5/1/2009

La Inmunologa del VIH:

Mas all de la perspectiva
de los CD4

Ivn Melndez-Rivera, MD
Fellow American Academy of Family Physicians
Certificado Academia Americana de Medicina en VIH
Facultativo Ponce School of Medicine, Ponce PR
Facultad Florida/Caribbean AETC

Revelacin de Relaciones Financieras

El conferenciante revela que posee las siguientes
relaciones financieras con entidades comerciales:

Esta conferencia ha sido revisada en detalle para asegurar que no haya

representacin de conflictos de inters en la presentacin.

1
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Objetivos

Repasar lo bsico del sistema inmunolgico

Evaluar el impacto de la infeccin de VIH en
el sistema inmunolgico
Tener un mejor entendimiento de las
consecuencias de la inmunosupresin
Aprender e implementar las nuevas guas de
clasificacin de VIH realizadas por el CDC

Sistema
Inmunolgico

2
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Sistema Inmunolgico: Repaso

Clulas B: Producen anticuerpos en respuesta a

un antgeno

Clulas T CD8+ Citotxicas (killer): Mata las clulas

infectadas con neoplasma o viruses

Clulas T CD4+ (helper): Estn dirigidas por las clulas

dendrticas para modular las respuestas mediadas por las
clulas B o CD8+

Sistema Inmunolgico: Repaso

Presentacin de Antgeno: Percibe la amenaza

inmunolgica y dirige la respuesta inmunolgica
apropiada

Citoquinas: Hormonas Inmunolgicas que guan la

activacin y desactivacin celular

3
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Inmunopatologa del VIH

Inmunopatologa del VIH

Anormalidades inmunolgicas en General
- Funcin de clulas B
- Funcin del Timo
Anormalidades de Citoquinas
- Efecto en el metabolismo
- Efecto en la replicacin viral
Disfuncin de las clulas T
- Activacin de las clulas T
- Respuesta a terapia Antirretroviral

4
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La Respuesta Inmune

CTL
Citoquinas CTL
CTL
CTL
CTL

X CD4
Helper T Cell

MHC-II

B Cell CTL

MHC-I

HIV
Celula presentadora de Antgeno

Desarrollo de la memoria
inmunolgica
Naive

Ag

Memory

Ag

5
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Disfuncin de Clula B
El VIH disminuye la expresin de las molculas co-estimuladoras
(CD21) requeridas para una eficiente produccin de Ab, por lo cual
disminuye la respuesta de anticuerpos al VIH

VIH aumenta la expresin de molculas pro-apoptoticas en las

clulas B activadas, resultando en la muerte de la clula B1

Las clulas B de pacientes VIH+ secretan grandes cantidades de

TNF- en respuesta a HIVgp1202

VIH resulta en la activacin de clulas B policlonales e

hipergamma-globulinemia, probablemente como resultado del
aumento de IL-63

1Moir, S., et al. J. Exp. Med. 7: 587-99, 2004; 2Rieckmann, P., et al, J. Immunol. 147: 2922-2927.
3Breen, E.C., et al. J. Immunol. 144: 480-484, 1990

Disfuncin del Timo

La infeccin por VIH-1 resulta en la

degeneracin de las clulas epiteliales del Timo
e irrumpe en el micro ambiente del Timo1,2

Timocito de CD4+ en sus varios estadios se

pueden infectar con el virus del VIH-11
Una disminucin en TREC+ CD4+ y linfocitos
CD8+ T se han visto en paciente infectados que
no ha recibido tratamiento en comparacin con
donantes saludables no infectados2
La funcin del Timo mejora con HAART3

1Douak, D.C., et al, J. Immunol. 167: 6663-8, 2001; 2Douak, D.C., et al, Nature 396: 690-5, 1998;
3Diaz, M., et al, AIDS 17: 1145-9, 2003,

6
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Anormalidades en las Citoquinas

Las citoquinas funcionan como mensajeros solubles (hormonas
inmunolgicas) que regulan el efecto de las clulas (clulas T ,
clulas B, clulas presentadoras de antgeno) de la respuesta
inmune adaptativa.

Citoquinas Pro-inflamatorias median la liberacin de protenas de

fase aguda que tienen una amplia especificidad antimicrobial en
respuesta a infeccin, inflamacin o trauma.

Citoquinas Pro-inflamatorias resultan en la movilizacin de

metabolitos del hgado y del tejido periferal para re distribuir y
proveer nutrientes necesarios en la proliferacin inmune y el
desarrollo de la respuesta de adaptacin inmune.

Tambin es beneficioso a corto plazo. Esta actividad va en

detrimento en procesos de inflamacin crnica como los son Artritis
Reumatoide, VHC y VIH.

Citokinas: Tipo y Funcin

Citoquina Funcin
Activacin Vascular
Activacin Linfocitos
IL-1
Destruccin de Tejidos
Fiebre
Produccin de IL-6
Activacin vascular
TNF- Permeabilidad vascular

IL-6 Activacin de linfocitos

Aumento en produccin de Anticuerpos
Clulas Dendrticas
Quimiotacticamente recluta neutrfilos
IL-8 Basfilos y clulas T

Activa clulas NK
Macrfago IL-12 Desarrollo de Th1 CD4+ T cells

IL-1 Activacin de clulas T

Induce IFN- prod. Por clulas T

IL-18 Regula desarrollo Th1/Th2 CD4+ de clulas T

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Citoquinas Pro-inflamacin:
Lugares y Modos de accin
Efecto Metablico Efecto Inmunolgico
Hgado Protena de Fase Aguda (C- Activacin de
reactive protena) complemento
Ozonizacin
Medula sea Movilizacin de Neutrofilos Fagocitosis

Hipotlamo Aumenta temperatura Disminuye la replicacin

corprea viral y bacteriana,
IL-1 aumenta el
procesamiento de
TNF- antgenos, Aumenta la
IL-6 respuesta inmune
especfica
Grasa / MUSCULO Movilizacin de energa y
protena para abastecer la
respuesta inmune
Clulas TNF- estimula la migracin Iniciacin de la
DENDRITICAS a los ndulos linfticos y respuesta inmune
maduracin adaptativa

Anormalidades de Citoquinas:
Funcin Heptica
Inflamacion Fase aguda de protena-
Amplia actividad anti-microbial1

Citoquinas Pro-inflamatorias Lipoprotena- puede competir con el

IL-1, IL-6, IL-11 & TNF- virus por receptores celulares1

Apolipoproteina- puede neutralizar el

virus1
Liplisis Heptica1,2

Trigliceridos1,2

VLDL1,2

HDL1,2

1Feingold, K.R., et al, Zeitschrift fur Ernahrungswissenschraft, 37 Suppl. 1: 66-74, 1998;

2Feingold, K.R., et al, Diabetes, 41 Suppl. 2: 97-101, 1992

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Anormalidades Citoquinas:
Metabolismo Lpidos

Lipoatrofia:
Aumentan los niveles de IL-6 y TNF- en el tejido adiposo correlaciona con1:
Apoptosis tejido adiposo
Fibrosis tejido adiposo
Densidad vasos sanguneos Adiposos
Infiltracin de macrfagos al tejido adiposo
Lipodistrofia:
Aumento en niveles de IL-6, IL-8 y TNF-1,2,3 en tejido adiposo
Aumento en niveles de IL-18 correlacionan con disminucin de grasa en piernas4,5
1Cervera, J.V., et al, Antivir Ther., 9: 555-64, 2004;
2Kotler, D.P., et al, Clin. Infect. Dis., 37 Suppl 2: S47-51;
3Lihn,A.S, et al, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 258: E1072-80, 2003;
4Lindegaard, B., et al, AIDS, 18: 1956-8, 2004;
5Lindegaard, B., et al, J. Acquir. Immun. Defic. Syndr., 36: 588-93; 2004

Disfuncin de Clulas T
z Clulas T CD4+ dirigen el desarrollo de la respuesta
inmune
z Clulas T CD4+ son infectadas y destruidas por el VIH
contaje de CD4+ y
carga viral = progresin de enfermedad
La gran mayora de la destruccin de clulas T CD4+ y
CD8+ no son debido al virus directamente
La activacin Inmune juega un papel crtico en la
patologa del VIH
Qu otros marcadores de funcin inmune son
informativos en predecir la progresin de la
enfermedad?

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Disfuncin de Clulas T
Activacin crnica de las clulas T, particularmente CD8+
son crticas para el desarrollo y progresin de la enfermedad

Sooty Mangabey: husped natural del SIV1,2,3,4,5

No activacin crnica de las clulas T
No progresin de la enfermedad o patologa

Rhesus macaque: modelo animal del VIH1,2,3,4,5

Activacin crnica masiva de la clulas T en respuesta a la infeccin
por SIV Progresin de la enfermedad rpida con la misma patologa
del VIH
Ratn modelo para la activacin crnica de clulas T6:
Expresin constitutiva de la molcula co-estimuladora de clulas T,
CD70 Resulta en activacin crnica de clulas T, muerte de las
clulas y la misma inmunopatologa que SIDA El fenmeno es
completamente independiente de cualquier agente infeccioso
1Feinberg, M.B., et al, Nat. Med. 8: 537-8, 2002;
2Broussard, S.R., et al, J. Virol., 75: 2262-2275, 2001;
3Chakrabarti, L.A., J.Virol., 74: 1209-23;
4Kaur, A., et al, J. Virol., 72: 9597-9611, 1998;
5Silvestri, G., et al, Immunity 18: 441-52, 2003 6Tesselaar, K., et al, Nat. Immunol., 4: 49-54

Disfuncin Clulas T
Deeks, et al1,
midi niveles de expresin de CD38 (marcadores activacin
clulas T) En pacientes VIH+ con y sin tratamiento
CD38
CD38
8
CD3

CD38

T cell T cell T cell

CD38

Nave: no-activada Activada Alta-activacin

Niveles de expresin clulas T CD38 se utilizan para definir Punto de activacin
Inmunolgica es mantenido luego de resolver una infeccin aguda y correlaciona con:
Etapas tardas de la enfermedad
Velocidad mayor de proyeccin de enfermedad
Mayor Carga Viral
Menor contaje de CD4+
Disminuye significativamente con HAART

1Deeks, S. G., et al, Blood 104: 942-7, 2004

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Disfuncin de Clulas T
Relacin entre la activacin de clulas T y la
Respuesta a terapia
Marcadores de la activacin y maduracin de
clulas T son predictores independientes de la
respuesta a terapia ARV
Aumento en niveles de clulas T CD8+ de base es
predictivo de un fallo viral
Aumento de clulas nave CD4+ es predictivo de
una mejor reconstitucin de clulas T CD4+ con la
terapia antirretroviral
Altos niveles de clulas T CD4+ de reconstitucin se
han visto en pacientes ARV con baja activacin de
clulas T

Consecuencias de la
Inmunosupresin

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Inmunosupresin aumenta el riesgo de

muertes no relacionadas al VIH (D:A:D
Study)
Estudio de Cohort con >23,000 RR de muerte de acuerdo a la funcin
pacientes en Europa, Australia, inmune y causa especfica
100
y USA, 76, 577 pt-ao en Overall

seguimiento HIV
Malignancy
Heart
1,248 (5.3%) muertes 20002004 Liver
De ellas, 82% en ARV 10

RR
Mortalidades relacionadas al
VIH y no relacionadas, se
asociaron con la disminucin 1.0
del contaje de CD4+ , <50 5099 100 200 350 >500
sugiriendo que la 199 349 499
inmunosupresin es la causa
de muerte y no el VIH* CD4 Cells/mm3
0.1
*Relacionadas al hgado: Hepatitis Viral crnica, Fallo
heptico(otras); Relacionadas a Malignidad: Malignidad, Hepatitis
no relacionada a SIDA; Relacionadas al Corazn: IM,
enfermedad cardiovascular, otras enfermedades del corazn
Weber R, et al. 12th CROI, Boston 2005, #595

Muertes relacionadas al Hgado:

D:A:D study
Estudio Prospectivo de 23,441 paciente de 11 cohortes en EU,
Europa, Australia, 20002004
1,248 (5.3%) pacientes murieron (1.6/100 PY) de:
SIDA (31%)
Relacionadas al hgado (15%)
Enfermedad Cardiovascular (9%)
Malignidades no relacionadas al SIDA (9%)
Predictores Independientes de muertes relacionadas al hgado:
Edad (RR: 1.3 por cada 5 aos mayor)
UDI (RR: 2 vs MSM)
CD4+ (RR: 1.23 por disminucin de la mitad de los CD4+ previos)
Anti-HCV+ (RR: 6.7)
HBsAg+ (RR: 3.7)

Weber R, et al. 10th EACS, Dublin 2005, #PE18.4/7

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Inmunosupresin y riesgo
de cncer
2,002 pacientes Italianos VIH+ (ISS-Cohort)
6,072 pacientes VIH de Francia (DMI-2)
2,755 pacientes de 5 centros de trasplante en Italia
Estandarizacin de la probabilidad de incidencia basada en gnero
y edad (SIRs) vs la poblacin general:
Todo tipo de cncer en pacientes VIH+ 9.5 (95% CI: 8.710.2)
Todo tipo de cncer en pacientes trasplantados 2.2
(95% CI: 1.92.5)
Riesgo en Exceso
HIV+ Pt. Transplantados
Kaposis sarcoma *
Non-Hodgkins lymphoma *
Hodgkins lymphoma no efecto
Cncer de Hgado
Cncer de Pulmn
Cncer Anal no efecto
Cncer Cervical (<40 aos)

*Reduced by HAART

Serraino D, et al. 10th EACS, Dublin 2005, #PS1/4

Incidencia de factores de
riesgo para lipoatrofia
Anlisis Prospectivo uni y mltiple estratificado de la base de datos de
HOPS (n=337 en visita 1, 2da visita 21 meses despus)1

Factor Riesgo OR CI
Raza Blanca 5.2 1.9-17.1
CD4 <100 4.2 1.3-13.1
cells/mm3 @ BL

BMI <24kg/m2 2.4 1.1-5.4

No asociacin significativa entre el uso o tiempo en clase o agente ARV especifico

Algunos factores del husped asociados a la severidad de la enfermedad actual o
previa, especialmente en el contaje de las clulas T CD4+ tiene la mayor asociacin
con lipoatrofia

1Lichtenstein, K.A., et al, J.AIDS 32: 48-56, 2003

13
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Impacto Clnico en retraso de Tx en VIH

Asintomtico con CD4 >350 celulas/l
Nested, pareo el anlisis de cohorte dentro del Cohorte SWISS
Asintomtico VIH+
Clulas CD4 >350 clulas/l
Iniciar Tx entre 01/96 a 12/99
Pareo con Pts que retrasaron su tratamiento por 12 meses
Se Parearon 283 pacientes
Progresin Clnica de la Enfermedad
Punto Final Incidencia en % Incidencia en %
tratado no-tratado Tratamiento temprano
CDC B/C (2/3) 6.4 21.2 Disminuye progresin
Clnica 4-5 veces.
SIDA 1.8 5.3

Muerte 2.1 6.4

Opravil, M., et al, AIDS, 2002, 16: 1371-1381

Aumento escalonado del CD4+ es

predictivo de la respuesta clnica
Examina la relacin de aumento en CD4+ por 12 meses y el resultado clnico
(SIDA o muerte) por 40 meses, en pacientes con viremia persistente
228 pts. con Carga Viral >400c/ml
CD4+ de base <200 clulas/l
Seguimiento cada 4 meses

n Aumento % Progresin % Progresin en HR

de CD4 4n en 2 aos 3 aos
12 meses
67 0 or 18 39
34 1-24 29 47 0.83
26 25-49 4 19 0.47
39 50-99 3 13 0.31
62 >100 2 6.6 0.23
Cada aumento 25 cell/l = 21% disminucin de riesgo SIDA/muerte

Mona, R., et al, J. Infect. Diseases, 2005; 192: 1407-1411

14
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Contaje de clulas CD4 en ao

6 versus base
100%

90%

Porciento de sujetos 80%

70% >499
60% 350-499
50% 200-349
40% 50-199
30% 0-49
20%

10%

0%
Baseline (n=63) Year 6 (n=63)

62% de Pts @ BL <350 c/l; 4% @ ao 6

12 Pts @ ao 6 tienen CD4 <500c/l, todos menos 3 tiene BL<50c/l

Landay A. et al., 3rd IAS, Rio de Janeiro, Brazil, #WePe16.7B04

Study 720

Marcadores de Activacin Inmune

Ao 6
60 80
CD4 70
CD8
50
CD4+ DR+ 38+ (%)

CD8+ DR+ 38+ (%)

60
40
50
95% CI
30 40
95% CI
30
20
20
10
10

0 0
Ao 6 Pre-tratamiento Ao 6 Pre-tratamiento
(Study 720) (Control Histrico) (Study 720) (Control Histrico)

Landay A. et al., 3rd IAS, Rio de Janeiro, Brazil, #WePe16.7B04

Study 720

15
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Nave y clulas CD4 memorias en Ao 6

1200
Naive 2000
Memoria
1800
1000
1600

Memory CD4 Cells

Nave CD4 Cells

1400
800
1200

600 1000

800
400
600

400
200
200 95% CI
95% CI
0 0
Ao 6 Pre-tratamiento Ao 6 Pre-tratamiento
(Study 720) (Control Histrico) (Study 720) (Control Histrico)

Landay A. et al., 3rd IAS, Rio de Janeiro, Brazil, #WePe16.7B04

Study 720

Recuperacin Inmune en ACTG 384

Contaje de clulas CD4 total,
memoria y nave
Total
800
Memoria
Naive
600

400

200

0
0 24 48 72 96 120 144
Weeks

Gandhi R, et al. ibid, 12th CROI, Boston, 2005, #610;

16
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Beneficio de cambiar HAART en pacientes con parcial/no

reconstitucin inmune con HAART
Cambio promedio en contaje de
Pts con repuesta inmune parcial o CD4+ Absoluto
nula fueron:
120
Cambiados a LPV/r 400/100 mg BID LPV/r Continuacion
+ 2 NRTIs (n=20)
100
Continuados en terapia actual
(HAART + 2 NRTIs (n=20)

Cells/mm3
80
Evaluacin Intermedia:
10 pts con respuesta incompleta 60
a HAART
4 sin respuesta inmune 40
5 ramdomizados a cada grupo de Tx.
Cambio a rgimen basado en 20
LPV/r resulto en mayor # de
contaje de CD4+ en 6 meses 0
BL 1 3 6
Meses

Pitrak DL, et al. 3rd IAS, Rio de Janeiro 2005, #WePe16.7B08

NUEVA CLASIFICACIN
DEL CDC
PARA PACIENTES
VIH POSITIVO
Diciembre 5, 2008

17
 5/1/2009

SURVEILLANCE CASE
DEFINITIONS FOR HIV INFECTION
AMONG ADULTS, ADOLESCENTS,
AND CHILDREN AGED <18
MONTHS AND FOR HIV
INFECTION AND AIDS AMONG
CHILDREN AGED 18 MONTHS TO
<13 YEARS --- UNITED STATES,
2008
MMWR December 5, 2008 / 57(RR10);1-8

Definicin de VIH/SIDA 2008

La definicin de la infeccin de VIH del 2008
para adultos y adolescentes ( 13 aos)
remplaza la definicin de VIH y la de casos
de SIDA y el sistema de clasificacin de la
infeccin por VIH previa

La definicin de casos esta hecha con la

intencin de una vigilancia debido a la
perspectiva de salud pblica y no intenta ser
una gua para diagnstico clnico

18
 5/1/2009

Definicin de VIH/SIDA 2008

La definicin aplica a todas las variantes del
variantes de VIH (ej., VIH-1 o VIH-2) y excluye la
confirmacin de la infeccin por VIH mediante el
uso nico de condiciones que se asocian al SIDA

Para propsitos de vigilancia, un caso reportable

de infeccin por VIH para adultos y adolescentes
13 aos es categorizado por aumento en
severidad como estado 1, estado 2, estadio 3, o
estado desconocido

Criterios de Laboratorios para el

Diagnstico de infeccin por VIH

Resultado positivo de una prueba de

cernimiento para anticuerpos del VIH (ej.
Inmunoensayo de enzimas reactivo [EIA]*)
confirmado con el resultado positivo de una
prueba suplementaria de anticuerpos al VIH
(ej., Western blot or ensayo indirecto de
inmunoflorecensia)
O

19
 5/1/2009

Criterios de Laboratorios para el

Diagnstico de infeccin por VIH
Resultado positivo o reporte de una cantidad
detectable (ej. Dentro de los lmites establecidos
por el laboratorio) de cualquiera de las siguientes
pruebas virolgicas de VIH (ej. No pruebas
de anticuerpos):
Prueba de deteccin (DNA o RNA) de cido
nucleco (ej., cadena de reaccin de
polimerasa [PCR])
Prueba de antgeno de VIH p24, incluyendo
la prueba de neutralizacin
Aislacin del VIH (cultivo viral)

Criterios de Laboratorios para el

Diagnstico de infeccin por VIH
Otros Criterios
(para casos que no cumplen con los
criterios de laboratorios)
Infeccin por VIH diagnosticada por un
mdico o proveedor de cuidado mdico
cualificado basado en los criterios de
laboratorio y documentos del expediente
mdico. Reportes orales de resultados de
laboratorios previos no son aceptables

20
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Nueva Clasificacin del CDC

Un caso de VIH esta confirmado cuando llena los

criterios de laboratorios para el diagnstico de VIH y
uno de los cuatro estados de la infeccin por VIH
(estado 1, estado 2, estado 3 o estado desconocido)

Tambin en casos donde no hay informacin del

contaje de CD4 o por ciento y/o la presencia de una
condicin que defina SIDA al momento del diagnstico
se puede clasificar como estado desconocido

Nueva Clasificacin del CDC

Infeccin por VIH, Estado 1

No condicin que defina SIDA y
cualquiera de los siguientes:
Conteo de CD4 >500 clulas/L
o por ciento de CD4+ >29%

21
 5/1/2009

Nueva Clasificacin del CDC

Infeccin por VIH, Estado 2

No condicin que defina SIDA y
cualquiera de los siguientes:
Conteo de CD4 entre 200 - 499 clulas/L
o por ciento de CD4+ entre 14 28 %

Nueva Clasificacin del CDC

Infeccin por VIH, Estadio 3

Conteo de CD4 <200 clulas/L
o por ciento de CD4+ <14
o presencia de condicin que defina SIDA
aunque tenga CD4 >200 o >14%

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 5/1/2009

Nueva Clasificacin del CDC

Condiciones que definan SIDA

disponibles en:
http://www.cdc.gov/epo/dphsi/casedef/case
definitions.htm

Nueva Clasificacin del CDC

Infeccin por VIH, Estado Desconocido
No hay informacin disponible de los linfocitos
CD4 o el por ciento
No hay informacin disponible de las
condiciones que definen SIDA
(Se debe de hacer el mayor esfuerzo para que se
pueda documentar el contaje de linfocitos o
porciento de CD4 o la presencia de una condicin
que defina SIDA al momento del diagnstico)

23
 5/1/2009

MMWR December 5, 2008

Conclusin
Consecuencias a largo plazo en la erosin del sistema
inmune en VIH son desconocidas
Decaimiento del sistema inmune da pie a una amplia gama
de disfunciones inmunolgicas con posibles consecuencias a
largo plazo
Se desconoce si el sistema inmunolgico se puede regenerar
por completo en pacientes con HAART
Reconstitucin inmunolgica de amplio espectro impacta
positivamente las consecuencias de salud a largo plazo
El nuevo sistema de clasificacin del CDC es uno de
vigilancia y no para determinar el estadio clnico del paciente
Es importante evaluar el por ciento de CD4 que tiene el
paciente para determinar la nueva clasificacin de estado
segn el CDC

24
 5/1/2009

Preguntas???????

FIN
DIOS LES BENDIGA A TODOS

Dr. Ivn Melndez Rivera

787-284-5884
drmelendez@hotmail.com

25
 5/1/2009

GRACIAS!

26