene una fuerte predisposicin
gentica, especialmente la muerte causada por infecciones.16
El paludismo fue la primera enfermedad infecciosa estudiada para evaluar la
susceptibilidad y la variabilidad gentica a la enfermedad. Son bien conocidos
los polimorfismos genticos que correlacionan con la susceptibilidad no slo a
paludismo, sino tambin a tuberculosis, hepatitis B y VIH. En poblaciones africa-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

nas, la variante A del promotor del factor de necrosis tumoral alfa en la posicin
--308 se asocia con una mejor sobrevida en casos de malaria cerebral, cuando se
compara a enfermos portadores del alelo G, pero la misma variante A se asocia
con un pronstico malo y disminucin en la sobrevida en pacientes con choque
sptico. Se ha demostrado que la susceptibilidad y el patrn evolutivo de las en-
fermedades infecciosas dependen de polimorfismos que controlan la eficiencia
de la transcripcin del factor de necrosis tumoral, interleucina 1B, interleucina
6 y de los genes de los receptores Toll. Con base en tcnicas moleculares es posi-
ble predecir la susceptibilidad y la respuesta individual a la infeccin.17,18
Hay avances significativos en el entendimiento de los principios que determi-
nan la interaccin husped--agentes infecciosos. El sistema inmunitario innato
reconoce productos bacterianos en los tejidos, de los que destaca la deteccin del
lipopolisacrido a travs de la interaccin con CD14, lo que induce no slo la acti-
80 Sepsis (Captulo 5)

vacin de la respuesta inflamatoria en contra de la infeccin, tambin la expre-


sin de molculas de adhesin endotelial y activacin de las clulas endoteliales.
En ocasiones, y en consideracin al polimorfismo gentico presente, los enfer-
mos pueden presentar datos de inmunosupresin y parlisis inmunitaria o de una
respuesta hiperinflamatoria. Lo anterior puede ser mejor entendido en el compor-
tamiento biolgico de la meningitis y la sepsis secundarias a meningococo. La
sepsis meningoccica se caracteriza por niveles muy elevados de lipopolisacri-
dos en sangre y lquido cefalorraqudeo. Hibberd estudi la relacin entre las va-
riantes del gen MBL y la susceptibilidad a desarrollar sepsis meningoccica.
Aunque 10% de la poblacin general es portadora en nasofaringe de Neisseria
meningitidis, slo unos pocos desarrollan enfermedad fatal, lo que se relaciona
con una mayor expresin del gen de manosa unida a lectina, que se presenta en
homocigotos a la variante allica de este gen. De esta manera, los polimorfismos
del gen de manosa unida a lectina son los responsables de cerca de un tercio de
los casos de enfermedad meningoccica grave. Por otro lado, nios con variantes
genticas que determinan bajos niveles de manosa unida a lectina tienen mayor
predisposicin a infecciones respiratorias.19,20
Entre los polimorfismos genticos que se asocian con una mayor susceptibili-
dad a enfermedades infecciosas se tienen los siguientes:

S PG 677 Arg--Trip del gen de TLR--2. Mayor riesgo a lepra lepromatosa e


infeccin por Mycobacterium tuberculosis.
S PG 753 Arg--Gln del gen de TLR--2. Predisposicin a infecciones bacteria-
nas y mayor riesgo a infeccin por M. tuberculosis.
S PG 299 Asp--Gly del gen de TLR--4. Mayor susceptibilidad a infecciones
por bacterias gramnegativas.
S PG 399 thr--lle del gen de TLR--4. Elevada frecuencia de choque sptico,
mayor riesgo de respuesta hiperinflamatoria.
S PG 392 Arg--TER del gen de TLR--5. Asociacin con enfermedad de los le-
gionarios.
S PG C--159 T del gen de CD14. Mayor susceptibilidad a choque sptico con
incremento de la mortalidad. Mayor riesgo a bacteriemias.
S PG 52 Arg--Cys (alelo del Exn D) del gen de manosa unido a lectina. Ma-
yor susceptibilidad a un amplio rango de infecciones bacterianas.
S PG 54 Gly--Asp (alelo B) del gen de manosa unido a lectina. Elevada preva-
lencia de cultivos a grampositivos y gramnegativos.
S PG 287 TER, 293 TER del gen de IRAK 4. Infecciones recurrentes por
grampositivos en nios.

Lo anterior explica el porqu de la gran variabilidad de presentacin clnica y


evolucin de las enfermedades infecciosas; hay ms de 100 ejemplos de mutacio-
Aspectos genticos de la sepsis 81

nes genticas en la actualidad que explican la susceptibilidad a diferentes enfer-


medades infecciosas. Determinantes ms complejos de susceptibilidad a infec-
cin y sepsis se encuentran localizados en genes del cromosoma 6 en el complejo
mayor de histocompatibilidad. Polimorfismos en los genes de los antgenos leu-
cocitarios humanos (HLA) correlacionan con susceptibilidad a infecciones, in-
cluyendo paludismo, tuberculosis, hepatitis B y VIH. Las reas adyacentes al lo-
cus HLA--B son 20 veces ms polimrficas que el promedio reportado del
polimorfismo humano. Debido a que el papel fundamental del sistema HLA es
presentar antgenos al sistema inmunitario, se postula que su variabilidad
depende de la diversidad antignica de los organismos infectantes. Un gran
nmero de genes que codifican para funcin inmunitaria se encuentran en los
genes del sistema HLA e incluyen las protenas de choque de calor, factor B del
complemento, componentes del complemento 2, 4A y 4B y factor de necrosis tu-
moral alfa y beta.21,22

PREDISPOSICIN GENTICA A SEPSIS

Con base en la biologa molecular, la investigacin en sepsis se ha enfocado en


describir el papel de los polimorfismos genticos de los genes que controlan la
funcin de las clulas del sistema inmunitario, la coagulacin, la inflamacin y
la inmunidad innata, en particular la identificacin de la variacin gentica de los
receptores Toll y de las citocinas proinflamatorias, lo que ha hecho manifiesta la
gran heterogeneidad de la respuesta a la infeccin bacteriana y su relacin con
el desarrollo y progresin de la sepsis. En este sentido, existen varas vas por las
cuales los polimorfismos de un solo nucletido pueden llevar a la gnesis de un
producto gentico alterado:
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

S Variacin en la secuencia en la regin 5 no trasladada, puede inducir altera-


ciones en la translacin del ARN mensajero y mutaciones en la 3UTR;
interfiere con el movimiento del ARNm, su estabilidad y exportacin cito-
plsmica.
S Los polimorfismos de los promotores que alteran la unin del DNA a los
factores de transcripcin tienen el potencial de disminuir o aumentar la ex-
presin gentica.
S Mutaciones o variaciones que llevan a una terminacin temprana en la
transcripcin pueden condicionar la sntesis de una protena defectuosa o
truncada.
S Mutaciones en la regin exn--intrn tienen el potencial de alterar el proce-
samiento del ARNm o la funcin proteica.
82 Sepsis (Captulo 5)

S Polimorfismos de un solo nucletido no sinnimo en los exones pueden al-


terar la funcin o actividad proteica.

Estudios epidemiolgicos genticos de sepsis han demostrado una estrecha aso-


ciacin del polimorfismo gentico presente con el pronstico. La sepsis es un cla-
ro ejemplo de cmo la informacin gentica modifica la respuesta a un estmulo
ambiental, en este caso la infeccin. El registro dans de adopcin ha sido una
importante fuente de informacin sobre epidemiologa gentica, y ha demostra-
do que la susceptibilidad al desarrollo de infecciones y sepsis, as como su pro-
nstico, tienen una clara influencia gentica. Por otro lado, estudios en gemelos
han demostrado una clara concordancia en gemelos monocigotos vs. los dicigo-
tos en la susceptibilidad al desarrollo de tuberculosis, lepra, poliomielitis y hepa-
titis B. De lo anterior se deduce que, dado que la infeccin no es una enfermedad
gentica, la variacin gentica en la respuesta inflamatoria conduce a una dife-
rencia significativa en la evolucin.23

POLIMORFISMOS GENTICOS EN SEPSIS

Por qu algunos pacientes se recuperan y presentan una evolucin satisfactoria


y otros mueren por sepsis grave no controlada y disfunciones orgnicas, a pesar
de instituir un mismo manejo adecuado y oportuno, es una situacin difcil de en-
tender, pero seguramente en ella los patrones de presentacin y evolutivos son
determinados por polimorfismos genticos involucrados en el control de las cas-
cadas proinflamatoria, antiinflamatoria y de coagulacin, que establecen los di-
ferentes escenarios presentes en la prctica clnica. Por este motivo, se han estu-
diado los polimorfismos genticos de los genes involucrados en la inmunidad
innata, la inmunidad adquirida, la coagulacin y las citocinas, y su relacin con
los diferentes patrones evolutivos de sepsis.
Los polimorfismos genticos asociados con sepsis y sus diferentes patrones
evolutivos son los siguientes:

S Factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B). Tiene un papel central en la res-


puesta inflamatoria sistmica y niveles elevados correlacionan con la grave-
dad de la enfermedad. A pesar de la controversia existente, su neutralizacin
con anticuerpos previene la muerte de choque endotxico y bacteriemia le-
tal. Por otro lado, la infusin del preparado recombinante reproduce las ma-
nifestaciones del sndrome sptico como hipotensin, activacin de la cas-
cada de coagulacin y disfuncin orgnica mltiple La variante --308 se
asocia con un incremento en la transcripcin gentica, comparada con la va-
Aspectos genticos de la sepsis 83

riante salvaje, y con una mayor sntesis de TNF--B por parte de los macrfa-
gos y niveles sricos elevados. Existe evidencia de que el alelo TNF--
B--308A est asociado con una evolucin adversa en malaria cerebral,
enfermedad meningoccica y enfermedad celiaca. El riesgo relativo de
muerte en heterocigotos es de 2.5 comparados con homocigotos para el
alelo salvaje. Mira y col. reportaron, en su estudio de asociacin, la relacin
entre este polimorfismo y la incidencia de choque sptico. En otro estudio
se encontr un incremento de 3.7 veces el riesgo de muerte y la presencia
de este polimorfismo. En el estudio de Menges y col. se demostr que un
haplotipo especfico de TNF rs 1800629 A, est asociado con el desarrollo
de sndrome sptico y evolucin fatal en pacientes politraumatizados.24--27
S TLR--4. TLR--4 es fundamental como mediador de inmunidad innata, sobre
todo en respuesta a endotoxina y bacterias gramnegativas. Los ratones
C3H/HeJ que presentan una mutacin del gen de TLR--4 en la posicin 712
son hiporrespondedores a endotoxina, lo que tambin se ha demostrado en
los ratones 129/SvJ, que presentan en modelos experimentales de infeccin
pulmonar por Klebsiella pneumoniae una elevada mortalidad.28 Se han
identificado dos polimorfismos genticos del gen de TLR--4 consistentes
con la sustitucin de cido asprtico por glicina en la posicin 299 y de treo-
nina por isoleucina en la 399. Estos dos polimorfismos condicionan hipo-
rrespuesta a la endotoxina inhalada manifestada como disminucin en la
sntesis de IL--1 y el polimorfismo 299 se asocia con reduccin en la res-
puesta del FN--LB al lipopolisacrido. La presencia de estos polimorfismos
se asocia con una mayor mortalidad en sepsis por gramnegativos. Por otro
lado, en un estudio en el que se incluy a 1 047 pacientes con meningitis
meningoccica no se encontr relacin del polimorfismo 299 con suscepti-
bilidad a la enfermedad. Con base en la evidencia cientfica, se ha concluido
que los individuos con polimorfismos de TLR--4 299/399 tienen una res-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

puesta aberrante a ciertas bacterias gramnegativas, lo que incrementa su


susceptibilidad y la gravedad de la enfermedad.29--32
S TLR--2. Este receptor Toll media el reconocimiento de componentes estruc-
turales de bacterias grampositivas, como peptidoglicanos, lipoprotenas y
cido lipoteicoico. Los dos principales polimorfismos descritos consisten
en la sustitucin de arginina por triptfano en la posicin 677 y de arginina
por glutamina en el 753. Estas modificaciones se presentan en el dominio
citoslico del receptor y por lo tanto interfieren con el mecanismo de seali-
zacin intracelular. Estos polimorfismos aumentan la susceptibilidad a tu-
berculosis y lepra, pero no a infecciones y sepsis por Staphylococcus au-
reus.33
S CD14. El gen que codifica CD14 se encuentra en el cromosoma 5. CD14
es una molcula soluble o de anclaje de membrana que amplifica la respues-
84 Sepsis (Captulo 5)

ta de TLR2 y TLR4. Niveles sricos elevados de CD14 correlacionan con


estado de choque y mayor mortalidad debida a infecciones por grampositi-
vos y negativos. Un polimorfismo gentico de la regin promotora de
CD14, --159 C--T, correlaciona con niveles sricos elevados, susceptibili-
dad a infecciones por gramnegativos, choque sptico y mortalidad.34,35
S Protena fijadora de lipopolisacridos: el gen que codifica la protena fija-
dora de lipopolisacridos se localiza en el cromosoma 20. Se han descrito
en el exn de este gen dos polimorfismos, uno en la posicin 291, en la que
se sustituye un residuo de timina por guanina, y otro en posicin 1 306, en
la que se cambia un residuo de citocina por timina. Ambos polimorfismos
conllevan un cambio en la secuencia de aminocidos. Al estudiar una co-
horte de 204 pacientes con sepsis, el poseer un residuo G en posicin 292
incrementaba el riesgo de sepsis al comparar con el grupo control, si bien
no afecta a la mortalidad.36
S Factor de necrosis tumoral: el factor de necrosis tumoral es la primera cito-
cina que se libera en respuesta a la infeccin. Es un activador de la inmuni-
dad innata y favorece la accin de las clulas fagocticas. Diversos polimor-
fismos han sido identificados en el gen que codifica el TNF y que se
encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, lo cual explicara que la pro-
duccin de TNF vare de un paciente a otro. Los dos polimorfismos ms es-
tudiados en relacin a sepsis son:
1. 308 (G/A) en la regin promotora del gen que codifica el TNF--B, en la
posicin -- 308, es decir, 308 nucletidos antes de que empiece la regin
transcriptora existe una mutacin descrita. Normalmente, este lugar est
ocupado por un residuo de G, pero en 20% est ocupado por A. Dado que
existen dos copias en el cromosoma, esta mutacin puede ser G/G (80%
de los casos), G/A (15%) o A/A (5%).
2. El polimorfismo TNF--C, --Ncol cerca de la regin donde se codifica el
TNF--B, se encuentra el gen para el TNF--C. El primer intrn de este gen
posee un residuo A en posicin 1069 (TNFB2) pero puede contener G
(TNFB1). Las frecuencias de genotipos son: 10% para G/G, 50% para
G/A y 40% para A/A. Diferentes estudios clnicos han demostrado que
los polimorfismos del gen codificador de factor de necrosis tumoral se
asocian con una mayor susceptibilidad y mortalidad en sepsis.37,38
S Interleucina 1: la interleucina 1 es una citocina proinflamatoria. Los tres
genes correspondientes, localizados en el brazo largo del cromosoma 2, se
denominan respectivamente IL1A, IL1B e IL1RN. La IL--1B posee 7 alelos
segn el nmero de repeticiones en tndem de 46 pares de bases en el intrn
6, la IL--1C posee dos alelos en el exn 5 y el gen del IL--1ra posee un
nmero variable de repeticiones en tndem de 86 pb en el intrn 2 con 5 ale-
los. El gen IL1B contiene adems dos PSN en posicin --511 y +3 593 que
Aspectos genticos de la sepsis 85

influencian la produccin in vitro de IL--1. Un estudio realizado en 93


pacientes con sepsis grave no hall relacin entre los polimorfismos de la
IL--1C y del IL--1ra y la mortalidad, lo que confirma, por otro lado, la asocia-
cin entre la mortalidad y el alelo TNFB2 del TNFC Ncol polimorfismo. Se
observ tambin que los pacientes con sepsis tenan una frecuencia signifi-
cativamente superior del alelo RN2 respecto al grupo control. En otro estu-
dio realizado en 78 pacientes con sepsis grave se observ influencia del po-
limorfismo gentico en el intrn 2 del gen IL--1ra en el pronstico de la
sepsis. El riesgo de fallecer fue significativamente superior para los pacien-
tes homocigticos para el alelo.
En conclusin, la tendencia de los estudios publicados indica que la pre-
sencia de los polimorfismos ya mencionados de interleucina 1 se asocia con
mayor gravedad y mortalidad en sepsis, lo cual puede variar por la raza y
el grupo tnico.39--41
S Interleucina 6: la IL--6 es una citocina proinflamatoria sintetizada por el sis-
tema monocito/macrfago. Induce sntesis de reactantes de fase aguda a ni-
vel heptico. Se eleva durante la sepsis y se correlaciona con el pronstico.
Existe un polimorfismo en la regin promotora de este gen (174 G/C)
que se ha relacionado con el pronstico. Los pacientes homocigotos G/G
que desarrollaron sepsis tuvieron porcentajes de sobrevivencia superiores
que el resto de los genotipos. Se han descrito varios polimorfismos en la re-
gin promotora del gen de la IL--6 que se encuentra en el cromosoma 7. En
la posicin --174 existe un polimorfismo que consiste en el cambio de una
guanina por citocina. El alelo G se asocia con niveles ms elevados de IL--6
en adultos sanos.42
S Citocinas antiinflamatorias: la interleucina 10 y el antagonista del receptor
de interleucina 1 (ARIL--1) son potentes interleucinas antiinflamatorias que
inhiben la inmunidad innata y adaptativa. Niveles elevados de la interleucina
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

10 se relacionan con un mal pronstico en sepsis.


Existen tres polimorfismos localizados en la regin promotora del gen de
IL--10 que se presentan en --1082, --819 y --592. Diferentes estudios clnicos
han mostrado resultados conflictivos, ya que algunos encuentran mayor gra-
vedad de sepsis y mortalidad, como el genotipo --1082 G/G, que se asocia con
incremento en la mortalidad en neumona adquirida en la comunidad.43,44 El
ARIL--1 se une al receptor de IL--1 e inhibe las acciones proinflamatorias de
IL--1B e IL--1C. Los polimorfismos descritos son del intrn 2 del gen. Se ha
encontrado mayor mortalidad en los enfermos con sepsis homocigotos al ale-
lo 2 del ARIL--1.45
S Inhibidor tisular de plasmingeno: en pacientes con enfermedad meningo-
ccica el genotipo 4G/4G se asocia con niveles elevados del inhibidor e in-
cremento en el riesgo de muerte; a diferencia de esto, el genotipo 4G no co-
86 Sepsis (Captulo 5)

rrelacion con mayor susceptibilidad a infeccin por meningococo. En otro


estudio se corrobor el mayor riesgo de sepsis, choque sptico y mortalidad
con los portadores del genotipo 4G/5G;46,47 por otro lado, el genotipo 325
IIe/IIe del inhibidor de fibrinlisis activable por trombina se asocia con
incremento de mortalidad en pacientes infectados con meningococo.48

La sepsis es un sndrome polignico, de tal manera que es poco probable que un


solo polimorfismo resulte en un fenotipo particular, pero cuando uno o varios po-
limorfismos actan en conjunto ante una infeccin, el fenotipo resultante deter-
minar el patrn clnico de presentacin, la evolucin y el riesgo de muerte. Con
base en los grandes avances teraputicos en gentica, epidemiologa gentica y
farmacogentica, es muy probable que en un futuro se identifique al ingreso del
enfermo con sepsis su genotipo y de esta manera se pueda predecir el patrn clni-
co evolutivo y el pronstico para adecuar la mejor estrategia teraputica, inclu-
yendo la gnica.

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6
Alteraciones hemodinmicas
y monitoreo en sepsis
Jos Rogelio Snchez Garca, Paul Leal Gaxiola

La sepsis se caracteriza por la presentacin de alteraciones hemodinmicas im-


portantes, incluidas la disminucin absoluta o relativa del volumen sanguneo
central, las alteraciones ventriculares sistlica y diastlica, y la vasodilatacin
perifrica la cual es responsable en gran medida de las alteraciones en la distri-
bucin del flujo sanguneo y de la microcirculacin,1 que se acompaa de fuga
de plasma al espacio extravascular, lo cual perpeta la hipovolemia y altera la dis-
ponibilidad y extraccin de oxgeno, provocando serias modificaciones en el
metabolismo celular (cuadro 6--1).2
Este perfil hemodinmico se modifica una vez iniciada la reanimacin con
lquidos. Despus de restaurar un adecuado llenado ventricular, la presencia y la
gravedad de la hipotensin dependen de la disfuncin de contractilidad ventricu-
lar (inducida por sepsis o disminuida en forma basal) y la magnitud de la vasodi-
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latacin.3,4
Aun cuando el gasto cardiaco se normaliza en un paciente con choque sptico
e incluso es supranormal, las anormalidades provocadas por la hipoperfusin
(acidosis lctica, gasto urinario disminuido y estado de conciencia alterado) pue-
den persistir. Este choque distributivo puede relacionarse con la alterada distri-
bucin del flujo sanguneo a nivel orgnico y puede vincularse con un compo-
nente citotxico.5,6
El retorno de sangre al ventrculo izquierdo en el choque sptico se encuentra
disminuido por la combinacin de fuga capilar, el aumento de la capacitancia ve-
nosa y el incremento de las resistencias pulmonares. El volumen latido tambin

89
90 Sepsis (Captulo 6)

Cuadro 6--1. Componentes de la etiologa mltiple del choque sptico


Hipovolmico (prdida del llenado ventricular)
S Fuga capilar
S Venodilatacin
Cardiognico
S Disminucin de la contractilidad
Obstructivo
S Incremento en las resistencias vasculares pulmonares
Distributivo (hipoperfusin a pesar del gasto cardiaco normal e incrementado)
S Macrovascular
S Flujo esplcnico disminuido
S Microvascular
S Cortocircuitos
Citotxico
S Incapacidad celular para utilizar el oxgeno, a pesar de un adecuado aporte

se encuentra comprometido debido a la disfuncin contrctil ventricular izquier-


da y derecha. La taquicardia y la distensibilidad ventricular izquierda sirven al
principio para mejorar el gasto cardiaco bajo. Finalmente, la disminucin en las
resistencias arteriolares permite un volumen latido ms alto a cualquier estado
de llenado o contractilidad ventricular, pero tambin el potencial para hipotensin
severa a pesar de la restauracin de un adecuado llenado ventricular (figura 6--1).

Incremento de
resistencias
vasculares
pulmonares

Aumenta la
distensibilidad
ventricular

Disminuye la
contractilidad

Aumento de Disminuye la
capacitancia resistencia
venosa arteriolar

Figura 6--1. Alteraciones hemodinmicas en la sepsis grave y el choque sptico.


Alteraciones hemodinmicas y monitoreo en sepsis 91

Flujo sanguneo
(% del basal) Lmite de
autorregulacin

Nivel de
subregulacin
70 mmHg

Presin arterial (mmHg)


Figura 6--2. Relacin de la presin de perfusin sistmica con el flujo sanguneo tisular;
por debajo de 70 mmHg existe una dependencia lineal del flujo sanguneo orgnico
sobre la presin de perfusin. La interseccin entre la zona de autorregulacin y la pen-
diente de subautorregulacin es el lmite de la autorregulacin (que en este caso es de
70 mmHg).

A nivel tisular, el flujo sanguneo y la presin de perfusin son reguladas por dos
mecanismos principales: el primero es extrnseco e involucra una interaccin com-
pleja de efectos vasomotores entre sistemas neurohormonales opuestos; el segun-
do es intrnseco y consiste en la autorregulacin orgnica, que depende de cambios
en el tono arteriolar aferente en respuesta a la presin de perfusin. En los sujetos
sanos con niveles de autorregulacin ms bajos de los normales el flujo sanguneo
orgnico tendr una dependencia lineal de la presin de perfusin (figura 6--2).
En los pacientes con choque sptico, la autorregulacin se encuentra alterada,
lo cual resulta en una relacin lineal entre el flujo sanguneo orgnico y la presin
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de perfusin.7
La prioridad inicial en la reanimacin de los pacientes con sepsis consiste en
mantener una presin arterial media razonable y un gasto cardiaco suficiente para
mantener vivo al paciente mientras se identifica el origen de la infeccin y se ini-
cia el tratamiento, o bien interrumpir la secuencia de eventos fisiopatolgicos,
cuyo desenlace es el choque sptico.7
Los objetivos hemodinmicos por alcanzar en el manejo y la reanimacin diri-
gida por metas en la campaa para incrementar la sobrevivencia en sepsis dentro
de las primeras seis horas incluyen la presin venosa central entre 8 y 12 mmHg,
la presin arterial media superior a 65 mmHg, el gasto urinario igual o mayor a
0.5 mL/kg/h y la saturacin venosa de oxgeno superior a 70%, lo cual ha demos-
trado una reduccin de 13.8% con el uso de vasopresores en las primeras seis horas
y de 14.5% durante las siguientes 72 h al inicio de la reanimacin (figura 6--3).8
92 Sepsis (Captulo 6)

Oxgeno suplementario Catter central y Sedacin, relajacin


intubacin y VMA lineal arterial o ambas

Cristaloides, coloides < 8 mmHg PVC


o ambos

Agentes inotrpicos > 8 a 12 mmHg

Uso de agentes < 65 mm Hg


vasoactivos TAM
 90 mmHg

> 70% < 70%


 65 mmHg
$ 90 mmHg

Meta Transfusin de PG < 70% SvcO2


cumplida hasta lograr Hto  30%

> 70%

Figura 6--3. Algoritmo de reanimacin dirigida por metas.

El manejo hemodinmico de estos pacientes puede conceptualizarse en tres


categoras: reanimacin con lquidos, manejo con vasopresores y control con
inotrpicos. El uso de cada uno de estos agentes depender de las condiciones y
los requerimientos del enfermo, y para decidir el momento prudente para su uso
se recurre al monitoreo hemodinmico, que es la herramienta ms importante; re-
cientemente se describi un algoritmo de toma de decisiones con base en los par-
metros hemodinmicos de mnima invasin, que incluyen la variabilidad de la
presin del pulso y la variabilidad del volumen sistlico (figura 6--4).8

MONITOREO HEMODINMICO

Debido a los cambios tan rpidos que ocurren en la presin sangunea y en todas
las variables hemodinmicas durante el choque sptico, se recomienda la canula-
cin arterial para su monitoreo, as como un acceso venoso central. El uso de la
Alteraciones hemodinmicas y monitoreo en sepsis 93

Est el paciente inestable?

Sin cambios No S

Responde a
precarga
VPP > 13?

No S

Tono vascular disminuido?


VPP/VVS < 0.8

S No No S

Volumen Volumen Inotrpico Vasopresores


vasopresor

Revalore respuestas con


puntos finales de reanimacin

Figura 6--4. Protocolo de reanimacin con base en el acoplamiento ventriculoarterial.


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presin venosa central para determinar la precarga es controversial, debido a su


escaso valor de prediccin; en cambio, deberan usarse parmetros dinmicos,
como la variabilidad del volumen sistlico o la variabilidad de la presin del pul-
so, para la toma de decisiones.9
El beneficio del monitoreo hemodinmico central con catter de la arteria pul-
monar no es concluyente. Un anlisis retrospectivo lleg a la conclusin de que
incrementaba la mortalidad, mientras que los estudios prospectivos y aleatorios
con pacientes en choque sptico no lo han podido demostrar.10 Actualmente est
bien establecido que el uso de catter de la arteria pulmonar se asocia muchas ve-
ces con medidas poco precisas, como la de la presin de oclusin de la arteria pul-
monar, que no siempre refleja el volumen telediastlico del ventrculo izquierdo.
94 Sepsis (Captulo 6)

La presin venosa central y la presin de oclusin en pacientes con disfuncin


ventricular importante (fraccin de expulsin menor de 40%) no tienen correla-
cin alguna, lo cual puede explicarse de acuerdo con los cambios en la distensibi-
lidad ventricular. La lista de complicaciones potenciales cuando se usa un catter
de arteria pulmonar para monitorear a los pacientes en la unidad de terapia inten-
siva es extensa; las infecciones son una de las ms importantes, pero sin duda la
ms relevante y frecuente es la mala interpretacin de los datos obtenidos, lo cual
lleva a una toma de decisiones inapropiadas.11
Para el monitoreo de la funcin ventricular se han desarrollado sistemas cada
vez menos invasivos, que ofrecen la medicin continua de variables hemodin-
micas que permiten optimizar la reanimacin.
El estudio de la funcin ventricular en la prctica cotidiana se basa en la medi-
cin de volmenes y presiones. Al relacionar los cambios de volumen y los de
presin con respecto al tiempo del ciclo cardiaco es posible calcular los ndices
de contractilidad, los cuales incluyen la fraccin de acortamiento, el acortamien-
to circunferencial, la primera derivada de la presin en relacin con el tiempo o
dp/dt, y la fraccin de eyeccin. La dificultad para evaluar el desempeo cardiaco
se refleja en el nmero de variables hemodinmicas, las cuales se piensa que pue-
den determinar en conjunto la funcin miocrdica.12 Se acepta que la medicin
de la dp/dt ventricular izquierda es un ndice satisfactorio para la determinacin
de la contractilidad ventricular izquierda. El mtodo ms aceptado para la deter-
minacin del gasto cardiaco es la termodilucin, que requiere la colocacin de
un catter en la arteria pulmonar. Es una tcnica fcil de aprender y de realizar,
aunque representa una variable cuyas modificaciones rpidas pueden pasar inad-
vertidas, ya que suele realizarse algunas veces durante el da y no permite un re-
gistro continuo en el tiempo.13 Otros mtodos ms recientes, como la impedancia
elctrica, el Doppler transesofgico y el anlisis de la curva de presin arterial,
han permitido el registro continuo de esta variable y su manejo se ha mejorado,
pues la toma de decisiones se hace ms rpida y se basa en cambios repentinos
en estas variables o en la tendencia (figura 6--5).
Otro avance importante en el monitoreo hemodinmico continuo es la medi-
cin de la saturacin venosa de oxgeno a travs de fibra ptica, cuya principal
ventaja es que permite hacer modificaciones inmediatas en el tratamiento, con
respecto a las tendencias o los cambios abruptos en su medicin.14 Los valores nor-
males de la saturacin venosa de oxgeno se encuentran en el rango de 70 a 75%.
Se ha determinado una correlacin curvilnea entre el gasto cardiaco y la satu-
racin venosa de oxgeno, y slo si el consumo de oxgeno y el contenido arterial
de oxgeno no cambian, esta relacin resultar acertada, adems de que es bien
conocido que la saturacin venosa de oxgeno no descarta la oxigenacin defi-
ciente en los rganos en forma individual.15 Los mtodos de imagen tambin han
avanzado y se ha permitido su uso como una alternativa al catter de la arteria
Alteraciones hemodinmicas y monitoreo en sepsis 95

P [mmHg]

Figura 6--5. rea bajo la curva de presin arterial utilizada para el clculo del gasto car-
diaco en forma continua.

pulmonar. El eco bidimensional provee informacin importante acerca de la fun-


cin cardiaca y su estructura, incluidos el tamao de la cavidad ventricular, la
fraccin de acortamiento y las anormalidades en la movilidad global y segmenta-
ria de las paredes ventriculares.16
El ecocardiograma transesofgico provee informacin ms precisa en cuanto
al tamao ventricular que el monitoreo transesofgico, igual que el volumen tele-
diastlico, que se ha perfilado como un mejor elemento de prediccin del desem-
peo cardiaco que la presin de oclusin pulmonar. El ecocardiograma bidimen-
sional permite la cuantificacin de los cortocircuitos, el gasto cardiaco y el
estudio concomitante valvular no invasivo.17
El monitoreo de la oxigenacin tisular y la funcin orgnica en la clnica se
basa en la medicin de variables tradicionales de reanimacin, como la pulsooxi-
metra, el llenado capilar, el gasto urinario y los marcadores bioqumicos indirec-
tos. Estos parmetros son poco sensibles y se considera que tienen una escasa capa-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

cidad para determinar la disponibilidad de oxgeno tisular, ya que sta est definida
por el balance neto entre el aporte celular de oxgeno y su demanda. Adems, el
hecho de que puede existir disoxia regional tisular, que puede persistir a pesar de
la presencia de un adecuado flujo sistmico sanguneo, presin y contenido arterial
de oxgeno, ha llevado al estudio de ndices de oxigenacin a nivel tisular.
Los mtodos para detectar la disoxia tisular y la deuda de oxgeno se pueden
subdividir en dos grupos: los que estudian directamente la oxigenacin a nivel
sistmico y los que miden la oxigenacin a nivel orgnico.18 La medicin del pH
intramucoso gstrico es otra opcin para el diagnstico y el monitoreo de la per-
fusin esplcnica, y parece que su aplicacin ms til es la prediccin de compli-
caciones posquirrgicas.19
La espectroscopia infrarroja es un mtodo no invasor de medicin continua,
que aplica los principios de la transmisin de la luz y su absorcin para determi-
96 Sepsis (Captulo 6)

nar la saturacin de oxgeno. La espectroscopia infrarroja mide la hemoglobina


oxigenada y desoxigenada, as como el estado redox del citocromo aa3 el cito-
cromo terminal de la cadena respiratoria, que es responsable de aproximada-
mente 90% del consumo de oxgeno celular a travs de la fosforilacin oxidativa.
El estado redox del citocromo aa3 es determinado de manera primaria por la dis-
ponibilidad de oxgeno, por lo que una disminucin en el aporte de oxgeno pro-
duce una reduccin de la fosforilacin oxidativa y una disminucin en el nivel
de oxidacin del citocromo aa3. El monitoreo del estado redox del citocromo aa3
puede ser un indicador de que el metabolismo oxidativo celular se encuentra alte-
rado y de que existe, por lo tanto, disoxia tisular.20
El monitoreo de la tensin tisular de oxgeno se ha convertido en un mtodo
prctico desde el desarrollo de los electrodos implantables de Clark. Estos senso-
res polarogrficos permiten medir la presin parcial de oxgeno en los tejidos
(ptiO2) y en los lquidos corporales en forma directa y continua. La ptiO2 corres-
ponde a la disponibilidad de oxgeno a nivel celular y provee informacin acerca
del aporte y la utilizacin del oxgeno en sitios especficos. El monitoreo de la
presin parcial de oxgeno a nivel muscular permite tomar decisiones en casos
de reanimacin de la sepsis y en hemorragia o choque por cualquier otra causa.21

Mtodos que utilizan el contorno


de la onda del pulso calibrada

En el mercado existen hoy en da dos dispositivos que utilizan este mtodo: el


LIDCOR plus y el PICCO.
El sistema LIDCOR plus utiliza la fuerza de la curva de la presin arterial e
identifica los cambios en la fuerza, reflejndolos como cambios en el volumen
latido. Para obtener una medida basal confiable, este sistema requiere una cali-
bracin independiente con una tcnica de dilucin de litio; se inyecta una dosis
subteraputica de cloruro de litio en el compartimento venoso y lo detecta un elec-
trodo en el lado arterial, para formar una curva de concentracin--tiempo. El gasto
cardiaco se calcula, entonces, por medio de la ecuacin de Stewart--Hamilton, que
utiliza el rea bajo la curva. Este mtodo se aplica en los pacientes con fluctuacin
del gasto cardiaco y en pacientes con estados hiperdinmicos. Las limitaciones de
este sistema radican principalmente en los artefactos en el contorno de la curva o
en el pulso muy irregular que interfieren con un reporte correcto del gasto cardiaco.
El sistema PICCO consiste en un dispositivo que utiliza la termodilucin
transpulmonar. Es necesario un termistor arterial para detectar los cambios de la
temperatura despus de la inyeccin de un volumen determinado de solucin sa-
lina a travs de un catter venoso central. Se requieren tres disparos de calibra-
cin inicial y al menos uno ms cada ocho horas. La medicin del gasto cardiaco
Alteraciones hemodinmicas y monitoreo en sepsis 97

en forma continua se realiza al analizar el componente sistlico de la curva de


presin. Las limitaciones del sistema PICCO radican principalmente en el proce-
so de calibracin, los cortocircuitos, las enfermedades valvulares graves prin-
cipalmente de la vlvula artica y el uso de dispositivos intraarticos, como
el baln de contrapulsacin. Hasta el momento no existen estudios prospectivos,
aleatorios y controlados que respalden el uso de este sistema como parte de la tera-
putica dirigida por metas.

Mtodos que no utilizan el contorno


de la curva de presin calibrada

La reciente introduccin de un monitor de gasto cardiaco continuo que no utiliza


la calibracin del contorno de la curva de presin ha ganado mucho terreno.
El monitor VigileoR (Edward) utiliza un transductor especfico de presin
arterial con una frecuencia de 100 Hz, para analizar la curva de presin. Este dato
se suma a los datos corporales del paciente, que se analizan para estimar el volu-
men latido y el gasto cardiaco. Es posible que el monitoreo a travs de un catter
central reporte en forma continua la saturacin venosa, la cual, en combinacin
con las dems variables hemodinmicas, permite vigilar con mayor facilidad la
reanimacin dirigida por metas en los pacientes con sepsis.
Button y col. compararon el monitoreo del gasto cardiaco con los tres sistemas
descritos; encontraron que los resultados fueron comparables y que exista una
imprecisin en los tres durante los periodos de inestabilidad.

CONCLUSIONES
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Existen varios instrumentos con los que se puede llevar a cabo el monitoreo he-
modinmico, pero la pregunta que surge en todas las unidades de cuidados inten-
sivos es: cul es la herramienta ms valiosa para realizar el monitoreo? No debe
existir duda de que el uso de los instrumentos de monitoreo hemodinmico ofre-
cern informacin adicional que ser til, la cual siempre deber interpretarse en
el entorno clnico del paciente. Es interesante el hecho de que hasta ahora ningn
estudio ha determinado que el monitoreo hemodinmico mejore el resultado en
el manejo de un paciente, as que se deber decidir con prudencia su indicacin,
para evitar que las maniobras costosas resuelvan un problema que pudo haberse
manejado de una forma ms simple e igual de efectiva.
Es necesario que los programas de terapia intensiva resalten la importancia de
la fisiopatologa de los eventos hemodinmicos de la sepsis, para entonces poder
interpretar adecuadamente los resultados de los procedimientos del monitoreo,
98 Sepsis (Captulo 6)

pues a pesar de que se obtengan todas las variables de manera correcta, si no se


tiene conocimiento de su efecto sobre el paciente, el problema no podr resolverse.

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7
Fisiopatologa del choque sptico
Martn de Jess Snchez Ziga, Paul Leal Gaxiola,
Jos Rogelio Snchez Garca, Jess Fernando Castro Padilla,
Mnica Tatiana Salazar Leao, scar Morones Romero

INTRODUCCIN

El desarrollo de la medicina intensiva tuvo un despunte significativo en las dca-


das pasadas, donde se introdujeron tcnicas y procedimientos cada vez ms sofis-
ticados, pero tambin ms sencillos de aplicar en la prctica clnica; sin duda, este
avance ha estado favorecido por el desarrollo en el campo de la informtica y la
ciberntica, lo cual ha permitido acercarse cada vez ms al mundo molecular de
los procesos fisiopatolgicos de las enfermedades. La sepsis es una afeccin que
no ha quedado alejada de la influencia de dichos avances cientficos, tal el caso,
que en los ltimos aos se han descrito un buen nmero de molculas y sustancias
que participan en diferentes vas metablicas e inmunitarias (alrededor de 150),
que son parte fundamental de la respuesta que el organismo monta ante un proce-
so infeccioso. Dichos avances en el conocimiento de la biologa molecular de la
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

sepsis han permitido la descripcin de polimorfismos genticos asociados con


una mayor o una menor mortalidad y el reconocimiento de patrones de respuesta
a los diferentes componentes antignicos de los sistemas microbianos, llamados
PAMP (pathogen associated molecular patterns).
Es posible que cuando se publiquen estos prrafos los conocimientos sobre la
fisiopatologa de este sndrome sean mayores y menos complejos de entender, de
tal manera que intentaremos establecer una secuencia fcil de comprender y cita-
remos los avances ms importante y recientes en el conocimiento de la fisiopato-
loga del choque sptico.

99
100 Sepsis (Captulo 7)

FISIOPATOLOGA DEL CHOQUE SPTICO

El choque sptico y la disfuncin multiorgnica son el resultado de la interrela-


cin entre el microorganismo infeccioso y el husped, que es el resultado de la
activacin no controlada de la respuesta inmunitaria innata, inicialmente protec-
tora, que desencadena una respuesta de inflamacin no controlada, mediada por
citocinas inflamatorias y antiinflamatorias, y molculas diversas, que ocasiona
dao en diferentes rganos.1,2
El contacto inicial que desencadena esta respuesta anormal est mediado por
productos integrales de las superficies bacterianas y molculas sintetizadas en su
aparato nuclear, o bien por la activacin de segundos mensajeros, como cido li-
poteicoico, peptidoglicanos (grampositivos), endotoxinas (gramnegativos), to-
xinas bacterianas y molculas, que desencadenan en el husped la activacin de
vas metablicas e inmunitarias, como la secrecin de interleucinas antiinflama-
torias y proinflamatorias, la cascada del complemento, la cascada de la coagula-
cin, etc. No obstante, a pesar de haber sido estudiados y parcialmente definidos,
slo un pequeo nmero de estos mediadores han sido integrados en patrones espe-
cficos de respuesta, los cuales son moderados por el reconocimiento de receptores
solubles o patrones de respuesta molecular especfica al patgeno (PAMP), y estn
directamente modulados por la predisposicin gentica a algn tipo de respuesta.
Se han descrito varios polimorfismos genticos relacionados con la mayor
incidencia de sepsis y con patrones vinculados con una mayor respuesta inflama-
toria, evolucin a disfuncin orgnica mltiple y mayor mortalidad (figura 4--1,
en la pgina 60).3 Se denomina polimorfismo gentico a las variantes allicas que
existen de forma estable en la poblacin. Un polimorfismo debe tener una fre-
cuencia de presentacin de 1%; se conocen dos tipos:
1. Los polimorfismos en tndem VNTR (variable number of tandem repeats).
2. Los polimorfismos que involucran un solo nucletido SNP (single nucleo-
tide polymorphisms).3,4
La descripcin de estos patrones genticos de susceptibilidad a la sepsis ha per-
mitido reconocer grupos similares que pueden estudiarse de acuerdo con su me-
canismo de accin fundamental.

Polimorfismos relacionados
con las molculas de sealizacin
Protena ligadora de lipopolisacrido
El gen que codifica la protena ligadora de lipopolisacrido (PLLP) se codifica
en el cromosoma 20, en el cual se han descrito dos polimorfismos en las posicio-
Fisiopatologa del choque sptico 101

nes 291 y 1306. Ambos condicionan cambios en la estructura de los aminocidos,


que involucra la posicin 291, lo cual aumenta el riesgo de sepsis grave.5--7

Receptor CD--14
Este gen se codifica en el cromosoma 5 y se ha identificado un polimorfismo
situado en la posicin 260, que incluye una secuencia de 159 nucletidos que ini-
cia la trascripcin de un residuo diferente del receptor que se une al lipopolisac-
rido. Este polimorfismo se relaciona directamente con la infeccin de gramnega-
tivos y la disfuncin orgnica rpida y progresiva.5--7

Receptores Toll- like (TLR)


Los receptores Toll--like (TLR) son protenas transmembrana tipo I con un domi-
nio extracelular rico en leucina y un dominio intracelular homlogo al receptor
de interleucina 1 (IL--1). En los seres humanos se han descubierto ms de 10 mo-
lculas que interactan con partculas o componentes bacterianos llamados
PAMP (pathogen--associated molecular patterns), que comparten muchos pat-
genos. El ms conocido es el TLR4, que es un ligando para la endotoxina; en l
se reconocen polimorfismos tipo SNP del gen TLR--4, identificados por cuatro
exones en los que se reemplaza el cido asprtico por glicina en la posicin 299.
Este cambio de secuencia disminuye la afinidad del lipopolisacrido por el recep-
tor, lo cual se vincula con infecciones graves y sepsis por gramnegativos.8

Receptores FCH
Este receptor se agrupa en tres clases: la primera consiste en el FCHRIa, la segun-
da implica FCHRIIa con variantes b y c, y la tercera incluye FCHRIIIa y b. El poli-
morfismo afecta principalmente a los grupos FCHRII y FCHIII, lo cual genera una
disminucin en la afinidad por inmunoglobulinas G y una disminucin en la efi-
ciencia de la fagocitosis mediada por opsonizacin.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Uno de los polimorfismos ms importantes es el que involucra al FCHRIIa;


este alotipo, conocido como H131, est asociado con una baja afinidad de IgG2.
Se ha demostrado que in vitro hay una disminucin en la fagocitosis por IgG2
mediada por opsoninas. Numerosos estudios han demostrado que los individuos
con FCHRIIa--H131, asociado al Na2 del FCHRIIb, son ms susceptibles a infec-
ciones por meningococos, y se ha demostrado que existe una alta frecuencia de
FCHRIIa--R131/R131 o FCHRIIIb--Na2/Na2 en pacientes con meningococcemia,
infeccin fulminante por meningococo o choque sptico por meningococo.6--8

Manano unido con lectina


La molcula de manano con lectinas (MUL) est involucrada en el reconocimien-
to mediado por opsonizacin y se vincula con serinproteasas para la activacin
102 Sepsis (Captulo 7)

de la va del complemento independiente de anticuerpos. Su deficiencia se ha


asociado con el incremento a la susceptibilidad de infecciones.
Se han descrito tres polimorfismos con cambios en los aminocidos de las
posiciones 52, 54 y 57 (variantes D, C y B de MUL), los cuales resultan en la inca-
pacidad de polimerizacin de la molcula con incremento en su degradacin.
Este fenmeno se asocia con un mayor ndice de hospitalizaciones por infeccio-
nes por meningococo, infecciones en pacientes con lupus eritematoso e incre-
mento en el riesgo de infecciones del tracto respiratorio superior principalmente
por neumococo.6--8

Polimorfismos relacionados con


molculas de la respuesta inflamatoria
Factor de necrosis tumoral alfa
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B) es la primera citocina que se libera
despus de la agresin de un agente infeccioso. Es un activador de la inmunidad
innata y favorece la accin de las clulas fagocticas. Se han sido identificados
diversos polimorfismos en el gen del cromosoma 6, donde se codifica, lo cual ex-
plica en parte su distinta produccin en cada paciente.9
1. Polimorfismo 308G/A. Se encuentra en la porcin promotora, la cual nor-
malmente est ocupada en 80% por un residuo de guanina y en 20% por un
residuo de adenina. Las variantes ms frecuentes pueden ser G/G en 80%,
G/A en 15% y A/A en 5%; la primera se conoce como el alelo TNF--1 y la
segunda como TNF--2.9
2. Polimorfismo TNF--C--Ncol. El intrn que se encuentra entre las secuencias
que codifican TNF--B y TNF--C posee un residuo A en la posicin 1 069,
pero que puede cambiar a G, de manera que se codifican dos subtipos de
TNF--C: el primero TNF--C2 y el segundo TNF--C1. Los sujetos homocigo-
tos TNF--C1 presentan una mayor produccin de este factor, mientras que
los homocigotos TNF--C2 tienen una mayor produccin de TNF--B.9
Se ha demostrado en pacientes con sepsis grave una mayor incidencia de homoci-
gotos para TNF--C2 (42%) contra 10% de TNF--C1, mientras que en los pacientes
que fallecen se ha encontrado una alta incidencia de TNF--C2 y mayores niveles
circulantes de TNF--B.9 Este patrn se repite en los pacientes con neumonas gra-
ves y desarrollo de sndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA).10,11

Interleucina 1
Se conocen dos tipos de interleucina 1 (IL--1): IL--1B e IL--1C. Se codifican en
tres genes diferentes localizados en el brazo largo del cromosoma 2, que se deno-
Fisiopatologa del choque sptico 103

minan IL--1B, IL--1C e IL--1ra, respectivamente. La IL--1B posee 7 alelos segn


las repeticiones en tndem de 46 pares; la IL--1C posee dos alelos en el exn 5 y
el gen de la IL--1ra tiene un nmero variable de repeticiones en 86 pares de bases
con 5 alelos en el intrn 2. El gen IL--1C tiene dos polimorfismos en las posiciones
511 y 3 593, que influyen directamente la produccin de IL--1.12--15
El polimorfismo ms estudiado es el alelo de la IL--1ra, que se ha encontrado
con alta frecuencia en adultos con sepsis severa, pero no se ha relacionado con
el incremento en el riesgo de muerte. La mayor incidencia del polimorfismo del
gen IL--1ra homocigoto se vincula con un mayor ndice de muerte.13

Interleucina 6

El gen de la interleucina 6 (IL--6) se encuentra en el cromosoma 7 y se han identi-


ficado mltiples polimorfismos, de los cuales el que se localiza en la posicin 174
est relacionado directamente con sepsis grave y desarrollo de disfuncin orgni-
ca. En esta posicin existe un polimorfismo que consiste en un cambio de guanina
por citocina, donde el alelo G es el que ms se asocia con niveles altos de IL--6.12,15
Se ha demostrado que en los pacientes quirrgicos spticos no existe asocia-
cin entre el genotipo GG y los niveles de IL--6; por el contrario, la mortalidad
fue menor en los sujetos homocigotos, a diferencia de los sujetos heterocigotos,
que fallecieron y tenan niveles elevados de IL--6. Contrario a estos hallazgos, el
genotipo GG se vincula con ms fuerza con la sepsis neonatal en infantes prema-
turos y el genotipo GC es protector.14

Interleucina 10

La principal accin de la interleucina 10 (IL--10) es la inhibicin en la sntesis de


otras citocinas inflamatorias. El gen que codifica la IL--10 se encuentra en el cro-
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mosoma 1 y tiene diversos polimorfismos en su regin promotora: 1082 G/A, 819


C/T y 592 C/A. La traduccin clnica de estos polimorfismos es discordante y los
estudios ms recientes han demostrado conclusiones contradictorias, ya que en
algunos estudios se ha demostrado que el genotipo hiperproductor de IL--10 GG
era significativamente menos frecuente en los pacientes que ingresaban en las
unidades de cuidados intensivos; sin embargo, en otros estudios se ha demostrado
que el gen hipersecretor de IL--10 G/G se asocia con sepsis grave y disfuncin
orgnica mltiple.11,12,16

Otros polimorfismos relacionados con la sepsis

1. Protena de choque txico.


104 Sepsis (Captulo 7)

Cuadro 7--1. Polimorfismos genticos vinculados con la sepsis


Gen Polimorfismo Consecuencias del cambio Caractersticas
HSP70--2 +1267 G/A +1267 G asociada con disminu- +1267 G no asociado con sep-
cin de HSP70--2 RNAm sis o mortalidad en adultos
+1267 A asociado con choque
sptico, pero no con mortali-
dad en adultos con CAP
ECA I/D DD asociado con un incremento DD asociado con ms enferme-
srico y tisular de ECA dades graves por meningo-
coco en nios
DD vinculado con SIRA y mor-
talidad en adultos con SIRA
No hay asociacin con la morta-
lidad en los infantes prematu-
ros
PAI--1 4G/5G 4G asociada con niveles eleva- 4G asociado con choque sp-
dos de IAP--1 tico por meningococo
PS--B +1580 T/C C asociada con glucosilacin +1580 C asociado con sepsis y
entrecruzada--N SIRPA, pero no con mortali-
dad en adultos con NAC
ECA: enzima convertidora de angiotensina; D: insercin--delecin; SIRA: sndrome de insuficien-
cia respiratoria aguda; IAP--1: inhibidor del activador del plasmingeno; PS--B: protena surfactante
B; NAC: neumona adquirida en la comunidad.

2. Enzima convertidora de angiotensina (ECA).


3. Activador del inhibidor tipo 1 del plasmingeno.
4. Protena surfactante B (cuadro 7--1).4--7

La respuesta que el organismo desencadena ante un estmulo infeccioso depen-


der entonces en un porcentaje considerable de la susceptibilidad gentica que
el husped presente, as como tambin del tipo de microorganismo infeccioso;
aunque la respuesta final (inflamacin descontrolada) es mediada por los mismos
mecanismos fisiopatolgicos, la respuesta inicial y el mecanismo desencade-
nante varan.

Sepsis por gramnegativos

Se sabe que la sepsis secundaria a infeccin por gramnegativos se desencadena


en respuesta a la liberacin de lipopolisacridos (LPS) al torrente sanguneo,
donde interactan con la primera lnea de defensas innatas que intentan bloquear
la infeccin: anticuerpos, albmina, lipoprotenas de alta intensidad (HDL) y BPI
(bactericidal permeability increasing protein), expresada por polimorfonuclea-
res (PMN), monocitos y macrfagos (M/M), y eosinfilos.17,18
Fisiopatologa del choque sptico 105

El LPS, los inmunocomplejos circulantes, los reactantes de fase aguda y los


receptores, como lecitina unida a manano, activan ambas vas del complemento.
El objetivo es el ataque a las membranas de los patgenos o las clulas infectadas
a travs de la formacin de poros por medio del complejo de ataque a la mem-
brana C5b--9. El C5a tiene distintas acciones con trascendencia proinflamatoria,
se eleva segn la gravedad del cuadro sptico y se relaciona de forma directa con
la sobrevivencia y la disfuncin orgnica. La produccin de C5a se asocia con
un efecto procoagulante, alteracin de la gnesis de citocinas y de la actividad
sobre la produccin de aniones superxidos por los neutrfilos, liberacin de
enzimas granulares por los fagocitos, vasodilatacin y aumento de la permeabili-
dad capilar.17,18
El LPS que contina circulante se une a la PLLP y forma el complejo LPS--
PLLP, que se une a los receptores de la pared celular CD14 en los macrfagos,
activando la secuencia de seales intracelulares a travs del complejo TLR4, lo
cual estimula la va de seales para la activacin de factor nuclear kappa--B (NF--
LB) y la subsiguiente transcripcin gentica.
En las clulas donde no existen receptores CD14 (como en las clulas endote-
liales, las clulas dendrticas, los fibroblastos y las clulas del msculo liso) esta
cascada se inicia cuando el complejo LPS--PLLP se une a CD14 soluble circu-
lante en el plasma y a otros receptores de la pared celular que reconocen la LPS
como el MSR (macrophage scavenger receptor), canales de K+ y receptores
CD11/CD18.17,18
A travs de la fosforilizacin y la unin a una protena TRAF6 (tumor necrosis
factor receptor associated factor--6) se activa la cinasa MAP3K (mitogen--acti-
vated protein kinase), la cual acta directamente sobre el complejo IKK (inhibi-
tor KB kinase) que precisa la protelisis a travs del sistema ubiquitina del inhibi-
dor, para liberar los dmeros del NF--LB (RelA p65, c--Rel, RelB, p50 y p52), que
translocan el ncleo y permiten la transcripcin y sntesis de un ARN mensajero
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que induce la produccin de citocinas y otras molculas proinflamatorias y algu-


nas antiinflamatorias.
Las clulas pueden tambin responder a la LPS por una va distinta, a travs
de receptores intracelulares llamados protenas NOD (nucleotide--binding oligo-
merization domain), que tambin presentan dominios ricos en leucina, los cuales
interactan con el muramil dipptido (NOD2) o el muramil tripptido (NOD1),
la unidad menor de peptidoglicano comn a grampositivos y a gramnegativos.
La expresin de NOD1 y de NOD2 genera una respuesta al LPS.17,18--22

Sepsis por grampositivos

La respuesta debida a infeccin por grampositivos puede desencadenarse a travs


de dos mecanismos:
106 Sepsis (Captulo 7)

1. Produccin de exotoxinas que actan como superantgenos.


2. Por componentes de la membrana celular que actan como activadores:
peptidoglicanos, cido lipoteicoico, lipoprotenas y modulina.

Estos componentes interactan en la membrana celular con el TLR2 y son menos


activos que el LPS. Los superantgenos son molculas que se unen a las clulas
presentadoras de antgeno que participan en el MHC--II (major complex histo-
compatibility class II) y tambin a las cadenas VC de los receptores de clulas T,
activando la produccin masiva de citocinas proinflamatorias. Los superantge-
nos tienen afinidad con diferentes alelos HLA; por ejemplo, el superantgeno
SPEA (streptococcal pyrogenic exotoxin A) muestra una mayor afinidad por el
HLA--DQ que por el HLA--DR, lo cual explica la selectividad de presentacin
del choque txico (figura 7--1).17--22
Independientemente del microorganismo desencadenante, la evolucin de la
respuesta inflamatoria est modulada por una serie de mediadores qumicos y ce-
lulares que actan en conjunto y en sucesin; si bien la respuesta aguda inicial
se da en el sitio de lesin, la respuesta inflamatoria se puede propagar por todo
el organismo a travs de la red de interconexin celular y humoral. La respuesta
local consiste en el tejido conjuntivo vascularizado incluidos el plasma, las c-
lulas circulantes y los vasos sanguneos y los componentes celulares y extrace-
lulares del mismo. Esta cascada de activacin tiene lugar en el territorio de la mi-
crocirculacin, donde las clulas endoteliales estimuladas por la unin LPS--
LBP--CD14 o superantgeno expresan molculas de adhesin, como ICAM,
ELAM y VCAM, que atraen a los polimorfonucleares para iniciar el rodamiento,
fijarse en la pared e iniciar la diapdesis hacia el foco infeccioso; de manera
secundaria, la activacin de factores de transcripcin hacen que se liberen citoci-
nas proinflamatorias que actan sobre otras clulas sanguneas (linfocitos T y B,
clulas natural killer NK) en un fenmeno de autorregulacin sobre el pro-
pio MM, sobre mdula sea, sobre rganos blanco (sistema nervioso central, h-
gado, glndulas suprarrenales, sistema adiposo y msculos estriados) y quiz so-
bre el sistema nervioso perifrico. Se produce una mayor cantidad de xido
ntrico (NO) fundamentalmente a partir de la iNO--sintetasa inducible, sobre todo
de monocitos y clulas endoteliales. Hay activacin de la coagulacin con sobre-
expresin de factor tisular (FT), activacin de factor VII y formacin de com-
plejo, que desencadena la activacin de fibrinlisis, antitrombina III [AT--III],
factor tisular, trombomodulina y deplecin de protena C, que conducen a un atra-
pamiento plaquetario, formacin de microtrombosis y respuesta celular generali-
zada con activacin de secrecin masiva de interleucinas antiinflamatorias y pro-
inflamatorias.17--22
Las citocinas conforman un sistema de modulacin de respuesta proinflamato-
ria y antiinflamatoria, y tienen sus propios receptores, que estn localizados en
Fisiopatologa del choque sptico 107

LPS TLR4
LBP CD--14

TIR
CD11b/D18

NOD
MAP3K

IKB
NF--KB

A
Linfocito CD4
Interleucinas:
IL--1
INF--g
TNF
Superantgeno

CMH II

B Macrfago

Seal activadora Molcula inflamatoria

Membrana celular

ILB--cinasa
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Degradacin
IL--BB p65

p50 NF--kB
Citoplasma

RNAm
DNA

Gen inflamatorio
Ncleo

Figura 7--1. Mecanismos de respuesta inicial segn patrn microbiano. A. Vas de acti-
vacin de bacterias gramnegativas. B. Vas de activacin por superantgeno de bacte-
rias grampositivas. C. Activacin del factor nuclear KB.
108 Sepsis (Captulo 7)

las membranas celulares y se unen al dominio extracelular de su receptor para ac-


tivar las tirosincinasas intracelulares. Una vez que la seal se inicia, la citocina
con su componente extracelular del receptor se disocia y forma un complejo solu-
ble que puede ser detectado en el plasma. La respuesta inflamatoria secundaria
mediada por citocinas constituye un mecanismo fundamental en la respuesta in-
munitaria, donde participan numerosas cascadas moleculares; las ms estudiadas
son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B), la interleucina 1 (IL--1), la inter-
leucina 6 (IL--6), el interfern H (IFN--H), la interleucina 18 (IL--18), las quimioci-
nas, como la interleucina 8 (IL--8), y la familia de las protenas quimiotcticas de
monocitos MCP (monocyte chemotactic protein), que atraen a los polimorfonu-
cleares y activan a los macrfagos.
El TNF fue la primera citocina implicada en la patognesis de la sepsis. Los
niveles sricos de TNF se encuentran elevados en los pacientes con sepsis, aun-
que dicha elevacin depende de la gravedad y del tipo de proceso sptico, as
como de la presencia de receptores solubles circulantes y de su relativamente cor-
ta vida media, lo cual explica los diversos estudios clnicos con bloqueadores de
TNF, que no han mostrado beneficios.
En el estudio INTERSEPT3 se emple un anticuerpo monoclonal diseado
contra el TNF--B recombinante en 564 enfermos con choque sptico y no se en-
contr ningn beneficio en la sobrevivencia a los 28 das frente al grupo control,
aunque se logr prolongar la sobrevivencia en el grupo tratado y alargar el tiempo
de aparicin de la primera falla orgnica. El estudio North American Sepsis Trial
(NORASEPT I) tuvo hallazgos similares en 994 enfermos, de los cuales 478 te-
nan choque sptico; en l se emple un anticuerpo monoclonal frente al TNF--B,
pero no se encontraron diferencias con respecto a la mortalidad entre los grupos
de tratamiento y el grupo placebo.23--25
Algo similar ocurre en la teraputica dirigida al receptor p55 en pacientes con
sepsis, con choque y sin l, con diferentes dosis frente al placebo, ya que no se
ha demostrado un descenso significativo de la mortalidad, aunque en el subgrupo
de pacientes ms graves los que reciban la dosis ms elevada mostraban una ten-
dencia hacia una reduccin de la mortalidad al vigsimo octavo da; no obstante,
los nuevos estudios multicntricos no han podido probar esta hiptesis.23--25
La IL--1 es otra citocina proinflamatoria que involucra a una familia de media-
dores que comprende dos formas con distinto peso molecular: la IL--1B y la
IL--1C, de las cuales la segunda es la ms estudiada. Ambas tienen dos tipos de
receptores (I y II) que al activarse inducen una seal de transduccin que desenca-
dena la activacin de factores de transcripcin, como el factor nuclear kappa--
beta (NF--LC) y la protena 1 de activacin (AP--1).
El NF--LC regula la expresin de muchos genes involucrados en respuestas in-
munitarias e inflamatorias. No obstante, no es el nico factor de transcripcin in-
volucrado en la regulacin de estos genes. En conjunto con otros factores, como
Fisiopatologa del choque sptico 109

el AP--1 y la interleucina 6, participa en la activacin y en la perpetuidad de la


respuesta inflamatoria para volverla crnica.23--26
El NF--LC acta a nivel nuclear estimulando la sntesis de citocinas proinfla-
matorias, quimiocinas y enzimas que generan mediadores de inflamacin, recep-
tores inmunitarios y molculas de adherencia. La activacin de NF--LC lleva a un
aumento coordinado en la expresin de muchos genes, cuyos productos son las
respuestas inflamatorias e inmunitarias. No obstante, el bloqueo de la activacin
de NF--LC durante periodos prolongados puede ocasionar efectos deletreos,
pues se ha demostrado que la deficiencia del componente p65 del NF--LC es letal
y se vincula con anormalidades del desarrollo. La falta del componente p50 pro-
duce deficiencias inmunitarias y una susceptibilidad aumentada a las infeccio-
nes. El NF--LC estimula la inflamacin por va del xido ntrico, de la sntesis de
prostaglandinas y de la produccin de TNF e IL--1, lo cual amplifica la respuesta
inflamatoria. Por otro lado, el NF--LC estimula la respuesta inmunitaria innata a
travs de la secrecin de defensinas, quimiocinas, citocinas y molculas de adhe-
rencia. Finalmente, el NF--LC activa varios genes antiapoptsicos, incluso inhibi-
dores de las caspasas, lo cual constituye un efecto que potencia el crecimiento de
placas aterosclerticas.18,20,26
Otras protenas que participan en la sntesis de citocinas, como la HMGP 1
(high mobility group protein 1) (protena cromosmica no histona que existe bajo
distintas formas en la unin a la membrana citoplsmica y nuclear), tienen la fun-
cin principal de estabilizar los nucleosomas, para facilitar la transcripcin de
genes y modular la actividad de los receptores esteroideos. Se considera un me-
diador tardo de la sepsis y en altas concentraciones se ha relacionado con una
evolucin negativa del paciente. Su bloqueo con anticuerpos policlonales ha de-
mostrado que protege de las endotoxemias letales y de la lesin pulmonar aguda.
La IL--1 presenta una relacin clara con la mortalidad. Su papel como media-
dor es muy similar al del TNF, ya que acta de forma coordinada compartiendo
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rganos diana, mientras que en otras acta de manera independiente. La familia


cuenta con antagonistas de receptores de IL--1 (IL--1ra), que son inhibidores solu-
bles circulantes que se unen a los receptores y se liberan siempre tras la elevacin
plasmtica de IL--1, por lo que constituyen un mecanismo de autocontrol de la
respuesta inflamatoria, como en el caso del TNF. No obstante este fundamento
terico, la administracin de IL--1ra recombinante humana en bolo seguida de in-
fusin durante 72 h no demostr una reduccin estadsticamente significativa de
la mortalidad.18,20,27
La IL--6 es un mediador con actividad ambivalente y se ha demostrado que no
es un mediador directo, sino un marcador de inflamacin sistmica, que refleja
solamente los efectos netos de la produccin previa de TNF e IL--1, aunque puede
ser proinflamatoria slo en presencia de otros mediadores. Se ha demostrado que
la infusin de IL--6 provoca fiebre, pero no produce los efectos hemodinmicos
110 Sepsis (Captulo 7)

del TNF o IL--1, aunque sus niveles plasmticos son los que ms se correlacionan
con el riesgo de muerte; no obstante, estos niveles descienden rpidamente a pe-
sar de una mala evolucin. Aunque se sugiere la posibilidad de que el descenso
de la IL--6 se asocie con la resolucin de la sepsis, esto no queda claro, porque
el descenso tras las primeras 24 a 48 h se encuentra tanto en pacientes que sobre-
viven como en pacientes que fallecen, aunque se ha demostrado que los niveles
permanecen altos en los que sobreviven al choque sptico.18,20,28
La IL--8 es un pptido que, junto con una superfamilia de 10 o ms citocinas
proinflamatorias, se ha designado como quimiocina. La IL--8 es la interleucina
quimiotctica prototipo que produce la estimulacin de la quimiotaxis de leuco-
citos, el aumento de la liberacin de enzimas lisosomales y la sobrerregulacin
de receptores del complemento. Cuenta con dos receptores de alta afinidad: I y
II, de los cuales el II es compartido por otros mediadores; la seal de transduccin
se efecta a partir de la movilizacin del calcio intracelular y la activacin de la
proteincinasa C. La IL--8 se detecta en el suero de los pacientes con sepsis, aunque
slo en pocos trabajos se ha correlacionado con la mortalidad.
Al mismo tiempo que se desencadena la respuesta proinflamatoria se produce
un efecto de contrarregulacin. Esta respuesta alterna se caracteriza por la pro-
duccin de antagonistas de los receptores solubles para el TNF y la IL--1, recepto-
res seuelo de la IL--1, inhibidores del complemento y sntesis de citocinas antiin-
flamatorias, como la IL--10, el factor de crecimiento transformante beta (TGF--C)
y la IL--4.
La intensidad de esta respuesta antiinflamatoria depender del predominio de
la va de diferenciacin celular que se establezca entre los linfocitos Th0, sea a
linfocitos Th1 (proinflamatorios) o a linfocitos Th2 (antiinflamatorios); esta dife-
renciacin est mediada por diversos factores, como el tipo de patgeno, el tamao
del inculo y el lugar de la infeccin, pero entre ellos la presencia de citocinas
dominantes puede determinar el proceso (IL--2 para Th1 e IL--4 para Th2).
La IL--10 es una citocina antiinflamatoria con actividades de supresin de
IFN--H por parte de los linfocitos T cooperadores y las clulas NK, y de supresin
de citocinas proinflamatorias (TNF, IL--1, IL--6 e IL--8) por los monocitos, ade-
ms de que estimula al mismo tiempo la produccin de IL--1ra. Los enfermos con
choque sptico presentan niveles elevados de IL--10 independientes de la presen-
cia o ausencia de infeccin documentada, correlacionados con la presencia de
bacteriemia y con la gravedad del choque por escala APACHE II. Aunque la
IL--10 y el TGF--C actan como citocinas antiinflamatorias y ayudan a controlar
la sepsis, este efecto puede desencadenar un estado de inmunosupresin y evolu-
cionar de un estado de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) a una respuesta
sistmica contrainflamatoria (CARS) y finalmente a inmunosupresin y muerte,
los cuales son fenmenos de un amplio espectro de respuesta englobados en el
llamado sndrome de CHAOS (figura 7--2).17--22,28
Fisiopatologa del choque sptico 111

Dentro de los mecanismos contrarreguladores se desencadena la apoptosis, la


cual se produce en los linfocitos B, las clulas T CD4, las clulas dendrticas y
las clulas epiteliales gastrointestinales, y facilita la produccin de citocinas anti-
inflamatorias que dificultan o disminuyen la respuesta al patgeno; de manera
secundaria hay una disminucin en la produccin de anticuerpos y en la activa-
cin de los macrfagos, as como bloqueo en la presentacin de antgenos. La
apoptosis generalizada se desencadena por falla del sistema antiapoptsico, que
lleva a una prdida de la estructura de la mitocondria, liberacin de citocromo C
y estimulacin del factor APAF--1 (apoptotic protease--activating factor), o bien
por ligandos que se unen a los receptores de la familia TNF, como el TRAIL
(TNF--related apoptosis--inducing ligand) y el FAS--L. Ambos mecanismos acti-
van la cascada de las caspasas, que induce la degradacin del material gentico
y de las protenas celulares estructurales.17--22,28

Respuesta inflamatoria a los hongos

Con la aparicin cada vez ms frecuente de pacientes con compromiso inmunita-


rio (cncer, infeccin por VIH, etc.), ha surgido un creciente nmero de infeccio-
nes por hongos oportunistas. La respuesta inmunitaria depender en mayor parte
del tipo de hongo infeccioso, as como del sitio infectado.
Estos microorganismos han desarrollado mecanismos de evasin en las prime-
ras barreras de defensa. Los ms representativos son, sin duda, la capacidad que
tienen para infectar a las clulas mononucleares, para funcionar de manera simi-
lar a un parsito y para diseminarse a todo el organismo.
Diversos mecanismos estn involucrados en la respuesta inmunitaria a los
hongos, mediados principalmente por mecanismos celulares dependientes de
macrfagos, neutrfilos y monocitos, y de manera secundaria por las citocinas
inflamatorias y proinflamatorias, as como componentes de la cascada del com-
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plemento. Uno de los primeros efectores celulares que responden ante la infec-

Respuesta

C. H. A. O. S.
Compromiso Homeostasis Apoptosis Disfuncin Supresin
cardiaco orgnica del sistema
Choque inmunitario
Muerte con
Predominio CARS y SIRS mnima
del SIRS Balance inflamacin SIRS CARS

Figura 7--2. Sndrome de CHAOS.


112 Sepsis (Captulo 7)

cin por hongos son las clulas dendrticas, las cuales se encargan de capturar,
procesar y presentar antgeno, y de estimular de manera secundaria la diferencia-
cin de las clulas CD4, generando un desequilibrio entre el predominio de inter-
leucinas producidas por clulas Th1 o Th2. Todos ellos constituyen mecanismos
muy importantes en la respuesta inicial a algunas infecciones por hongos y a la
diseminacin de la infeccin (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans
y Candida albicans).29,30
La pared los hongos cuenta con muchos mecanismos de defensa que evaden
la repuesta del husped, principalmente la lisis mediada por el complemento. La
respuesta innata del organismo ante los componentes de la membrana de los hon-
gos incluye receptores de betaglucagn, receptores de manosa y receptores TLR
(2, 4 y 9). Asimismo, se han reconocido patrones de respuesta a productos micro-
biolgicos determinados, mediados por receptores, como MyD88, que desenca-
denan la activacin de molculas intracelulares y de segundos mensajeros para
facilitar la sntesis de citocinas.
Varias citocinas son partcipes de la respuesta inmunitaria a los hongos, entre
las cuales se incluyen la IL--1, la IL--6, la IL--8, la IL--10, la IL--12, la IL--15, el
TNF--B y el TGF--C. De la produccin de ellas dependen la diferenciacin y el
predominio de la respuesta inmunitaria (Th1 o Th2), as como de los efectos de
las clulas T reguladoras (Treg), las cuales se encargan de atenuar la respuesta
Th1 (proinflamatoria) y de inducir tolerancia inmunitaria, un mecanismo ligado
directamente con la capacidad invasora de diferentes hongos.
Las manifestaciones clnicas que se observan son secundarias a la activacin
no controlada de la respuesta inmunitaria y evolucionan en un espectro amplio
de manifestaciones, de las cuales la ms grave es la disfuncin orgnica (DOM),
caracterizada por la disfuncin progresiva de varios sistemas orgnicos interde-
pendientes. Por lo tanto, el sndrome es una agrupacin de signos y sntomas con
una patogenia comn y distinta etiologa. La DOM representa un continuo de al-
teraciones en la funcin orgnica a partir de los patrones fisiolgicos (figura 7--3).

CONCLUSIONES

1. La respuesta inflamatoria es un mecanismo complejo y dinmico, que de-


pende de cada husped.
2. Existen factores genticos que modulan la respuesta inflamatoria para ha-
cerla ms intensa o bien para atenuarla y hacerla menos agresiva.
3. Se llama polimorfismo gentico a la frecuencia de repeticin de un alelo en
ms de 1% en una poblacin estable.
4. Los principales polimorfismos genticos se encuentran en las molculas de
sealizacin, los mediadores de la respuesta inmunitaria, como las interleu-
Fisiopatologa del choque sptico 113

Infeccin

Productos microbianos (endotoxina--LPS/exotoxina--peptidoglicanos)

Respuesta inflamatoria celular (plaquetas--neutrfilos--monocitos/macrfagos

Activacin Liberacin Citocina TNFB, xido ntrico Complemento


plaquetaria de factor IL--1, IL--6, IL--10 Formacin de
tisular radicales libres

Disfuncin endotelial

Fuga Trombosis Adhesin Hipoxia Apoptosis Tono Dao por


capilar microvascular celular tisular vascular radicales
alterado libres

Disfuncin orgnica mltiple

Estado IO Orina Hipotensin Tromboci- Llenado Acidosis


mental < 30 < 0.5 Taquicardia topenia capilar metab-
alterado taquipnea mL/kg/h n dmero-- pobre lica
D n lactato
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MUERTE

Figura 7--3. Vas para el desarrollo de disfuncin orgnica mltiple.

cinas, y en otras molculas involucradas en la respuesta orgnica a la infec-


cin.
5. El factor NF--LC es uno de los principales factores de sealizacin con acti-
vidad en el DNA, que estimula la transcripcin de genes que codifican la
sntesis de molculas inflamatorias.
114 Sepsis (Captulo 7)

6. La respuesta inmunitaria que se presenta ante una infeccin por hongos de-
pende del tipo y del sitio de la infeccin, y est regulada principalmente por
mediadores celulares.

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116 Sepsis (Captulo 7)
8
Disfuncin de la coagulacin y
tromboprofilaxis en sepsis
Stella Maris Calvo

INTRODUCCIN

Inicialmente la inflamacin se destac como el proceso dominante en la evolu-


cin de la sepsis hacia la disfuncin orgnica mltiple (DOM). El paradigma ac-
tual de la sepsis es la disfuncin de la homeostasis junto con la activacin simult-
nea de la inflamacin y la coagulacin, unidas a una disminucin de la fibrinlisis
y de los mecanismos anticoagulantes.
El conocimiento de la relacin entre inflamacin, el endotelio y la coagulacin
en la sepsis es fundamental para entender el papel de nuevas teraputicas que re-
duzcan una mortalidad que no ha cambiado en los ltimos aos.
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NUEVO MODELO DE LA COAGULACIN

Este modelo es complejo e involucra diferentes superficies celulares aparte del


endotelio,1 en el cual los receptores comparten mltiples interacciones con otros
sistemas,2 y se superpone a los mecanismos que desencadenan la apoptosis celu-
lar. Tiene tres fases sucesivas:

S Fase inicial. El factor tisular (FT) se expresa a nivel subendotelial para


activarse requiere la disrupcin del endotelio y, en menor grado, en clu-
las circulantes. El complejo FT--factor VII (FVII) (complejo tenasa extrn-

117
118 Sepsis (Captulo 8)

seco) activa directamente los factores IX (FIX) y X (FX) sobre una superfi-
cie celular formando pequeas cantidades de trombina (T), que a su vez
activan las plaquetas.
S Fase de amplificacin. El FIX con factor VIII (FVIII) (complejo tenasa in-
trnseco) amplifica la respuesta sobre la plaqueta al producir FXa y gran
cantidad de T, que acelera la activacin plaquetaria e integra sistemas de
retroalimentacin activando los factores XI, IX, VIII y V. La T es el efector
ms importante que estimula la agregacin plaquetaria; asimismo, ampli-
fica la coagulacin y la inflamacin al activar los neutrfilos y el endote-
lio,3,4 convirtindose as en el nexo entre la lesin tisular, la inflamacin y
la coagulacin. Tiene, adems, propiedades antiinflamatorias, anticoagu-
lantes, antitrombolticas y de estimulacin de la proliferacin celular.2,4
S Fase de propagacin. Por medio de mecanismos de retroalimentacin entre
la T y las plaquetas, as como por la activacin de los factores, se producen
grandes cantidades de FXa formando el complejo protrombinasa, que con-
vierte protrombina en T. La T transforma el fibringeno en monmeros de
fibrina que se polimerizan y forman la matriz fibrosa que refuerza el co-
gulo y rodea las bacterias, para facilitar su fagocitosis.5 La T activa el FXIII,
que estabiliza el cogulo. La coagulacin interacta, a travs del FXII, con
el sistema de cininas, el complemento y el sistema fibrinoltico.

MECANISMOS ANTITROMBTICOS
QUE REGULAN LA COAGULACIN

Inhibidor plasmtico del factor tisular (TFPI). Se une al FXa inhibindolo y for-
mando un complejo que impide la produccin del complejo FVII--FT. Acta so-
bre el endotelio, al que se une por proteoglicanos. El TFPI es un cofactor de la
heparina y se libera del endotelio al administrar heparina.
Antitrombina (AT). Acta inhibiendo las serinas proteasas, sobre todo FXa y
T. Circula libremente en el plasma y cambia su configuracin en los glicosamino-
glicanos del endotelio acelerando su unin a la T (complejos T--AT). Exhibe pro-
piedades antiinflamatorias por medio de la liberacin de prostaciclina3 e inmuno-
modulatorias directas sobre las clulas limitando las vas de sealizacin, como
la translocacin del factor nuclear LC (FN LC), y atenuando la produccin de cito-
cinas y la actividad quimiostsica; asimismo, limita la adherencia de clulas al
endotelio.6
Protena C (PC). En la superficie endotelial la T se une a la trombomodulina
(TM), un cofactor que predomina en el endotelio de la microcirculacin7 y que
cambia la especificidad de la T y reduce su actividad anticoagulante.2,3 La activa-
Disfuncin de la coagulacin y tromboprofilaxis en sepsis 119

cin de la PC requiere un receptor endotelial de la PC (EPCR). El complejo PC


activada (aPC)--protena S inactiva a FV y FVIII.
La aPC suprime la formacin de T7,8 y aumenta la fibrinlisis al neutralizar lo
que inhibe al activador del plasmingeno 1 (PAI--1),2 e inhibe el efecto activador
de la T sobre el inhibidor de la fibrinlisis activable por T (TAFI); de este modo
se reduce su efecto antifibrinoltico.7,9
Tanto la TM como la aPC y el EPCR tienen diferentes funciones reguladoras
sobre la coagulacin, la fibrinlisis, la inflamacin y la apoptosis, integradas para
mantener la homeostasis.2,10
La aPC tiene propiedades antiinflamatorias indirectas ya que, al inhibir la ge-
neracin de T, interfiere sus actividades proinflamatorias (activacin plaquetaria,
quimiotaxis inducida por las citocinas para monocitos y neutrfilos y up--regula-
tion de las molculas de adhesin de leucocitos);2,10 las acciones antiinflamato-
rias directas de la aPC (inhibicin directa de la expresin de FT y factor de necro-
sis tumoral--B [TNF--B]) se realizan a travs de la activacin del FN LC, la
sealacin de citocinas, up--regulation de las molculas de adhesin de superficie
leucocitarias y las interacciones entre los leucocitos y el endotelio.2,4,10 Tambin
posee caractersticas antiapoptsicas independientes2,10 y tiene la capacidad de
estabilizar membranas.7 La va de la PC sobre las clulas endoteliales se consi-
dera un mecanismo autocrino que protege el endotelio durante la inflamacin. La
fibrinlisis contrabalancea la coagulacin y se inicia inmediatamente. El activa-
dor tisular del plasmingeno (t--PA) y el activador del plasmingeno tipo uroci-
nasa (u--PA) del endotelio transforman el plasmingeno del cogulo en plasmina
que degrada los monmeros de fibrina y genera los productos de degradacin del
fibringeno (PDF), como el dmero D (DD).
La fibrinlisis est regulada por dos inhibidores cuya formacin es estimulada
por la T: PAI--1 y TAFI, tambin con propiedades antiinflamatorias.2
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RELACIN ENTRE EL ENDOTELIO,


LA INFLAMACIN Y LA COAGULACIN

La inflamacin es una respuesta local inespecfica al dao tisular. En la infeccin


se liberan, simultneamente, mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios
cuyo equilibrio activa las defensas y permite limitar y erradicar el germen, as
como reparar los tejidos y cicatrizar. En la sepsis se pierde este equilibrio, que
genera dao endotelial expresado como activacin, disfuncin o lesin, segn la
intensidad y la duracin del estmulo.11 Hay un estado procoagulante, proinfla-
matorio y antifibrinoltico difuso, en el cual mltiples estirpes celulares liberan
citocinas proinflamatorias. El endotelio es el rgano clave para mantener la ho-
120 Sepsis (Captulo 8)

meostasis11 y una fbrica de factores anticoagulantes (TFPI, heparn, TM, acti-


vador del factor tisular del plasmingeno y ERCP) y procoagulantes (FT, factor
de von Willebrand y PAI--1).5,12 El dao endotelial estimula la coagulacin, inhi-
be la fibrinlisis al consumir sus promotores naturales y exacerba an ms la in-
flamacin perpetuando y amplificando el proceso.4,5 La coagulacin estimula la
inflamacin y viceversa.
Los productos bacterianos interactan con diferentes receptores especficos
activando el FN LC en los monocitos y produciendo citocinas proinflamatorias.
Las citocinas atraen, a su vez, neutrfilos activados a la zona de inflamacin que
liberan enzimas proteolticas y radicales libres de O2, los cuales amplifican el
dao tisular y endotelial al estimular su apoptosis.4 Las citocinas estimulan el en-
dotelio, que expresa molculas de adhesin celular (E--selectina y P--selectina),
promotoras de adhesin de neutrfilos, proteasas, prostaglandinas y leucotrienos,
y liberan FT del endotelio y de monolitos activados. El FT es un mediador clave
entre los procesos inmunitarios y la coagulacin, y los activa simultneamente.
En la sepsis se alteran los mecanismos de anticoagulacin, con menor expre-
sin de la TM y del ERCP del endotelio, e impiden que la T module la ampliacin
de la coagulacin y la inflamacin, y que active la PC a lo que se suma consumo
aumentado9 a lo que se suma un mayor consumo, una menor sntesis y prdidas
por hiperpermeabilidad vascular y menos protena S libre.3 Se pierde la down
regulation de FVIII y FV, y en la accin del PAI y el TAFI sobre la fibrinlisis,
lo cual perpeta el mecanismo de la coagulacin.9 Hay un dficit adquirido de AT
por consumo, menor sntesis y mayor degradacin,7,9,13 as como hiperpermeabi-
lidad capilar.3,13 La falta de expresin de heparina endgena hace que la AT y el
TFPI acten menos9 al reducirse la sntesis de glicosaminoglicanos, que desem-
pean un papel proinflamatorio al participar en todas las etapas de la migracin
de leucocitos a travs de membranas.7 Al mismo tiempo, se suprime la fibrinli-
sis con aumento de la actividad de PAI--1 y disminucin de la actividad de t--PA
y los niveles de plasmingeno. La supresin de la fibrinlisis, unida a la activa-
cin de la coagulacin, favorece la formacin de trombosis microvascular, hipo-
xia e isquemia tisular en la microcirculacin, lo cual podra contribuir a la evolu-
cin hacia la DOM y la muerte.13,14 Se discute que sea sta su causa nica y
principal.15 Los datos experimentales sugieren que la alteracin de la microcircu-
lacin en la sepsis refleja ms las alteraciones endoteliales y plaquetarias que la
formacin de microtrombos.7,15
En la sepsis, el desequilibrio en la homeostasis vara de un lecho vascular a
otro dependiendo del endotelio que regula la homeostasis, el tono vasomotor, el
flujo celular y la sobrevida o apoptosis celular.12 Las citocinas proinflamatorias
y los productos bacterianos activan las plaquetas proveyndoles la superficie
ideal para la coagulacin. La T activa plaquetas que segregan protenas proinfla-
matorias.7
Disfuncin de la coagulacin y tromboprofilaxis en sepsis 121

La plaquetopenia en la sepsis grave es multifactorial: seudotrombocitopenia


secundaria, anticuerpos, mecanismos inmunitarios, hematofagocitosis, secues-
tro plaquetario en el endotelio activado y consumo en la coagulacin intravascu-
lar diseminada (CID).5

Clnica

La sepsis severa es una de las causas ms frecuentes de CID, caracterizada por


coexistencia simultnea de trombosis microvascular difusa y sangrado.13 En la
sepsis predomina el estado procoagulante con trombosis microvascular local o
difusa evidenciada como DOM y, a nivel cutneo, con necrosis acral. Son raros
los sangrados debidos a un gran consumo de los factores (de 2 a 6%)16,17 que se
asocian frecuentemente con trombocitopenia, hepatopatas y administracin de
heparina, o durante los procedimientos invasivos.5

Laboratorio

Su presencia implica una disfuncin hematolgica. Plaquetopenia (menor de 150


< 103/mm3) o cada mayor a 50% en 72 h. Aumento de los productos de degrada-
cin de la fibrina y de DD. El fibringeno puede aumentar al inicio del cuadro,
pero en 50% est disminuido.18 Aunque existen discrepancias en las definiciones,
menos de 20% de los pacientes presentan CID ostensible.9 Ninguna prueba por
s sola la diagnostica, por lo que se propuso un puntaje acumulativo que incluye
el recuento plaquetario, los productos de la degradacin de la fibrina, el tiempo
de protrombina y el fibringeno.13
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Tratamiento

Sostn hematolgico

No se recomienda utilizar plasma fresco congelado para corregir discrasias en pa-


cientes sin sangrados o a los que no se les realicen procedimientos invasivos (ni-
vel de evidencia 2D), porque con frecuencia las discrasias leves no se logran co-
rregir con plasma y no se ha demostrado que la correccin de las discrasias
severas beneficie a los pacientes que no sangran.19 Se pueden subsanar las pla-
quetopenias menores a 5 000/mm3, considerar la transfusin de plaquetas entre
5 000 y 30 000/mm3 si hay riesgo significativo de sangrado y llevar las plaquetas
a ms de 50 000/mm3 en pacientes que requieran ciruga o procedimientos invasi-
vos.19
122 Sepsis (Captulo 8)

MODULACIN DE LA INFLAMACIN
Y TRATAMIENTO DE LA SEPSIS

En 1 690 pacientes spticos aleatorizados para recibir aPC recombinante humana


(rhaPC) (drotrecogin B) o placebo durante 96 h, hubo una reduccin absoluta de
6.1% y relativa de 19.4% en las muertes ms significativas de los pacientes ms
graves (APACHE II mayor que 25 o mayor nmero de disfunciones).20 Con me-
nor gravedad (APACHE menor que 25 o una disfuncin), la mortalidad no difiri,
y en los pacientes con ciruga reciente la mortalidad fue mayor en el grupo tra-
tado.21 Las disfunciones respiratoria y hemodinmica se resolvieron ms rpido,
y la hematolgica apareci ms tardamente con rhaPC.22 Su eficacia es mayor
cuando el inicio es precoz.23 Los pacientes tratados con aPC tuvieron mayor san-
grado sin aumento significativo del sangrado intracraneano.20,21,23 El rhaPC est,
pues, contraindicado en los pacientes con riesgo de sangrado o sangrado activo;
de requerirse procedimientos invasivos o ciruga durante su infusin, el rhaPC
se debe interrumpir. Es un medicamento costoso, aunque su relacin costo--bene-
ficio es favorable.24
No se sabe si el beneficio se debe atribuir a las propiedades antiinflamatorias,
antiapoptsicas o anticoagulantes, o a las tres de manera simultnea.10 Existe mu-
cha controversia asociada a estos resultados. El estudio PROWESS se concluy
prematuramente, pero se hizo hincapi en el anlisis de subgrupos que potencial-
mente pueden llevar a resultados errneos, puesto que no hay intencin de tratar
sesgos en la toma de muestras ni en el error de seleccin.19 De los pacientes enro-
lados en el PROWESS, 30% tenan CID manifiesta valorada por el puntaje de
CID, predictor importante de mortalidad, y se observa una tendencia a mayor dis-
minucin del riesgo relativo de muerte en presencia de CID.14 Los estudios de re-
gistros reportan ms sangrados y mayor mortalidad en la prctica diaria,25,26 lo
cual indica que la poblacin que deba beneficiarse est mal definida; los criterios
actuales de gravedad son cuestionables y el tratamiento con rhaPC puede ser dele-
treo en algn subgrupo de pacientes considerados en las indicaciones.25 La identi-
ficacin de los candidatos ms aptos para recibir rhaPc es todava un desafo.10
En un metaanlisis del grupo Cochrane que incluye cuatro estudios con
4 911 pacientes, de los cuales 4 434 eran adultos, no hubo evidencia de reduc-
cin del riesgo relativo de muerte (RR combinado 0.92% con 95% IC de 0.72 a
1.18); tampoco se relacion la eficacia del rhaPC con la gravedad de la sepsis.
Se concluye que entonces no hay pruebas objetivas para el uso de rhaPC en la
sepsis severa y que el rhaPAC se asocia a un riesgo aumentado de sangrado.27
Otro metaanlisis de dos trabajos tampoco encontr beneficios y destac la termi-
nacin precoz del PROWESS.28 Se necesitan ensayos aleatorizados que provean
evidencia de su beneficio;27,28 mientras tanto, no se debera promover su uso.27
Disfuncin de la coagulacin y tromboprofilaxis en sepsis 123

La campaa Sobreviviendo a la sepsis 2008 recomienda considerar su uso en


pacientes con ms de dos disfunciones y APACHE II mayor de 25 si no hay con-
traindicaciones (grados 2B y 2C en pacientes dentro de los 30 das de ciruga).
El nivel de evidencia es de moderada calidad, porque si bien los dos estudios
prospectivos aleatorizados son capaces de ofrecer pruebas directas en relacin
con la mortalidad, las conclusiones se limitaron por las inconsistencias inadecua-
damente resueltas en el anlisis de subgrupos.19
Los pacientes con sepsis severa y APACHE II menor que 20, o una nica dis-
funcin, no deben recibirla (1A),19 y en pacientes con riesgo de muerte bajo y ms
de una disfuncin se tiene que valorar la relacin costo--beneficio de su uso.
AT. Algunas evidencias sugieren que dosis suprafisiolgicas tendran un efec-
to antiinflamatorio y podran proteger de la DOM y disminuir la mortalidad.9,17
Los ensayos aleatorizados administrando AT vs. placebo en la sepsis grave no en-
contraron beneficio,17,29,30 y uno tuvo menor mortalidad en el subgrupo de pa-
cientes con choque sptico tratados.31 En un ensayo multicntrico con 2 314 pa-
cientes con choque sptico, no hubo diferencias aunque en 698 pacientes no
tratados con heparina la mortalidad a los 90 das fue menor.16 Esto se explica, en
parte, por la inhibicin competitiva de la heparina a la unin de AT con los gluco-
saminoglicanos endoteliales. No se recomienda su uso hasta que no se realicen
ms estudios (1B).19
TFPI. Un estudio multicntrico prospectivo aleatorizado y doble ciego con ti-
facogin (TFPI recombinante) en 1 995 pacientes no demostr beneficio. Los pa-
cientes que no reciban heparina se beneficiaban ms,32 lo cual se explica porque
el TFPI tiene dominios que ligan la heparina que acta desplazando el TFPI del
endotelio, que es su sitio de accin en la sepsis.6 Otro factor limitante pudo ser
que la coagulacin ya se hubiera iniciado cuando se administr.8 Las guas inter-
nacionales no se expiden con respecto al TFPI.19
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Pronstico
En pacientes con choque sptico, la CID es un marcador de mortalidad;13,33 la per-
sistencia o el empeoramiento de la disfuncin en el primer da de sepsis severa
se asociaron con la aparicin de DOM y con una mayor mortalidad.34 La plaqueto-
penia es una disfuncin precoz asociada con la mortalidad,35 independiente de la
gravedad al ingreso.36 La intensidad, la duracin y la variacin absoluta de sus
valores y permanencia son de mal pronstico.36,37 El dficit de AT16 es de valor pro-
nstico,18,29,33 pues se ha visto que permanece baja en los pacientes fallecidos.33
Casi 90% de los pacientes tienen dficit de PC,18,20,33 aun con crasis normal,
y su consumo es previo a otros factores, relacionndose los valores bajos con ma-
yor evolucin a DOM, choque sptico o mortalidad.18 Esto est ausente en los
pacientes febriles no infectados.9,18
124 Sepsis (Captulo 8)

En sobrevivientes, la PC y ATIII se elevan progresivamente al cuarto da.33 Los


DD aumentados se correlacionan con la mortalidad.33 Excepto el FVIII (protena
de fase aguda), los factores de la coagulacin disminuyen de forma directamente
proporcional a la gravedad de la sepsis.5

Tromboprofilaxis en la sepsis

La enfermedad tromboemblica venosa (ETEV) se define como la aparicin de


trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, o ambas. Existen pocos estudios
en pacientes crticos,38 en los cuales existe alto riesgo de ETEV, de hasta 30%,39
que contribuye a la mortalidad.38 Los pacientes crticos tienen por lo menos un
factor de riesgo para ETEV (estasis, lesin endotelial, activacin de la coagula-
cin y atenuacin de las respuestas anticoagulantes).5 La profilaxis disminuye en
casi 50% el riesgo de ETEV.38
Tericamente, la heparina podra tener una funcin protectora en la sepsis por
su accin antiinflamatoria, ya que interfiere en la interaccin entre leucocitos y
proteoglicanos subendoteliales.7 En la actualidad se llevan a cabo ensayos clni-
cos en fase 4.5

Tratamiento

Si no hay contraindicacin, se realiza profilaxis con heparina no fraccionada


(HNF) o heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (1A).19 Si hay contraindica-
ciones, se utiliza profilaxis mecnica (medias con compresin graduada o com-
presin mecnica intermitente) (1A). Con alto riesgo TEV se combinan ambos
mtodos (2C) utilizando de preferencia HBPM (2C) que ha demostrado mayor
poder. En la insuficiencia renal se prefiere HNF para el tratamiento del TEV
cuando la depuracin de creatinina es menor que 25 mL/min, en tanto haya ms
datos del uso de HBPM, aunque ellas son seguras para tromboprofilaxis en pa-
cientes con falla renal.40

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9
Respuesta miocrdica a la sepsis
Alexandra Arias Mendoza, Alfredo Altamirano Castillo,
Amada Brgida lvarez Sangabriel, Carlos R. Martnez Snchez

La sepsis se define como el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS)


provocado por una infeccin grave, altamente sospechada o documentada.
El sndrome de sepsis contina siendo la principal causa de muerte en el am-
biente hospitalario y su tasa de mortalidad oscila entre 30 y 70%. Es ms frecuen-
te en pacientes inmunodeprimidos (postrasplantados, quimioterapias, terapia de
enfermedades de la colgena), de edad avanzada o en quienes se tratan con anti-
biticos de amplio espectro que predisponen a infecciones oportunistas y orga-
nismos ms resistentes.
El sndrome de sepsis es una respuesta no controlada del cuerpo contra orga-
nismos nocivos que se manifiesta con taquicardia, fiebre o hipotermia y taquip-
nea. El estado de sepsis es grave cuando se acompaa de una disminucin de la
tensin arterial (TA). Si a pesar de una adecuada reanimacin hdrica se observa
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

una disminucin de la perfusin tisular, se cataloga como choque sptico o cho-


que circulatorio de origen sptico.
El estado de choque sptico se acompaa muchas veces de disfuncin orgnica
mltiple. La disfuncin cardiaca es frecuente en este sndrome, y el pronstico
de mortalidad depende de la recuperacin de esta disfuncin.1
En 1951 Waisbren describi por primera vez la disfuncin cardiovascular se-
cundaria a sepsis. Identific un estado hiperdinmico con fiebre, oliguria, taqui-
cardia, pulsos amplios e hipotensin; tambin describi un segundo grupo de
pacientes con pulsos disminuidos de amplitud, plidos, fros, hipotensos, grave-
mente enfermos y que necesitaban gran cantidad de volumen para mejorar su es-

127
128 Sepsis (Captulo 9)

tado hemodinmico, una de las principales medidas teraputicas que deben to-
marse en los pacientes con sepsis.2
En condiciones de adecuada administracin de volumen en los pacientes con
sepsis que muestran una disminucin de las resistencias vasculares sistmicas
(RVS), se produce de manera secundaria una elevacin del ndice cardiaco (IC),
lo cual enmascara la disfuncin cardiovascular que presentan.
A principios del decenio de 1980 se observ que estos pacientes manifestaban
una disminucin del volumen latido y de la fraccin de expulsin pese a tener un
buen gasto cardiaco (GC).3
La presencia de disfuncin cardiovascular en pacientes con sepsis eleva la
mortalidad a 70 u 80%, comparada con 20% de mortalidad en pacientes con sep-
sis sin disfuncin cardiovascular.4 Las sustancias derivadas o producidas por bac-
terias, leucocitos y en el endotelio vascular se han asociado con la disfuncin
miocrdica en la sepsis; la causa exacta an no se ha identificado.
Calvin fue el primero en demostrar la disfuncin miocrdica en pacientes sp-
ticos adecuadamente tratados con volumen. Se encontr una disminucin de la
fraccin de expulsin y un incremento de la presin al final de la distole me-
diante cineangiografa con radionucletidos.5
Parker identific dos grupos de pacientes:

a. Aquellos que sobrevivieron al choque sptico se caracterizan por tener un


aumento del volumen al final de la distole y una disminucin de la fraccin
de expulsin.
b. Quienes no sobrevivieron no registraron aumento del volumen al final de
la distole. Cabe destacar que estos cambios de volumen al final de la dis-
tole y de la fraccin de expulsin son reversibles.4

DISFUNCIN SISTLICA

Durante el choque sptico la taquicardia y la reduccin de la poscarga incremen-


tan el GC; slo en casos de hipovolemia el GC est disminuido. Esto se debe al
mecanismo de Frank--Starling pero, paradjicamente, hay depresin miocrdica
intrnseca. Desde 1984, con los trabajos y las publicaciones iniciales de Parker,
se not que la disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo (VI) se caracterizaba
por una dilatacin de las cavidades del VI, un incremento de los volmenes intra-
cavitarios, un aumento de la adaptabilidad del mismo ventrculo y una disminu-
cin de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI). Esta disfuncin
sistlica se inicia en las primeras 24 h del choque sptico y es reversible en los
sobrevivientes entre 7 y 10 das. Los cambios hemodinmicos de la disfuncin
Respuesta miocrdica a la sepsis 129

sistlica no se presentan en forma importante en aquellos pacientes que no sobre-


viven al choque sptico, por lo que se considera una medida compensadora del
VI a la depresin miocrdica durante el choque sptico, con el fin de mantener
el GC a travs del mecanismo de Frank--Starling. Por tanto, los cambios hemodi-
nmicos de la disfuncin sistlica se consideran tambin un factor pronstico. El
ndice del volumen latido (IVL) suele ser normal, el ndice del trabajo latido
(ITL) est reducido al igual que la FEVI, debido a estos cambios hemodinmicos
que sufre el VI; asimismo, la relacin de presin en cua de la arteria pulmonar
(PCAP) y el ITL se desva hacia la derecha y hacia abajo, denotando con ello la
disfuncin sistlica del VI. Los cambios sufridos en el VI tambin se observan
en el ventrculo derecho; se dilata la cavidad y disminuye la fraccin de eyec-
cin.1

DISFUNCIN DIASTLICA

Durante el choque sptico no slo existe disfuncin sistlica del ventrculo iz-
quierdo, sino tambin disfuncin diastlica con alteraciones en la relajacin y la
distensibilidad del VI, valoradas mediante ecocardiografa a nivel de la vlvula
mitral, y esto se debe principalmente al incremento del volumen intracavitario
y a la disfuncin diastlica del VI; en los sobrevivientes estas anormalidades se
recuperan. Las alteraciones diastlicas se presentan por disminucin de la onda
E e incremento de la onda A, lo que revela a su vez una alteracin de la relajacin
del VI, tanto en el choque sptico como en la sepsis sin choque. Norton mostr
que haba alteraciones de esta disfuncin diastlica, pero no las correlacion con
la mortalidad.
Munt6 encontr disfuncin diastlica del VI, que se manifiesta como una pro-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

longacin del tiempo de desaceleracin de la onda E, lo cual es un predictor inde-


pendiente de mortalidad en sepsis severa.

DEPRESIN MIOCRDICA

Una de las manifestaciones de la disfuncin cardiovascular en el choque sptico


es la depresin miocrdica, que ha sido objeto de investigacin bsica y clnica
durante ms de cinco dcadas. Se han propuesto diversos mecanismos responsa-
bles de la disminucin de la funcin miocrdica, como la disminucin del retorno
venoso, la isquemia, la hipoxia, la acidosis, los efectos neurohumorales o los fac-
tores endgenos.
130 Sepsis (Captulo 9)

Adhesin e
infiltracinde
monocitos
Activacin del
Liberacin sistema de
de citocinas coagulacin

Depresin miocrdica Isquemia


Prostanoides por sepsis regional en
sistlica--diastlica enfermedad
coronaria

Activacin
de monocitos Incremento
de xido ntrico
Alteracin
de circulacin
coronaria

Figura 9--1. Etiologa de la disfuncin miocrdica en sepsis.

MECANISMOS DE LA DEPRESIN
MIOCRDICA EN LA SEPSIS

La depresin miocrdica que se presenta en el paciente sptico se debe a varios


factores; sin embargo, es importante identificar no slo los factores sino los me-
canismos individuales que pueden ocasionar el problema (figura 9--1).

Isquemia global

Una de las primeras teoras de la disfuncin miocrdica se basaba en la isquemia


miocrdica global. Sin embargo, los pacientes con sepsis tienen un flujo corona-
rio alto y una disminucin en la diferencia de oxgeno entre la arteria coronaria
y el seno coronario. Como en la circulacin perifrica, estas alteraciones pueden
originarse por un cambio en la utilizacin del oxgeno. Los estudios de sangre
obtenida del seno coronario en los pacientes con sepsis han demostrado alteracio-
nes metablicas complejas, como el incremento de la extraccin de lactato, la dis-
minucin de la extraccin de cidos grasos libres y la disminucin de la captacin
Respuesta miocrdica a la sepsis 131

de glucosa.7 Los estudios de resonancia magntica en animales con sepsis mues-


tran la presencia de niveles elevados de fosfatos en el miocardio, hecho que sugie-
re que la disfuncin miocrdica se debe a miocardio hibernando.8 Todas estas
modificaciones que ponen de manifiesto alteraciones en el flujo coronario y el
metabolismo miocrdico se observan tambin en la circulacin perifrica de los
pacientes con sepsis, por lo cual no existe evidencia de que la isquemia global sea
la causa de la disfuncin miocrdica en dichos pacientes. No obstante, debe te-
nerse presente que en los pacientes con sepsis y enfermedad arterial conocida
puede ocurrir isquemia regional o infarto.

Sustancias depresoras del miocardio

Las sustancias depresoras del miocardio se han descrito hace algunos aos. Parri-
llo9 identific, por ejemplo, la presencia de algunas sustancias cardiotxicas en
el suero de pacientes spticos, no as en los pacientes convalecientes. Entre las
principales sustancias se encuentran las interleucinas 1, IL--8 y el complemento
3 activado. Mink10 demostr que el lisozyme c un agente bacterioltico obteni-
do a partir de la destruccin de los neutrfilos y los monocitos produce efectos
cardiodepresores en la sepsis por Escherichia coli. Otras sustancias depresoras
pueden ser las citocinas, los prostanoides y el xido ntrico.

Citocinas

Entre las principales citocinas depresoras del miocardio est el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF--B), un importante mediador precoz de las endotoxinas que
producen los cambios hemodinmicos del choque. El factor de necrosis tumoral
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

alfa se deriva de los macrfagos activados, aunque tambin se libera en los car-
diomiocitos en estado de sepsis.11 Existen algunos estudios que han demostrado
que la administracin de anticuerpos monoclonales contra TNF--B puede mejorar
la funcin ventricular en pacientes con sepsis, pero no han tenido impacto en la
supervivencia.12 Otra de las citocinas depresoras del miocardio es la interleucina
1 (IL--1), que es producida por macrfagos, monocitos y neutrfilos en respuesta
al TNF--B y desempea un papel muy importante en la respuesta inmunitaria sis-
tmica. La depresin miocrdica de la IL--1 est mediada por la estimulacin de
la sintetasa del xido ntrico.13 La IL--6, otra citocina proinflamatoria, tambin
est involucrada en la patognesis de la sepsis y se considera actualmente un pre-
dictor importante en sepsis, ms que el TNF--B, por su elevacin prolongada en
la circulacin de los pacientes con sepsis. Las citocinas podran explicar y tener
un papel importante en la disminucin de la contractilidad miocrdica en la etapa
132 Sepsis (Captulo 9)

temprana del paciente sptico, pero no pueden explicar la disfuncin miocrdica


prolongada, que debe atribuirse a la liberacin de otros factores como los prosta-
noides o el xido ntrico.

Prostanoides

Son producidos por la enzima ciclooxigenasa, proveniente del cido araquidni-


co. En pacientes con sepsis se han documentado niveles elevados de prostanoi-
des, como el tromboxano y la prostaciclina, que producen alteraciones de la auto-
rregulacin coronaria, la disfuncin endotelial coronaria y la activacin
leucocitaria intracoronaria. Los estudios en animales y clnicos con inhibidores
de la ciclooxigenasa, como la indometacina y el ibuprofeno, han arrojado resulta-
dos confusos acerca de los posibles beneficios de este tipo de medicamento en
los pacientes con sepsis.14,15

Endotelina 1

La asociacin de la endotelina y la disfuncin miocrdica en pacientes con sepsis


o choque sptico se basa en la observacin de que el tezosentn un antagonista
de los receptores de endotelina A y B mejora el ndice cardiaco, el volumen
latido y el trabajo del VI en pacientes con choque endotoxmico; sin embargo,
altas dosis de tezosentn tienen un efecto cardiotxico e incrementan la mortali-
dad. Debido a su implicacin con la fisiopatologa en las enfermedades cardiacas
a travs de sus efectos paracrinos, autocrinos y endocrinos, su biosntesis y sus
alteraciones funcionales en la disfuncin miocrdica secundaria a sepsis, la endo-
telina precisa ms investigacin para encontrar efectos teraputicos de los anta-
gonistas de los receptores de endotelina.16

xido ntrico

En el paciente sptico hay un incremento en la produccin de xido ntrico (ON).


As, las altas dosis de ON producen disfuncin miocrdica contrctil porque dis-
minuyen la produccin de energa miocrdica. Los inhibidores no especficos del
ON han demostrado mejora del gasto cardiaco y del volumen latido.
En pacientes spticos, la administracin de azul de metileno mejora la media
de la TA, el volumen latido, el trabajo del VI, y disminuye los requerimientos de
frmacos vasopresores e inotrpicos, pero lamentablemente no altera el pronsti-
co.17
Respuesta miocrdica a la sepsis 133

Molculas de adhesin

En el endotelio coronario y los cardiomiocitos de pacientes con sepsis se han


identificado las molculas de adhesin intracelular 1 y las molculas de adhesin
vascular celular 1. El bloqueo de estas molculas con anticuerpos previene la dis-
funcin ventricular y disminuye la concentracin de neutrfilos miocrdicos.

Biomarcadores en sepsis

Los biomarcadores de isquemia e insuficiencia cardiaca, como las troponinas y


los pptidos natriurticos, se han evaluado tambin en pacientes con disfuncin
miocrdica y sepsis. Los estudios con pptidos natriurticos han dado resultados
poco confiables en pacientes spticos, por lo que no parecen ser de mucha utilidad
en este grupo de pacientes. Por su parte, en los estudios con troponina I o T los
niveles elevados de las troponinas se asocian con el grado de disfuncin miocr-
dica en sepsis, valorado por ecocardiografa o catter de arteria pulmonar (ndice
cardiaco).18 Las troponinas tambin se asocian con la duracin de la hipotensin
y la intensidad de la terapia vasopresora. Los valores incrementados de troponina
se correlacionan con el grado de severidad de la sepsis evaluada mediante escalas
como el APACHE II y el SAPS II y del pronstico. Un metaanlisis reciente que
incluy 23 estudios observacionales encontr que los niveles elevados de tropo-
ninas se presentan en mayor porcentaje en pacientes gravemente enfermos y se
asocian con una mayor frecuencia en el incremento de la mortalidad.19
Por lo anterior, parece razonable monitorear la troponina en todo paciente con
sepsis grave y choque sptico, para estratificarlo e identificar de manera oportuna
la presencia de disfuncin cardiaca.
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Ecocardiografa y funcin cardiaca

La ecocardiografa es un mtodo til para la valoracin ntegra del funcionamien-


to del corazn en cualquier tipo de anomala que sufra este rgano. Con este m-
todo es posible valorar la funcin sistlica y la diastlica, as como las anomalas
estructurales intrnsecas y extrnsecas del corazn.15
Las mediciones de la funcin sistlica son dependientes de la precarga, tal
como la FE; asimismo, el llenado diastlico es complejo y en l pueden intervenir
las condiciones de carga, las alteraciones de la relajacin activa y de la distensibi-
lidad pasiva ventricular, la contraccin auricular, la interaccin ventricular y la
restriccin pericrdica. La funcin diastlica ventricular izquierda requiere un
examen ecocardiogrfico detallado que, tcnicamente, es demandante y consu-
134 Sepsis (Captulo 9)

me mucho tiempo. Los resultados, sin embargo, son difciles de interpretar de ma-
nera aislada, por lo que las mediciones de la funcin global del VI que sean fci-
les de obtener e interpretar representan un avance importante en el diagnstico
y facilitarn la investigacin epidemiolgica. Aunque existen muchos parmetros
para evaluar tanto la funcin sistlica como la diastlica, se sabe que pueden coe-
xistir ambas disfunciones en diferente proporcin en las enfermedades cardiacas.
Por tanto, la evaluacin combinada de la funcin sistlica y la diastlica refleja
mejor la funcin global del corazn, ms que la evaluacin aislada de cada una de
ellas en los pacientes con disfuncin ventricular. El ndice de Tei evala la funcin
global del VI, es fcil de obtener, es reproducible e independiente de la frecuencia
cardiaca (FC) y de la presin arterial, es relativamente independiente de la edad y
tiene poca variabilidad para distintos observadores e incluso para el mismo obser-
vador, se correlaciona con las mediciones invasivas de la funcin sistlica y diast-
lica. Tambin es un indicador sensible de la disfuncin cardiaca global en pacientes
con insuficiencia cardiaca de leve a moderada y tiene valor pronstico.20

Factores cardiovasculares pronstico


La depresin miocrdica tambin se ha analizado en relacin con su valor pro-
nstico. Parker21 valor a los pacientes con sepsis y disfuncin miocrdica en su
presentacin inicial y en las primeras 24 h para determinar los indicadores pro-
nstico, y encontr que la FC menor de 106 latidos por minuto es el nico par-
metro cardiaco en la presentacin inicial que se asocia a una evolucin favorable.
En las primeras 24 h posteriores a la presentacin, la resistencia vascular sist-
mica mayor de 1 529 dinas, la FC menor de 95 latidos por minuto o una reduccin
de 18 latidos por minuto de la FC y un ndice cardiaco mayor de 0.5 L/min/m2
se asocian con supervivencia.22
Los estudios de disfuncin cardiovascular en pacientes spticos sugeran que
un ndice cardiaco bajo lleva un pobre pronstico, pero estos estudios se realiza-
ron con mediciones de presin venosa central (PVC). Actualmente sabemos que
la PVC no refleja de manera apropiada la precarga del VI; por tanto, el IC no es
un predictor confiable de mortalidad en sepsis. Goeneveld y col. encontraron que
los pacientes que no sobrevivieron tuvieron menores resistencias que quienes so-
brevivieron, de lo cual se concluy que la presencia de resistencias bajas est li-
gada al pronstico del choque sptico.
Los estudios en sepsis demuestran que el comportamiento del ventrculo dere-
cho es similar al del izquierdo: exhibe dilatacin aguda y una disminucin de la
fraccin de expulsin del ventrculo derecho. La persistencia de la disfuncin sis-
tlica del ventrculo derecho se asocia con un mal pronstico.
Los pacientes con sepsis y choque sptico que fallecen tienen una respuesta
atenuada a inotrpicos (reto con dobutamina); en cambio, despus de una prueba
Respuesta miocrdica a la sepsis 135

con dobutamina, son predictores de supervivencia: los aumentos en las RVS, en


la saturacin venosa de oxgeno y en la dilatacin ventricular, y disminucin de
la presin diastlica.22

Respuesta sistmica al choque cardiognico

La relacin entre la sepsis y el deterioro de la funcin miocrdica ha quedado es-


tablecida. Se sealar ahora de qu manera el choque cardiognico (CHC) influ-
ye en el deterioro y la respuesta sistmica de la circulacin.
El choque cardiognico es la causa ms frecuente de mortalidad despus de
un infarto del miocardio (IAM), ya que cuando slo se realiza tratamiento mdico
su mortalidad es alrededor de 98%.23
El CHC se define como la incapacidad aguda del corazn para mantener los
requerimientos energticos del organismo en condicin de reposo. Es secundario
a la falla ventricular que ocasiona hipotensin arterial sistmica, hipoperfusin
tisular, disfuncin celular y que se relaciona con la disfuncin multiorgnica.24
El CHC se debe tratar lo ms pronto posible para evitar esta respuesta progresiva
y disminuir as su mortalidad. En estudios recientes en los que se establece como
estrategia de tratamiento la reperfusin mecnica, ya sea con angioplastia
(ACTP) o con ciruga de revascularizacin coronaria (CRVC), se reporta una
mortalidad de 50%.25--27 El concepto de reperfusin respecto de la mejora de la
mortalidad sobrepasa el concepto de soporte y tratamiento mdico mximo (re-
perfusin farmacolgica, baln de contrapulsacin [BCA] y asistencia mecnica
ventilatoria [AMV]), puesto que reporta una mortalidad menos alta28 y, aun
cuando se incluya la reperfusin farmacolgica, la mejor sobrevida se obtiene
con la reperfusin mecnica. En este sentido, es importante mencionar que el tra-
tamiento mdico mximo que incluya vasoactivos, inotrpicos y AMV, incluso
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

el uso de BCA, no modifica la mortalidad23 mientras no se realice algn procedi-


miento de reperfusin.
Las variables para la sobrevida en el CHC son el tiempo que el paciente perma-
nece en estado de choque y la edad. En las ltimas Guas de tratamiento de infarto
agudo del miocardio con elevacin del segmento ST (IAMCEST) se menciona
que el mejor resultado se logra cuando la duracin del estado de choque es menor
de 18 h y la edad de 75 aos; la recomendacin de estas Guas29 es que, en caso
de que la duracin del choque sea mayor de 24 h y la edad del paciente de 75 aos,
debe favorecerse el tratamiento conservador debido a que con l no se tendr im-
pacto en la mejora de la sobrevida.
Como variables de la mortalidad se determinan las siguientes: edad mayor de
65 aos, dao miocrdico previo y la presencia de diabetes mellitus, sin estable-
cer ninguna relacin con el tiempo de duracin del choque. Se estudiaron dos gru-
136 Sepsis (Captulo 9)

Mortalidad (%)
Segn el tratamiento realizado
(n = 77)
100

80 97.4%

60 (n = 45)
% p < 0.001
40 59.2%

20

0
Tratamiento Tratamiento
mdico revascularizacin
(grupo A) (ACTP/CRVC)
n = 79 (grupo B)
n = 76

Figura 9--2. La mortalidad en el grupo de tratamiento mdico fue significativamente


mayor que en el grupo de pacientes en que se realiz revascularizacin. Tomado de C.
Martnez Snchez et al. Gac Med Mx 2005;141:27.

pos de pacientes consecutivos durante una dcada; el grupo A lo conforman los


pacientes que recibieron slo tratamiento mdico, y el grupo B los que recibieron
revascularizacin mecnica, ya fuera por ACTP y CRVC o por ambas, y se obser-
v una disminucin de la mortalidad de 97.4 a 59.2% (figura 9--2).
En dicho estudio llamaba la atencin que en el grupo A (tratamiento mdico)
los pacientes fallecan con parmetros de CHC, y que en el grupo B (con revascu-
larizacin mecnica) moran por menor funcin ventricular (medida por catter
de flotacin), adecuada o con cierta hiper, y que la causa de muerte era una
complicacin extracardiaca (sepsis, neumona o insuficiencia renal). La mayora
de los pacientes revascularizados mecnicamente mostraban disminucin de la
presin capilar pulmonar y mejora en el ndice cardiaco; una posible explicacin
se relacionaba con la respuesta sistmica del CHC, tanto por respuesta inflamato-
ria sistmica como por franco estado de sepsis, sin que se pudieran diferenciar
estas dos ltimas condiciones bacteriolgicamente, pero s por las variaciones
hemodinmicas de hiperdinamia o por lo menos de variabilidad en el momento
de interrumpir las maniobras de asistencia.
Esta observacin es relevante, porque cuando se analizan los trabajos de Par-
ker respecto del deterioro y la recuperacin de la funcin mecnica en los pacien-
tes que sobreviven al estado sptico el argumento que se esgrime es que son los
Respuesta miocrdica a la sepsis 137

pacientes con reserva miocrdica no cardipatas los que muestran esta adaptabi-
lidad miocrdica a la sepsis.21
De ah lo interesante es que debemos aceptar que, independientemente de que
la maniobra mecnica de reperfusin fuera exitosa, la condicin vascular sist-
mica mediada por la respuesta inflamatoria sistmica o sptica condicionando
estado vasopljico no hay buena respuesta al tratamiento, ya que la reserva
miocrdica es suficiente, porque son pacientes que estn cursando finalmente su
condicin de posreperfusin. As que, independientemente de que la maniobra
mecnica de reperfusin sea exitosa, la condicin vascular sistmica mediada por
la respuesta inflamatoria sistmica o sptica lo cual condiciona el estado va-
sopljico no ofrece una buena respuesta al tratamiento, ya que la reserva mio-
crdica es suficiente en vista de que son pacientes que estn cursando finalmente
su condicin de posreperfusin.
La reserva miocrdica es muy importante para sobrevivir al sndrome sptico.
En el cardipata esto es especialmente importante y, sobre todo, en el paciente
con cardiopata isqumica que desarrolla CHC, ya que sta se encuentra dismi-
nuida, y se ha mencionado cmo el mismo CHC produce una respuesta inflama-
toria sistmica con importante repercusin en la resistencia perifrica (figuras
9--3 y 9--4). Actualmente, a la falla cardiaca aguda se le conoce como falla vas-

Disfucin diastlica Disfuncin sistlica

TA > 100 mmHg TA 85 a 100 mmHg TA < 85 mmHg


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Vasodilatador Inotrpicos Volumen, inotrpicos


BNP Vasodilatadores Vasoactivos

Respuesta
sptica

Duracin del rganos


estado de choque blanco
Activacin procesos:
-- Neurohumoral
-- Inflamatorio

Figura 9--3. Falla cardiaca aguda en sepsis.


138 Sepsis (Captulo 9)

Lesin miocrdica

Activacin neurohumoral
Disfuncin ventricular

Inflamacin Sistlica Diastlica

Citocinas

" ON Endotelina " " D2 VI

Vasodilatacin Hipoxia Congestin pulmonar

RVS

Figura 9--4. Mecanismos de lesin miocrdica.

cular aguda, pues esta falla vascular aguda se comporta como la producida por
la sepsis (figura 9--5).
La reserva miocrdica se considera importante para la sobrevida y, como parte
de la valoracin hemodinmica con catter de flotacin, los autores de este texto
agregan la determinacin del poder cardiaco (PC), que mide la funcin del cora-
zn como bomba mecnica con la capacidad para generar flujo (GC) y presin
arterial. El producto del flujo y la presin es consecuencia del trabajo realizado
o poder cardiaco. La capacidad de la bomba cardiaca se define como el gasto
del poder cardiaco (CPOmx) cuando el corazn se encuentra a mxima estimu-
lacin, o sea, cuando se conoce el comportamiento de la bomba en reposo y en
esfuerzo. De esto se desprende el concepto importante de reserva cardiaca o mio-
crdica, que es la capacidad de aumentar el gasto--poder despus de la estimu-
lacin miocrdica o, en el caso de los enfermos, despus de una maniobra tera-
putica urgente o de la administracin de inotrpicos, considerando reposo
(preinotrpico) y estmulo (posinotrpico) y a valorar el incremento del PC (fi-
gura 9--6),30 y es cuando puede ir del reposo al estado de mxima estimulacin
(respuesta) y, por tanto, determina al miocardio suficiente o que an conserva re-
Respuesta miocrdica a la sepsis 139

Alteracin
Respuesta sistmica circulatoria
Vasomocin
Disfuncin ventricular

Contractilidad #GC
dao miocrdico

" D2 VI
Falla cardiaca aguda
Vascular

S Tono neurohumoral
S Grave funcin endotelial
por respuesta sptica

Figura 9--5. Mecanismo de la falla vascular aguda en sepsis.

serva miocrdica (contractiva) (figura 9--7). En esta figura se observa el compor-


tamiento del PC en diferentes entidades, muy disminuido en el CHC, disminuido
en la insuficiencia cardiaca descompensada y de qu manera est aumentando en

IAM
Poder cardiaco

Pico de funcin
Reserva IAM
miocrdica
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Choque
IAM cardiognico

Basal de reposo

Muerte
Tiempo

Figura 9--6. Se representa el poder cardiaco hidrulico en relacin al tiempo: en la situa-


cin normal, en el posinfarto agudo del miocardio: sin y con estado de choque cardiog-
nico. La reserva cardiaca es la diferencia entre el nivel basal de reposo y el del pico
de funcin ventricular alcanzado con el ejercicio mximo o con la estimulacin inotr-
pica. Modificado del propuesto por Cotter G et al.
140 Sepsis (Captulo 9)

1.0
ndice de poder cardiaco (Watts/M3)

0.8

0.6

0.4

0.2

0
Choque Edema Crisis ICC Normal Choque
cardio. pulm. HAS exacer. sptico

Figura 9--7. ndice de poder cardiaco en diferentes sndromes hemodinmicos agudos.


El choque cardiognico es la condicin con mayor disminucin de ndice de poder car-
diaco. Modificado de Cotter G et. al.

la fase hiperdinmica del choque sptico, por lo que tambin es un parmetro pro-
nstico en esta entidad.
El PC en reposo estimado para un adulto normal es de aproximadamente 1 va-
tio. En situaciones de estrs (urgencias sepsis) o de ejercicio mximo, el corazn
es capaz de desarrollar hasta 6 vatios. Para la conduccin de estado de CHC, el
punto de corte se encontr en 0.53 vatios, con una sensibilidad de 60% (valor pre-
dictivo negativo de 71% y positivo de 58%). Para otros investigadores, este punto
de corte est en 1 vatio, dato que se debe obtener con estmulo inotrpico; las mu-
jeres y la edad son variables independientes para la disminucin del PC.31
La experiencia que se tiene es en el seguimiento consecutivo de 71 enfermos
con CHC secundario a cardiopata isqumica en el Departamento de Urgencias
y Unidad Coronaria del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. El
PC inicial fue de 0.7 0.2 y, con estmulo inotrpico mximo, 0.96 0.41 va-
tios, y cuando logran incrementar el punto de corte a ms de 1 vatio, se asocian
a temor de mortalidad, tanto despus del estmulo inotrpico como despus de
la maniobra de repercusin,31 aunque el CHC es la consecuencia de la prdida de
la capacidad contrctil del miocardio relacionada con el dao miocrdico exten-
so. La reduccin del GC y de la TA produce una respuesta neumohumoral, para
incrementar las RVS; sin embargo, esto produce un crculo vicioso por aumento
de la poscarga, con perpetuacin del choque, de ah que su duracin sea tan
importante porque, adems, se produce una respuesta inflamatoria sistmica (fie-
bre, leucocitosis y RVS bajas), hay activacin de complemento, liberacin de
Respuesta miocrdica a la sepsis 141

citocinas (aumento de PCR), produccin de xido ntrico, sintetasa inducible


(iNOS), conduccin vasodilatada an inapropiada, lo cual desempea un papel
importante a la mala respuesta vasopresora en el CHC32,33 y tambin es la conduc-
cin sptica.
El xido ntrico sintetizado en bajos niveles por el ON endotelial (eNOS) a
nivel del miocardio y las clulas endoteliales se considera cardioprotector. En el
contexto del IAM y de otras entidades como trauma, sepsis o situaciones clnicas
que desencadenen la exposicin a marcadores inflamatorios (TNF--B, IL--1, CD
40, lipopolisacridos bacterianos, etc.), se observa un incremento en la expresin
del iNOS a niveles patolgicos, lo que condiciona el nivel txico del ON y de sus
derivados (peroxinitritos). Sin embargo, no es claro el mecanismo que hace que
estos niveles elevados de ON sean deletreos; se ha postulado un efecto inhibito-
rio directo a nivel de la contractilidad miocrdica por desacoplamiento en el me-
tabolismo del calcio o en el metabolismo de la glucosa, como falta de respuesta
a la estimulacin beta adrenrgica.33,34 Este enfoque puede abrir nuevas alternati-
vas de terapia farmacolgica con inhibidores de xido ntrico sintetasa, como el
N (G)--nitro--L--arginina metil--ster, un inhibidor de la sintetasa del xido ntrico
(L--NAME)35 y, como una observacin anecdtica, la utilizacin de azul de meti-
leno.

Tratamiento de la depresin miocrdica en sepsis


El objetivo principal en el tratamiento de la sepsis es el inicio temprano de anti-
biticos y, en ocasiones, la remocin quirrgica del foco infeccioso, adems de
medidas de soporte, lo cual consiste en reanimacin con lquidos parenterales,
frmacos vasopresores e inotrpicos, transfusin de hemoderivados, ventilacin
mecnica y, si es necesario, apoyo renal.
Los pacientes con sepsis o choque sptico deben tener monitoreo cardiaco y
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

en la actualidad existen varios mtodos para conseguir este objetivo: el ecocar-


diograma, el catter de arteria pulmonar o las tcnicas de termodilucin. Ninguno
de ellos ha demostrado ser superior, por lo que se recomienda que el mdico uti-
lice la tcnica con la que est ms familiarizado. Para el tratamiento especfico
de la disfuncin ventricular en los pacientes con sepsis, los frmacos comnmen-
te utilizados son la noradrenalina como vasopresor y la dobutamina como inotr-
pico; actualmente no hay evidencia de la superioridad de alguna catecolamina
sobre otra (figura 9--8).

Vasopresores
En caso de hipotensin persistente pese a la recuperacin hdrica adecuada, se
iniciarn los vasopresores C--adrenrgicos, como la dopamina, que se utilizar
142 Sepsis (Captulo 9)

Aporte de O2
Acceso venoso central Apoyo mecnico
Catter arterial
ventilatorio

8 a 12 > 65 o < 90
mmHg mmHg
PVC PAM SVO2

< 8 mmHg < 65 o > 90 < 70%


mmHg

Cristaloides y/o Vasoactivos Transfusin hasta


coloides Hto > 30%

< 70% > 70%

> 70%
Inotrpicos Objetivo alcanzado

Figura 9--8. Diagrama de tratamiento de choque sptico. Modificado de Rivers E. New


Engl J Med 2001;345:1368.

hasta lograr una tensin arterial media (TAM) perfusoria de 80 mmHg. El trata-
miento de la hipotensin con vasopresores no siempre corrige la acidosis lcti-
ca.36 La terapia de elevar la TA a expensas de la cada del ndice cardiaco (IC) no
parece adecuada a menos que se documente mayor flujo a rganos vitales; por
ejemplo: el incremento de la TA diastlica artica aumenta la perfusin corona-
ria. La meta es elevar la TAM entre 60 y 65 mmHg, que es el punto crtico mnimo
debajo del cual la autorregulacin a rganos vitales se compromete en forma li-
neal.37 Tanto el volumen de diuresis como el estado mental sirven para monito-
rear el grado de perfusin orgnica.

Dopamina

Las diferentes dosis de dopamina producen distintos efectos farmacolgicos. En-


tre 1 y 3 Ng/k/min estimulan los receptores dopaminrgicos 1 y 2 (DA 1 y DA 2),
produciendo vasodilatacin renal, mesentrica y de las arterias coronarias. Entre
3 y 10 Ng/k/min aumentan la contractilidad y la FC por el efecto C1. Bastantes
estudios demuestran un incremento del IC, los ndices de trabajo del ventrculo
derecho y del izquierdo a expensas de un aumento en la FC. A ms de 10 Ng/k/min
tiene un importante efecto B--adrenrgico que produce un aumento de la vaso-
constriccin arterial, mejorando poco el IC (cuadro 9--1).
Respuesta miocrdica a la sepsis 143

Cuadro 9--1. Parmetros farmacocinticos de inotrpicos


y vasopresores utilizados en choque sptico
Frmaco Dosis Presen- Dilucin Vida Metabo- Poten- Va de
(Ng/kg/ tacin media litos cial eliminacin
min) activos arritmo-
gnico
Dopa- 2 a 20 200 Ng 400 mg en 2 a 20 No 1+ Metabolismo
mina en 5 mL 250 mL min 2+
SG5%1.6 3+
mg/mL
Dobuta- 2.5 a 250 Ng 500 mg en 2a3 No 2+ Metabolismo
mina 15 en 5 mL 250 mL min
SG5%2
mg/mL
Norepi- 0.02 a 4 mg 4 mg en 2 min S epine- 2+ Metabolismo
nefrina 0.1 en 4 mL 250 mL frina
NaCl 0.9% (adrena-
16 Ng/mL lina)
Amrinona 5 a 10 100 mg 100 mg en 2a4h No 2+ Metabolismo,
en 20 mL 250 mL 10 a 40% se
NaCl 0.9 excreta sin
400 Ng/mL cambios en la
orina
Milrinona 0.375 a 10 mg 10 mg en 2h No 2+ Principal-
0.750 en 10 mL 200 mL mente sin
100 Ng/mL cambios en
orina

En pacientes spticos, el efecto hemodinmico de la dopamina es dosisdepen-


diente, y puede producir un aumento en la TAM por aumento del IC y en las resis-
tencias vasculares sistmicas (RVS). El incremento en las RVS aparece con altas
dosis de dopamina (entre 10 y 20 Ng/k/min), aunque de menor intensidad que el
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

producido por la noradrenalina (NA) o agentes adrenrgicos puros como la feni-


lefrina. El aumento del IC de la dopamina se produce, en primer lugar, por el au-
mento del volumen sistlico, y en menor medida, por el incremento en la FC.
Teniendo en mente que a dosis elevadas producir vasoconstriccin generali-
zada con repercusin esplcnica y que podra coadyuvar a la disfuncin renal y
gastrointestinal, la dopamina se debe reducir, de ser posible, a dosis dopaminrgi-
cas (entre 2 y 3 Ng/kg/min) para incrementar el flujo sanguneo a nivel esplcnico
y renal, que puede persistir a pesar de la infusin de un potente vasopresor y con-
trarrestar los efectos indeseables de la NA.38,39 El flujo esplcnico tambin mejo-
rar con la adicin de dobutamina.40
La dosis media de dopamina requerida para mantener la TAM mayor o igual
a 60 mmHg en pacientes con choque sptico es de 15 Ng/kg/min. La presin capi-
lar pulmonar (PCP) aumenta con la dopamina por un descenso en la capacitancia
144 Sepsis (Captulo 9)

venosa. La dopamina induce un aumento en el IC al incrementar la distribucin


del flujo sanguneo pulmonar a reas pobremente ventiladas, lo que repercute en
un aumento del cortocircuito pulmonar. Este efecto puede tener un efecto perju-
dicial en el intercambio gaseoso con descenso de la PaO2.

Noradrenalina

Tiene un potente efecto B--adrenrgico, porque produce una vasoconstriccin im-


portante; el efecto C--adrenrgico est presente pero es menos significativo.
La noradrenalina produce un aumento en la TA, causado principalmente por
aumento en las RVS con poco efecto en la FC o en el IC. La FC no aumenta, ya
que el efecto cronotropo C--agonista es contrabalanceado por un incremento en
la capacitancia venosa efectuado por los barorreceptores del ventrculo derecho.
La PCP puede aumentar por el efecto vasoconstrictor. El rango de dosis requerida
para aumentar la TAM a 60 mmHg en el choque sptico es de 0.03 a 1.5 Ng/kg/
min. Su utilizacin debe considerarse en pacientes con sepsis que responden a la
dopamina con excesiva taquicardia o quienes permanecen hipotensos a pesar de
las dosis altas de dopamina.

Fenilefrina

Es un agonista adrenrgico B puro. La elevacin de la TAM se produce por un


aumento de las RVS, que es dosisdependiente, lo cual aumenta tambin el volu-
men sistlico sin ningn cambio en el GC; el aporte y el consumo de oxgeno tam-
bin aumentan. Puesto que no existe un efecto miocrdico directo, puede ser el
agente preferido para tratar la hipotensin en pacientes con choque sptico que
desarrollan taquiarritmias con los C--adrenrgicos. El rango de la dosis tpica es
de 0.5 a 8 Ng/kg/min.

Adrenalina

Tiene propiedades combinadas B y C adrenrgicas. Las diferentes dosis de adre-


nalina producen diversos efectos farmacolgicos. A dosis bajas, de 1 a 2 Ng/min,
se estimulan preferencialmente los receptores C2, lo que da lugar a la vasodilata-
cin en el lecho vascular de los msculos esquelticos. La estimulacin C1
aumenta el inotropismo, la FC y el GC, aunque la TAM no asciende a causa de
la vasodilatacin C2. A dosis de 2 a 10 Ng/min, la activacin combinada de los
receptores B, C1 y C2 da lugar a modificaciones variables de la RVS y al aumento
Respuesta miocrdica a la sepsis 145

de la FC, el GC y la TA. Las dosis elevadas de adrenalina, entre 10 y 20 Ng/min,


provocan notable vasoconstriccin, especialmente en la circulacin cutnea y
renal, y pueden producir hipertensin importante, taquicardia, arritmias cardia-
cas, ictus e isquemia miocrdica. Aumentan la funcin y la contractilidad del
ventrculo derecho en pacientes con sepsis y fallo ventricular derecho.40 Asi-
mismo, aumentan la demanda de oxgeno miocrdico, que puede tener relevancia
clnica a altas dosis en pacientes con enfermedad coronaria. Uno de los efectos
deletreos de la adrenalina es su potencial aumento en la concentracin de lac-
tato, lo cual puede estar relacionado con su consecuencia adversa en la perfusin
en los lechos vasculares de rganos vitales. Aunque no es el frmaco de primera
eleccin en el tratamiento inicial del choque sptico, puede ser un vasopresor til
en pacientes con sepsis en los que han fallado otros medicamentos para aumentar
la presin arterial.

Inotrpicos

El choque sptico es una forma de choque distributivo caracterizado por un esta-


do hiperdinmico con TAM baja, RVS bajas y un IC alto. En un paciente sptico
reanimado con volumen, el GC usualmente se mantiene; sin embargo, disminuye
la contractilidad cardiaca. El tratamiento de la disfuncin cardiaca en el choque
sptico implica optimizar las presiones de llenado con volumen e iniciar agentes
inotrpicos si el ndice cardiaco es subptimo hasta llevarlo a un rango normal.

Dobutamina

Es una catecolamina sinttica, con fuerte efecto C1 --inotrpico en el miocardio.


E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

El efecto de la dobutamina en la vasculatura perifrica y en la presin arterial es


variable, aunque normalmente aumenta el IC sin cambios o aumento de la presin
sangunea. El rango de la dosis empleada es de 2 a 28 Ng/k/min, lo que produce
un aumento del ndice cardiaco de 20 a 66%. Varios estudios han demostrado un
aumento de la FC, del ndice de trabajo tanto de VD como de VI, as como un
incremento en el aporte y consumo de oxgeno en la sepsis.41 Su utilizacin se
debe considerar en el paciente sptico cuando tiene adecuadas presiones de llena-
do y TA, pero con un IC inapropiadamente bajo. Un efecto indeseable de este
agente son las taquiarritmias, as como la taquicardia sinusal, sobre todo en pa-
cientes con presiones de llenado bajas. El incremento del aporte y el consumo de
oxgeno con la dobutamina es mayor que con la dopamina.42 El uso de la combi-
nacin de NA y dobutamina es superior al uso de la adrenalina o dopamina ms
NA para mejorar los parmetros hemodinmicos sistmicos y esplcnicos.43
146 Sepsis (Captulo 9)

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Existen pocos datos disponibles de la milrinona y la amrinona en pacientes con


sepsis. Pueden producir hipotensin por disminucin de las RVS; tambin pue-
den incrementar el IC y los ndices de trabajo tanto del ventrculo izquierdo como
del derecho con pocos cambios en la FC.

Inhibidores del xido ntrico

lL--NAME (n[g]--nitro--l--arginina--metil--ster)

La hipotensin sostenida sin respuesta a vasopresores se debe a la vasodilatacin


no revertida causada por los mediadores, o es secundaria al incremento de la adre-
nomedulina;44 por tal razn se han buscado innovaciones teraputicas para inhi-
bir la accin de estos mediadores, como los inhibidores de los receptores de la
IL 1b, los inhibidores de la sntesis de TNF--B, el inhibidor de la sntesis del xido
ntrico (ON) con la N--nitro--L--arginina metil ster (L--NAME).45,46 El uso del
conjugado de polioxietiln hemoglobina puede afectar la sintetasa del ON y del
sistema de la endotelina revirtiendo el estado hiperdinmico de la sepsis.44

Azul de metileno

El azul de metileno (AM) [bis (dimetiamonio) cloruro de fenazatonio trihidra-


tado] es un potente inhibidor de la forma soluble de la guanilato--ciclasa, que es
el segundo mensajero del ON. Puesto que la guanilato--ciclasa es el mensajero
del ON, la inhibicin de sta por el AM revierte los efectos hemodinmicos indu-
cidos por azul de metileno, respetando los efectos fisiolgicos que son indepen-
dientes de la guanilato--ciclasa.
Otros mecanismos positivos del AM en el paciente con choque sptico son:

a. La regulacin en la produccin de eicosanoides por las clulas endoteliales


b. La inhibicin de la superxido dismutasa.

La respuesta hemodinmica que se encontr con el uso de AM con dosis de


impregnacin de 2 mg/kg para posteriormente continuar la infusin a dosis de 1
mg/kg/h por 12 horas se puede resumir de la siguiente manera: incremento de
la TAM y del IRVS, con mejora de la eficiencia cardiaca manifestada por incre-
mento del IVL y menor requerimiento de inotrpicos.
A diferencia de los anlogos de la L--arginina, que son inhibidores de la sinte-
tasa de ON (figura 9--9), el AM no tiene los efectos deletreos de stos, ya que
Respuesta miocrdica a la sepsis 147

Liberacin y activacin
de sustancias proinflamatorias Circulacin extracorprea
(interleucinas/citocinas) Trauma quirrgico

Sintetasa inducible
de xido ntrico
L--NAME
Vasopresores
xido ntrico S Noradrenalina
S Adrenalina
Azul de metileno

Guanilato ciclasa

cGMP Vasodilatacin

Figura 9--9. Bloqueo inducido por frmacos en sepsis.

no bloquea ninguna de las isoformas de sintetasa de ON y nicamente revierte


los efectos mediados por la guanilato--ciclasa, los hemodinmicos por ejemplo,
lo cual hace que el AM sea una alternativa teraputica til en el choque sptico
cuando an no se instala la disfuncin orgnica mltiple.47

Otros frmacos en sepsis

La administracin de esteroides hidrocortisona puede traer consigo un mejora-


E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

miento hemodinmico en la sepsis sin correlacionar con una insuficiencia adre-


nocortical.48 El uso de betabloqueadores como el esmolol intravenoso en infusin
mejora la utilizacin de oxgeno miocrdico y atena la disfuncin miocrdica,
lo cual puede sugerir una importante utilidad de este grupo de frmacos, pero se
requiere mayor investigacin.

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10
Disfuncin renal aguda en
el sndrome de disfuncin
orgnica mltiple en sepsis
Manuel Antonio Daz de Len Ponce, Armando Alberto Moreno
Santilln, Jorge Ivn Gonzlez Daz, Jess Carlos Briones Garduo

INTRODUCCIN

La insuficiencia renal aguda (IRA) es un sndrome que se caracteriza por la dis-


minucin abrupta (en horas o das) de la filtracin glomerular, que resulta en la
incapacidad del rin para excretar productos nitrogenados y para mantener la
homeostasis de lquidos y electrlitos, independientemente de los volmenes uri-
narios. Esta alteracin en la funcin renal puede ocurrir con o sin lesin renal evi-
dente o puede ser producto de la exacerbacin en un paciente con enfermedad
renal previa.
La IRA puede presentarse en forma aislada o relacionada con la disfuncin de
otros rganos. En los pacientes crticos se ha considerado que la falla renal es una
consecuencia de la respuesta inflamatoria sistmica propia de estos enfermos y
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que su pronstico y evolucin dependen de la enfermedad de base.


El sndrome de disfuncin orgnica mltiple (SDOM) se define como una alte-
racin en la homeostasis secundaria al defecto en el funcionamiento de tres o ms
rganos en un paciente grave. Sin embargo, dependiendo del autor que se trate,
el trmino se denomina de distintas formas y tiene diferentes definiciones. Ac-
tualmente el trmino ms aceptado es el de SDOM, aunque no existe un consenso
mundial para determinar el nombre.
Entre las causas hasta ahora descritas que pueden llevar a este estado estn la
reanimacin de pacientes con traumatismos graves, las intervenciones quirrgi-
cas, la sepsis abdominal y otras formas de trastornos crticos.

151
152 Sepsis (Captulo 10)

El SDOM tiene un gran impacto en el pronstico del paciente, el uso de recur-


sos y el costo de la atencin. Su prevencin es difcil debido a su origen multifac-
torial, pero un mejor entendimiento de la fisiopatologa y la patognesis del
SDOM es la clave para disminuir la alta mortalidad.
La mortalidad vinculada con el SDOM es alta en la actualidad y los factores
desencadenantes mencionados producen disfuncin y apoptosis celular; as, el
pronstico depende del nmero de rganos y sistemas afectados. La mortalidad
se incrementa de 20%, cuando existe una sola falla, a 100%, cuando cuatro siste-
mas estn afectados.
Con el advenimiento de la tecnologa la evolucin hacia el SDOM es algo ine-
vitable, ya que constituye un paso invariable en la evolucin de los pacientes cr-
ticos. Hoy en da la sobrevivencia se ha ido alargando poco a poco con algunas
consecuencias, como el origen de un nuevo conjunto de problemas que no slo
resultarn de la enfermedad subyacente, sino de la respuesta del husped al pro-
ceso y de las medidas aplicadas para mantener las funciones de los rganos vitales.

FISIOPATOLOGA

Existen complejos mecanismos mediante los cuales un sinnmero de interaccio-


nes llevan al SDOM, las cuales ocurren entre las clulas inflamatorias, los media-
dores bioqumicos y las protenas plasmticas. Son tres los mecanismos funda-
mentales que ocasionan este estado:

S Activacin del sistema inmunitario.


S Fenmeno de isquemia y reperfusin (que involucra el cerebro, el corazn,
el rin y el hgado).
S Hipoperfusin esplcnica.

Una vez establecido el fallo se inicia entonces una respuesta neuroendocrina


como respuesta al estrs, con la consecuente liberacin de hormonas, como la del
crecimiento, de ACTH y de glucocorticoides, adems de adrenalina, noradrena-
lina y endorfinas. Dicha respuesta permite iniciar los mecanismos compensato-
rios, como prdida de lquidos, hipotensin e invasin microbiana.
Cabe mencionar que la respuesta inflamatoria que se inicia como mecanismo
de defensa termina posteriormente en un mecanismo no regulado, que ocasiona
dao orgnico. Todo esto lleva a la liberacin de mediadores celulares, como en-
dotelinas y leucocitos activados, factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina
1 (IL--1), radicales libres, metabolitos del cido araquidnico y proteasas. As se
culmina con dao endotelial, que origina cambios en la coagulacin y el flujo
Disfuncin renal aguda en el sndrome de disfuncin orgnica... 153

sanguneo. Es as como tras esta serie de eventos desencadenados surge la insufi-


ciencia renal, secundaria al SDOM, pues al ser comprometido el flujo sanguneo
aparece como primera manifestacin una disminucin de la diuresis, aunque esto
no se acompaa de alteraciones de las pruebas funcionales renales, como son
principalmente la depuracin de creatinina endgena, que nunca llega a ser me-
nor de 15 mL/min, y de U/PmOsm, que nunca es menor de 1. El resto de las prue-
bas dan resultados variables de acuerdo con las soluciones utilizadas durante la
reanimacin del paciente o con el uso de diurticos de asa del tipo de la furosemi-
da. Cuando se rompe esta compensacin del sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica, entonces la disfuncin renal o la llamada insuficiencia renal funcional
o prerrenal puede evolucionar a insuficiencia renal aguda verdadera por dao tubu-
lar o tubulointersticial, o a formas ms graves, como la necrosis cortical renal bila-
teral en cualquiera de sus cuatro tipos (cambios mnimos, focal, parcelar y total).
Esto se explica de la siguiente manera: si la reaccin antiinflamatoria, que
caracteriza al SDOM es lo suficientemente grave, entonces se manifestar clni-
camente con una mayor susceptibilidad a las infecciones o a la anergia. A esta
reaccin se le conoce como sndrome de respuesta antiinflamatoria compensato-
ria o CARS (compensatory anti--inflammatory response syndrome). La interac-
cin entre los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios puede verse como
una batalla entre fuerzas antagnicas, donde muchas veces hay desequilibrio, que
si se perpeta originar la instauracin de una reaccin inflamatoria masiva
(SIRS) o de una reaccin antiinflamatoria excesiva (CARS), a lo cual le puede
seguir una gama de secuelas clnicas, que pueden ser recordadas si se usa la mne-
motecnia CHAOS (figura 10--1):

C: compromiso cardiovascular (generalmente en choque).


H: homeostasis (representa el equilibrio entre el SIRS y el CARS).
A: apoptosis (predominantemente en SIRS).
O: disfuncin orgnica (predominantemente en SIRS).
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S: Supresin del sistema inmunitario (anergia y susceptibilidad elevada a in-


fecciones; predominantemente en CARS).

CUADRO CLNICO

La disfuncin renal aguda ocurre como una complicacin del SDOM en casi to-
dos los casos y evoluciona hacia la IRA, en especial cuando acontece lo ya refe-
rido; la lesin ms frecuente es la necrosis tubulointersticial, que se presenta entre
la tercera y la cuarta disfuncin.
Las manifestaciones clnicas de la IRA incluyen alteraciones del flujo urinario
(anuria, oliguria o la llamada IRA de gasto alto o polirica), elevacin de la crea-
154 Sepsis (Captulo 10)

Lesin inicial

Respuesta Respuesta
inflamatoria antiinflamatoria

Mediadores Mediadores
proinflamatorios antiinflamatorios

Reaccin
sistmica

SIRS--
CARS

C H A O S

Compromiso Homeostasis Apoptosis Disfuncin Supresin


cardiovascular orgnica del sistema

Figura 10--1. Concepto moderno de la relacin entre SIRS y CARS.

tinina srica, reduccin del filtrado glomerular (FG) y decremento del flujo san-
guneo renal (FSR) y del consumo de oxgeno renal, con alteraciones en la depu-
racin de creatinina endgena, U/P osmolar, fracciones de excrecin de sodio y
potasio, depuraciones de agua libre y osmolar, e ndice de falla renal; todas se en-
cuentran alteradas en las primeras 24 h de haberse iniciado la necrosis del tejido
renal antes de que se inicie el aumento de los productos azoados y de que se pre-
senten las otras alteraciones de la falla renal, como son la hipernatremia, la hiper-
calemia y la acidosis metablica.
Cuando la lesin histolgica es una necrosis tubulointersticial el cuadro cl-
nico de la IRA se manifiesta con dos fases: una oligrica, caracterizada por la ele-
vacin de urea y de creatinina srica, y de desrdenes electrolticos y cido--base;
y otra polirica, que se debe a la regeneracin tubular, que indica su recuperacin.
Si la regeneracin tubular no es manejada adecuadamente bajo control estricto
Disfuncin renal aguda en el sndrome de disfuncin orgnica... 155

de la dieta, el balance hidroelectroltico y cido--base puede complicar la recupe-


racin y volver a originar la fase oligrica, con las complicaciones inherentes a
ella. Esto se ha evitado en Mxico gracias que se ha subrayado que los tratamien-
tos mdicos no son la solucin de la IRA, sino la terapia sustitutiva (dilisis en
cualquiera de sus formas) en forma temprana; es decir, en cuanto el paciente pre-
senta depuracin de creatinina endgena menor de 15 mL/min y U/PmOsm me-
nor de 1, independientemente de los volmenes urinarios y sin retencin azoada
ni desequilibrio electroltico y cido--base, se inicia la teraputica sustitutiva.
Esta conducta, aunque se opone a la conducta que se maneja en otros pases, s
ha disminuido la morbimortalidad del paciente con sepsis.
La disfuncin hemodinmica se presenta como hipotensin e hipoperfusin
tisular mantenidas. Se puede decir que la de mayor valor es la hipoperfusin tisu-
lar, ya que una persona con una presin arterial sistlica de 80 mmHg puede estar
caminando, lo cual no puede hacer una persona con hipoperfusin. Lo que carac-
teriza a esta hipotensin es que puede ser corregida con volumen, por lo que se
habla de una disfuncin de primer orden. Pero si esta hipotensin no puede ser
corregida con volumen y se requiere la utilizacin de inotrpicos, entonces se
est en presencia de un choque sptico (SS) o sepsis con choque. El SS tiene en
su expresin ms florida algunas caractersticas que siempre conviene recordar:
presin arterial disminuida, hipoperfusin tisular traducida en oliguria, depre-
sin de conciencia, lactato aumentado, resistencias vasculares sistmicas (RVS)
bajas y gasto cardiaco normal o aumentado, ya que la fisiopatologa de mecanis-
mos conlleva al dao renal.

DIAGNSTICO
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El SDOM es un reto, ya que demanda conocimientos slidos, valoracin, diag-


nstico y evaluacin continua. La disfuncin orgnica puede objetivarse cuando
los valores de las pruebas de laboratorio de una determinada funcin orgnica su-
peran el lmite de la normalidad.
El diagnstico oportuno es sumamente importante, as como sealar la etapa
en la que se encuentra la insuficiencia renal. Todo esto es posible una vez que se
descartan la obstruccin reversible de las vas urinarias y la oliguria fisiolgica.
El examen de orina es una de las primeras armas con las que se puede contar;
en la necrosis tubular se observan cilindros gruesamente granulares y numerosas
clulas epiteliales. Siempre sern imprescindibles las pruebas de funcionamiento
renal. La biopsia renal slo se debe realizar en el paciente con IRA cuando ste
tenga ms de 30 das de oliguria o anuria y no responda al tratamiento, o en proto-
colos de investigacin aceptados por los comits de tica e investigacin del hospital.
156 Sepsis (Captulo 10)

TRATAMIENTO

En las ltimas dcadas, y gracias al desarrollo de tecnologa y al conocimiento


que actualmente se tiene de esta afeccin, el tratamiento ha cambiado de manera
significativa. En la dcada de 1970 se describi la hemofiltracin arteriovenosa
(HFAVC) continua y aos despus se describi la hemodiafiltracin arterioveno-
sa continua (HDAVC), las cuales en conjunto se denominan tcnicas continuas
de depuracin renal (TCDR); hoy por hoy estos mtodos son los de eleccin en
el tratamiento de pacientes con falla orgnica mltiple e inestabilidad hemodin-
mica.
La principal indicacin para iniciar la TCDR es la existencia de falla renal y
SDOM al mismo tiempo, as como inestabilidad hemodinmica y la necesidad
de eliminar los productos nitrogenados y algunos de los mediadores de la infla-
macin.
El procedimiento consiste en colocar catteres en la arteria y la vena femora-
les. La tcnica inicial a utilizar es la HFAVC, cuando se requiere principalmente
ultrafiltracin, lo cual podr ser valorado gracias a las cifras de retencin nitroge-
nada, para decidir si el tratamiento debe ser continuado con la HFAVC o se debe
pasar a la HDAVC, o si sta se debe utilizar desde el inicio del tratamiento. La
HFAVC se realiza con filtros capilares de poliacrilonitrilo de 0.5 m2 de superficie
y la HDAVC con filtros capilares de polisulfona de 0.6 m2 de superficie. Una vez
que se recupera la estabilidad hemodinmica se trata al paciente con hemodilisis
convencional y membranas celulsicas.
La ultrafiltracin recogida es espontnea con el colector fijado a 40 cm por de-
bajo del filtro. El volumen de reposicin se calcula en funcin del balance hdrico
deseado y de la tolerancia clnica del paciente. La composicin del lquido de
reposicin consiste en solucin salina taponada con lactato. El flujo del lquido
de dilisis se fija en 900 mL/h y en algunos pacientes que precisan mayor difusin
se fija en 1 500 mL/h. La composicin del lquido de dilisis es una solucin
hiperosmolar estndar para dilisis peritoneal. La anticoagulacin se realiza con
heparina sdica en la rama arterial del sistema con un bolo inicial de 2 000 U,
seguida de una perfusin de 10 U/kg/h, ajustando la dosis para obtener un tiempo
de activacin parcial de tromboplastina tisular entre dos y tres veces el valor del
control.
El tratamiento sustitutivo puede ser abandonado una vez que se recupera la
funcin renal. Se ha observado un aumento en la fase oligrica en este tipo de
pacientes; sin embargo, la recuperacin de la funcin tubular se ha observado
muy conservada tras un proceso patolgico de esta naturaleza. Como se sabe, es
una patologa que abarca una serie de complejos mecanismos, por lo que conlleva
a una elevada mortalidad global; no obstante, si los pacientes consiguen sobrevi-
vir las primeras cuatro semanas, tendrn menor probabilidad de fallecer.
Disfuncin renal aguda en el sndrome de disfuncin orgnica... 157

Cuadro 10--1. Pronstico de Marshall y Vincent


0 1 2 3 4
PaFi > 250 250 a 151 101 a 150 61 a 100 < 60
Creatinina 1 1a2 2 a 3.5 3.5 a 5 >5
Bilirrubina <2 2a6 6 a 12 12 a 24 > 24
Cardio Frecuencia Frecuencia Frecuencia Inotrpicos Lactato > 5
< 120 de 120 a > 140
140
Plaquetas > 120 000 120 000 a 80 000 a 40 000 a < 20 000
81 000 40 000 20 000
Glasgow 15 13 a 14 10 a 12 6a9 <6

PRONSTICO

En los pacientes con fracaso renal agudo y SDOM la mortalidad es muy elevada
y el estudio de los factores de riesgo de mortalidad ofrece poca ayuda en las deci-
siones teraputicas. Tan slo la edad del paciente y la presencia de oliguria se pre-
sentan como factores de riesgo de mortalidad.
La oliguria, la edad, la ventilacin mecnica, la hipotensin y la enfermedad
neoplsica de base son algunas de las variables que han podido relacionarse con
la mortalidad en el fracaso renal agudo.
El punto clave es la disfuncin de menos de tres, ya que si se presentan ms
de tres disfunciones la mortalidad es elevada.
Es importante mencionar que en los ltimos aos se ha trabajado en la integra-
cin de un sistema de puntos para valorar la falla orgnica y su pronstico, donde
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el parmetro 0 es indicador de un buen pronstico y el de 4 es de mal pronstico


(cuadro 10--1).

REFERENCIAS
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vascular Surgery Division, Hospital San Juan de Dios de La Plata, Buenos Aires, Argentina.
2. Montero GT, Hurtado de Mendoza AJ, Cabrera RP: Dao mltiple de rganos: morfo-
loga de la respuesta inflamatoria sistmica. Rev Cubana Med Milit 2001;30(Suppl):77--88.
3. Rodrguez MI, Valles MS, Mate G, Bonet A, Mauri JM: Mortalidad y factores de riesgo
de los pacientes con fracaso renal agudo y disfuncin multiorgnica. Med Clin (Barc) 1998;
111:247--250.
4. Carrillo ER, Tllez MMA, Salinas RS: Mortalidad por disfuncin orgnica mltiple en
una unidad de cuidados intensivos. Rev Fac Med UNAM 2001:44(4).
158 Sepsis (Captulo 10)

5. Matas M, Valles M, Bronsoms J, Mate G, Bonet A et al.: Fracaso renal agudo prolongado
en pacientes crticos en fallo multiorgnico. Nefrologa 1994;XIV(5).
6. Laue NML, Lpez AMA, Risco CRE, Esquivel LJI: Morbimortalidad por disfuncin
orgnica mltiple en nios gravemente enfermos. Rev Asoc Mex Med Crit Ter Int 2002;16
(1):5--11.
7. Cruz ME, Hernndez RME, Molinar RF, Hernndez LD: Insuficiencia renal aguda en
el paciente crtico. Rev Asoc Med Crit Ter Int 1998;12(4):145--155.
11
Sndrome de insuficiencia
respiratoria aguda en sepsis
Martn de Jess Snchez Ziga, Sandra Elizondo Argueta,
Mnica Tatiana Salazar Leao

INTRODUCCIN

El sndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) en los pacientes con sep-


sis es una de las primeras disfunciones orgnicas que se presentan. Puede ser tan
espectacular que entre 20 y 30% de los pacientes requieren ventilacin mecnica
en etapas tempranas, y 60% cuando el diagnstico se retrasa. Entre los pacientes
que desarrollan SIRA de origen primario y secundario que son sometidos a venti-
lacin mecnica la mortalidad puede ser duplicada hasta 60%. Cuando los pa-
cientes requieren ventilacin mecnica por otros motivos diferentes al SIRA,
hasta 30% desarrollan lesin pulmonar por ventilacin mecnica (LPVM) y neu-
mona asociada con la ventilacin mecnica, lo cual eleva sustancialmente el
riesgo de sepsis grave y eleva considerablemente la mortalidad.
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EPIDEMIOLOGA

El SIRA es una de las causas de falla respiratoria aguda con ms alta morbimorta-
lidad. Desde la descripcin inicial de Ashbaugh en 1967, la incidencia ha variado
de acuerdo con los criterios diagnsticos aplicados por cada grupo mdico y la
morbimortalidad ha disminuido en gran medida, lo cual ha dependido de los
avances en el conocimiento de la fisiopatologa del sndrome, el diagnstico tem-
prano y las mejoras en el tratamiento. Esto se ha reflejado en una disminucin de

159
160 Sepsis (Captulo 11)

los porcentajes de mortalidad hospitalaria de aproximadamente 1.1% por ao; no


obstante, en las evaluaciones a los 28 das del ingreso en terapia intensiva no se
ha logrado una disminucin significativa de la mortalidad.1,2
En los pases desarrollados, como EUA, se reporta una incidencia de hasta 80
casos por cada 100 000 personas al ao, lo cual genera cerca de 75 000 muertes
por ao.
En los pases europeos se ha reportado una incidencia de 16% en los pacientes
que ingresan a terapia intensiva a consecuencia de sepsis grave de cualquier ori-
gen, de los cuales cerca de 16% requieren ventilacin mecnica en etapas tempra-
nas. La mortalidad en la mayora de las unidades de terapia intensiva de los pases
desarrollados oscila entre 45.8 y 54.7%, dependiendo de las diferencias tnicas,
el peso, la edad, el origen del SIRA, los puntajes de gravedad, etc. Uno de los prin-
cipales factores de riesgo que aumentan la mortalidad de manera directa es la
edad, que cuando se combina con otros factores de riesgo, como la sepsis, tiene
una incidencia de ms de 250 casos por cada 100 000 personas al ao.3--7

Etiologa y factores de riesgo

Se han descrito mltiples causas de SIRA, las cuales se pueden dividir en las que
se vinculan con dao directo, donde la ms representativa es la neumona, que
por s misma es una de las causas ms frecuentes de sepsis grave y choque sptico,
y en las que se asocian con dao indirecto, de las cuales la ms comn como res-
ponsable de SIRA es la sepsis de origen no pulmonar (cuadro 11--1).8
Otros factores de riesgo se describieron recientemente como determinantes
directos de la evolucin del SIRA e incluyen edad, gnero, origen tnico, comor-
bilidades, puntajes de gravedad al ingreso, retardo en el ingreso en terapia inten-
siva y biomarcadores plasmticos. Entre estos ltimos los ms estudiados han
sido los niveles sricos de interleucinas proinflamatorias y antiinflamatorias

Cuadro 11--1. Condiciones asociadas como causa de SIRA


Lesin pulmonar directa Lesin pulmonar indirecta
Neumona Sepsis
Aspiracin gstrica Trauma mltiple
Contusin pulmonar Transfusiones sanguneas mltiples
Embolia grasa Bypass cardiovascular
Lesin por inhalacin Quemaduras
Ahogamiento Pancreatitis aguda
Edema pulmonar por reperfusin Sobredosis de drogas
Hemorragia pulmonar Coagulacin intravascular diseminada
Sobrerradiacin teraputica Enfermedad vascular cerebral
Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis 161

Cuadro 11--2. Biomarcadores plasmticos en pacientes con SIRA


Mecanismo estudiado Marcadores Fenmeno asociado
plasmticos
Inflamacin aguda IL--6--8 Predictor de muerte
Lesin endotelial VWF Predictor de muerte
Molculas de clulas epiteliales tipo II SP--D Predictor de muerte
Adhesin molecular ICAM--1 Predictor de muerte
Interaccin neutrfilo endotelial sTNFRI/II Predictor de muerte
Actividad procoagulante Protena C Bajas concentraciones de protena C:
predictor de muerte
Actividad fibrinoltica PAI--I Predictor de muerte

IL: interleucina; VWF: factor antignico de von Willebrand; SPD: protena D surfactante;
ICAM--1: molcula de adhesin intercelular I; sTNFRI/II: receptores de factor de necro-
sis tumoral soluble; PAI--1: inhibidor del activador de plasmingeno--1.

(IL--6, IL--8, IL--10 y TNF), los cuales se han utilizado como estrategias para
medir los efectos inflamatorios de las tcnicas de reclutamiento y proteccin pul-
monar (cuadro 11--2).9
Tambin se describi otro subgrupo de pacientes con alto riesgo de morbimor-
talidad por SIRA, donde se incluyen los estados de coma, la disfuncin heptica,
la falla renal, el choque profundo, la hipoxemia profunda con ndices de oxigena-
cin bajos menores de 100 mmHg (PaO2/FIO2), el pH arterial, la PaCO2 (presin
arterial de bixido de carbono), el ndice de masa corporal, la inmunosupresin,
los das de ventilacin mecnica, el aumento del espacio muerto pulmonar, la
falla cardiaca, la transfusin mltiple, etc.10,11

Diagnstico
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El Consenso Conferencia Americana--Europea (AECC) recomienda que la le-


sin pulmonar aguda se defina como un sndrome de inflamacin e incremento
de la permeabilidad vinculado con caractersticas clnicas, fisiolgicas y radiol-
gicas, anormalidades que no sean explicadas por la coexistencia de hipertensin
capilar pulmonar o auricular izquierda. El ALI y el SIRA son de inicio agudo y
persistente, asociado con uno o ms factores de riesgo, y caracterizado por hipo-
xemia refractaria al tratamiento con oxgeno solo y relacionado con infiltrados
difusos radiolgicos (cuadro 11--3).8
El cuadro clnico vara dependiendo del origen del sndrome, que en ocasiones
es rpidamente progresivo y fulminante, y en estos casos alrededor de 55% de los
pacientes con lesin pulmonar aguda desarrollan SIRA entre las siguientes 12 a
24 h, de los cuales cerca de 20% requieren ventilacin mecnica invasiva.
162 Sepsis (Captulo 11)

Cuadro 11--3. Conferencia Consenso Americano--Europeo 1994. Criterios para


lesin pulmonar aguda (ALI) y sndrome de distrs respiratorio agudo (ARDS)
Tiempo Aparicin aguda
Oxigenacin ALI: PaO2/FIO2 = 300 mmHg (40 kPa)
Radiografa de trax Infiltrados bilaterales en los cuatro cuadrantes en la placa
de trax frontal
Presin de oclusin de la arteria $18 mmHg sin evidencia de hipertensin auricular
pulmonar izquierda

La mayora de los pacientes presentan de manera inicial disnea, que puede


agravarse si es un sntoma asociado con la enfermedad primaria. El cuadro clni-
co debe diferenciarse del que se presenta en la falla cardiaca congestiva, debido
a que los signos y sntomas, como taquipnea, disnea y cianosis, pueden presentar-
se tambin de manera rpidamente progresiva.
En trminos generales, el mecanismo inicial del dao alveolocapilar es el ede-
ma pulmonar por aumento de la permeabilidad. De esta forma, la alteracin ini-
cial consistir en la ocupacin alveolar por edema rico en protenas, lo cual redu-
cir la superficie alveolar disponible para el intercambio gaseoso, que a su vez
alterar la relacin entre ventilacin y perfusin (V/Q). La hipoxemia secundaria
es el estmulo que desencadena la taquipnea, con el fin de aumentar la ventilacin
minuto, lo cual genera hiperinflacin en zonas preservadas sin modificar las zo-
nas colapsadas o condensadas, para aumentar an ms el cortocircuito intrapul-
monar y agravar la hipoxia tisular.
Se han descrito tres etapas clnicas. La primera de ellas abarca las primeras 24
h, en las cuales el paciente presenta signos y sntomas leves, y los hallazgos radio-
lgicos son inespecficos, por lo que en ocasiones se confunden con las etapas
iniciales de la neumona, broncoaspiracin o lesin pulmonar inducida por venti-
lador (LPV); en esta etapa suele encontrarse taquipnea e hipoxemia, que pueden
ser controlables, aunque requiere concentraciones elevadas de oxgeno.
Despus de las primeras 24 h el paciente presenta estertores crepitantes dise-
minados y acompaados de hallazgos radiolgicos caracterizados por infiltrado
alveolar y broncograma areo; la tomografa axial computarizada (TAC) de trax
suele mostrar consolidacin pulmonar con distribucin irregular y en ocasiones
grandes zonas de colapso pulmonar; los estudios de gasometra arterial muestran
una hipoxemia grave refractaria al tratamiento con altas concentraciones de ox-
geno y el ndice de oxigenacin (PaO2/FIO2) es persistentemente menor de 200
mmHg; en esta etapa la mayora de los pacientes requieren ventilacin mecnica
invasiva (figura 11--1).
Entre el tercero y el quinto das de iniciados los sntomas, y si no se establece
un tratamiento oportuno y adecuado, el pulmn presenta una grave reaccin fi-
brtica que lo convierte en un pulmn rgido y poco distensible; en esta etapa pue-
Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis 163

Figura 11--1. Radiografa y TAC de trax en el SIRA.

den aparecer complicaciones, como barotrauma, volutrauma e infecciones agre-


gadas, y los pacientes pueden evolucionar con SIRA tardo y disfuncin orgnica
mltiple.12
El dao alveolar difuso que se presenta en el SIRA evoluciona de manera se-
cuencial, de tal modo que se pueden reconocer tres fases histopatolgicas del sn-
drome.
La primera fase o fase exudativa se presenta a partir y junto con las primeras
manifestaciones clnicas, y se ha descrito en etapas tempranas (cinco minutos en
modelos animales, con microscopia electrnica) de iniciado el dao. El cambio
histolgico ms temprano son la congestin capilar pulmonar y el edema intersti-
cial, los cuales explican el incremento de la permeabilidad capilar. Los alveolos
se encuentran llenos de una gran cantidad de lquido que se extiende a lo largo
de la superficie alveolar formando membranas hialinas, caracterizadas por una
gran cantidad de fibrina, protenas, complemento, inmunoglobulinas, neutrfilos
y neumocitos tipo I con necrosis. En esta etapa aparecen microatelectasias y he-
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morragias puntiformes en el parnquima pulmonar.12--15


La fase proliferativa se presenta entre cinco y siete das despus de iniciados
los sntomas y se caracteriza por hiperplasia de los neumocitos tipo II con meta-
plasia escamosa del epitelio bronquial y alveolar, atipia celular, que en ocasiones
puede ser confundida con procesos carcinomatosos, y proliferacin de fibroblas-
tos y miofibroblastos, los cuales migran hacia la luz alveolar y hacen que las
membranas hialinas se conviertan en fibras de colgeno. Como respuesta com-
pensadora existe un proceso de organizacin y los neumocitos proliferan e incor-
poran el exudado al espacio intersticial, lo cual produce fibrosis intersticial; si el
estmulo persiste, aparece fibrosis diseminada intraluminal e intersticial, que
evoluciona a una tercera etapa o fase fibrtica.12,13
La fase fibrtica se caracteriza por un tejido pulmonar completamente remo-
delado por tejido colgeno, pleura engrosada y parnquima con zonas de cicatri-
164 Sepsis (Captulo 11)

Cuadro 11--4. Caractersticas histopatolgicas del SIRA


Fase exudativa Fase proliferativa Fase fibrtica
De 1 a 5 das De 3 a 10 das Ms de 10 das

Necrosis de clulas alveola- Proliferacin de clulas alveo- Fibrosis pulmonar


res tipo I y clulas endote- lares tipo II
liales
Lesin de la barrera endotelial Migracin de fibroblastos Espacios microqusticos
Edema intersticial Transformacin de exudado a Formacin de bulas
tejido colgeno intersticial e
intraalveolar
Membranas hialinas Endarteritis obliterante Bronquiectasias
Prdida de surfactante alveo- Microtrombosis Imagen en panal de abeja
lar

ces fibrticas. Los tabiques alveolares y el espacio intersticial se encuentran en-


grosados por la gran cantidad de colgena; en esta etapa la imagen en panal de
abeja es similar a la que se observa en los pacientes con fibrosis pulmonar; una
de las principales complicaciones es la hipertensin pulmonar secundaria.12,13
La hipertensin pulmonar que se encuentra en estos pacientes est directamen-
te relacionada con la intensidad y la gravedad del dao alveolar. La hipoxia que
genera vasoconstriccin, el edema y la lesin endotelial tienen un papel prepon-
derante en las etapas iniciales. En las etapas intermedias y tardas la proliferacin
e hiperplasia de la ntima endotelial, junto con la disposicin concntrica de la
fibrina y el depsito de tejido conectivo, hacen que la luz de los vasos pulmonares
se vea disminuida, lo cual ocasiona un aumento de la presin capilar pulmonar
e hipertensin pulmonar, y perpeta la hipoxia y la vasoconstriccin de las arte-
rias pulmonares (cuadro 11--4).
El diagnstico del origen intrapulmonar o extrapulmonar ha tomado relevan-
cia en los ltimos aos, ya que hay un buen nmero de publicaciones donde se
establecen diferencias en las manifestaciones clnicas, radiolgicas, histolgicas
e inclusive en los patrones de evolucin y riesgo de complicaciones, as como en
la respuesta al tratamiento (cuadro 11--5).16--20

Fisiopatologa

Las clulas alveolares y endoteliales son complejos sistemas endocrinos equipa-


dos con receptores (citoesqueleto, integrinas y matriz extracelular) que les permi-
ten activar respuestas neuroendocrinas complejas ante el dao de la membrana
alveolocapilar. Esta activacin y respuesta con mecanismos complejos est diri-
gida por complejos mecanismos genticos. As como en el desarrollo, la evolu-
cin y la mortalidad en sepsis se han descrito polimorfismos genticos, en el SIRA
Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis 165

Cuadro 11--5. Caractersticas diferenciales entre


el SIRA primario y el SIRA secundario
Caracterstica SIRA primario SIRA secundario
Patrn radiolgico Infiltrados asimtricos Vidrio despulido, uniforme y
simtrico
Mecnica pulmonar Consolidacin Consolidacin y colapso pul-
monar
Respuesta a reclutamiento Menor respuesta, baja disten- Mejor respuesta a tcnicas de
pulmonar sibilidad reclutamiento y mejor dis-
tensibilidad
Mortalidad Dependiente de la causa: Dependiente de la causa: 50
neumona (20 a 30%) y 60%

se han descrito patrones genticos que estn ligados a la respuesta inmunitaria de


las clulas alveolares y la interaccin con vas inflamatorias sistmicas.
El aumento de la permeabilidad endotelial y la congestin alveolar est media-
do por la activacin de genes especficos que permiten la sntesis y respuesta de
componentes del citoesqueleto endotelial. La MLCK (myosin light chain kinase)
es un componente especial del citoesqueleto celular que, a travs de la unin a
protenas cinasas y ante estmulos como factores de crecimiento, genera seales
que modifican las propiedades de permeabilidad de las clulas endoteliales. El
gen de la MLCK incluye tres isoformas, de las cuales la isoforma no muscular
es un componente esencial en el citoesqueleto de diferentes grupos celulares, in-
cluido el endotelial. Esta isoforma participa en la funcin integral del sistema de
barrera de la membrana celular, la angiognesis, la apoptosis endotelial y la dia-
pdesis leucocitaria. Se ha demostrado que la deficiencia de la isoforma muscular
en modelos murinos los hace menos susceptibles al SIRA inducido por lipopoli-
sacridos (LPS), mientras que la sobreexpresin de sta tambin en modelos
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murinos los hace ms susceptibles a presentar SIRA. Recientemente se demos-


tr la relacin de MLCK con la susceptibilidad para desarrollar SIRA en personas
con sepsis, en las que se han encontrado 50 polimorfismos simples. Esta asocia-
cin tambin fue confirmada recientemente en los pacientes con trauma mltiple
que desarrollan SIRA (figura 11--2).21--25
Con el desarrollo de nuevas tcnicas de mapeo gentico se han descrito en
muestras de animales y de humanos que desarrollaron SIRA alrededor de 3 000
genes expresados, de los cuales slo 69 se han ligado directamente con algn me-
canismo relacionado con la lesin alveolocapilar (IL--6, acuaporina--1 [AQP--1],
inhibidor del activador del plasmingeno--1 [PAI--1], etc.). El gen GADD 45a
(gen ontognico que es expresado despus de dao gentico y estrs celular) est
directamente ligado con el dao endotelial. Su sobreexpresin encontrada en
modelos animales y humanos con SIRA acelera la apoptosis celular y acta de
166 Sepsis (Captulo 11)

S1P HGP

S1P1 Membrana
plasmtica
Tiam1Rac1
PAKP13K

Miosina

MLCK

Actina

Figura 11--2. Componentes del citoesqueleto ligados al aumento de permeabilidad


endotelial en el SIRA.

manera negativa sobre la proliferacin de clulas T; aunque se desconocen sus


efectos especficos, se ha demostrado que facilita el aumento de la permeabilidad
de la barrera alveolocapilar (cuadro 11--6).26
El mecanismo disparador de los procesos fisiopatolgicos es variable; no obs-
tante, una vez que la respuesta del sistema endotelial y del epitelio alveolar ante
la lesin es activada, se desencadena una serie de procesos inmunitarios, proin-
flamatorios, antiinflamatorios, del sistema de coagulacin y del sistema neuroen-
docrino a nivel local y sistmico.
A nivel local se produce una activacin del sistema del complemento y crea-
cin de toxinas anafilcticas (C3a, C5a) y quimiotcticas sobre los polimorfonu-
cleares, lo cual recluta una mayor cantidad de estas clulas y crea cmulos de leu-
cocitos en la zona intersticial, que aumentan su capacidad de fagocitosis y
quimiotaxis, facilitando la migracin hacia la luz intraalveolar. Durante esta acti-
vacin y reclutamiento se generan radicales txicos de oxgeno (superxido,
radical hidroxilo, perxido de hidrgeno, radical perhidroxilo y oxgeno simple)
y proteasas (elastasa, colagenasa y catepsina), las cuales ocasionan un grave dao
en la membrana de los neumocitos tipos I y II, ocasionando necrosis celular masi-
va y prdida de surfactante alveolar, que agravan el cortocircuito y la relacin
V/Q, generando hipoxemia refractaria, que a su vez estimula la formacin de ra-
Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis 167

Cuadro 11--6. Genes ligados a la susceptibilidad en SIRA


Genes Genes
Interleucina 1B Receptor de interleucina 1
Interleucina 6 Receptor de adrenomodulina
Factor tisular/tromboplastina Receptor tipo 4 de quimiocinas
Ciclooxigenasa Protena alfa 1 de unin Gap (conexina 43)
Interleucina 13 Receptor tipo II de interleucina 1
Acuaporina 1 GADD45a
Receptor de plasmingeno Gen de translocacin de clulas B
Receptor de urocinasa Protena espasmoltica 1
Fibringeno alfa

dicales libres de oxgeno. Los componentes del complemento C3a y C5a tambin
activan los macrfagos alveolares, que sintetizan y secretan potentes citocinas pro-
inflamatorias, TNF, IL--1, IL--6 y factor activador plaquetario (FAP), que desenca-
denan respuestas proinflamatorias intensas a nivel local y sistmico, y mejoran el
reclutamiento y la activacin de clulas mononucleares y linfocitos T.
Durante las etapas iniciales de respuesta endotelial hay activacin de la cas-
cada de coagulacin sangunea y el dao endotelial genera la produccin de fac-
tor tisular, que estimula la sobreproduccin de trombina, cuyos efectos inmuno-
moduladores generan la sobreexpresin de molculas de adherencia endotelial
y vascular (P--selectina, L--selectina, V--CAM e I--CAM), que mejoran el recluta-
miento y la adherencia de los leucocitos al endotelio, y facilitan la migracin
celular intersticial e intraalveolar. Asimismo, estimulan la produccin excesiva
de fibrina, que se acumula en el espacio alveolar y crea una red de soporte para
la acumulacin de clulas del sistema fagoctico mononuclear, eritrocitos y neu-
mocitos necrosados.
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Este incremento del edema intersticial e intraalveolar ocasiona una prdida de


la capacidad protectora del surfactante alveolar, lo cual incrementa la tensin su-
perficial a lo largo del epitelio alveolar, produciendo un colapso alveolar por ate-
lectrauma, lisis de clulas epiteliales y biotrauma. Este fenmeno agrava la res-
puesta inflamatoria local y multisistmica (figura 11--3).

LESIN PULMONAR INDUCIDA


POR VENTILACIN MECNICA Y SIRA

La mayora de los estudios del SIRA por lesin pulmonar inducida por ventila-
cin mecnica (LPVM) se han realizado en modelos animales; se ha postulado
168 Sepsis (Captulo 11)

Quimiotaxis
Matrix
extracelular Lesin celular
Alveolo
IL--1 Complemento

IFN
Caspasas Bcl--2
Apoptosis Apaf--1
TNF, IL--6 MAC
Caspasa 9
Remodelacin FN--KB Coagulacin
Citocinas
Colgeno Fibrina
Elastina
MMP Trombina
MMP activada
MMP Miofibroblasto
MMP TIMP
Permeabilidad
Citocinas Citoesqueleto
Clula endotelial
MyD88, GDDA 45
FN--KB
MAC TLR
Exposicin de FT
Leucocito

Figura 11--3. Fisiopatologa del SIRA. MMP: metaloproteinasas; IL--1, IL--6: interleuci-
nas; TNF: factor de necrosis tumoral; TLR: receptor Toll; FN--KB: factor nuclear KB;
MAC: molculas de adhesin celular (integrinas, selectinas, VCAM); TIMP: inhibidores
de metaloproteinasas (ver texto); FT: factor tisular.

que los mecanismos de aparicin de LPVM comparten la base fisiopatolgica


(inflamacin local intensa). Estos mecanismos en principio son secundarios a la
activacin de la inflamacin local, con una produccin excesiva de molculas
proinflamatorias (IL--1, IL--6, IL--8, TNF, etc.), potenciada por el estrs excesivo
entre los borde de unin de alveolos colapsados y alveolos no colapsados, con
fracturas de paredes alveolares por frotamiento y choque cclico, baja produccin
de surfactante, displasia broncopulmonar y seudoquistes parenquimatosos. El es-
trs mecnico y la tensin sobre los tejidos pulmonares son factores que actan
en la gnesis de biotrauma, entendido como la lesin pulmonar secundaria a la
activacin de los mecanismos inflamatorios y antiinflamatorios locales y sist-
micos a nivel alveolar.27--32
Vlahakis demostr que la ventilacin controlada por presin causaba libera-
cin de citocinas y proteasas de los macrfagos alveolares, y que el estiramiento
cclico incrementaba la expresin en clulas bronquiales y alveolares de IL--8,
Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis 169

Cuadro 11--7. Mecanismos de lesin pulmonar por ventilacin mecnica


Mecanismo Caractersticas
Lesin estructural La sobredistensin pulmonar y el choque cclico de las paredes
alveolares forman membranas hialinas, enfisema intersticial y
seudoquistes alveolares
Alteraciones del surfac- Alteraciones en la produccin de surfactante que ocasionan aumen-
tante alveolar to en la tensin superficial de la membrana alveolocapilar, incre-
mento del gradiente de presin transpulmonar capilar y fuga de
lquido hacia el intersticio pulmonar y alveolar, con la consecuen-
te congestin alveolar
Activacin de inflama- La ventilacin mecnica permite la activacin del fenmeno de me-
cin local y sistmica canotransduccin, el cual permite que la intensidad de las fuerzas
de presin requeridas para la apertura alveolar se transforme en
seales intracelulares para la sntesis de molculas proinflamato-
rias, que actan de manera local o sistmica

TNF, IL--1C, IL--6, quimiocina--2, ciclooxigenasa--A2, activador del plasmin-


geno tipo 1, factor tisular y urocinasa.
Esta respuesta inflamatoria y procoagulante amplificada sera la responsable
de la propagacin de la lesin hacia la totalidad del pulmn y su diseminacin
sistmica (cuadro 11--7).33,34

Tratamiento

Hasta el momento del desarrollo de este captulo, los tratamientos que se han pro-
bado directamente en el SIRA no han demostrado una total eficacia y slo han
disminuido la mortalidad en grupos especficos de pacientes. El tratamiento que
hasta ahora ha demostrado disminuir las complicaciones y la mortalidad consiste
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en el uso de tcnicas de proteccin pulmonar. Otros tratamientos, como el uso de


esteroides, el xido ntrico, la prostaglandina, la oxigenaci