ANTIHISTAMINICOS

Dr. Wilson E. Becerra Llempen

Farmacologa FMH/USMP
HISTORIA
La histamina o -aminoetilimidazol fue aislada
por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt.

En l910, Daley y Laidlaw estudiaron su efecto

biolgico y descubrieron que estimulaban a
diversos msculos lisos, adems de tener intenso
efecto vasodepresor.

En 1927, Best y col. La aislaron de muestras de

hgado y pulmn. Histamina --- Histos

Descubrimiento de Receptores (1966)

 HISTAMINA: ESTRUCUTRA
QUMICA

Molcula hidrfila compuesta por:

Cadena de
etilamino
Anillo
imidazlico
DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS
Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitos
del tejido conjuntivo y en la clulas basfilas de la sangre.
Es una molcula producida por decarboxilacin del
aminocido L-histidina por la enzima L-histidina
decarboxilasa.
-
COO
+
+ H3N CH2
H3N C H

+ CH2
CH2 H CO2
N
N

L-Histidna-
descarboxilasa
NH NH
L-Histidina Histamina
DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS
La Histamina se sintetiza en el
aparato de Golgi en las clulas
mastocitos y basfilos por
descarboxilacin enzimtica.

Almacenaje y liberacin de la
histamina
Mastocitos grnulos secretores
Basfilos Sulfato de chondroitin

Alergeno - Antgeno IgE (interviene

en el proceso de hipersensibilidad)
FcRI receptor ( superficie de la clula
Mastocito) dimerizacin IgE-Fc
(alergeno) exocitosis de granulositos
(histamina y citoquinas).
DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS
Liberacin Independiente de Energa y Ca++:
Se denomina liberacin por desplazamiento y se produce
inducido por drogas como morfina, y amino antibioticos.
Tambin por injuria del mastocito causado por venenos o
traumas mecnicos.

Liberacin Dependiente de Energa y Ca++:

Se denomina liberacin por degranulacin y se produce por
sensibilizacin del mastocito por una IgE especfica contra un
antgeno y la exposicin subsecuente a dicho antgeno. La
activacin de complemento mediada por IgG o IgM pueden
tambin producir degranulacin.
IP3
HISTAMINA: EFECTOS
SNC

Inmuno-Alrgico

Cardiovasculares

Respiratorios

Gastrointestinales
HISTAMINA: EFECTOS SNC
Sueo
Funcin Locomotora

Apetito

Memoria

Conocimiento

Homeostasis endcrina
HISTAMINA EFECTOS
INMUNOALRGICOS
Vasos: Aumenta
Permeabilidad Capilar
Vasodilatacin
Adhesin leucocitaria
HISTAMINA EFECTOS
INMUNOALRGICOS
Aumento de citokinas

Aumento de funcin Th1 y disminucin de Th2

Estimulacin de clulas B

Autorregulacin por H2 y H3
HISTAMINA EFECTOS
INMUNOALRGICOS
Triple Respuesta:
1 Fase: Enrojecimiento Central
2 Fase: Enrojecimiento Perifrico y Calor
3 Fase: Ppula Central
HISTAMINA: EFECTOS CV
Centrales: Aumenta
TQC, (H2)
conduccin NAV (H1)
Inotropismo (H2)

Perifricos:
H1:
Vasodilatacin arteriolar
Vasoconstriccin postcapilar

Permeabilidad capilar

H2:
Vasodilatacin Precapilar
HISTAMINA: EFECTOS RESPIRATORIOS Y
GI
Respiratorios
VAS: Aumenta Secrecin, edema y estornudo.
VAI: Broncoconstriccin y edema.

Gastrointestinales:
Aumenta secrecin H+
Aumenta salivacin
HISTAMINA: RECEPTORES
Receptores H1
Membrana de clulas musculares lisas de vasos
Bronquios
Tracto gastrointestinal
Tejido de conduccin del corazn
Algunas clulas secretoras terminaciones de nervios
sensitivos.
HISTAMINA: RECEPTORES
Receptores H2
Membranas de clulas parietales de la mucosa
gstrica
Clulas musculares lisas de vasos
Clulas miocrdicas
Clulas basfilas (autorreceptores)
HISTAMINA: RECEPTORES

Receptores H3
Vas respiratorias
Tubo digestivo
SNC (presinptica, actuando como autorreceptor)

Son responsables de vasodilatacin cerebral y podran estar

implicados en un sistema de retroalimentacin o feedback
negativo, por el cual la histamina inhibe su propia sntesis y
liberacin desde las terminaciones nerviosas
HISTAMINA: RECEPTORES
Receptores H4
Clulas hematopoytica (eosinfilos, mastocitos)
Medula sea
Aparato digestivo

Mediador de mediadores pro-inflamatorios y de modular la

respuesta quimiosttica e mastcitos y eosinfilos.
 Tipo Localizacin Funcin

membrana de
clulas musculares Causa vasodilatacin, bronco-
Receptor lisas de vasos,
constriccin, disminuye al
de bronquios
conduccin del impulso cardiaco
histamina tracto
H1 gastrointestinal, a travs del nodo AV, activacin
tejido de del msculo liso.
conduccin del
corazn
Membranas de
clulas parietales
Receptor de la mucosa Regula principalmente la secrecin de
gstrica, Clulas cidos gstricos, favorece la entrada de
de
calcio al interior de las clulas del
histamina musculares lisas miocardio y aumenta la fuerza de
H2 de vasos, Clulas
miocrdicas contraccin.
 Tipo Localizacin Funcin
Receptor
de
Vas respiratorias Inhibe liberacin de noradrenalina,
histamina
Tubo digestivo acetilcolina, norepinefrina y serotonina.
H3
SNC

Receptor Medula sea Funcin fisiolgica desconocida por el

momento, aunque se sugiere que
de Clulas
podra ser el reclutamiento de clulas
histamina hematopoyticas
generadoras de sangre
H4 Aparato digestivo, (hematopoyticas) como los
Medula sea eosinfilos.
ANTIHISTAMINICOS:
CLASIFICACIN
Primera generacin:
Etilendiaminas: Pirilamina
Etanolaminas: Difenhidramina (benadryl),
dimenhidrinato (dramamine)
Alquilaminas: Clorfeniramina (Chlor- Trimeton)
Fenotiazinas: Prometacina (Phenergan)
Piperazinas: Hidroxicina Clorhidrato o Pamoato
ANTIHISTAMINICOS:
CLASIFICACIN
Segunda generacin:
Alquilaminas: Acrivastina
Piperazinas: Cetirizina
Piperidinas: Astemizol (hismanal), Loratadina (Claritin),
Terfenadina (Seldane)

**** Levo - Des

 HISTORIA DE LOS
ANTIHISTAMNICOS
desloratadina
levocetirizina
Staub Hidroxicina terfenadina fexofenadina
Bovet cetirizina
fenbenzamina loratadina
clorfeniramina astemizol
Ebastina
mizolastina

1937 1942 1979 1988 1996 2001

Efecto anti-histamnico

Efecto anti-colinrgico

Efecto sedativo

Efecto anti-inflamatorio no H1 dep.

ANTIHISTAMINICOS: MECANISMO DE
ACCIN

1 Generacin:
Bloqueo H1 ++++
Bloqueo M +++
Bloqueo 1 +++/++
Bloqueo 5-HT2 ++/+
Bloqueo D ++/+
Bloqueo Na+ +

2 Generacin:
Bloqueo H1 ++++
Bloqueo 1 ++/+
Bloqueo K+ +++
ANTIHISTAMINICOS: ACCIONES
Centrales:
Produce sedacin e incoordinacin.
Antiemtica, anticinetsica y antivertiginosa.

Perifricos:
Reduce el prurito, enrojecimiento, edema, calor y
dolor.
Reduce la secrecin mucosa.
Efectos Antimuscarnicos.
Hipotensin.
ANTIHISTAMINICOS:
FARMACOCINETICA

1 Generacin
Absorcin:
VO, con buena BD.
Inyectables (IV,IM)
Tpicos (Cremas, Gotas nasales, Colirios)
Tmax (VO): 30 min
Distribucin: Vd
Pasa ampliamente BHE
UPP Bajo-Intermedia
Metabolismo:
Heptico por CYP2D6 (>) y CYP3A4 (<)
Excrecin:
Heptico (>>),Renal (<<)
ANTIHISTAMINICOS:
FARMACOCINETICA

2 Generacin
Absorcin:
VO en forma rpida y completa.
BD variable.
Tmax: 1-3 hs
Distribucin: Vd
Pasa poco BHE
Extrado del SNC por GlicoprotenaP
Metabolismo:
Heptico por va de CYP3A4
(Algunos no se metabolizan)
Excrecin:
Renal (>>), Heptico(<<)
ANTIHISTAMINICOS:
EFECTOS ADVERSOS
PRIMERA GENERACIN
SNC:
SEDACIN
Aumento Apetito y peso
Otros: mareo, debilidad, hiporreflexia.
Conducta delirante (ancianos)

SNA: Efectos Antimuscarnicos

CV: Hipotensin y Arritmias.

GI: Nauseas, vmitos, diarrea o constipacin,

epigastralgia.
Cutneos: Fotosensibilidad
ANTIHISTAMINICOS:
EFECTOS ADVERSOS
SEGUNDA GENERACIN

SNC: sedacin
Cardacos: TQV Polimorfas

Otros: nauseas, vmitos, diarrea, etc.

ANTIHISTAMINICOS: USOS
Rinitis Alrgica
Urticaria
Angioedema
Dermatitis Atpica
Dermatitis por Contacto
Otras reacciones alrgicas
Asma + RA
Anafilaxis
Cinetosis
Vmitos
Vrtigo
Insomnio espordico
ANTIHISTAMINICOS: INTERACCIONES
Farmacodinmicas:
Aumento de Sedacin: Depresores SNC
Adrenalina: efecto sinrgico en anafilaxis
Glucocorticoides: sinergia antiinflamatoria
Quinidina, Propafenona, : TQV Polimorfa

Farmacocinticas:
DFH, FBT, Rifampicina: Aumento metabolismo
Ketoconazol, Eritromicina, Cimetidina: Disminucin
metabolismo
Ketoconazol, Rifampicina, Jugo de Uva: Aumentan
niveles SNC
 Difenhidramina
Benadryl ,
Dimedrol
Fue uno de los primeros antihistamnicos en
conocerse

Acciones Farmacolgicas:
Bloquea el efecto de la histamina en los sitios del
receptor H1
Agente anticolinrgico potente.
 Va Oral, parenteral (intramuscular)
Vida media de 2-8 horas
Metabolismo en varias enzimas hepticas citocromo P450
Excrecin 94% a travs de la orina, 6% a travs de las heces

Aplicaciones teraputicas:
Rinitis
Alergia
Urticaria

Toxicidad:
Alucinaciones
Ataxia
Convulsiones
Taquicardia
 Dimenhidrinato
Dramamine, Gravol y Vertirosan

Frmaco antihistamnico, anticolinrgico y antivertiginoso

Acciones Farmacolgicas:
Efectos depresores sobre el sistema nervioso central
Inhiben la estimulacin vestibular y del laberinto que se
produce en los viajes y en el vrtigo (efectos
anticolinrgicos )

Va Oral, parenteral
Metabolismo Hgado
Vida media 1-4 horas
Excrecin Renal
Aplicaciones teraputicas:
Prevenir las nuseas, vmitos y mareos
causados por viajes (Cinetosis )

Toxicidad:
Convulsiones
Coma
Depresin respiratoria
ANTIHISTAMNICOS H1
2DA GENERACIN
 Loratadina
Clarityne, Loramine, Lorex

Acciones Farmacolgicas:
Bloqueante selectivo de los receptores H1
Carece de efectos depresores sobre el sistema nervioso
central (somnolencia)

Va oral
Metabolismo heptico intenso a travs de las
isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6
Vida media de 1 a 2 horas
Excrecin tiene lugar por va renal y fecal
Aplicaciones teraputicas:
Rinitis alrgica

Urticaria

Toxicidad:
Mareos

Cefaleas

Taquicardia sinusal
 Cetrizina
Reactine, Zyrtec
Metabolito activo de la hidroxizina que no
penetra en forma importante el SNC.

Acciones farmacolgicas:
Produce una inhibicin selectiva de los receptores
perifricos H1
Inhibe la migracin tisular de clulas
inflamatorias y eosinfilas en ciertas urticarias
 Va oral
Metabolismo heptico
Vida media: 3 horas
Excrecin renal, heces

Aplicaciones teraputicas:
Rinitis alrgica
Urticaria aguda
Conjuntivitis alrgica

Toxicidad:
Somnolencia
 Desloratadina
Delorat, Clarinex

Frmaco antihistamnico no sedante, de accin

prolongada; metabolito activo principal de
loratadina

Acciones Farmacolgicas:
Antagonista selectivo de los receptores perifricos
H1
No ingresa al SNC
Inhibe la liberacin de citoquinas
proinflamatorias de los mastocitos / basfilos
 Va oral
Vida media:27horas
Metabolismo heptico
Excrecin renal, heces

Aplicaciones teraputicas:
Urticaria
Rinitis alrgica

Toxicidad:
Mareos
Cefaleas
Taquicardia sinusal
ANTIHISTAMNICOS H2
 Famotidina
Tipodex, Ulcerax, Nulcerin

Acciones Farmacolgicas:
Inhibidor de los Receptores H2 de Histamina
Reduce la secrecin gstrica de cido basal
Aumenta el pH gstrico favoreciendo la
cicatrizacin de las lceras

Va oral y parenteral

Vida media de 2 a 4 horas

 Metabolismo en un 30 a 35% en el hgado
Eliminacin renal

Aplicaciones Teraputicas:
lcera gstrica y duodenal
Reflujo gastroesofgico
Otras condiciones hipersecretoras patolgicas

Toxicidad:
Latidos cardiacos anormales
 Ranitidina
Zantac, Ranidin
Acciones Farmacolgicas
Inhibidor reversible y competitivo de los
receptores histamnicos H2.
Disminuye la secrecin cida gstrica.

Va oral o parenteral
Vida media de 2 a 3 horas
 Metabolismo parcial en el hgado
Excrecin renal

Aplicaciones teraputicas:
Desrdenes gastrointestinales (secrecin gstrica
incrementada)
Reflujo gastroesofgico
Gastritis
lcera pptica

Toxicidad:
Anormalidades de la marcha

Hipotensin
 Cimetidina
Fremet, Tagamet

Acciones Farmacolgicas:
Bloqueador de los receptores H2 de la histamina.

Inhibe la secrecin de cido gstrico

Va oral
Metabolismo en el hgado

Vida media de 1 a 3 horas

Excrecin renal
Aplicaciones teraputicas:
Ulcera gstrica y duodenal

Reflujo gastroesofgico

Patologas hipersecretoras

Toxicidad:
Impotencia

Ginecomastia

Galactorrea
USOS CLNICOS DE FRMACOS
ANTIHISTAMNICOS H2

lcera gstrica Reflujo

y duodenal gastroesofgico

Patologas
Gastritis hipersecretoras
ANTIHISTAMNICOS H3 Y H4
Antihistamnico H3:
Tioperamida
Benpropita
Derivado Imidazlico
Ciproxifano
Proxifano

Antihistamnicos H3 Agonistas inversos

Accin broncoconstrictora de H1 es antagonizada por
una reaccin broncodilatadora H3
Antihistamnico H4:

Homologa estructural con el receptor H3

El antagonismo del receptor H4 podra
ser de inters en el tratamiento de
algunos procesos inflamatorios y alrgicos.