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DISTEMPER CANINO
RESUMEN
SUMMARY
Canine Distemper
The canine Distemper disease caused by a Morbillivirus closely related to Measles virus in hu-
mans, is the most important viral disease in dogs. The natural hosts are mainly families related to the
Carnivorous order. Its a RNA (ribonuneic acid) virus, enveloped and a negative chain.
Its recognized or considered a single serotype with strains which vary in its tropism and viru-
lence, although studies about the sequences of the gens of H,N y F suggest differences in genotypes
1.- Ctedra de Virologa e Inmunologa. Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional del Litoral.
Kreder 2805. Esperanza, provincia de Santa Fe. Email: mpinotti@fcv.unl.edu.ar
2.- Ctedra de Bacteriologa y Micologa. Facultad de Ciencias Veterinarias (UNL).
Manuscrito recibido el 1 de octubre de 2009 y aceptado para su publicacin el 24 de octubre de 2009.
M. Pinotti et al.
to bear in mind for the future manufacturing of immunogens. The virus produces a severe systemic
infection in different types of cells including the ephitelial ones, mesechimathic, neuroendocrins and
haemathopoyetics in several organs and tissues, which can lead to a viral persistence in the nervous
central system (CNS) and in the linphoid tissues. The seric antibodies are protective against the viral
spreading and its level at the time of the infection is critical for its evolution.
The main clinical manifestations include respiratory, gastroenteric, cutaneous, immunosupression
and demyelinating leucoencephalitis (DL) signs. The fault in the immune function is associated with
depletion of the liymphoid organs and viremia associated to the lymphocytes lost specially TCD
4 + cells due to the apoptosis in the early phase. The early phase of the DL is a consequence of a
damage produced by virus and cytotoxic T cells CD 8 + infiltration with liberation of inflamatory
citokines and lost of the immunomodulating citokines response, which contribute to an increase
of demielynization plates in the chronical phase, immunologically mediated. Moreover, an altered
balance between the metaloproteinsases of matrix and its inhibitors, seems to play a central and
crucial role.
INTRODUCCIN CARACTERSTICAS
DEL AGENTE
El Distemper canino (DC) es una enfer- El virus del Distemper Canino (VDC)
medad infecciosa de distribucin mundial, pertenece a la Familia Paramyxoviridae,
causada por un Morbillivirus de la familia gnero Morbillivirus que tambin compren-
Paramyxoviridae. Fue descripta por Edward de los virus Sarampin, de la Peste de los
Jenner en 1809 y su etiologa viral la demos- rumiantes (Rinderpest), Morbillivirus de
tr Carr en 1906. El espectro de hospeda- delfines y marsopas y virus de Distemper de
dores naturales comprende miembros de las focas (Pringue, 1999; Lamb & Kolakoskky,
familias Canidae, Felidae, Procyonidae y 2001).
Mustelidae, afectando a un rango importante Es un virus envuelto, que contiene: la
de rganos incluyendo tejidos linfoides, piel, nucleocpside de simetra helicoidal que
tracto intestinal, respiratorio y encfalo. Sus consiste en una cadena nica de RNA de
manifestaciones patolgicas ms severas son sentido negativo y 15882 nucletidos y
la inmunosupresin y la leucoencefalitis des- protenas asociadas: nucleoprotena (N),
mielinizante (LD) (Krakowka et al., 1985). fosfoprotena (P) y protena polimerasa
Epidemias recientes de DC han sido obser- mayor (L). Adems conforman la partcu-
vadas en Francia, Alemania, USA, Japn y la viral la protena de membrana (M), la
Finlandia demostrando la importancia de la hema-glutinina/neuraminidasa (HN) y la
vacunacin regular como una herramienta protena de fusin (F). (rvell, 1980; Diallo,
protectora altamente eficiente (Beineke 1990). La envoltura lipdica contiene las dos
et al., 2009). Adems, brotes ocasionales glicopro-tenas de superficie F y HN, las
de enfermedad pueden ser observados en cuales median la entrada y salida viral de
cohortes vacunadas, posiblemente debido la clula hospedadora. El core contiene las
a la introduccin o circulacin de cepas protenas N, P y L que inician la replicacin
genticamente diferentes (Mori et al., 1994; intracelular. La protena viral M conecta las
Scagliarini et al., 2003; Gallo Caldern et glicoprotenas de superficie y la nucleocp-
al., 2007). side durante la maduracin viral (Lamb &
activados (Tatsuo & Yanagi, 2002). CD9, los linfocitos CD4+ y clulas B se hallan
una protena de transmembrana, es asociada principalmente perivascularmente. Simult-
con induccin por VDC de fusiones clula- neamente hay una fuerte expresin de mol-
clula y formacin de sincicios celulares, culas del CMH II y de las citocinas proinfla-
pero no se observan fusiones virus-clula. matorias IL-6, IL-8, IL- 12 y TNF- . Las
Sin embargo, desde que la unin no directa citocinas antiinflamatorias IL-10 y el factor
de esta protena de transmembrana con el transfomante del crecimiento beta (GTF )
virus ha sido demostrada, CD9 es consi- no son influenciados por la infeccin. CD44,
derado un cofactor para la infeccin viral, TIMPs y MMPs estn fuertemente disminui-
posiblemente como una parte del receptor dos. En suma, en la LD inducida por CDV,
complejo para VDC o debido a seales in- la gnesis de la placa es un proceso bifsico
tracelulares, que incre-mentan la expresin con varios factores asociados con el inicio
o actividad de un receptor molecular (Lffler de la lesin o su progresin (Beineke et al.,
et al., 1997). 2009). Estudios detallados de diseminacin
de virus dentro del SNC indican que puede
Distemper nervioso: ser observada una fase poco comn y breve
La aparicin de lesiones en el SNC de enfermedad en la materia gris previo al
depende de la cepa del virus, la edad y el desarrollo de LD (Summers et al., 1984).
status inmune del animal afectado y puede Basado en esta observacin, ha sido pro-
ser clasificada en diferentes subtipos. En puesto que alguna infeccin de VDC puede
general, puede distinguirse una polio y una pasar a travs de una secuencia de entrada
leucoencefalitis, caracterizadas por diferen- en el SNC afectando la materia gris y mas
tes patrones de distribucin de las lesiones y tarde la materia blanca. Esto es soportado
patognesis. La LD es la secuela ms comn por hallazgos de lesiones subpiales en el
y es un proceso bifsico (Baumgrtner & cerebelo y la presencia de clulas positivas
Alldinger, 2005). El inicio se debe a una al antgeno VDC en la piamadre y la mate-
accin directa del virus, donde hay una ex- ria gris subyacente en la fase temprana de
presin intralesional prominente de protenas la infeccin. El punto final es mayormente
virales y mRNA. Las lesiones tempranas determinado por la cepa del virus (Summers
son acompaadas por la presencia de pocos et al., 1984).
linfocitos CD8+ y escasas clulas CD4+ y La persistencia viral parece ser un impor-
una expresin incrementada de molculas tante factor para la induccin de mecanismos
del complejo mayor de histocompatibilidad inmunes mediados en la fase crnica de la
de tipo II (CMH II). En esta fase, hay induc- LD (Gaedke et al., 1999). Al respecto, los
cin de la produccin de factor de necrosis factores que favorecen la persistencia in-
tumoral alfa (TNF ), CD44, un receptor de cluyen una infeccin no citoltica y escasa
hialunorato y las metaloprotenas de matriz liberacin de progenie viral, limitando la
(MMPs), as como sus inhibidores (TIMPs). exposicin del antgeno a las clulas de in-
Como segunda fase, el progreso de las placas munidad local (Zurbriggen et al., 1995).
parece ser un proceso inmunopatolgico. En el SNC, pueden ser infectados astro-
La fuerte reduccin o ausencia de protenas citos, microglia, oligodendrocitos, neuronas,
virales y expresin de mRNA es asociada a clulas ependimales y clulas del plexo
una respuesta inmune vigorosa. Los linfoci- coroideo. Los astrocitos son la principal
tos CD8+ dominan en las lesiones, mientras poblacin celular infectada en placas tem-
pranas (Orlando et al., 2008). Las clulas de et al., 1996). Aunque la prdida de mielina
la microglia son los principales elementos en lesiones tempranas ha sido atribuida a
efectores con que el cerebro responde a procesos mediados directa o indirectamente
eventos patolgicos. Su posible rol en la por virus, la desmielinizacin en lesiones
desmielinizacin inicial no inflamatoria crnicas ocurre como dao colateral. La des-
en la infeccin por VDC es abonada por mielinizacin crnica inflamatoria puede ser
la clara asociacin entre su activacin y la debida al llamado mecanismo espectador,
desmielinizacin. Esto sugiere fuertemente trmino utilizado para describir el efecto da-
que la microglia contribuye a la desmieli- ino sobre la mielina de enzimas proteolticas
niazacin aguda en el distemper (Stein et liberadas por macrfagos/microglia estimu-
al., 2004). La expresin de antgeno VDC lados en ausencia de infeccin detectable de
y mRNA en neuronas, lo cual puede ocurrir oligodendrocitos (Cammer et al.,1978). La
en algn tipo de distemper nervioso durante activacin de esas clulas caracterizada por
la fase temprana, y mas prominentemente el incremento en la expresin de CMH II y de
en la polioencefalitis, est asociada con molculas de adhesin, produce la liberacin
una cantidad desproporcionadamente baja de factores txicos, una actividad fagoctica
de protena viral comparada con el mRNA incrementada y produccin de radicales de
(Nesseler et al., 1999). La polioencefalitis, oxgeno (Brge et al., 1989). Adems, una
incluyendo la encefalitis de los perros vie- respuesta inmune humoral antiviral puede
jos y la encefalitis pos vacunal es una rara conducir a la destruccin de oligodendro-
manifestacin de la infeccin de VDC y citos como espectadores inocentes. El
es predominantemente localizada en reas incremento en la produccin de anticuerpos
corticales y ncleo del tronco cerebral. Las intratecales debido a la presencia de clulas
neuronas y los astrocitos protoplasmticos B intracerebrales es sospechada de acelerar
representan las poblaciones celulares ma- la destruccin de mielina en la LD crnica.
yormente afectadas. En contraste, la LD Una citotoxicidad humoral dependiente de
representa la manifestacin ms comn del anticuerpos y mediada por complemento
DC (Nesseler et al., 1999). es discutida como posible mecanismo de
La migracin inicial de clulas T est desmielinizacin ( Vandevelde et al., 1986).
sospechada de ser mediada por citocinas Los macrfagos residentes en el SNC, la
derivadas de la microglia, tales como IL-8. microglia, as como la invasin de mono-
Una acumulacin de clulas inmunes en citos asociada con la reaccin inflamatoria
el SNC durante los estados tempranos de puede jugar un rol central en los procesos de
la enfermedad puede facilitar el desarrollo desmielinizacin (Stein et al., 2008). En el
tardo de una respuesta inmune intratecal estado crnico, las clulas dendrticas sirven
y complicaciones inmunopatolgicas aso- como clulas primarias del hospedador para
ciadas (Tipold et al., 1999). El incremento el virus. El cambio de tropismo celular se
de la expresin de molculas del CMH II presume una consecuencia de la respuesta
durante la progresin de lesiones de la LD, inmune y puede representar un mecanismo
y una reduccin simultnea de la expresin de persistencia viral, tal como se describe
de protenas virales en el SNC, indican una para las neuronas y oligodendrocitos (Wns-
participacin de antgenos no virales como chmann et al., 2000).
gatillo de procesos inmunmediados en la Las clulas T autorreactivas pueden ser
fase crnica de desmielinizacin (Alldinger responsables de la induccin observada de
y para la prediccin del resultado clnico (Ho de manera definitiva encefalitis, pues los an-
& Babiuk, 1980; Appel et al., 1982, 1984 a). ticuerpos se producen en forma local, y esto
Los anticuerpos neutralizantes previenen la no ocurre en perros vacunados o en enfermos
diseminacin viral intracelular y extracelu- en forma sistmica sin enfermedad neuro-
lar. Sin embargo, la prolongada exposicin a lgica (Greene & Appel, 1998). Adems, la
los anticuerpos resulta en una internalizacin radiografa de trax revela una neumonitis
de los antgenos virales de superficie en la viral con evidencia de infeccin bacteriana
membrana celular y subsecuentemente su secundaria y los hallazgos hematolgicos
desaparicin de la membrana de las clulas muestran linfopenia absoluta, resultado de la
infectadas. As, a pesar de una reduccin deplecin linfoide, seguida por leucocitosis
de la diseminacin viral, la modulacin de en la etapa crnica.
la expresin de antgeno viral mediada por Los mtodos especficos incluyen la In-
anticuerpos puede representar un factor que munofluorescencia directa (IFD) utilizada
contribuya a la persistencia de la infeccin, para detectar virus a partir de hisopados de
debido posiblemente a la disminucin del conjuntiva, mucosa genital, tejidos, sangre,
reconocimiento de antgenos e inadecuada LCR u orina. Es imprescindible realizarla en
citotoxicidad humoral mediada por comple- la etapa aguda, que dura una semana y tiene
mento (Ho & Babiuk, 1979, 1980; Alldinger signos epiteliales. Esta prueba no es sensible
et al., 1993). Siguiendo a la infeccin por el como un Enzimainmunoensayo (ELISA) o
VDC puede detectarse una respuesta inmune una Transcripcin Reversa - Reaccin en
humoral especfica de por vida, mientras la cadena de la Polimerasa (RT-PCR), un re-
respuesta inmune celular se detecta sola- sultado negativo no descarta la enfermedad
mente por un corto perodo de tiempo (Appel y pueden aparecer falsos positivos a causa
et al., 1982). Sin embargo, la importancia de fluorescencia no especfica. Para la detec-
de la respuesta inmune celular en distemper cin de anticuerpos se utilizan las pruebas
canino es destacada por la demostracin de de Inmunofluorescencia indirecta (IFI) y
una inmunidad celular protectora en ausen- ELISA, que son muy sensibles y detectan
cia de respuesta inmune humoral detectable anticuerpos sricos IgM e IgG. Tambin
(Gerber & Marron, 1976). se ha desarrollado una prueba de Inmuno-
cromatografa empleando dos anticuerpos
monoclonales anti-VDC, la cual permite un
DIAGNSTICO diagnstico ante mortem rpido, altamente
especfico y sensible, equivalente a RT-
El diagnstico suele limitarse a la sospe- PCR, pero de menor complejidad tcnica.
cha clnica. No obstante, aunque la enferme- Las muestras consisten en fluidos nasales,
dad multisistmica es fcil de reconocer, no hisopados conjuntivales o linfocitos, siendo
siempre es esta la presentacin, existiendo los hiso-pados conjuntivales de eleccin
incluso manifestaciones neurolgicas no (Dong-Jung et al., 2007). Para estudios ms
clsicas, que dificultan el diagnstico. Los especializados, pueden utilizarse pruebas de
cambios clnico patolgicos pueden comple- hibridiza-cin de cidos nucleicos virales
mentarse con otros recursos, que incluyen con sondas marcadas, dirigidas hacia los
la deteccin de la presencia de eritrocitos y segmentos genmicos de mayor inters. La
monocitos en el LCR, la presencia de anti- RT-PCR como prueba diagnstica es capaz
cuerpos anti VDC en el LCR que evidencia de amplificar fragmentos del cido nucleico
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