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Table des matires

1. Introduction _____________________________________________________________ 3
1.1 Maladies hrditaires mendliennes ou monogniques : ________________________ 3
1.2. Maladies hrditaires non mendliennes: ________________________________________ 3
1.3. Maladies par aberrations chromosomiques : ______________________________________ 3

2. Le mode de transmission ___________________________________________________ 4

2.1. Hrdit mendlienne monognique ____________________________________________ 4

2.1.1. Hrdit autosomique dominant ______________________________________________ 4

2.1.2. Hrdit autosomique rcessif _______________________________________________ 6

2.1.3. Hrdit lie au chromosome X _______________________________________________ 9
Transmission dominante lie lX. ________________________________________________________ 9
Transmission rcessive lie lX : ________________________________________________________ 11

2.2. Hrdit multifactorielle _____________________________________________________ 14

2.3. Hrdit mitochondriale _____________________________________________________ 14

3. Les maladies hrditaires __________________________________________________ 15

3.1. La diffrence entre maladies gntiques et hrditaires ___________________________ 15
3.2. Les maladies rares __________________________________________________________ 16

4. Diagnostic : _____________________________________________________________ 17
4.1. Le principe de la PCR : _______________________________________________________ 17
4.2. Diagnostic prnatal : ________________________________________________________ 19
4.2.1. Le DNP chromosomique : ___________________________________________________________ 19
4.2.2. Les indications du caryotype ftal ___________________________________________________ 20

4.2.3. LE DPN MOLCULAIRE _____________________________________________________ 23

5. Les thrapies gniques ____________________________________________________ 24

6. Les mthodes de dtection _________________________________________________ 26
7. Les prvalences des maladies hrditaires au Maroc ____________________________ 27
7.1. Les prvalences des maladies hrditaires au Maroc _____________________________ 27

8. Les principes du conseil gntique ___________________________________________ 28

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1. Introduction
Lhrdit (du latin hereditas, ce dont on hrite ) est la transmission, au sein
d'une espce vivante ou d'une ligne de cellules, de caractristiques d'une gnration
la suivante.

Le principal support de l'hrdit est donc les gnes. Le mcanisme par lequel
l'information gntique est transmise repose sur la molcule d'acide
dsoxyribonuclique plus connue sous l'acronyme ADN. Cette longue molcule est
un polymre compos de nuclotides. La squence de ces nuclotides dans la
molcule d'ADN code l'information gntique la manire dont la squence des
lettres dans une phrase forme des mots qui lui donnent son sens. Ce sont des
portions particulires de la molcule d'ADN qui forment les gnes, les diffrents
allles correspondant des squences proches mais pas strictement identiques du
gne. Lorsqu'une mutation se produit qui transforme la squence d'ADN, on obtient
donc un nouvel allle qui se traduira, sur le plan phnotypique, par une modification
du trait biologique contrl par le gne mut. Si cette mutation est transmise aux
descendants alors le nouvel allle peut, au fil, des gnrations se rpandre dans la
population.

Les mcanismes connus pour l'hrdit biologique sont de plusieurs types :

1.1 Maladies hrditaires mendliennes ou monogniques :

O un seul gne est impliqu dans lapparition de la maladie. Il existe ainsi plusieurs
types dhrdit mendlienne (autosomique dominante, autosomique rcessive,
rcessive et dominante lie lX).

1.2. Maladies hrditaires non mendliennes:

Elles concernent lhrdit mitochondriale, lempreinte parentale, les maladies
oligogniques (dignisme, trignisme) et les maladies multifactorielles (hrdit
complexe).

1.3. Maladies par aberrations chromosomiques :

Dues une anomalie de nombre ou de structure des chromosomes.

Une maladie congnitale est une maladie prsente la naissance, la cause pouvant
tre gntique ou non gntique. Par exemple, les malformations dues la rubole
sont prsentes la naissance mais sont dorigine virale (virus de la rubole). Les
maladies gntiques peuvent tre ltales avant la naissance, prsentes la naissance
(congnitales) ou se dclarer plus tard, Parfois des annes aprs la naissance.

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2. Le mode de transmission
2.1. Hrdit mendlienne monognique
Maladies hrditaires mendliennes ou monogniques o un seul gne est impliqu
dans lapparition de la maladie. Il existe ainsi plusieurs types dhrdit mendlienne
(autosomique dominante, autosomique rcessive, rcessive et dominante lie lX).
Les maladies hrditaires peuvent tre classes selon leur type de transmission
(hrdit). Il existe tout dabord deux types de transmission autosomique (sur une
paire de chromosomes homologues), tous deux ne concernent pas les chromosomes
sexuels et un autre lier au chromosome sexuel X

2.1.1. Hrdit autosomique dominant

Transmission autosomique dominante, sil suffit quun seul allle (une seule version
du gne) mute pour que la maladie apparaisse ; La mutation gntique se transmet
dans tous les cas si lun des parents possde un ou deux allles morbide . Lallle
malade se manifestera donc dans tous les cas.

Cas gnral
Une maladie est transmise selon le mode autosomique dominant si le gne en cause
est port par un autosome et si la prsence d'un seul allle mut suffit pour que la
maladie se manifeste. Les individus htrozygotes (A/a) pour le gne en cause sont
malades. Gnralement, les individus homozygotes (A/A), s'ils sont viables, sont plus
svrement atteints par la maladie; ils sont si rares qu'on peut considrer que tous les
atteints sont, sauf exception, htrozygotes.

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 Particularit : Mutation de novo
Il peut arriver qu'une mutation rcente, mutation de novo ou no mutation, se
produise dans une cellule sexuelle d'un des deux parents. Si cette mutation est
l'origine d'un allle pathologique dominant, bien qu'aucun des parents ne soit atteint,
un ou plusieurs de leurs enfants peuvent tre malades et transmettre la mutation
leur descendance.

Les maladies dominantes causant le dcs avant l'ge de reproduction, ou affectant la

fertilit des personnes atteintes ne peuvent tre dues qu' une no mutation. C'est le
cas de l'ostogense imparfaite ltale ou du nanisme

Exemple 1 : Rtinopathie
Plusieurs membres de la famille ont dvelopp une rtinopathie (tumeur
embryonnaire de la rtine). Il s'agit d'une maladie autosomique dominante dont la
pntrance est de 90%.

Exemple 2 : Maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une maladie neuro-dgnrative dont la pntrance
dpend de l'ge des htrozygotes. A la naissance, la pntrance est nulle; elle est de
50% environ 40 ans, et est totale 70 ans.

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 Particularit : Expressivit variable
Dans une mme famille, des personnes ayant hrit de la mme mutation peuvent
parfois prsenter des symptmes cliniques diffrents, touchant ventuellement des
organes ou des tissus diffrents. On dit alors que la maladie a une expressivit
variable. Ce phnomne est surtout observable dans les maladies dominantes.
La pntrance incomplte est une des formes possibles de l'expressivit variable,
correspondant un gnotype risque o la maladie serait sans signes cliniques
observables.
Certains porteurs de l'allle mut peuvent n'avoir que des signes bnins. Ils ne sont
pas considrs comme cliniquement malades et la transmission semble alors sauter
une gnration.
Exemple 1 : Neurofibromatose
La neurofibromatose est une maladie dont les signes cliniques sont de nature et de
gravit variables. Presque tous les patients prsentent des tches cutanes caf au
lait. Associes ces tches, les patients prsentent selon les cas des tumeurs de la
peau bnignes (nodules de LI SCH), des tumeurs des nerfs (neurofibromes, gliome
du nerf optique) et des malformations du squelette.

Exemple 2 : Polydactylie
La polydactylie est une anomalie hrditaire caractrise par l'existence de doigts
surnumraires au niveau de la main ou d'orteils au niveau du pied. La polydactylie
peut s'observer de manire isole ou associe certaines maladies.

2.1.2. Hrdit autosomique rcessif

Transmission autosomique rcessive, sil faut que les 2 allles soient muts pour que
la maladie se manifeste.

La mutation gntique est inscrite sur un des allles du gne concern. La maladie ne
se manifestera que si le malade possde les deux allles muts. Cest le cas de
lhmochromatose qui, en raison dune surcharge en fer dans lorganisme, provoque
de multiples symptmes

Cas gnral
Une maladie est transmise selon le mode autosomique rcessif si le gne en cause est
port par un autosome et si la prsence de deux allles muts du gne est ncessaire
pour que la maladie se manifeste. Les malades sont homozygotes pour le gne en
cause.

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 Exemple1 : Maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 4
Les maladies de Charcot-Marie-Tooth sont caractrises par une atrophie musculaire
et une neuropathie sensitive progressive touchant les extrmits des membres. Le
gne GDAP1 responsable d'une forme dmylinisant de type 4 A et se transmet selon
le mode autosomique rcessif.

Exemple2 : La phnylctonurie
Le gne code pour une enzyme, la. La phnylalanine est un acide amin apport par
lalimentation. Lallle morbide code pour une variante non fonctionnelle de
lenzyme PAH qui transforme la phnylalanine en tyrosine ce qui provoque
laccumulation de phnylalanine dans le sang do le nom de la maladie. Le taux
lev de phnylalanine entrave le dveloppement normal du cerveau et provoque
des troubles neurologiques varis mais peuvent aller jusqu une arriration mentale
grave.

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 Particularit
Pour certains traits rcessifs frquents, on peut avoir l'impression que la transmission
se fait selon un mode dominant. On parle de pseudo dominance. Elle est due la
frquence importante des htrozygotes dans la population, qui fait que la maladie
est prsente toutes les gnrations.

Ainsi certaines populations ont une frquence leve de porteurs sains

htrozygotes. La drpanocytose en Afrique est un exemple. La drpanocytose est
frquente en Afrique car les sujets htrozygotes ont t slectionns naturellement
puisqu'ils rsistent mieux au paludisme.

La pseudo dominance s'observe, parfois, en cas de mariages entre apparents.

Un couple form par un individu malade homozygote (a/a) et un porteur sain

htrozygote (A/a), a un risque de donner naissance un enfant atteint qui est de 1/2
(ce qui correspond au risque de transmission des maladies dominantes).

Cependant, pour les maladies rcessives, les porteurs sains htrozygotes sont trop
rares pour observer une Pseudo dominance.

Particularit : Htrognit gntique

La plupart des maladies ont ts dfinis sur des critres symptomatiques. Leur tude
gntique a montr que les patients atteints taient affects dans un gne.

Puis, des tudes ultrieures, notamment de biologie molculaire, on pu conduire

deux types d'observations.

Une htrognit intra gnique (parfois nomme intra locus) qui correspond
l'existence pour un mme gne, de plusieurs allles muts diffrents (sites diffrents
ou altrations diffrentes) mais ayant la mme consquence pathologique.

Un individu porteur de deux allles pathologiques diffrents du mme gne est

videmment atteint il est parfois dsign sous le terme d'htrozygote composite.
Une htrognit inter gnique (parfois nomme inter locus) qui correspond au fait
que des mutations dans des gnes diffrents peuvent conduire la mme maladie.
Dans ces conditions, deux individus atteints de la mme maladie peuvent tre
affects dans des gnes diffrents (chacun dans un seul), mais ils peuvent aussi tre
affects dans le mme gne.

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On dit alors que la maladie est mono factorielle (car un seul gne est en jeu chez
chaque porteur) mais htrogne (car ce n'est pas forcment le mme d'un patient
l'autre).
Exemple : Surdits
Dans une premire famille, le syndrome dEsher de type IB se transmet selon le
mode autosomique rcessif. Le gne impliqu dans cette surdit code pour la
myosine 7A.

Dans une deuxime famille, deux individus sont atteints de la forme de surdit
DFNB1 due une mutation dans le gne de la connexine 26.

2.1.3. Hrdit lie au chromosome X

On dtaille aussi 2 modes de transmission des maladies gntiques qui sont lies au
chromosome X. Ces modes de transmission des maladies gntiques fonctionnent sur
le mme modle avec allle rcessif/dominant. Ils sont les suivants :

Transmission dominante lie lX.

Ce mode de transmission implique que lindividu malade soit porteur dun seul
gne mut situ sur le chromosome X. Ce type de maladie gntique concerne donc
la fois les femmes et les hommes.

Exemples de maladies dominantes lies lX :

Rachitisme vitamino-rsistant hypophosphatmique
Dysplasie ectodermique anhydrotique

Une femme atteinte transmet la maladie 50% de ses enfants, fille ou garon

Un homme atteint transmet la maladie toutes ses filles, tous ses garons sont
indemnes.

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Exemple dun arbre gnalogique de maladie dominante li lX

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 Transmission rcessive lie lX :
Ce mode de transmission concerne la mutation dun gne situ sur le chromosome X.
La mutation est dite rcessive car il faut que les deux gnes soient muts pour que la
maladie se transmette. Ce type de transmission affecte donc exclusivement les
hommes. Les femmes peuvent porter un gne mut sur leur chromosome X. Mais
comme elles nont un chromosome Y, elles seront systmatiquement soit porteuse
saine, soit non affecte par la maladie.
a. Cas le plus frquent :

Femme htrozygote, donc bien portante et conductrice, pousant un homme normal

Les sujets atteints naissent gnralement de parents normaux.

Dans la parentle du pre, tous les sujets sont normaux.
Dans la parentle de la mre il existe souvent des frres ou des ascendants masculins
atteints.
Les sujets atteints sont pratiquement toujours des garons.
Dans la fratrie des atteints, un garon sur deux est malade, et une fille sur deux est
conductrice.

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 b. Cas particulire :
Mariage femme normale /Homme atteint

Gnotype parental: XX * XY

Tous les garons sont normaux et indemnes de la mutation.

Toutes les filles sont normales mais HEZ conductrices.

c. Cas particulire :
Mariage femme HEZ/Homme atteint

Gnotype parental: XX * XY

Situation rare si la mutation est svre

La moiti des garons sont atteints.
Les filles normales sont HEZ.
Il existe des filles malades (1/2).
Situation peu probable pour un gne rare, mais usuelle pour certains gnes frquents
(ex. daltonisme).

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O L'atteinte exclusive des garons n'est pas un caractre absolu de l'hrdit
lie l' X.
OLe critre de non transmission d'un pre son fils est plus fiable (permet la
diffrence avec les maladies dominantes autosomiques avec limitation au sexe).
Remarques : dpistage des htrozygotes conductrices pour le conseil gntique.
Exemples de maladies RLX:
Daltonisme
Hmophilies A et B
Angiokratose diffuse (Maladie de Fabry)
Myopathie type Duchenne
Incontinentia pigmenti
Agammaglobulinmie type Bruton
Dficit en G6PD. etc...
Exemples de maladies RLX: la myopathie de Duchenne

La myopathie de Duchenne est caractrise par une dgnrescence progressive des

muscles. Bien que de rares cas fminins aient t dcrits, on peut considrer quil
sagit dune maladie de garon. 1 Garon sur 5000 nat atteint de cette affection
hrditaire. Les 1ers troubles apparaissent gnralement avant lge de 2 ans.

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2.2. Hrdit multifactorielle
On parle dhrdit multifactorielle lorsque lexpression dun caractre dpend de
laction dun ensemble de gnes et de leffet de lenvironnement.
On reconnat une maladie multifactorielle lorsquil y a agrgation familiale de
malades, concordance datteinte entre vrais jumeaux et augmentation d un
nombre de malades avec le changement du mode de vie de la population

2.3. Hrdit mitochondriale

Dfinition
Les gnes localiss dans la mitochondrie sont peu nombreux, mais les mutations de
ces gnes sont frquentes.
Lors de la fcondation, seul le noyau du spermatozode rentre dans l'ovule. Le
contenu du cytoplasme de la cellule uf est donc le contenu cytoplasmique de
l'ovule. C'est pourquoi toutes les mitochondries d'un individu lui viennent de sa
mre.
La transmission des maladies dues un gne mitochondrial obit donc un schma
particulier.
Caractristiques
Les maladies d'origine mitochondriale touchent les hommes et les femmes de faon
comparable.
Une personne malade a sa mre malade.
Les femmes malades transmettent la maladie tous leurs enfants quel que soit leur
sexe.
Les hommes malades ne transmettent la maladie aucun de leurs enfants.
La maladie peut prsenter des formes modres ou graves.
Les sujets atteints d'une forme grave n'ont que des enfants atteints d'une forme
grave.
Les sujets atteints d'une forme modre peuvent avoir des enfants non atteints,
atteints d'une forme modre ou Atteints d'une forme grave.

Exemple dun arbre gnalogique

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3. Les maladies hrditaires
3.1. La diffrence entre maladies gntiques et hrditaires
Une maladie gntique est une maladie touchant le gnome, cest--dire le code
gntique qui rgit les fonctions de toutes nos cellules. Ces maladies gntiques sont
gnralement lies une mutation dun gne, autrement dit une anomalie de
lADN, qui va se traduire par la synthse dune protine anormale (dans sa fonction
ou dans sa structure). Cette protine anormale, en fonction de son rle dans
diffrents tissus de lorganisme, en fonction de son importance, va avoir des
consquences trs variables dune maladie gntique lautre. Cette anomalie
gntique peut tre prsente ds le stade des premires cellules de lorganisme, cest-
-dire au niveau des cellules germinales. Les toutes premires cellules dun
organisme sont les gamtes parentaux (gamte mle = spermatozode, gamte
femelle = ovocyte). La fusion des deux gamtes va aboutir la constitution du
matriel chromosomique partir duquel se constitue lensemble du matriel
chromosomique de toutes les cellules. Ainsi, quand une atteinte gntique est dite
germinale, elle sera transmise toutes les cellules de lorganisme, et cette maladie
sera donc prsente ds le dbut de la vie ftale et bien videmment ds la naissance.
Lorsque les maladies gntiques touchent les cellules germinales, elles peuvent donc
tre transmises des parents aux enfants et constituent ainsi des maladies hrditaires.
Cependant, certaines maladies gntiques peuvent ne toucher quun organe.
Certaines formes de cancers, par exemple, sont des maladies gntiques parce quau
niveau du gnome dune cellule, dans un organe particulier, la suite dune

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agression (par des virus, des rayons ou dune autre origine souvent inconnue),
survient une mutation dun gne qui va tre reproduite au niveau de lorgane et
aboutir un cancer. Dans ces cas, la maladie gntique est somatique. Elle a t
acquise, elle nest pas transmissible et naboutit donc pas une maladie hrditaire.

3.2. Les maladies rares

On parle de maladie rare quand une maladie affecte un nombre restreint de
personnes, moins d'une personne sur 2.000 en Europe, soit pour la France moins de
30.000 personnes pour une maladie donne. Certaines comme la Progeria ou
le syndrome GAPO touchent moins de 100 personnes dans le monde !

Les maladies rares se comptent certainement par milliers. A l'heure actuelle, on a

dnombr 6 7.000 maladies gntiques et 5 nouvelles sont dcrites chaque
semaine. Si presque toutes les maladies gntiques sont des maladies rares, toutes les
maladies rares ne sont pas gntiques : 80% des maladies rares sont des maladies
gntiques. Il y a des maladies infectieuses trs rares ainsi que des maladies auto-
immunes. Pour un grand nombre de maladies, la cause demeure inconnue ce jour.
Une maladie gntique ou virale peut tre rare dans une rgion et frquente dans
une autre. La lpre est une maladie infectieuse rare en France, mais frquente en
Afrique centrale. La thalassmie est une anmie gntique rare dans le Nord de
l'Europe, alors qu'elle est frquente autour de la Mditerrane. La "maladie
priodique" est rare en France mais courante en Armnie...
Les maladies rares sont des maladies graves, chroniques, volutives. Les maladies
rares empchent de bouger (ataxie de Friedrich, myopathies), de respirer
(mucoviscidose), de rsister aux infections (dficit immunitaire combin svre =
DICS) ou la lumire du soleil (maladie des enfants de la lune = Xeroderma
pigmentosum), de grandir (achondroplasie, verre, syndrome) ou font grandir plus
vite (syndrome de Sotos) ; elles peuvent provoquer un retard mental (syndrome de
l'X fragile, galactosmie), faire vieillir (progeria) ou tre la cause de cancers dans
certaines familles (syndrome de Gardner) ; elles peuvent empcher la coagulation du
sang (hmophilie)...
La personne peut tre malade ds la naissance ou l'enfance, comme par
exemple la drpanocytose = anmie falciforme.
Dautres maladies rares commenant ds l'enfance : l'amyotrophie
spinale infantile, la galactosmie, la maladie des enfants de la lune = Xeroderma
pigmentosum, la maladie des os de verre, la maladie de Tay-Sachs, la maladie de
Wilson, la mucoviscidose, la myopathie de Duchenne, la neurofibromatose,
la progeria, le syndrome de Sotos etc

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Dautres maladies rares commenant l'ge adulte : l'hmochromatose
gntique, syndrome de Gardner...

Cependant plus de 50% des maladies rares apparaissent l'ge adulte, comme
la chore de Huntington ou danse de Saint-Guy, maladie
hrditaire autosomique due l'existence d'un allle dominant. Cette maladie ne se
dveloppe, le plus souvent, que chez les personnes de plus de 40 ans et se traduit par
une dgnrescence de certains neurones intervenant dans la motricit. Il en rsulte
des gestes incohrents et anormaux quand le sujet est veill, indpendants de sa
volont. De plus, un dficit mental progressif s'installe.
Pour la plupart des maladies rares il n'existe pas de traitement curatif, mais des
soins appropris peuvent amliorer la qualit de vie et prolonger la dure de vie.
Faute de connaissances scientifiques et mdicales suffisantes, un grand nombre de
malades n'est pas diagnostiqu. Leur maladie demeure inconnue. Au mieux, ces
personnes sont prises en charge sur la base de l'expression de leurs symptmes. Tous
les malades et leur famille dcrivent un parcours du combattant pour tre couts,
pour s'informer, et pour tre orients vers les quipes comptentes, lorsqu'elles
existent, afin de poser le bon diagnostic.

4. Diagnostic :
4.1. Le principe de la PCR :
L'ADN ne peut tre observ au microscope, c'est pourquoi il existe diffrentes
techniques permettant de dtecter des mutations. Ces techniques peuvent
directement indiquer et localiser la mutation et ainsi diagnostiquer la maladie
gntique. L'ADN peut tre squenc pour si besoin pour identifier la mutation
spcifique.

Les diffrentes techniques :

La PCR, en franais signifie Raction par Polymrisation en Chaine, est une des
mthodes les plus utilises pour diagnostiquer une maladie. Cette technique
de biologie molculaire permet d'amplifier l'ADN et d'obtenir une importante
quantit d'un fragment d'ADN choisi et de longueur dfinie partir d'un chantillon.
Cette mthode est entirement ralise in vitro en dehors de tout systme cellulaire et
est de plus en plus utilise dans des domaines tels que le mdical, le pharmaceutique,
l'agro-alimentaire, l'environnemental et d'autres encore.

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Cette mthode permet alors de dtecter les anomalies gntiques ainsi que les
maladies gntiques et elle est surtout utilise dans l'analyse des mutations. Par
exemple, elle peut aussi permettre de quantifier la prsence de certains oncognes et
tre utilise pour valuer l'efficacit des anticancreux. De plus, en hmatologie, cette
technique peut aussi permettre de quantifier avant et aprs une greffe pour valuer
l'efficacit des traitements.

Il existe diffrentes mthodes de PCR quantitative en temps rel mais on peut les
regrouper en deux catgories distinctes : les techniques faisant appel des agents
intercalant, qui sont les plus conomiques, et les techniques avec un systme de
sonde (ADN monocatnaire avec une squence dfinie prvu pour tre
complmentaire au fragment d'ADN qu'on cherche). Des quatre techniques avec un
systme de sonde, la plus utilise est la technique avec les sondes TaqMan. Ce nom
est une contraction de Taq Polymrase et de Pac Man car elles ont la possibilit de
dtruire de petits nuclotides se trouvant sur leur passage.

Llectrophorse :
Est la principale technique utilise en biologie pour sparer et caractriser des
molcules. Cette mthode est principalement utilise en biochimie ou en biologie
molculaire afin de sparer des protines ou des acides nucliques. L'lectrophorse
repose sur le principe des charges lectriques et des dplacements des ions. Selon
leurs caractristiques propres ces ions auront des vitesses de migration diffrentes.
Ainsi pour dtecter une mutation gntique, le produit de la PCR est soumis une
digestion enzymatique par un enzyme de restriction. Si une mutation a modifi le
site de restriction initialement prsent, la taille des fragments d'ADN obtenus aprs
digestion sera modifie et pourra tre dcele aprs lectrophorse des fragments
d'ADN.

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4.2. Diagnostic prnatal :
Le but du DPN est de diagnostiquer des affections haut risque d'tre gravement
invalidantes et incurables (article L. 2131-1 du Code de Sant Publique) et
ventuellement dans la cadre de la loi de permettre au couple de demander une
interruption mdicale de Grossesse.
Dans les situations de DPN, souvent difficiles, le rle du mdecin est d'accompagner
le Couple tout au long de la dmarche. L'information, dlivre au cours d'une
consultation de Conseil gntique, doit tre la plus complte possible. A l'issue de
celle-ci la patiente signe Un consentement pour la ralisation du DPN
chromosomique ou molculaire. Le mdecin Prescripteur signe une attestation de
consultation de conseil gntique. Le rsultat de Lanalyse sera rendu ce mdecin
prescripteur, qui devra le transmettre la patiente. Dans Tous les cas, une prise en
charge psychologique doit pouvoir tre propose.

4.2.1. Le DNP chromosomique :

Il consiste en la ralisation d'un caryotype partir d'un prlvement ftal. Il peut
tre Coupl des techniques d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) qui est
devenue un outil diagnostique de routine dans les laboratoires de cytogntique
pour caractriser de manire cible les microremaniements chromosomiques
infrieurs 3 Mpb, non dtectables par le caryotype mtaphasique. Son principe est
de reprer, Laide dune sonde (fragment dADN susceptible de raliser une
hybridation ADN-ADN In situ spcifique sur le chromosome), une ou plusieurs
squences dADN spcifique.
La sonde est marque par une substance fluorescente et le pouvoir de rsolution de
la FISH permet une analyse beaucoup plus fine de la structure des chromosomes. Il
est noter que cette cytogntique dite molculaire peut sappliquer galement aux
noyaux interphasiques pour dtecter des anomalies de nombre des chromosomes.

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Il existe une nomenclature internationale (ISCN, 2009) des anomalies du caryotype
et de la FISH.

Figure : Interphase FISH sur des cellules amniotiques non cultives. Mise en vidence
du chromosome 18 et du gonosome avec des sondes centromriques (gauche) et des
chromosomes 13 et 21 avec des sondes locus spcifiques (droite).

4.2.2. Les indications du caryotype ftal

Les anomalies chromosomiques surviennent le plus souvent accidentellement. Le

DPN Chromosomique est donc essentiellement ralis chez des couples sans
antcdents particuliers mais pour lesquels les moyens de dpistage (chographies,
marqueurs sriques maternels) ont dfini un risque particulier d'anomalies
chromosomiques. Les indications reconnues et prises en charge par la scurit sociale
sont :

Grossesse risque de trisomie 21 ftale gal ou suprieur 1/250. Celui-ci est

valu partir de la combinaison entre l'ge maternel, les marqueurs sriques
Maternels du premier ou deuxime trimestre et l'paisseur de la nuque
mesure au premier trimestre.
Depuis l'arrt du 23 juin 2009, l'ge maternel suprieur ou gal 38 ans seul
n'est plus une indication systmatique. Il reste une indication exceptionnelle
dans les situations o la patiente n'a pas pu bnficier des autres moyens de
dpistage.

Signes d'appel chographiques. Le dcret n97-578 du 28 mai 1997 dfinit la

mission et la composition des quipes des centres pluridisciplinaires de

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diagnostic prnatal (CPDPN). Tout signe d'appel chographique doit tre
discut au sein d'un CPDPN afin de dfinir s'il justifie la ralisation d'un
caryotype.

Antcdent pour le couple, de grossesse(s) avec caryotype anormal. Lorsque le

caryotype des deux parents est normal, le risque de rcurrence est de l'ordre
de celui de la population gnrale. La ralisation du caryotype permet
nanmoins de rassurer ce couple ayant dj vcu une situation difficile.

Les anomalies chromosomiques parentales. La prsence chez un des parents

d'un remaniement chromosomique justifiera dans tous les cas qu'un DPN soit
propos. Les modalits de celui-ci seront discutes avec la patiente en fonction
des risques lis au remaniement et au prlvement.

Diagnostic de sexe pour les maladies lies l'X. Malgr la persistance de cette
indication, la ralisation d'un caryotype ftal devient de moins en moins
frquente car supplante par la recherche d'ADN ftal dans le sang maternel.
Cette technique de biologie molculaire recherche la prsence de squences du
gne SRY dans le sang maternel. Leur prsence est le reflet d'un sexe ftal
masculin et entraine la ralisation d'un DPN invasif gnique. Leur absence
tmoigne d'un sexe fminin et les investigations gntiques ne sont pas
poursuivies. Pour chaque indication le type de prlvement dpend du risque
chromosomique, du terme de la grossesse et du risque li au prlvement.

Prlvement de trophoblaste ou de villosits choriales ou trophocentse

Le prlvement de trophoblaste est ralis le plus souvent entre 11 et 13
semaines damnorrhe (SA), ce qui permet d'avoir un rsultat prcoce au
cours de la grossesse. Il comporte un risque de fausses couches de 1 2 %
(voie abdominale). Un premier caryotype, dont le rsultat est obtenu en 24
48 h, est ralis partir des Mitoses spontanes du syncitiotrophoblaste. Il est
complt par la ralisation d'un caryotype aprs culture des cellules de l'axe
msenchymateux. Le rsultat final du Caryotype est une synthse de ces deux
examens. Certains laboratoires ralisent la place De l'examen direct une
recherche des principales aneuplodies (trisomies 13, 18 et 21) par FISH
interphasiques ou autre technique de quantification comme la QF-PCR.
Il existe de rare cas de discordance entre les rsultats de l'examen direct et de
la culture. Il est alors ncessaire de confirmer l'analyse chromosomique
partir d'un prlvement de liquide amniotique.

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Prlvement de liquide amniotique ou amniocentse
Le prlvement de liquide amniotique est le plus frquemment employ. Il est
ralis partir de 15 16 SA et est possible jusqu'au terme. Le risque de
fausses couches est de 0,5 1 %.
La ralisation du caryotype ncessite une tape de culture cellulaire. Dans les
situations haut risque d'aneuplodies (signes d'appel chographique), la
FISH interphasiques pour les chromosomes 13, 18, 21, X et Y permet un
premier rsultat rapide.

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 Prlvement de sang ftal ou cordocentse
Il est ralis partir de 22 SA, comporte un risque de fausse couche de 2 3 %
ainsi qu'un risque important de morbidit. Pour ces raisons il est de moins en
moins employ en dehors de situations exceptionnelles pour confirmer une
anomalie rare dcouverte sur le liquide amniotique ou en cas de situation
trs haut risque dcouverte tardivement.

4.2.3. LE DPN MOLCULAIRE

Le but du DPN molculaire est l'identification des anomalies gniques par des
techniques de biologie molculaire. Le plus souvent il consiste rechercher chez le

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ftus la prsence dune ou de deux mutations pralablement identifies, chez les
parents ou un autre cas index. Le diagnostic est alors direct. De faon plus rare, on
ralisera un diagnostic indirect partir d'une tude familiale de sgrgation si la
mutation n'est pas identifie mais la localisation gnique connue. En l'absence
d'antcdent familial, les situations o les signes chographiques orienteront Vers un
DPN molculaire sont rares. En 2009, l'Agence de Biomdecine a enregistr la
ralisation de 2728 tests de gntique molculaire pour 213 pathologies diffrentes.
Ceci a permis l'identification de 534 cas de ftus atteints de maladie gntique et la
ralisation de 385 IMG.
Les modes de prlvements ftaux sont les mmes que pour le DPN
chromosomique. Le choix du type de prlvement dpend du risque gntique, du
terme de la grossesse et du risque li au prlvement. Cependant le risque d'atteinte
ftale tant le plus souvent de 25 ou 50 %, le prlvement de villosits choriales est
privilgi en raison de sa prcocit. De plus, ce tissu permet gnralement
l'extraction directe d'une quantit suffisante d'ADN pour la recherche de la ou des
mutations voire pour une tude familiale indirecte.
Les tudes de biologie molculaire peuvent galement tre ralises partir de
l'ADN extrait des cellules amniotiques (analyse directe ou aprs culture) ou des
cellules sanguines ftales. Dans tous les cas, il est indispensable d'liminer une
contamination du prlvement ftal par de l'ADN maternel.

5. Les thrapies gniques

Il existe plusieurs mthodes de thrapie gnique pour administrer le vecteur : la

thrapie gnique ex vivo, la thrapie gnique in vivo et la thrapie gnique in situ qui
est une forme de la thrapie gnique in vivo

La thrapie gnique ex vivo

Elle consiste extraire des cellules cibles de lorganisme du patient puis les
modifier gntiquement avec le vecteur viral qui porte le gne thrapeutique Les
cellules sont mises en culture aprs modification gntique. Elles se multiplient
l'identique. Les cellules porteuses du gne mdicament, obtenues aprs
multiplication, sont alors rimplantes chez le patient. Il faut que les cellules soignes
prennent le dessus sur les cellules malades puisqu'il est impossible de les soigner
toutes.
Environ 80% des essais sont des thrapies gniques ex vivo, qui concernent des
cellules que l'on peut facilement prlever puis mettre en culture : cellules souches de

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la moelle osseuse, de la peau, du foie ou des muscles, ou cellules cancreuses qui,
une fois traites ex vivo, sont irradies avant d'tre rimplantes. Cette technique a
par exemple t utilise pour introduire le gne de l'adnosine dsaminase dans les
lymphocytes ou dans les cellules souches de la moelle osseuse de malades atteints de
ce dficit enzymatique.
Mais cette technique prsente des inconvnients : souvent, le tissu touch est
constitu de cellules incapables de survivre lextrieur du corps ou bien la greffe
des cellules traites nest pas assez efficace pour compenser le reste des cellules
mutes prsentes dans ces tissus.

La thrapie gnique in vivo

Le vecteur qui porte le gne thrapeutique est inject dans la circulation sanguine et
doit atteindre les cellules cibles. Cette stratgie ne peut tre utilise que pour des
dfauts gntiques se manifestant dans le sang ou localiss dans des cellules que le
sang peut atteindre. Pour lhmophilie, par exemple, qui se caractrise par labsence
dune protine qui participe au mcanisme de la coagulation, on introduit le gne
mdicament dans une cellule du sang de trs longue dure de vie comme le
lymphocyte ou dans les cellules qui constituent les parois des vaisseaux.
Linformation sera lue, les cellules fabriqueront la molcule manquante et la
rejetteront dans le sang. Actuellement le traitement consiste en ladministration
intraveineuse et de faon rpte du facteur dficient mais un essai clinique de
thrapie gnique vient de dbuter en 2010 pour vrifier la possibilit de traiter la
maladie de faon dfinitive. Le processus consiste introduire le gne fonctionnel
pour le facteur IX (facteur qui est absent dans lhmophilie dite de type B) dans les
cellules du foie du patient dans le but de restaurer une coagulation fonctionnelle
long terme. Ce serait une thrapie gnique in situ.
La thrapie gnique in situ
Avec cette mthode, le vecteur qui possde le gne mdicament est directement
inject dans le tissu cible. Cette technique est exprimente dans les cas de
mucoviscidose o lon transfre le vecteur dans la trache et les bronches, de cancer
(injection dans la tumeur d'un vecteur portant le gne d'une toxine, par exemple), ou
de dystrophie musculaire (injection dans le muscle d'un vecteur porteur du gne de
la Dystrophine). Dautres mthodes sont lessai comme essayer dassurer la
pntration du gne mdicament dans la cellule en les soumettant un choc

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lectrique ou fabriquer de petits organes (organodes) que lon implante dans le
pritoine qui recouvre les organes digestifs pour que les cellules implantes se
multiplient et passent dans la circulation sanguine pour exercer leur effet.

6. Les mthodes de dtection

Les chercheurs du VIB (Vlaams Institut vor Biotechnologie) en liaison avec

l'Universit d'Anvers ont dvelopp une nouvelle mthode capable de dtecter les
causes des maladies hrditaires de manire plus rapide et plus efficace.

Cette mthode est base sur l'examen de plusieurs squences d'ADN simultanment
en utilisant deux techniques existantes : la raction en chane par polymrase
multiplexe (PCR multiplexe) et le squenage massif en parallle. La PCR est une
mthode d'amplification gnique in vitro utilise pour obtenir rapidement une
quantit importante et exploitable d'un segment prcis d'ADN. Le terme multiplexe
correspond l'amplification, en une seule raction, de plusieurs segments d'ADN
distincts partir d'au moins trois amorces. La seconde technique permet la
production de squences courtes d'ADN (100 200 nuclotides) trs haut dbit.
Ainsi, l'aspect hrditaire de la maladie est analys en une seule fois. Cette technique
offre une solution pour le diagnostic molculaire d'un grand nombre de maladies
hrditaires.

Grce cette technique, les tests gntiques raliss actuellement sur une priode de
3 6 mois, comme par exemple le dpistage pour les formes hrditaires du cancer
du sein, la fibrose kystique et la surdit hrditaire seront effectus en quelques
semaines. Ils prsentent galement l'avantage d'offrir un rsultat avec une meilleure
prcision et sensibilit. Cette dcouverte offre de nouvelles perspectives pour mettre
en place de nouveaux tests qui sont actuellement chers et difficiles raliser.

Le test de dpistage gntique est effectu actuellement lorsque plusieurs personnes

d'une mme famille contractent la mme maladie. Un membre d'une famille souhaite
alors connatre les risques de transmission ses enfants. Les scientifiques examinent
alors s'il existe une anomalie au niveau de l'ADN des patients de la mme famille et
tablissent un diagnostic prnatal. Si le gne qui entrane la maladie est trs grand,
ou s'il y a plusieurs gnes impliqus, les analyses ncessaires sont multiples,
impliquant un temps d'attente particulirement long.

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26
7. Les prvalences des maladies hrditaires au Maroc
7.1. Les prvalences des maladies hrditaires au Maroc
Les maladies cardiovasculaires sont la premire cause de dcs entre 10 % et 12 % du
total des dcs enregistrs au niveau national au Maroc.

Selon les estimations et les projections de l'Organisation mondiale de la Sant, l'

60.375 marocains meurent chaque anne de maladies cardio-vasculaire ce qui en fait
la premire cause de mortalit au Maroc. En effet o les spcialistes en cardiologie
tirer la sonnette dalarme, soulignant quau Maroc et un sur deux meurt de maladie
cardiaque.

Trois grandes maladies, l'hypertension artrielle, le diabte et les maladies dues au

tau lev de cholestrol partagent le palmars.

La plupart de ces maladies conduisent des dficits et insuffisance cardiaque, et si

elles ne tuent pas, ils seront la cause d'invalidit permanente.

Pourcentage des personnes atteintes de diabte au Maroc est de six pour cent, et ce
chiffre est susceptible daugmenter, en particulier dans les groupes d'ge entre 30 et
50 ans. 33 pour cent des personnes au Maroc soufrent dhypertension artrielle et 29
pour cent dun taux de lev de cholestrol, la plus part des cas sont souvent
associes au diabte.

Le diabte est une maladie du cur et des artres par excellence et il tombe dans la
catgorie de maladies graves et silencieuse, donc la prvention sur une base continue
est trs importante.

Toutes ces pathologies ont des composantes gntiques quil faudra valuer.

La thalassmie, maladie gntique hrditaire dont 3% de la population au Maroc

sont des porteurs sains et transmetteurs, selon les estimations de lOrganisation
mondiale de la Sant.

Au Maroc, 5000 patients devraient tre diagnostiqus et dont peine 500 sont
rpertoris. Le Service dHmatologie et Oncologie du Centre hospitalier Ibn Sina
concentre lui seul 30% des malades du pays du fait de lexistence dune unit de
rfrence de prise en charge depuis 1990.

La thalassmie tant une maladie encore sous-diagnostique, insuffisamment prise

en charge, et incompltement contrle chez 6 cas sur 10. La province de Larache
concentre le plus grand nombre de thalassmiques et de drpanocytaires

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8. Les principes du conseil gntique

A qui sadresse-t-il ?

1- Les couples sollicitent le plus souvent un conseil gntique aprs la naissance d'un
premier enfant atteint d'une malformation ou d'une maladie gntique ou
possiblement gntique.

2- Parfois, il peut s'agir d'un antcdent familial plus lointain, en particulier dans les
maladies lies au chromosome X.

3- Dans certains cas, c'est l'un des conjoints qui est lui-mme atteint d'une pathologie
dont il souhaite connatre les risques de transmission sa descendance.

4- Un dernier cas de figure concerne les maladies gntiques expression tardive

(comme la chore de Huntington) o le conseil gntique s'adresse un individu
adulte qui souhaite connatre son statut vis vis de la maladie.

Quand?

Idalement, le conseil gntique doit tre donn avant une grossesse, ce qui laisse le
temps de prciser le diagnostic, de complter l'enqute familiale, de raliser
d'ventuels examens complmentaires et d'accompagner psychologiquement le
couple dans sa dcision. Lorsque l'antcdent familial concerne un premier enfant du
couple, la chronologie idale du conseil gntique par rapport la rvlation du
handicap est difficile dterminer: trop prcoce, la consultation risque d'tre mal
accepte par un couple uniquement proccup par l'avenir de l'enfant; trop retarde,
elle risque d'tre nglige par le mdecin traitant et la famille et seulement sollicite
lorsqu'une grossesse ultrieure est dj en cours, ce qui complique singulirement le
conseil gntique.

Qui doit donner le conseil gntique?

Le recours un mdecin spcialis en gntique mdicale est toujours souhaitable car

il est prfrable que le praticien charg d'envisager avec le couple les solutions pour
viter une rcidive du handicap soit diffrent de celui qui aide quotidiennement ce
mme couple assumer la prise en charge de l'enfant malade. Nanmoins, une
parfaite connaissance de la pathologie en cause, de son pronostic et des ventuelles
perspectives thrapeutiques est indispensable pour donner les informations les plus
appropries, et une troite collaboration entre le mdecin traitant et/ou le spcialiste
ventuel et le gnticien permet d'optimiser le conseil gntique.

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