Uso de Farmacos Antiepilepticos en Oncologia Guia Seom PDF

Uso de los Frmacos Antiepilpticos en Oncologa
Gua SEOM
Uso de los
Frmacos
Antiepilpticos
Gua SEOM
en Oncologa
Coordinadores: Dra. Ana M Casas Fdez. de Tejerina

Dr. Joan Carulla Torrent
Comit Dr. Carlos Camps Herrero

SECCIN SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS Editorial: Dr. Joan Carulla Torrent
Dra. Ana M Casas Fdez. de Tejerina
www. seom.org Prof. Manuel Gonzlez Barn
Dr. Vicente Valentn Maganto SECCIN SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS
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Gua SEOM
Uso de los
Frmacos
Antiepilpticos
en Oncologa
SECCIN SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS

AGRADECIMIENTOS
La presencia de dolor neuroptico en los pacientes oncolgicos adquiere

dimensiones considerables, hasta un 40-50%, en algunas etapas de la enfer-
medad. Aunque su individualizacin es difcil por existir mltiples compo-
nentes en otras esferas que pueden exacerbarlo, es importante su diferen-
ciacin ante la carga de sufrimiento que supone.
Por otra parte, muchos de los frmacos actuales empleados en el tratamien-

to del cncer producen toxicidad neurolgica. El esmero que pongamos en
su deteccin en el curso de los tratamientos va a permitir que sea preveni-
da y tratada.
A lo anterior hay que aadir las situaciones de crisis convulsivas producidas

por afectacin cerebral primaria metastsica, la concurrencia de sndro-
mes epilpticos en pacientes oncolgicos, otros tipos de neuropatas etc.
Todas ellas son condiciones nosolgicas que producen un importante

impacto en la calidad de vida. Disponer de modernos frmacos con propie-
dades farmacocinticas y clnicas ms ventajosas, nos coloca en una posi-
cin privilegiada para tratar a nuestros pacientes oncolgicos, habitual-
mente muy polimedicados.
De ah la oportunidad de editar desde SEOM este libro en el que con la mxi-

ma responsabilidad y profesionalidad han trabajado sus autores. A todos
ellos, al Comit Editorial, a SEOM y a Pfizer como patrocinador, queremos
expresar nuestro agradecimiento.

Coordinadora
Seccin SEOM de Cuidados Continuos
2006. Sociedad Espaola de Oncologa Mdica (SEOM)

Conde de Aranda, 20. 5 dcha. - 28001 Madrid
Tel. 915 775 281 - Fax 914 361 259
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Gua SEOM
C o o r d i n a d o r e s
Dra. Ana M Casas Fdez. de Dr. Joan Carulla Torrent

Tejerina UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS
SERVICIO DE ONCOLOGA MDICA PALIATIVOS
HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN SERVICIO DE ONCOLOGA
DEL ROCO. SEVILLA HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL
DHEBRON. BARCELONA
C o m i t E d i t o r i a l
Dr. Carlos Camps Herrero Prof. Manuel Gonzlez Barn

SERVICIO DE ONCOLOGA MDICA SERVICIO DE ONCOLOGA MDICA
HOSPITAL GENERAL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ.
UNIVERSITARIO. VALENCIA MADRID
Dr. Joan Carulla Torrent Dr. Vicente Valentn Maganto

UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS SERVICIO DE ONCOLOGA MDICA
PALIATIVOS HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE
SERVICIO DE ONCOLOGA MDICA. OCTUBRE. MADRID
HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL
DHEBRON. BARCELONA
Dra. Ana M Casas Fdez. de

Tejerina
SERVICIO DE ONCOLOGA MDICA
HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN
DEL ROCO. SEVILLA
Gracias a una Beca Educacional

sin restricciones de
n d i c e d e A u t o r e s
Mnica Ala Garca

SERVICIO DE NEUROLOGA
HOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA ................... 71
Julia Alcaide Garca

SECCIN DE ONCOLOGA MDICA
COMPLEJO HOSPITALARIO CARLOS HAYA. MLAGA ........... 37
Carmen Balaa Quintero

INSTITUT CATAL DONCOLOGIA
GERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA ................. 141
Lus Bataller Alberola

HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA ................. 23
Manuel Benavides Orgaz

Alfonso Berrocal Jaime

HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA .............. 155
Ana Blasco Cordellat

Carlos Camps Herrero

Alfredo Carrato Mena
PRESIDENTE DE LA SOCIEDAD ESPAOLA DE
ONCOLOGA MDICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Juan Carulla Torrent

UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS
HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL DHEBRON. BARCELONA ...... 93
Ana M Casas Fernndez de Tejerina

HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCO. SEVILLA . . . . . . . . . 107
Jess Corral Jaime

Olga Fernndez Nez

Enrique Gallardo Daz

HOSPITAL DE SABADELL.
INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAUL. SABADELL ........... 127
Jos Lus Garca Lpez

HOSPITAL RAMN Y CAJAL. MADRID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Joaqun Gavila
Csar Gmez Raposo

HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID ................. 193
Manuel Gonzlez Barn
Vanesa Gutirrez Caldern

Laura Layos Romero

Xavier Llir Garca

UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS
Mercedes Martn Moro

HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO
GREGORIO MARAN. MADRID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Mara Martn Ureste

Susana Martnez Peralta

Maite Murillo Gonzlez

SERVICIO DE ONCOLOGA RADIOTERPICA
HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID . . . . . . . . . . . 169
Luis Miguel Navarro Martn

Josefa M Prez Lianes
UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS.
Begoa Prez Valderrama

lvaro Pinto Marn

Gaspar Reyns Muntaner

Csar A. Rodrguez Snchez

Eugenio Saig Grau

Vicente Valentn Maganto

HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID . . . . . . . . . . . 169
n d i c e
PRLOGO
Alfredo Carrato Mena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
INTRODUCCIN
Carlos Camps Herrero, Ana Blanco Cordellat . . . . . . . . . . . 15
CAPTULO 1
SNDROMES NEUROLGICOS EN LOS
PACIENTES ONCOLGICOS
Gaspar Reyns Muntaner, Mara Martn Ureste y
Lus Bataller Alberola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
CAPTULO 2
FRMACOS ANTICONVULSIVANTES
Julia Alcaide Garca, Vanesa Gutirrez Caldern y
Manuel Benavides Orgaz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
CAPTULO 3
EPILEPSIA
Mercedes Martn Moro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
CAPTULO 4
NEUROPATAS PERIFRICAS
Luis Miguel Navarro Martn, Mnica Ala Garca y
Csar Rodrguez Snchez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
CAPTULO 5
DOLOR NEUROPTICO
Joan Carulla Torrent, Xavier Llir Garca y
Josefa M Prez Lianes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
CAPTULO 6
NEUROTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIA
Begoa Prez Valderrama, Jess Corral Jaime y
Ana M Casas Fdez. de Tejerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
CAPTULO 7
FRMACOS ANTIEPILPTICOS EN
SITUACIONES ESPECIALES
Eugeni Saigi Grau, Enrique Gallardo Daz y
Susana Martnez Peralta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
CAPTULO 8
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE
LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS, EN ESPECIAL
CON LOS CITOSTTICOS
Carmen Bala Quintero, Olga Fernndez Nez
y Laura Layos Romero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
CAPTULO 9
TUMORES PRIMARIOS Y METSTASIS EN EL S.N.C.
Alfonso Berrocal Jaime, Joaqun Gavila y
Jos Luis Garca Lpez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
CAPTULO 10
SITUACIN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE
LAS CRISIS EPILPTICAS EN ONCOLOGA
Vicente Valentn Maganto y Maite Murillo Gonzlez . . . . 169
CAPTULO 11
EVALUACIN DE LA CALIDAD DE VIDA EN
EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ONCOLGICOS
CON PATOLOGA NEUROLGICA TUMORAL SEVERA
lvaro Pinto Marn, Csar Gmez Raposo y
Manuel Gonzlez Barn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
P r l o g o
Prof. Alfredo Carrato Mena
PRESIDENTE DE LA SOCIEDAD ESPAOLA DE

ONCOLOGA MDICA
P r l o g o
El cncer supone el 24% de las defunciones en Espaa y es la primera

causa de muerte, por delante de las enfermedades cardiovasculares. El
progreso cientfico en el tratamiento del cncer ha conseguido curaciones
en tumores primarios y metastticos en el sistema nervioso central, tras un
tratamiento multidisciplinar apropiado. Los pacientes con enfermedad
metastsica no curable, han logrado una mayor supervivencia y tienen
opcin a varias lneas de tratamiento. Ello ocasiona que la toxicidad sobre
sistema nervioso perifrico, la neuropata por afectacin directa del tumor
y las metstasis en sistema nervioso central sean cada vez un problema
ms frecuente.
La utilizacin de frmacos antiepilpticos como parte del tratamiento anal-

gsico en el dolor neuroptico y como anticonvulsivante, en el caso de
afectacin del sistema nervioso central, es una situacin que requiere un
conocimiento actualizado de los frmacos disponibles, su mecanismo de
accin, las interacciones que puedan suceder con la medicacin que habi-
tualmente recibe el paciente, su funcionalismo orgnico, la disponibilidad o
no de la va oral, etc.
La Sociedad Espaola de Oncologa Mdica (SEOM) en su filosofa de aten-

cin integral del paciente con cncer, ha aglutinado a acreditados profesio-
nales que han trabajado en esta obra que es muy til en la resolucin de los
problemas que se plantean en la clnica asistencial oncolgica. Como con-
secuencia, se pretende homogenizar y optimizar cada una de las aproxima-
ciones teraputicas a una determinada situacin clnica, para luego adap-
tarlas al caso clnico concreto.
El continuo desarrollo de la Oncologa Mdica, presente en toda la red asis-

tencial pblica, ha propiciado la edicin de la presente Gua, impulsada por
la Seccin de Cuidados Continuos de la SEOM, cuyo principal objetivo es la
consecucin del bienestar y la mejora en la calidad de vida del paciente y
sus familiares. Es un excelente y completsimo compendio, elaborado por
expertos, que nos ayudar a seguir avanzando en el control sintomtico de
la afectacin neurolgica, un objetivo todava no logrado en su totalidad.
13
I n t r o d u c c i n
Carlos Camps Herrero

Ana Blasco Cordellat
HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA
El empleo de frmacos antiepilpticos (FAEs) est cada vez ms extendi-

do en el paciente oncolgico. La elevada incidencia de crisis convulsivas
en pacientes con afectacin tumoral cerebral o incluso por la concomi-
tancia de neoplasias en pacientes epilpticos, sumado al empleo cada
vez mayor de los FAEs en el tratamiento del dolor y la ansiedad, hace que
sea imprescindible un mayor conocimiento de stos, especialmente de
sus mecanismos de accin, que nos permita, teniendo en cuenta la alta
incidencia de interacciones con otros frmacos 1, poder elegir los ms
adecuados a nuestros pacientes (generalmente polimedicados).
La epilepsia es una enfermedad crnica que generalmente requiere tra-

tamiento durante toda la vida del paciente. En el 4% de los casos la epi-
lepsia est producida por una lesin ocupante de espacio 2. La inciden-
cia estimada de epilepsia en la poblacin es de un 1%, pudiendo estos
pacientes padecer cncer a lo largo de su vida y precisar adems de su
tratamiento con FAEs, tratamiento antineoplsico.
Un 45% de los tumores cerebrales debutan con crisis epilpticas, aun-

que durante la evolucin de la enfermedad la incidencia aumenta de
manera considerable, siendo la incidencia total del 73%, la misma se ve
tambin modificada en funcin del tipo histolgico del tumor 3 (tabla 1).
Tabla 1.
Porcentaje de pacientes con tumores cerebrales primarios que presentan crisis
epilpticas. (Vecht CJ et al. Semin Oncol 2003;30 (supl. 19) 49-52
TIPO DE TUMOR PACIENTES (%)
Todos 35-40
Neuroepiteliales disembrioplsticos 90-100
Oligodendroglioma 70-90
Astrocitoma de bajo grado 70
Glioblastoma multiforme 35
17
No solo presentan crisis epilpticas los pacientes con tumores primarios

cerebrales, stas aparecen hasta en un 20%, estando asociadas princi-
palmente a metstasis cerebrales, afectacin leptomenngea o altera-
ciones metablicas. Los pacientes que presentan crisis secundarias a
metstasis cerebrales estn producidas en la mayora de los casos por
lesiones nicas (89%), de localizacin generalmente frontal (33%), sien-
do la forma habitual de manifestarse como crisis parciales 4-7. Tabla 2.
Tabla 2.
Frecuencia de metstasis cerebrales segn el tumor primario
TUMOR PRIMARIO INCIDENCIA METSTASIS CEREBRALES (%)

Pulmn 30-60
Mama 15-20
Melanoma 6-12
Colon 4-6
Genitourinario 3-6
Primario desconocido 10-18
Los mecanismos fisiopatolgicos especficos de la produccin de las

crisis es desconocido y multifactorial, dependiendo de factores tumora-
les y del propio paciente. Se cree que se producen alteraciones morfo-
lgicos en el tejido peritumoral que inducen cambios en el nmero,
forma, distribucin, tamao y localizacin de las vesculas sinpticas
neuronales, asociados a cambios en el pH intra y extracelular, que alte-
ran los intercambios inicos y los receptores de NMDA, glutaminrgi-
cos y GABA, lo que aumentara los mecanismos estimulantes y dismi-
nuiran los inhibitorios. En la tabla 3 se describen otras causas de crisis
epilpticas en ausencia de lesiones cerebrales.
Uno de los principios bsicos del tratamiento de las crisis epilpticas es

que los FAEs escogidos deben de ser especficos en funcin del tipo de
crisis concreta que presente el paciente. Es imprescindible tener en cuen-
ta la edad de los pacientes, las comorbilidades y el uso de otros frmacos,
as como el perfil txico de cada FAE. El tratamiento inicial siempre debe
ser en monoterapia, con dosis progresivas hasta alcanzar el control de las
crisis, o la aparicin de efectos adversos, de esta forma el 47% de los
18 Gua SEOM Uso de los Frmacos Antiepilpticos en Oncologa

Tabla 3.
Causas de crisis epilpticas en ausencia de lesiones cerebrales
Metablicas Hipomagnesemia: Cisplatino

Hiponatremia: Hidratacin
Hipocalcemia: Vincrsitina, cisplatino
Hipercalecemia tumoral
Frmacolgicas Antineoplsicos: metrotexate, cisplatino, Ifosfamida, BCNU

Interrupcin de FAEs
Hemorragia intracraneal Trombopenia inducida
Infecciosas Meningitis
Paraneoplsicas Encefalitis lmbica (SCLC)

Hipercalcemia tumoral
pacientes permanecen libres de crisis a largo plazo, en aquellos pacien-

tes sin buen control, se recomienda cambio de FAE, hasta en dos ocasio-
nes ms, antes de plantear la combinacin de FAEs. Hoy en da, dispone-
mos de una amplia experiencia en el uso de FAE clsicos, (especialmen-
te el fenobarbital, fenitona, carbamazepina y valproato) siendo su princi-
pal problema su farmacocintica. Por un lado, ejercen una fuerte induc-
cin/inhibicin de la citocromo P450, lo que conlleva una alta tasa de inter-
acciones con otros frmacos y por otro lado, se unen en gran medida a
protenas plasmticas, necesitando, de forma rutinaria monitorizacin de
los niveles plasmticos. A lo que hemos de aadir la alta incidencia de
reacciones adversas hematolgicas, hepticas, cutneas y sobre el SNC,
en pacientes que generalmente soportan una importante carga de efectos
txicos secundarios a los tratamientos oncolgicos activos.
Aunque la mayora de las crisis de los pacientes oncolgicos se contro-

lan con FAEs en monoterapia, cerca de un 30% de los pacientes presen-
tarn crisis refractarias que harn necesario el empleo de varios frma-
cos, y ms raramente la ciruga.
El empleo de los FAEs en oncologa no se limita al tratamiento o preven-

cin de las crisis comiciales. Los FAEs, a dosis teraputicas, bloquean
19
o deprimen las descargas repetitivas y mantenidas de alta frecuencia

inducidas en las neuronas por impulsos de corriente despolarizante,
bloqueando la entrada de un exceso de Na+ a la neurona. Esto los con-
vierte en los frmacos de eleccin para el tratamiento del dolor neuro-
ptico, especialmente en los casos de dolor paroxstico o lancinante
que aparece en las neuralgias. Otras acciones de los FAEs de utilidad
para el control del dolor son el bloqueo de la transmisin sinptica (car-
bamacepina), la inhibicin de la entrada celular de Ca+ (fenitona) y el
aumento de la actividad inhibitoria del GABA (valproato).
En la ltima dcada, las dificultades en el manejo de los FAEs clsicos han

llevado al desarrollo de los nuevos FAE, como una alternativa para el con-
trol de los pacientes con epilepsia farmacorresistente o dolor neuroptico,
ofreciendo unas propiedades farmacocinticas y clnicas ms ventajosas.
Se trata de frmacos con una buena biodisponibilidad y una cintica lineal,
que evitan el metabolismo heptico y la unin a protenas plasmticas, por
lo que no precisan monitorizacin de los niveles plasmticos, presentando
mnimas interacciones entre s y con otros frmacos 8-9. Su perfil txico es
aceptable y la incidencia de reacciones idiosincrsicas graves mucho
menor que con los FAEs clsicos. Como inconvenientes podemos citar, la
incomodidad de la posologa, la lenta escalada de dosis y su elevado coste.
Estos nuevos FAEs son: Vigabatrina, Lamotrigina, Felbamato, Gabapentina,
Tiagabina, Topiramato, Levetiracetam, Pregabalina, Oxcarbazepina, y
Zonisamida. Su uso se est extendiendo rpidamente como alternativa a los
pacientes con epilepsia refractaria o en los que pensemos que pueden exis-
tir interacciones con otros frmacos, generalmente como monoterapia de
segunda lnea o combinados con los FAEs tradicionales.
El conocimiento de las nuevas alternativas para el control de las crisis epi-

lpticas o del dolor neuroptico en el paciente oncolgico, nos permitir
individualizar los tratamientos reduciendo los efectos secundarios.
Asi pues el uso adecuado de los FAEs se debe conceptualizar, como una
herramienta de conocimiento obligado para el onclogo mdico, ya que
ofrecen una nueva y real posibilidad de incrementar el adecuado control
sintomtico de nuestros pacientes y por lo tanto posibilitar una mejor
calidad de vida, dentro de nuestra filosofa de Cuidados Continuos.

BIBLIOGRAFA
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C a p t u l o 1
SNDROMES
NEUROLGICOS EN
LOS PACIENTES
ONCOLGICOS
Gaspar Reyns Muntaner 1

Mara Martn Ureste 1
Lus Bataller Alberola 2
1
2
HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA
C a p t u l o 1
SNDROMES NEUROLGICOS

SNDROMES NEUROLGICOS EN LOS

SNDROMES NEUROLGICOS RELACIONADOS DIRECTAMENTE POR EL

TUMOR
Las lesiones ocupantes de espacio del sistema nervioso central (SNC),

sean primarias o metastticos, pueden producir manifestaciones clnicas
generales como hipertensin endocranealcraneal (HEC) y deterioro
cognitivo y sntomas focales relacionados con la localizacin especfica
de la lesin, ya sea en el encfalo o en la mdula espinal. Unas y otros
pueden darse aisladamente o de forma conjunta. En ocasiones tales sn-
tomas son muy evidentes, pero en otras se manifiestan de forma solapa-
da, incluso durante meses, y es importante saber identificarlos.
La HEC puede ser provocada por una lesin ocupante de espacio en el

encfalo, al estar ste contenido en una estructura rgida, pero tambin
puede ser debida a un tumor de pequeo tamao que obstruye el paso
de lquido cefalorraqudeo (LCR). Las principales manifestaciones de la
HEC son bien conocidas: cefalea, vmitos persistentes ms frecuentes
en las lesiones infratentoriales y papiledema, que est provocado por
el aumento de presin en el espacio subaracnoideo y periptico. La
cefalea suele ser de predominio frontal u occipital y a veces despierta
al paciente por la noche. La evolucin del cuadro lleva a un progresivo
deterioro cognitivo, estupor y coma. En situaciones avanzadas suele
acompaarse de hipertensin arterial, bradicardia y, finalmente, respi-
racin de Cheine-Stokes y apnea.
No es raro, sin embargo, que las primeras manifestaciones de un tumor

cerebral sean trastornos cognitivos generales, que suelen atribuirse al
exceso de trabajo, problemas familiares, etc. Pueden consistir en irrati-
bilidad, apata, somnolencia, dificultad para la concentracin, labilidad
25
C a p t u l o 1
emocional, depresin o cambios de la conducta ms o menos eviden-

tes, de forma que la consulta al mdico puede demorarse hasta que se
producen incidentes suficientemente preocupantes para el paciente o
sus allegados. Incluso entonces no es raro que se diagnostiquen err-
neamente. Las crisis comiciales ocurren en aproximadamente el 40% de
los pacientes con tumores cerebrales primarios y en ms del 20% de los
pacientes con metstasis cerebrales, especialmente las de melanoma.
Las crisis parciales, seguidas o no de generalizacin, pueden sugerir la
existencia y localizacin de un tumor, pero tambin pueden hacerlo
otras manifestaciones comiciales ms sutiles que, como ocurre con los
sntomas generales a los que antes nos referamos, pueden ser pasadas
por alto tanto por el paciente y sus familiares como por el mdico.
Las manifestaciones focales son aquellas que dependen de la localiza-

cin del tumor y, por tanto, de la lesin de determinadas estructuras
nerviosas. Brodmann y otros autores describieron numerosas reas
diferenciadas en la corteza cerebral con funciones especficas, que
pueden alterarse cuando una lesin neoplsica o de otro tipo asienta en
ellas. A pesar de las limitaciones de estos mapas corticales, su utilidad
clnica es indudable. Se exponen a continuacin, a grandes rasgos, las
manifestaciones clnicas ms caractersticas de las diferentes localiza-
ciones de un tumor del SNC.
Tumores situados en los lbulos frontales

Cada lbulo frontal est delimitado posteriormente por la cisura de
Rolando e inferiormente por la cisura de Silvio. En los lbulos frontales
asientan importantes reas motoras, conectadas a otras reas de control
sensitivo, tanto corticales como profundas. En el lbulo dominante el
izquierdo, en las personas diestras asienta el rea de Broca, relaciona-
da con funciones motoras del lenguaje y la deglucin, que se ven altera-
das en los tumores que afectan a esta zona. Las lesiones situadas en la
parte posterior del lbulo frontal producen parlisis de la hemicara y de
las extremidades contralaterales. El rea 8 del lbulo frontal se relaciona
con los movimientos laterales de ojos y cabeza en sentidos opuestos, de
forma que la actividad comicial en esa zona puede desencadenar tales
movimientos y su destruccin puede dificultarlos. Otras zonas del lbulo
frontal intervienen en diversas funciones vegetativas respiratorias, circu-


latorias y digestivas. La parte ms anterior de este lbulo regula la inicia-

cin de acciones previamente planeadas y su lesin puede provocar per-
sistencia en una determinada actividad motora o, por el contrario, su
extincin prematura. Las lesiones en dicha zona provocan adems cam-
bios cognitivos y conductuales y, sobre todo, actitudes ablicas, laconis-
mo e incapacidad para mantener la atencin en una actividad concreta.
Otro trastorno propio de algunas lesiones frontales es la prdida de la sen-
sacin de llenado vesical y rectal, lo que produce incontinencia.
Tumores situados en los lbulos parietales

Las lesiones en esta localizacin pueden dar sntomas variados, como
trastornos sensitivos en el hemicuerpo contralateral cuando se afecta
la parte anterior del lbulo o alteraciones en la percepcin del esque-
ma corporal, lo que lleva al paciente a no percibir correctamente la
posicin o incluso la existencia de las extremidades contralaterales y a
calcular mal su relacin espacial con el entorno, lo que ocasiona que
tropiece con los muebles o que no sea capaz de dirigir correctamente
la mano para asir un objeto.
Tumores situados en los lbulos temporales

Las lesiones en esta localizacin pueden producir alteraciones en la per-
cepcin de los sonidos, que el paciente es incapaz de discriminar (agno-
sia auditiva). A veces puede producirse agnosia verbal auditiva, que
cursa con incapacidad para comprender el lenguaje verbal o escrito y
con habla parafsica, en la que las palabras se utilizan errneamente.
Pueden producirse tambin alucinaciones auditivas, olfatorias o gustati-
vas. Son tambin frecuentes los trastornos de la memoria y las alteracio-
nes emocionales como irritabilidad, depresin o euforia. La afectacin
de la zona posterosuperior del lbulo temporal puede dar lugar a trastor-
nos del equilibrio.
Tumores situados en los lbulos occipitales

En esta regin del cerebro asientan las reas corticales relacionadas
con la percepcin visual. Una lesin unilateral en esta zona puede pro-
ducir una hemianopsia homnima del lado contrario, mientras que la
lesin bilateral puede dar lugar a una ceguera cortical completa. Otras
alteraciones posibles son las ilusiones visuales, en la que los objetos
27
C a p t u l o 1
adquieren formas, colores u otras propiedades que no se corresponden

con la realidad, las alucinaciones visuales (percepcin de formas u
objetos inexistentes) o la agnosia visual, en la que el paciente es inca-
paz de identificar los objetos que ve. En el sndrome de Balint, que se da
en lesiones bilaterales, se combinan la fijacin de la mirada, con impo-
sibilidad de explorar las zonas perifricas al objeto que se est miran-
do, la ataxia ptica, o dificultad para guiar la mano hacia un objeto y la
falta de atencin a los estmulos visuales.
Otras localizaciones
En los tumores situados en el cerebelo, los sntomas ms caractersti-
cos son la ataxia de la marcha, la dismetra y el vrtigo. Los tumores de
tronco cerebral pueden cursar con una variedad de sntomas, como la
dificultad para la marcha, cefalea, diplopia, disfagia, hipoacusia, etc. La
afectacin de los diversos nervios craneales puede tener su origen en
el tronco cerebral o ser consecuencia de una afectacin perifrica, por
ejemplo, por un tumor situado en la base del crneo.
La afectacin de la mdula espinal se produce con mucha ms frecuen-

cia por compresin extrnseca de metstasis o tumores primarios ajenos
al SNC que por tumores intrnsecos, que no representan ms de un 5 %
del total. Entre los ms frecuentes figuran los meduloblastomas, los glio-
mas medulares y los ependimomas. La mayor parte de las metstasis
que pueden comprimir la mdula espinal son extradurales, pero pueden
ser tambin intradurales, como es el caso de las carcinomatosis menn-
geas. Los sntomas de compresin medular provocados por una tumora-
cin suelen ser progresivos y, dependiendo de la zona afecta, de predo-
minio sensitivo o motor. Si se afecta una raz nerviosa, el paciente pre-
senta dolor en la zona de distribucin de la misma, que pueden agudizar-
se con los movimientos. Adems de la sintomatologa motora voluntaria
y sensitiva, se pierde el control vesical. No es objetivo de este captulo
entrar en los detalles de todas estas manifestaciones pero, como en el
caso de otras localizaciones tumorales, es preciso tener en cuenta que
sntomas aparentemente banales en este caso dolores cervicales, dor-
sales o lumbares pueden ser la primera manifestacin de lesiones neo-
plsicas primarias o secundarias que afectan o pueden afectar en poco
tiempo a la mdula espinal, con graves consecuencias para el paciente.


RELACIONADOS INDIRECTAMENTE CON
EL TUMOR
ENFEMEDAD CEREBROVASCULAR
Aproximadamente el 7% de los pacientes con un cncer sistmico pre-

sentan sntomas de enfermedad cerebrovascular, que son debidas al
efecto directo del tumor (embolismos tumorales, leucostasis en neopla-
sias hematolgicas), efectos secundarios del tratamiento (arterioescle-
rosis inducida por RT, trastornos de la coagulacin inducidos por qui-
mioterpicos tales como L-asparaginasa, bleomicina o cisplatino) o a
alteraciones de la coagulacin inducidas por el tumor (estados de
hipercoagulabilidad, endocarditis trombtica no bacteriana). Los ictus
isqumicos o hemorrgicos son igualmente frecuentes en pacientes
con cncer y se manifiestan clnicamente como un sndrome cerebral
deficitario. Algunos pacientes pueden presentar en el debut del ictus
crisis convulsivas que requerirn tratamiento apropiado.
INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Las infecciones del SNC son ms frecuentes en pacientes con cncer

que en la poblacin general, siendo especialmente frecuentes en
pacientes con linfomas, leucemias agudas o en pacientes portadores
de derivaciones ventriculares. Debido al proceso neoplsico o a su tra-
tamiento, el paciente con cncer presenta una depresin de la funcin
inmunitaria y por tanto los grmenes causantes de infecciones del SNC
difieren de los del husped inmunocompetente. Los agentes que ms
frecuentemente causan una meningitis en los pacientes con cncer son
el Criptococo y la Listeria. El Toxoplasma y el Aspergillus son causa fre-
cuente de absceso cerebral.
SNDROMES NEUROLGICOS PARANEOPLSICOS
Se consideran sndromes neurolgicos paraneoplsicos (SNP), por

definicin, aquellas manifestaciones neurolgicas que aparecen en
pacientes con un cncer sistmico no producidas por ninguna de las
29
C a p t u l o 1
entidades comentadas en este captulo (metstasis, complicaciones del

tratamiento, complicaciones txicas, metablicas, vasculares o infeccio-
sas). Se cree que la mayora de los SNP se producen por un mecanismo
autoinmune. El suero y LCR de estos pacientes presentan anticuerpos
antineuronales que tienen utilidad diagnstica. Los SNP son muy raros
y muchas veces preceden al diagnstico del tumor. Los SNP ms fre-
cuentes son: la encefalomielitis, la degeneracin cerebelosa, la encefa-
litis lmbica, la neuropata sensitiva subaguda, el opsoclonus-mioclo-
nus, el sndrome de Eaton-Lambert, la dermatomiositis y la retinopata
paraneoplsica. Los tumores ms frecuentemente implicados son el
cncer pulmonar de clulas pequeas, los tumores ginecolgicos y los
linfomas.
Cuando los SNP aparecen en pacientes con un tumor ya conocido, se

debe tener en especial consideracin descartar otras complicaciones
neurolgicas ms frecuentes del cncer o de su tratamiento. En este
contexto, el SNP puede preceder a una recidiva tumoral. El mejor trata-
miento de los SNP es el tratamiento del tumor subyacente. En ocasio-
nes la utilizacin de tratamientos inmunosupresores se ha mostrado efi-
caz (inmunoglobulina a dosis altas, corticoides, plasmafresis y otros.)
RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO
La aparicin de sntomas neurolgicos en el paciente con cncer puede

deberse a los efectos no deseados de los tratamientos empleados.
La toxicidad neurolgica puede presentarse con los sntomas generales

de la HEC o con sntomas focales, comunes a los desarrollados por la
presencia del tumor. Existe, pues, el riesgo de atribuirlos a la progresin
de la enfermedad, sobre todo en pacientes con afectacin conocida del
SNC. Para evitarlo se precisa conocer los potenciales efectos secunda-
rios de los frmacos y procedimientos empleados, realizar una anamne-
sis detallada que recoja el momento y la forma de aparicin de la sinto-
matologa y tener la habilidad y experiencia necesarias para establecer
un diagnstico de exclusin.


La frecuencia de las complicaciones neurolgicas derivadas del trata-

miento est aumentando, debido tanto a las crecientes opciones tera-
puticas disponibles como al aumento en la supervivencia de los pacien-
tes, que permite la aparicin de los efectos txicos retardados.
TOXICIDAD NEUROLGICA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA
Muchos de los frmacos empleados en el tratamiento del cncer son

neurotxicos, ya sea para el SNC o provocando una neuropata perif-
rica. Los sndromes ms frecuentes son:
Encefalopata difusa: Se manifiesta con cambios de personalidad,

trastornos de conducta, alucinaciones, agitacin, desorientacin,
confusin, estupor e incluso coma. A veces se acompaa de focali-
dad, convulsiones y afasia.
Sndrome cerebeloso: Se presenta con ataxia, dismetra o disartria.
Meningitis asptica: Clnicamente similar a una meningitis infeccio-

sa (cefalea, fiebre, rigidez de nuca) pero con LCR estril.
Mielopata: Consiste en la toxicidad en un determinado nivel de la

mdula espinal por debajo del cual se produce debilidad muscular
con prdida de fuerza (paresia), nivel sensitivo y vejiga neurgena.
Neuropata perifrica: Se manifiesta como una prdida de sensibi-

lidad de intensidad variable, sensacin de acorchamiento, diseste-
sia y paresia.
Neuropata autonmica: Cursa con estreimiento, retencin urina-

ria, hipotensin ortosttica y ocasionalmente leo paraltico.
Entre los citostticos con mayor potencial neurotxico se encuentran

los derivados del platino principalmente el cisplatino, las fluoropirimi-
dinas, los antimetabolitos (metotrexato), los taxanos y los alcaloides de
la vinca. Dado que este tema ser abordado en otro captulo, no insisti-
remos en l.
31
C a p t u l o 1
La neurotoxicidad secundaria a la quimioterapia o a la radioterapia es

un sntoma frecuente e invalidante, que puede limitar la vida del pacien-
te incluso ms que el propio tumor.
TOXICIDAD NEUROLGICA INDUCIDA POR RADIOTERAPIA
Pese a sus efectos txicos, la radioterapia resulta insustituible en el

abordaje de la afectacin neoplsica del sistema nervioso.
Toxicidad cerebral
Las reacciones agudas, que aparecen en las primeras horas o das tras
la administracin de radioterapia suelen afectar a pacientes ancianos,
con gran volumen tumoral o afectacin multicntrica, extenso edema
cerebral y signos de HEC. El tratamiento con corticoides reduce su inci-
dencia aunque para la irradiacin de volmenes limitados no es nece-
sario el tratamiento profilctico. Su fisiopatogenia parece estar relacio-
nada con la rotura de la barrera hematoenceflica por la radiacin, que
aumenta el edema cerebral. Clnicamente se aprecia un empeoramien-
to de los dficit focales o intensificacin de la clnica de HEC, que mejo-
ra con los esteroides.
Sntomas similares, con deterioro cognitivo y somnolencia , pueden

aparecer semanas o meses despus de la irradiacin como toxicidad
subaguda. En estos casos los corticoides suelen mejorar los sntomas.
Se puede interpretar equivocadamente esta situacin como progresin
de la enfermedad. El diagnstico diferencial es difcil, ya que la reso-
nancia magntica (RM) slo muestra aumento de la captacin de con-
traste, indistinguible de la progresin. Por ello, para un juicio diagnsti-
co correcto resulta de vital importancia la sospecha clnica y la consta-
tacin de una buena evolucin. La lesin responsable parece ser la des-
mielinizacin de la oligodendrogla.
La encefalopata tarda, que aparece a largo plazo (entre seis meses y

varios aos tras la irradiacin) es la complicacin ms limitante de la
radioterapia cerebral. Puede presentarse de forma difusa (leucoence-
falopata) o focal (radionecrosis). Entre los factores determinantes para
su aparicin se encuentran la dosis total administrada, pudiendo apare-


cer hasta en un 6% de los pacientes que han recibido al menos 4.500

cGy, y el fraccionamiento a altas dosis, cuyo mximo exponente es la
radiociruga. Los sntomas (cefalea, dficit focales, convulsiones) reme-
dan a los de la neoplasia primaria; incluso la imagen por RM puede ser
similar, mostrando un aumento de captacin de contraste con edema
circundante. Otras exploraciones funcionales, como la tomografa por
emisin de positrones (PET) o la tomografa por emisin de fotn nico
(SPECT) podran diferenciar el tumor (hipermetablico) de la necrosis
(hipometablica). No obstante, el diagnstico diferencial es a menudo
complicado y en ocasiones puede precisar biopsia.
En el tratamiento de la radionecrosis, los esteroides pueden ser de utili-

dad, as como la anticoagulacin y el tratamiento con oxgeno hiperbri-
co, si bien en algunos casos llega a ser necesaria la reseccin quirrgica.
La presentacin clnica difusa suele ser similar a un cuadro de demen-

cia, con alteraciones cognitivas y trastornos neuropsicolgicos (prdi-
da de memoria reciente, dficit de atencin, labilidad emocional, apata)
hallndose en la RM dilatacin ventricular con atrofia cerebral e hipe-
rintensidad de la sustancia blanca. Es ms frecuente en pacientes
sometidos a tratamientos combinados con quimioterapia sistmica y
radioterapia holocraneal.
Otras complicaciones crnicas menos frecuentes son los accidentes

vasculares, la disfuncin endocrina por afectacin del hipotlamo o de la
hipfisis y los tumores radioinducidos (meningiomas, sarcomas, gliomas).
Toxicidad medular
La irradiacin medular es utilizada con menor frecuencia que la cere-
bral en el tratamiento de las metstasis, por lo que la mielopata posti-
rradiacin es una complicacin poco comn.
Se presenta en varias formas, segn el perodo transcurrido desde la

irradiacin:
Subaguda: Aparece tras varias semanas o algunos meses. Se mani-

fiesta en forma de parestesias fulgurantes desencadenadas por la
33
C a p t u l o 1
flexin del cuello (signo de Lhermitte) y en las extremidades, al

andar o sentarse en una superficie dura. La resolucin suele ser
espontnea en los meses siguientes. El tratamiento con esteroides
no ha demostrado beneficio.
Crnica y progresiva: Aparece tras un perodo largo de latencia

(mediana 20 meses). Su incidencia est relacionada con la dosis
total y la dosis por fraccin, estimndose en un 5% para una dosis
de 5.700 a 6.100 cGy en fraccionamientos de 200 cGy. Los snto-
mas incluyen disminucin de la percepcin del dolor y la tempe-
ratura en miembros inferiores, debilidad, espasticidad y disfun-
cin esfinteriana. Puede asociarse dolor en el nivel de la lesin.
La RM muestra una mdula normal o atrfica, incluso con capta-
cin de contraste. Los esteroides no mejoran los dficit neurol-
gicos, producindose leves mejoras espontneas de forma oca-
sional.
Tras una latencia de al menos seis meses puede producirse tambin un

sndrome de neurona motora inferior, por lesin selectiva de las astas
anteriores de la mdula espinal, con debilidad muscular, atrofia, dismi-
nucin de los reflejos osteotendinosos, flaccidez y fasciculaciones, sin
producirse dficit sensoriales.
Asimismo se han descrito casos de mielitis tras repetidas administra-

ciones de quimioterapia intratecal.
TOXICIDAD NEUROLGICA INDUCIDA POR FRMACOS
Analgsicos opioides
Son un arma teraputica fundamental en los pacientes con cncer, pero
pueden producir efectos adversos que recaen en gran parte sobre el
sistema nervioso en forma de mareo, alteraciones cognitivas, alucina-
ciones, delirio, depresin respiratoria, mioclonos, convulsiones o hipe-
ralgesia, entre otros.
Es necesario, por tanto, conseguir un adecuado control del dolor minimi-

zando al mximo la aparicin de tales efectos indeseables, que empeo-


ran en gran medida la calidad de vida de los pacientes, en muchos casos

ya disminuida.
Para ello, es importante ajustar la dosis en situaciones con riesgo

aumentado de intoxicacin, como la insuficiencia renal o heptica. Ante
la aparicin o empeoramiento de la sintomatologa neurolgica es obli-
gado descartar como causa la intoxicacin o intolerancia a los opice-
os, sin atribuirlos indefectiblemente a la progresin tumoral.
Corticoides
Los corticoides suelen ser una constante en el tratamiento los pacien-
tes con afectacin del sistema nervioso, ya que son la base del trata-
miento del edema cerebral. Son mltiples los efectos secundarios
relacionados con la toma de esteroides, sobre todo si sta se mantie-
ne durante periodos prolongados de tiempo, como ocurre en la mayo-
ra de los casos. As pues, adems de los efectos sistmicos (diabetes,
osteoporosis, inmunosupresin) los corticoides pueden causar neuro-
toxicidad, fundamentalmente en forma de miopata o alteraciones
cognitivas.
La miopata esteroidea consiste en una debilidad simtrica y proximal

de las extremidades que aparece tras varias semanas de tratamiento
continuado. Puede ser progresiva, aunque rara vez llega a producir dis-
capacidad funcional importante ni alteracin esfinteriana. Suele debu-
tar con dificultad para levantarse tras la sedestacin o para subir esca-
leras. Para su diagnstico hay que descartar otras causas metablicas
(hipopotasemia, alteraciones tiroideas) u otros sndromes neurolgicos:
sndrome miastnico de Eaton Lambert, polimiositis (en la que suele
haber elevacin de creatinfosfocinasa) y la compresin medular.
El tratamiento consiste en suprimir la causa desencadenante, mediante

la reduccin o interrupcin del tratamiento con esteroides. Adems, el
ejercicio fsico y un adecuado aporte proteico puede contribuir a la
mejora.
A pesar de sus potentes efectos beneficiosos, los esteroides tambin

pueden ocasionar alteraciones cognitivas y sntomas psiquitricos,
35
C a p t u l o 1
tales como psicosis, delirium, euforia o disforia; para su manejo resulta

igualmente fundamental su retirada y la adicin de antipsicticos,
segn el caso.
Anticomiciales
Con frecuencia forman parte del tratamiento de los pacientes con
afectacin cerebral. Son frmacos de manejo complicado, ya que pue-
den presentar mltiples interacciones y efectos secundarios. En el
mbito neurolgico pueden producir estados confusionales o empeo-
ramiento paradjico de las crisis, as como sntomas focales como
parlisis del VI par.
Miscelnea
Muchos otros frmacos menos utilizados pueden causar neurotoxici-
dad. Entre ellos estn los aminoglucsidos (que bloquean la unin neu-
romuscular), los anticolinrgicos y los antidepresivos tricclicos (que
causan agitacin, delirio, midriasis, retencin urinaria o leo paraltico).
BIBLIOGRAFA
1. Posner JB. Neurologic Complications of Cancer. Filadelfia: F.A. Davis Company, 1995
2. Adams RD, Victor M. Principles of neurology, 8 ed. Nueva York: McGraw-Hill, Inc., 2005
3. De Angelis L, Posner JB. Neurologic complications. En: Holland JF, Frei E, eds. Cancer
Medicine. London: BC Decker, 2003; 2451-67
4. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL eds. Harrisons
principles of internal medicine, 15 ed. Madrid: Mc Graw- Hill, 2002

C a p t u l o 2
Frmacos
anticonvulsivantes
Julia Alcaide Garca

Vanesa Gutirrez Caldern
Manuel Benavides Orgaz

COMPLEJO HOSPITALARIO
CARLOS HAYA. MLAGA
C a p t u l o 2

Los frmacos anticonvulsivantes (FACs) son un grupo heterogneo de

agentes que tratan de modificar los procesos implicados en el des-
arrollo de las crisis comiciales, favoreciendo la inhibicin sobre la
excitacin, con el fin de detener o prevenir la aparicin de la actividad
comicial.
A continuacin describiremos las principales caractersticas de los

FACs. Para ms informacin sobre su uso en situaciones especiales,
manejo clnico e interacciones farmacolgicas consultar los captulos
especficos contenidos en este manual.
CARBAMAZEPINA
MECANISMO DE ACCIN
Bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje.
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: 75% - 85%.

Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 4 - 8 horas.
Tiempo en alcanzar la concentracin estable: 21 - 28 das.
Unin a protenas plasmticas: 75%.
Rango teraputico de concentraciones plasmticas: 4 - 12 g/ml.
Vida media plasmtica: 8 - 60 horas.
Metabolizacin: en el hgado por el citocromo P-450, siendo autoindu-
cible por la propia carbamazepina. Su principal metabolito activo es
el 10,11-epxido, responsable de los principales efectos secundarios.
Excrecin: renal.
39
C a p t u l o 2
USO CLNICO
Crisis parciales con o sin generalizacin secundaria.

Neuralgia del trigmino y del glosofarngeo.
DOSIFICACIN
Comenzar con dosis de 100 mg por la noche y doblarla cada cuatro das
hasta llegar a 400 - 1.600 mg/da en dos dosis.
EFECTOS ADVERSOS
Aparecen sobre todo al inicio del tratamiento y dependen de la veloci-

dad de escalada de dosis: mareo, fatiga, vrtigo, diplopia, visin borro-
sa, sedacin, cefalea, insomnio, temblor, alteraciones del comporta-
miento, sntomas gastrointestinales, reacciones cutneas, ganancia de
peso, impotencia, hiponatremia por secrecin inadecuada de ADH, y
discrasia hemtica. La elevacin asintomtica de las transaminasas
hepticas se observa en el 5 - 10% de los pacientes, en cambio los efec-
tos hepatotxicos graves ocurren raramente.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS
La carbamazepina es un potente inductor enzimtico, afectando a los

niveles de los antidepresivos tricclicos, anticonceptivos orales, ciclos-
porina A y la warfarina, entre otros. Sus niveles se ven aumentados por
inhibidores del citocromo P-450, como los macrlidos, isoniazida, clo-
ranfenicol, antagonistas del calcio, cimetidina o fluoxetina. En cambio
se ven disminuidos por el uso concomitante de fenobarbital, fenitona,
felbamato y primidona.
PRESENTACIONES
TEGRETOL comprimidos 200 mg y 400 mg.


OXCARBAZEPINA
Es un derivado de la carbamazepina, de eficacia antiepilptica similar, pero

con importantes diferencias en la biotransformacin y en la toxicidad.
MECANISMO DE ACCIN
Bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje.
FARMACOCINTICA
Es un profrmaco que rpidamente es reducido en el hgado, dando

lugar al metabolito 10-monohidroxilado (MHD), que se elimina por glu-
curonoconjugacin.
Biodisponibilidad oral: cercana al 100%. Su absorcin no se afecta

por la comida.
Unin a protenas plasmticas del MHD: 38%.
Rango teraputico de concentraciones plasmticas: 50 - 125 mol/l.
Metabolizacin: en el hgado, sin epoxidacin.
Excrecin: renal.
USO CLNICO
Crisis parciales con o sin generalizacin secundaria.
DOSIFICACIN
Dosis de inicio de 600 mg/da, con incrementos semanales hasta alcan-

zar dosis de 900 - 2.400 mg/da en dos dosis.
EFECTOS ADVERSOS
El efecto ms caracterstico es la hiponatremia, por liberacin de ADH.

Este efecto es usualmente leve, asintomtico y reversible. Otros efectos
41
C a p t u l o 2
adversos son la somnolencia, cefalea, mareo, exantema, vrtigo, ataxia,

diplopia, alteraciones gastrointestinales, ganancia de peso y alopecia.
La cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no es

inducible. Por esta razn no presenta la mayora de las interacciones
farmacolgicas que se observan con el resto de los FACs, aunque
puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
PRESENTACIONES
TRILEPTAL comprimidos 300 mg y 600 mg.

TRILEPTAL suspensin 300 mg/5 ml.
FENITONA
MECANISMO DE ACCIN PRINCIPAL
Boqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje.
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: 95%. Las distintas presentaciones farmaco-

lgicas de la fenitona difieren en la biodisponibilidad y tasa de
absorcin.
Tiempo en alcanzar la concentracin estable: hasta 28 das.
Vida media plasmtica: 7 - 42 horas. Depende en parte de las con-
centraciones plasmticas, a mayores concentraciones mayor vida
media.
Metabolizacin: en el hgado por el sistema enzimtico del citocro-
mo P-450.
Excrecin: renal.


EFECTOS ADVERSOS
Los ms frecuentes son los neurolgicos: ataxia, vrtigo, nistagmus,

letargia, sedacin, cefalea, neuropata perifrica, insomnio, nerviosis-
mo, diplopia, temblor, depresin y disturbios psicticos. A concentracio-
nes superiores a 35 g/ml se puede producir un aumento en la frecuen-
cia de las convulsiones (convulsin paradjica). Puede producir snto-
mas gastrointestinales inespecficos, rash cutneo, Sndrome de
Stevens-Johnson, alteraciones hematolgicas (trombobocitopenia, leu-
copenia o leucocitosis, granulocitopenia, eosinofilia, monocitosis y ane-
mia), fiebre, linfadenopatas, osteomalacia, hirsutismo, hipertrofia gingi-
val, aumento moderado y transitorio de las transaminasas hepticas. La
sobredosis aguda por va intravenosa tiene como efectos txicos ms
notables las arritmias cardiacas y la depresin del sistema nerviosos
central.
Dentro de los FACs, la fenitona tiene uno de los perfiles ms problem-

ticos en cuanto a interacciones farmacolgicas.
Disminuyen los niveles de fenitona: fenobarbital, primidona, carba-

mazepina y valproato, vigabatrina, amiodarona.
Aumentan los niveles de fenitona: carbamazepina, fenobarbital, val-
proato, isoniazida, cimetidina, cloranfenicol, anticoagulantes orales,
amiodarona.
USO CLNICO
Es altamente efectiva en crisis parciales y generalizadas. Tambin es de

utilidad en estatus epilpticos. En cambio no ha demostrado su utilidad
en ausencias y mioclonas.
DOSIFICACIN
Dosis inicial de 100 - 200 mg/da, hasta llegar a una dosis de manteni-
miento de 100 - 300 mg/da en una o dos dosis.
43
C a p t u l o 2
PRESENTACIONES
EPANUTIN cpsulas 100 mg.

EPANUTIN suspensin 30 mg/5 ml.
FENITOINA RUBIO ampollas 100 mg/2 ml y 250 mg/5 ml.
NEOSIDANTOINA comprimidos 100 mg.
REDUTONA comprimidos (fenobarbital 30 mg, fenitona 70 mg, GABOB
100 mg, piridoxina 50 mg).
CIDO VALPROICO
Potenciacin de la accin inhibidora del GABA y bloqueo de los cana-

les de sodio.
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: cercana al 100%. Su absorcin puede enlen-

tecerse por la comida.
Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 13 minutos - 2 horas.
Unin a protenas plasmticas: 85 - 95%.
Rango teraputico de concentraciones plasmticas: 50 - 100 g/ml,
pero la eficacia no se correlaciona con los ttulos plasmticos.
Metabolizacin: en el hgado, mediante beta-oxidacin seguida de
una glucuronizacin.
Excrecin: Menos del 4% es eliminado sin cambios en la orina.
USO CLNICO
Convulsiones tnico-clnicas generalizadas, parciales, mioclnicas

menores y acinticas. Es especialmente til en las crisis de ausencia.
La formulacin intravenosa es eficaz en el control de las crisis y en el
estatus epilptico.


DOSIFICACIN
Se emplea una dosis de inicio de 400 - 500 mg/da hasta alcanzar poste-
riormente una dosis de mantenimiento de 500 - 2500 mg/da.
EFECTOS ADVERSOS
Nuseas y vmitos, temblor, somnolencia, debilidad, alteraciones cog-

nitivas, confusin o irritabilidad, alopecia, hipersalivacin, aumento de
peso, hiperamoniemia con encefalopata secundaria, trombocitope-
nia, neutropenia, anemia aplsica, cambios en los niveles de hormo-
nas sexuales (Sndrome del ovario poliqustico) y toxicidad heptica
grave. La pancreatitis aguda es rara pero potencialmente fatal, revir-
tiendo normalmente tras la suspensin del frmaco.
Es un potente inhibidor enzimtico, por lo que puede aumentar los nive-

les de carbamazepina, fenobarbital, fenitona, lamotrigina, etosuximida
y diazepam.
Las concentraciones del valproato pueden verse reducidas hasta en un

50% por inductores hepticos como fenitona, fenobarbital y carbama-
zepina.
PRESENTACIONES
DEPAKINE comprimidos recubiertos 200 mg y 500 mg.

DEPAKINE CRONO comprimidos 300 mg y 500 mg.
DEPAKINE solucin oral 200 mg/ml.
DEPAKINE ampollas 400 mg.
MILZONE ampollas 300 mg/3 ml.
MILZONE cpsulas de liberacin prolongada 150 mg y 300 mg.
MILZONE sobres granulados 500 mg y 1.000 mg.
45
C a p t u l o 2
CLONAZEPAM
MECANISMO DE ACCIN
Potenciacin de la accin inhibidora del GABA.
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: mayor del 80%.

Rango teraputico de concentraciones plasmticas: desconocido.
Metabolizacin: es acetilado en el hgado.
Excrecin: renal.
USO CLNICO
Crisis generalizadas, sobre todo ausencias, y crisis mioclnicas. Un

aspecto importante es que desarrolla tolerancia a partir de 1-6
meses de tratamiento. Por va intravenosa ha demostrado ser efecti-
vo para el control de las crisis tnico-clnicas agudas y los estatus
epilpticos.
DOSIFICACIN
Dosis inicial de 0,25 mg/da hasta alcanzar 0,5 - 4 mg/da en una o dos
dosis.
EFECTOS ADVERSOS
El principal efecto adverso es la sedacin, incluso a bajas dosis.

Tambin puede producir ataxia, hiperactividad, irritabilidad, somnolen-
cia, exacerbacin de las crisis y leucopenia.


Los niveles de clonazepam son disminuidos por inductores enzimticos.

No se han descrito interacciones clnicamente relevantes atribuibles al
clonazepam.
PRESENTACIONES
RIVOTRIL ampollas 1 mg.

RIVOTRIL comprimidos 0,5 mg y 2 mg.
RIVOTRIL gotas 2,5 mg/ml.
LAMOTRIGINA
MECANISMO DE ACCIN
Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje.
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: 100%.

Unin a protenas plasmticas: 55 - 60%.
Metabolizacin: heptica.
Excrecin: renal.
USO CLNICO
Crisis parciales y generalizadas.
DOSIFICACIN
La dosis inicial es de 12,5 - 25 mg/da. Se aumenta gradual y lentamen-

te cada dos semanas hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 100
47
C a p t u l o 2
- 200 mg/da (en monoterapia o con valproato) o 200 - 400 mg/da (en
asociacin con inductores hepticos) en dos dosis.
EFECTOS ADVERSOS
Rash cutneo de caractersticas alrgicas que puede llevar al desarrollo

de Sndrome de Stevens-Johnson. Esta complicacin se evita en gran
medida si se hace una escalada lenta comenzando con dosis bajas., y
empeora con la administracin concomitante de valproico. Los efectos
secundarios ms caractersticos se relacionan con el SNC: cefaleas,
mareos, ataxia, diplopia y somnolencia. Con menor frecuencia provoca fie-
bre, artralgias, anorexia, nuseas, vmitos, dolor abdominal y eosinofilia.
La vida media de la lamotrigina se reduce a la mitad cuando se asocia

con inductores enzimticos (fenobarbital, carbamazepina, fenitona), y
se alarga hasta las 60 horas si se asocia a valproato.
PRESENTACIONES
LAMICTAL comprimidos dispersables 2mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100

mg y 200 mg.
LABILENO comprimidos dispersables 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y
200 mg.
CRISOMET comprimidos dispersables 2mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100
mg y 200 mg.
VIGABATRINA
MECANISMO DE ACCIN
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral : cerca del 100%.

Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 horas.


Tiempo en alcanzar la concentracin estable: 2 das.

Unin a protenas plasmticas: No.
Metabolizacin: No.
Excrecin: renal.
USO CLNICO
Crisis parciales refractarias a otros FACs.
DOSIFICACIN
La dosis inicial es de 500 mg 2 veces al da, con incrementos de 250 - 500

mg cada 1 2 semanas, hasta alcanzar los 1000 - 3.000 mg/da.
EFECTOS ADVERSOS
Los ms habituales son somnolencia, astenia, mareos y cefaleas. Hasta

un 10 % de pacientes presentan alteraciones de conducta (depresin,
confusin, agitacin reacciones psicticas). En un 5 - 15% aparecen
aumento de apetito y peso. Entre un 19 y el 60% de los pacientes con
tratamientos de larga duracin se ha detectado una restriccin del
campo visual y visin borrosa.
La nica interaccin conocida es con la fenitona, bajando sus niveles

plasmticos.
PRESENTACIONES
SABRILEX comprimidos 500 mg.

SABRILEX sobres 500 mg.
49
C a p t u l o 2
TIAGABINA
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: 96%. Su absorcin se enlentece con la comida.

Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 90 minutos.
Tiempo en alcanzar la concentracin estable: 6- 7 das.
Rango teraputico de concentraciones plasmticas: desconocido.
Metabolizacin: heptica. Existe circulacin enteroheptica.
Excrecin: renal.
USO CLNICO
Crisis parciales refractarias, asociada a otros frmacos.
DOSIFICACIN
Las dosis iniciales son de 5 mg/da, con incrementos semanales, hasta

llegar a una dosis de 15-30 mg/da con frmacos no inductores, y de 30-
50 mg/da con frmacos inductores. Repartir en tres tomas diarias.
EFECTOS ADVERSOS
Son fundamentalmente neurolgicos y dependientes de dosis: astenia,

somnolencia, mareos, problemas de concentracin y cefaleas. En menor
medida se han descrito: irritabilidad, confusin, temblor y diarreas.
Su metabolismo se ve incrementado por los FACs inductores de enzimas

hepticos.


PRESENTACIONES
GABITRIL comprimidos 5 mg, 10 mg y 15 mg.
TOPIRAMATO
Bloqueo de los canales de sodio y potenciacin de la accin inhibidora

del GABA.
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: 81-95%. Su absorcin se enlentece con la

comida.
Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 horas.
Metabolizacin: heptica por el sistema del citocromo P-450.
Excrecin: renal.
USO CLNICO
DOSIFICACIN
La dosis inicial es de 25 - 50 mg/da, repartida en dos tomas hasta llegar

a la dosis de mantenimiento recomendada de 200-600 mg/da.
EFECTOS ADVERSOS
Los ms frecuentes son mareos, somnolencia, confusin, astenia, cefa-

leas, disminucin de la concentracin y dificultad para encontrar pala-
bras. Se han descrito tambin parestesias de carcter leve y un incre-
51
C a p t u l o 2
mento del riesgo de desarrollar litiasis renal. En los primeros 3 meses

del tratamiento puede aparecer una prdida de peso moderada.
INTERACCIONES FARMACOLGICA
No se conocen interacciones significativas con otros FACs, aunque la

fenitona y la carbamazepina disminuyen algo las concentraciones
plasmticas del topiramato. Disminuye los niveles de estradiol y de
digoxina.
PRESENTACIONES
TOPAMAX comprimidos 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg.

TOPAMAX cpsulas dispersables 15 mg, 25 mg y 50 mg.
GABAPENTINA

Unin a los canales de calcio en el hipocampo y el neocrtex.
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: 60% (variable en funcin de la dosis).

Unin a protenas plasmticas: no.
Rango teraputico de concentraciones plasmticas: 2 - 20 g.
Metabolizacin: no.
Excrecin: renal.
USO CLNICO

Dolor neuroptico.


DOSIFICACIN
La dosis inicial es de 300 - 400 mg/da hasta alcanzar una dosis de man-
tenimiento de 900 - 3600 mg/da, en tres tomas diarias.
EFECTOS ADVERSOS
Sus principales efectos secundarios son somnolencia, mareos, astenia,

cefalea, diplopia, ataxia, nistagmus y movimientos involuntarios.
Ocasionalmente conlleva un aumento de peso.
No se conocen.
PRESENTACIONES
NEURONTIN comprimidos recubiertos 600 mg y 800 mg.

NEURONTIN cpsulas 300 mg y 400 mg.
OXAQUIN cpsulas 300 mg y 400 mg.
PREGABALINA
Es un anlogo estructural del GABA que acta facilitando su accin

inhibidora.
FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: 90%.

Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 1 hora.
Tiempo en alcanzar la concentracin estable: 24 - 48 horas.
Unin a protenas plasmticas: no.
Vida media plasmtica: 6 horas.
53
C a p t u l o 2
Metabolizacin: no.
Excrecin: renal.
USO CLNICO
Crisis parciales con o sin generalizacin secundaria, en politerapia.

Dolor neuroptico.
DOSIFICACIN
La dosis inicial es de 150 mg/da en 2 o 3 tomas. Se puede incrementar

hasta 300 mg/da despus de un intervalo de 7 das. Dosis mxima de
600 mg/da despus de un intervalo adicional de otros 7 das.
EFECTOS ADVERSOS
Los ms frecuentes son mareos y somnolencia. Tambin puede produ-

cir ataxia, temblor, euforia, confusin, disminucin de la libido ,irritabili-
dad, visin borrosa, diplopia o aumento de peso.
No se conocen.
PRESENTACIONES
LYRICA cpsulas 25 mg, 75 mg, 150 mg y 300 mg.
BACLOFENO
MECANISMO DE ACCIN
Anlogo del GABA, acta como agonista de los receptores GABA pre-
sinpticos de la mdula espinal. Tiene un efecto relajante muscular o
antiespstico.


FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad oral: variable interindividualmente.

Vida media plasmtica: 2,5 - 4 horas.
Metabolizacin: heptica.
Excrecin: renal.
EFECTOS ADVERSOS
Dependen sobre todo de la dosis y estn directamente relacionados

con su efecto teraputico. Son frecuentes los mareos y las nuseas,
que pueden minimizarse aumentando gradualmente la dosis. Despus
de la administracin intratecal, los efectos secundarios son similares a
los de la va oral pero adicionalmente se pueden observar convulsiones,
parestesias, visin borrosa, hipotona, disartria, hipotensin y disnea.
El uso concomitante de baclofeno con otros frmacos depresores del

sistema nervioso central como el etanol, los agonistas opiceos, el
butorfanol, nalbufina, pentazocina, antipsicticos, anxiolticos, sedan-
tes, antihistaminas H2, sedantes, tinazidina, tramadol o hipnticos
puede aumentar la depresin del SNC. Adems de los efectos aditivos
que se pueden dar sobre el sistema nervioso central, los antidepresivos
tricclicos pueden aumentar la hipotona muscular.
USO CLNICO
Estados de espasticidad muscular: esclerosis mltiple, distrofia mus-

cular, paraplejia o tetraplejia traumtica, etc.
DOSIFICACIN
La dosis inicial es de 5 mg cada 8 horas. Despus puede aumentarse 5 mg

por toma cada 3 das hasta una dosis habitual de 10-15 mg cada 8 horas.
55
C a p t u l o 2
PRESENTACIONES
LIORESAL comprimidos 10 mg y 25 mg.

LIORESAL INTRATECAL ampollas 0,05 mg/1ml, 10 mg/20ml y 10 mg/5ml.
BIBLIOGRAFA
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Nota: Nuestro agradecimiento en la elaboracin de este captulo a la Dra. Luca Garca Trujillo del
Servicio de Neurologa del Hospital Carlos Haya de Mlaga.

C a p t u l o 3
EPILEPSIA
Mercedes Martn Moro
HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO
GREGORIO MARAN. MADRID
C a p t u l o 3
EPILEPSIA

EPIDEMIOLOGA
Las crisis epilpticas asociadas a tumores cerebrales pueden aparecer

a cualquier edad, pero es ms frecuente en la edad media de la vida. Si
incluimos todos los grupos de edad, el 4% de las crisis se deben a tumo-
res Intracraneales 1. Aproximadamente el 40% de los adultos que
comienzan a presentar crisis parciales, tienen un tumor cerebral y entre
el 20 y 45% de pacientes con tumores intracraneales, las crisis epilpti-
cas son la manifestacin inicial 2. Las crisis pueden presentarse en cual-
quier momento en el curso de la enfermedad, llegando la incidencia
total en los gliomas a ms del 60% 3.
CLASIFICACIN DE LAS CRISIS EPILPTICAS
La semiologa de las crisis est relacionada con la localizacin, pero no

con la etiologa de las lesiones del sistema nervioso central (SNC) 4.Es
importante conocer la clasificacin de las crisis (tabla 1) 5, especialmen-
te las crisis parciales, ya que nos ayuda a localizar el origen de las crisis.
Como esta clasificacin resultaba insuficiente en el manejo del enfermo
epilptico, ha habido nuevas clasificaciones, como la propuesta por
Lders en el ao 1998 6, basada en la semiologa de las crisis y recogida
en parte en la ltima propuesta aprobada por la liga internacional contra
la epilepsia (ILAE), que trata de describir en 5 ejes: la fenomenologa octal
(tabla 2), el tipo de crisis y localizacin anatmica, el sndrome epilptico
al que puede pertenecer, la etiologa y la afectacin funcional 7. Es muy
raro que los pacientes con tumores cerebrales, tengan crisis parciales
falsamente localizadas, siendo estas siempre significativas y dando infor-
macin bastante exacta de la localizacin del tumor.
Una caracterstica de los pacientes con tumores y crisis, es que presen-

ten status de crisis parciales, lo que origina un dficit focal post-crtico,
59
C a p t u l o 3
Tabla 1.
Clasificacin internacional de las crisis epilpticas (Epilepsia 1981;22:489-501)
1. CRISIS PARCIALES (comienzo focal)
Crisis parciales simples, con sntomas motores, sensitivos, autonmicos, psquicos

Crisis parciales complejas
Con alteracin de la conciencia desde el comienzo
Comienzo parcial simple seguido por alteracin de la conciencia
Crisis parciales que evolucionan a generalizadas tnico-clnicas
Parcial simple que evoluciona a generalizada
Parcial compleja que evoluciona a generalizada
2. CRISIS GENERALIZADAS (convulsivas o no convulsivas)
Crisis de ausencia tpica

Ausencias atpicas
Crisis mioclnicas
Crisis clnicas
Crisis tnicas
Crisis tnico-clnicas
Crisis atnicas
3. CRISIS NO CLASIFICABLES
que puede llegar a ser intenso y de larga duracin 8 y dando lugar a equ-
vocos diagnsticos con procesos de origen isqumico, que pueden
tambin acompaarse de crisis.
ETIOLOGA
Las crisis epilpticas de los enfermos oncolgicos se producen por

varias causas:
1. Efecto local del tumor sobre el cerebro

2. Causas metablicas:
- Hipomagnesemia (por ej. entre el 2-7 da del inicio del tratamien-
to con Cisplatino)

EPILEPSIA

Tabla 2.
Semiolgica de las crisis (Epilepsia 2001; 42: 796-803)
1.0 Semiologa motora

1.1 Motora elemental (Ej.: tnica, mioclnica, versiva...)
1.2 Automatismos (Ej.: oroalimentario, gestual, verbal)
2.0 Semiologa no motora (Ej.: visual, auditiva, olfativa...)
3.0 Episodios vegetativos
4.0 Modificadores somatotpicos (Ej.: lateralidad, regin corporal...)
5.0 Contexto de las crisis (Ej.: E. Catamenial)
6.0 Duracin (Ej.: status)
7.0 Gravedad
8.0 Prdromos
9.0 Fenmenos postcrticos (Ej.: amnesia retrgrada)
- Hiponatremia (por hidratacin posquirrgica)

- Hipocalcemia (por vincristina, cisplatino)
3. Frmacos
4. Hemorragia intracraneal: puede producirse una trombopenia induci-
da por frmacos
5. Infecciones: Meningitis (pensar en Listeria si hay reservorios)
6. Un sndrome Paraneoplsico (SP):
- Por Encefalitis lmbica (Cncer microctico de pulmn, tumor
Testicular, cncer de ovario y timoma)
- SP asociado a anticuerpos anti-Hu: Encefalomielitis, que si pre-
domina la afectacin lmbica, las crisis pueden ser el sntoma
predominante 9
TUMORES INTRACRANEALES
Es la causa ms frecuente de presentar crisis epilpticas que presentan los

enfermos oncolgicos. Los tumores primaros del SNC representan los dos
tercios de estos tumores y el resto lo constituyen las metstasis. Los tumo-
res gliales bien diferenciados y de lento crecimiento junto con los meningio-
mas, son los tumores ms epilptognos, mientras que los de rpido creci-
miento como los glioblastomas tienen menor incidencia de crisis.
61
C a p t u l o 3
Incidencia de crisis segn el tipo histolgico 10
- Disembrioplsicos 90-100%
- Oligodendroglioma 70-90%
- Astrocitoma de bajo-grado 70%
- Glioblastoma multiforme 35%
Las metstasis 11 cerebrales comienzan con crisis en el 20% de los

casos, siendo el porcentaje total de crisis asociadas en el curso de la
enfermedad del 30-35%. En un 89% suelen ser nicas y de ellas el 33%
se localizan en el lbulo frontal.
Incidencia de metstasis en relacin con el tumor primario

30-60% C. Pulmn
15-20% C. Mama
6-12 % Melanoma
4-6 % C. Gastrointestinal
3-6% C. Genitourinario
10-18% Desconocido
FRMACOS QUE PUEDEN CAUSAR CRISIS

CONVULSIVAS
PARA TRATAMIENTO DEL CNCER
Busulfn*, Ciclofosfamida*, Clorambucil*, BCNU: Vincristina, Metotrexate,

Cisplatino, Ifosfamida.
Inmunosupresores: Ciclosporina**
OTRAS DROGAS O FRMACOS QUE PUEDEN CAUSAR CRISIS

CONVULSIVAS
Aparato respiratorio
Teofilina y derivados**, vasoconstritores nasales como
Fenilpropanolamina**

EPILEPSIA

Antibiticos
Penicilina**, Cefalosporinas, Imipenen, Isoniacida**, Mefloquina*
Quinolonas: Ac. Nalidxico, Norfloxacino, Ciporfloxacino, Enoxacin
Antivricos
Acyclovir, Zidovudine**, Foscarnet, Gancyclovir
Antridepresivos
Fluoxetina**, Amitriptilina*, Imipramina*, Clomipramina,*, Mianserina,
Maprotilina**, Bupropion**, sales de Litio
Anticolinrgicos
Como la benzotropina
Antihemticos
Como la Procloperazina
Antipsicticos
Clorpromazina**, Promazina**, Clozapina**, Haloperidol, Loxapina
Contrastes intravenosos Iodados

Metrizamida**
Drogas
Cocana**, Anfetaminas**, Fenciclidina, Herona
Anestsicos y analgsicos
Meperidina**, Propofol*, Gamma-OH*, Lidocana, Tramadol, Ketamina
Frmacos antiepilpticos (FAES) mal utilizados por ej. en las

epilepsias generalizadas
Fenitona, Carbamacepina, Vigabatrina, Gabapentina
Otros
Donepezilo (inhibidores colinesterasa), Disulfiran (alcoholismo), AINEs
en combinacin con Quinolonas
63
C a p t u l o 3
Crisis por deprivacin

Benzodiazepinas**, Barbitricos**, Meprobamato, Baclofeno, Alcohol*
** Potencialmente epileptgeno elevado

* Potencialmente epileptgeno medio
Modificado de Garca y Alldredge 12
FRMACOS ANTICOMICIALES DE ELECCIN
Existen actualmente 13 frmacos de primera lnea, comercializados para

el tratamiento de las crisis convulsivas. Los llamados clsicos, los prime-
ros que se han utilizado son: la fenitona (PHT), la carbamacepina (CBZ),
el fenobarbital (PH), la primidona (PRM) y el acido valproico (VPA). Estn
autorizados tanto en nios como en adultos y continan siendo los fr-
macos ms utilizados. En los ltimos aos se han aadido 10 nuevos
FAES, aunque en la actualidad han quedado reducidos a 8, para su uso
ordinario, por los efectos secundarios que tras su comercializacin apa-
recieron en dos de ellos (Vigabatrina y Felbamato) (tabla 3).
Tabla 3.
Nuevos frmacos aprobados para su uso
En monoterapia
Gabapentina Nios > 12 aos y adultos

Lamotrigina Nios > 12 aos y adultos
Oxcarbamacepina Nios > 6 aos y adultos
Topiramato Nios > 11 y adultos
En politerapia
Gabapentina Nios y adultos

Lamotrigina Nios y adultos
Oxcarbamacepina Nios > 6 aos y adultos
Topiramato Nios > 2 aos y adultos
Levetiracetam Nios > 4 aos y adultos
Tiagabina Nios > 12 aos y adultos
Pregabalina Adultos
Zonisamida Adultos

EPILEPSIA

Las interacciones en los pacientes oncolgicos de los FAES clsicos con

los antineoplsicos, son muy importantes y frecuentes, pudiendo reducir el
ndice teraputico o potenciar los efectos txicos con consecuencias que
pueden ser muy graves 13. Los FAES inductores enzimticos del citocromo
P450, como la CBZ, PTH, PRM y PB, estn actualmente desaconsejados en
estos enfermos, ya que reducen los niveles no solo de muchos de los fr-
macos antineoplsicos, sino tambin de otros frmacos que se utilizan con
frecuencia en el manejo del paciente con cncer (analgsicos, antidepre-
sivos, antipsicticos y antibiticos). Como los FAES son susceptibles tam-
bin de ser inducidos, esto puede contribuir a un mal control de las crisis
epilpticas, lo que lleva a menudo, a tener que aumentar las dosis, a no
conseguir niveles plasmticos en el rango teraputico y al incremento con-
siguiente de los efectos txicos. Los nuevos FAES, tienen menos posibilida-
des de producir interacciones con otros frmacos y menor riesgo de reac-
ciones adversas hematolgicas, por lo que constituyen una mejor opcin a
la hora de tratar enfermos oncolgicos con crisis epilpticas 14,15.
FAES DE PRIMERA LNEA
CONSEJOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS ENFERMOS ONCOLGI-

COS CON CRISIS
Utilizar en monoterapia los nuevos FAES aprobados: gabapentina,

lamotrigina, Oxcarbamacepina y topiramato cuando se inicie un tra-
tamiento.
Si los pacientes estuvieran tratados con frmacos inductores con
buen control de sus crisis, habr que valorar la posibilidad de su sus-
titucin y si fuera necesario utilizarlos, se debern incrementar las
dosis de algunos antineoplsicos y corticoides.
El VPA, inhibidor y no inductor enzimtico, es el frmaco preferible
dentro de los FAES clsicos, aunque pude aumentar el riesgo de
trombopenia 16 y hepatotoxicidad 17, cuando se asocia con algunos
antineoplsicos.
Cuando se utilicen inductores enzimticos y haya que recurrir a la poli
terapia, se deben utilizar preferentemente: Gabapentina, Levetiracetam
y Pregabalina que se eliminan por rin y no son inducibles. Si hay que
65
C a p t u l o 3
recurrir a la asociacin de inductores con FAES inducibles, emplear

Lamotrigina, Oxcarbamacepina, Tiagabina, Topiramato o Zonisamida,
utilizando dosis ms elevadas que en monoterapia, pero nunca utilizar 2
FAES inductores clsicos.
VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS NUEVOS FAES
Gabapentina (GBP): Neurontin

Ventajas: Ausencia de interacciones, pocos efectos adversos, care-
ce de metabolismo heptico y tiene eliminacin renal.
Inconvenientes: 3 tomas al da, rango de dosis muy grande y solo.
Efectivo en crisis parciales, menor efectividad que otros FAES.
Lamotrigina (LMT): Lamictal, Labileno, Crisomet: es una feniltriazina

Ventajas: Pocos efectos secundarios, amplio espectro para todo tipo
de crisis excepto mioclonias, se puede utilizar 1 o 2 tomas al da.
Inconvenientes:
- Escalado muy lento para evitar reacciones
Ideosincrticas graves (Sind. Stevens-Johnson)
- Interacciones especialmente con el VPA
til como primera opcin en monoterapia cuando no se requiera un

escalado rpido.
Oxcarbamacepina (OXC): Trileptal, cetoanlogo de la carbamacepina

Ventajas: mejor perfil de tolerancia que la CBZ
- En el metabolismo de la OXC no interviene el CYP 450
- Se alcanzan valores en estado de equilibrio en 2-3 das
Inconvenientes:
- 40% de MHD (metabolito activo de la OXC) se une a protenas
- con dosis > 600 mg/da es un inhibidor dbil de CYP2C19 e induc-
tor dbil de CYP3A4/5
- Puede producir hiponatremia en los primeros meses del inicio (3%)
Es uno de los frmacos de primera eleccin en monoterapia, permite

alcanzar en un tiempo breve la dosis deseada, especialmente en la sus-
titucin de la CBZ.

EPILEPSIA

Topiramato (TPM): Topamax: inhibidor dbil de la anhidrasa carbnica

Ventajas:
- Potente anticonvulsivante con varios mecanismos de accin
Inconvenientes:
- Escalado lento y mayor nmero de efectos secundarios (prdida
de peso, clicos renales, hormigueos, rara vez miopa aguda por
glaucoma de ngulo cerrado)
Debido a su potente accin, aunque son mayores los efectos secundarios,

indicado en las formas de epilepsia graves. Aprobado en monoterapia.
Tiagabina (TGB): Gabitril

Ventajas: Mecanismo de accin conocido: inhibidor de la recapta-
cin de GABA en las neuronas y clulas gliales
Incovenientes:
- Escalado lento, precisa 3 tomas al da, tiene un metabolismo heptico
- Menor poder antiepilptico que otros, solo efectivo en crisis par-
ciales
Su uso esta indicado en poli terapia cuando hayan fallado otros frmacos.
Levetiracetam (LEV): Keppra: derivado de la pirrolidona

Ventajas: No tiene metabolismo heptico, no se producen interac-
ciones. Se elimina por orina y carece de metabolitos activos. Permite
alcanzar dosis estables en pocos das y tiene un rango teraputico
estrecho.
Existen estudios preliminares con tumores con buenos resultados 18
Se ha utilizado en casos de status 19 y esta muy prxima la comercia-
lizacin de la va intravenosa.
Es el que tiene mejor perfil farmacocintico, carece de interacciones
y menos efectos secundarios, aunque todava no est aprobado su
uso en monoterapia, es una de las primeras opciones a considerar
en el momento actual en el tratamiento de las crisis de los enfermos
con cncer.
Pregabalina (PGB): Lyrica

Ventajas: No tiene metabolismo heptico y se elimina por rin
67
C a p t u l o 3
Inconvenientes: Perfil similar a la gabapentina, produce aumento de

peso
Poca experiencia clnica.
Zonisamida (ZNS): Zonegran

Ventajas: Amplio espectro de accin
Inconvenientes: Poca experiencia, efectos adversos no desdeables
similares a los de las sulfonamidas y topiramato.
COSTE Y CARGA DE LA ENFERMEDAD
Las epilepsias en general constituyen un verdadero problema de salud

pblica por su alta incidencia y la repercusin que origina en la vida dia-
ria y laboral del paciente. Para valorar el coste de la enfermedad se mul-
tiplica la prevalencia por el coste medio individual de su atencin, lo que
incluye los costes directos (mdicos y no mdicos) y los costes indirec-
tos ms difciles de valorar que incluyen la prdida del trabajo, el paro for-
zoso, la disminucin de la productividad y la mayor morbilidad. Cuando la
enfermedad epilptica est mal controlada los costes mdicos pueden
multiplicarse por 40, como se aprecia en el estudio de Begley et al. 20 rea-
lizado en el ao 1994 en Estados Unidos. El coste farmacutico fue mni-
mo y represent menos del 3% del total. El coste total de un enfermo bien
controlado era de unos 3.900 e, frente a los 121.300 e de las epilepsias
graves refractarias. Otro estudio de Cockerell et Al 21. En el Reino Unido
estableci el gasto entre una epilepsia crnica activa, definida como la
aparicin al menos de una crisis durante el ao anterior, en unos 5.720 e
por paciente, mientras que en los pacientes totalmente controlados, des-
cenda a 2.210 e.
Aunque existen pocos estudios realizados sobre el coste de los nuevos

FAES, en los que se han hecho con LMT 22 y LEV 23, el incremento del
coste farmacutico de estos frmacos, se vio contrarestado por la
reduccin de los costes mdicos directos e indirectos, al aumentar los
das libres de crisis, la menor asistencia a consultas y a la urgencia hos-
pitalaria. El mejor control teraputico de las crisis, reduce incluso el

EPILEPSIA

nmero de tratamientos quirrgicos de los enfermos con epilepsias

refractarias.
ALTERNATIVAS EN EPILEPSIAS REFRACTARIAS
Estimulacin vagal: consiste en la estimulacin elctrica del X par del

lado izquierdo, por medio de un electrodo implantado conectado a un
estimulador subcutneo de tipo marcapasos 24. La mejora, en los
pacientes que responden puede continuar hasta dos aos despus de
la implantacin. Los estudios aleatorizados demuestran una disminu-
cin de ms del 50% de las crisis en el 39% de los pacientes. La estimu-
lacin vagal no se asocia a riesgos, aunque precisa una intervencin
quirrgica y se asocia a ronquera, tos y dolor farngeo.
Otros tratamientos como la dieta cetgena, basada en la restriccin de

hidratos de carbono, protenas y agua y un aporte importante de materias
grasa, solo se utiliza en nios con epilepsias generalizadas rebeldes 25.
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C a p t u l o 4
Luis Miguel Navarro Martn1

Mnica Ala Garca2
Csar A. Rodrguez Snchez1

1
2
HOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA
C a p t u l o 4

INTRODUCCIN
El trmino neuropatas perifricas define un conjunto de enfermedades

que tienen en comn la afectacin del nervio perifrico. Aunque las
causas que las provocan son casi tan variadas como sus caractersti-
cas clnicas, es conocido que en el paciente oncolgico existen deter-
minadas neuropatas que responden a etiologas especficas y con
expresiones clnicas muy concretas. De ah el inters de su conoci-
miento para el especialista en Oncologa.
ANATOMA Y NEUROFISIOLOGA DEL

SISTEMA NERVIOSO PERIFRICO
El sistema nervioso perifrico (SNP) est formado por distintas pobla-

ciones de neuronas que le permiten llevar a cabo sus funciones moto-
ras, sensitivas y autonmicas. Cada neurona est formada por un cuer-
po neuronal, un axn cilindroeje, y multitud de dendritas. Los axones
estn envueltos por vainas de mielina (en el caso de las fibras mielni-
cas), a su vez rodeadas por una matriz de tejido conectivo (endoneuro),
constituyendo una fibra. Varias fibras forman a su vez fascculos, cada
uno de ellos rodeado por una banda de tejido conectivo, el perineuro,
que acta como barrera entre el nervio y la sangre. Muchos fascculos
forman el nervio, por cuya envoltura de colgeno llamada epineuro, cir-
culan los vasos sanguneos y linfticos. En las fibras mielnicas el impul-
so nervioso se propaga de forma ms rpida que en las amielnicas.
Esto es debido a la especial configuracin anatmica que poseen: cada
clula de Schwann y la vaina de mielina formada envuelve un segmen-
to axonal de entre 500 y 1.500 m de longitud, llamado internodo. Los
internodos estn separados por segmentos sin mielina llamados nodos
de Ranvier. El potencial elctrico que forma el impulso nervioso se pro-
paga de nodo a nodo. En las fibras amielnicas la propagacin del impul-
73
C a p t u l o 4
so sucede de manera continua. Es comprensible por tanto que ante un

proceso desmielinizante, la conduccin nerviosa se haga ms lenta,
incluso llegndose a bloquear en algunos casos.
Los nervios perifricos tienen distintas caractersticas segn la funcin

que llevan a cabo: As, en el sistema motor, los nervios motores inervan
el msculo esqueltico. Sus cuerpos neuronales se encuentran en las
astas anteriores de la mdula espinal, viajando los axones por las ra-
ces anteriores, hasta formar los distintos nervios perifricos, que termi-
nan en la unin neuromuscular que les pondr en contacto con las
fibras musculares. Los nervios sensitivos inervan la piel y rganos inter-
nos, llevando las sensibilidades tctil, algsica, trmica, vibratoria y
propioceptiva a travs de las races dorsales, hasta los ganglios dorsa-
les, donde estn los cuerpos neuronales, y de ah a la mdula espinal.
Los nervios autonmicos inervan el corazn, el msculo liso y las gln-
dulas. Estn formados por fibras preganglionares que salen de los gan-
glios simpticos de tronco y la mdula, y por fibras posganglionares que
salen de los ganglios simpticos adyacentes a la columna y de ganglios
parasimpticos cercanos a los rganos diana. La mayora de los tron-
cos nerviosos estn formados mezcla de fibras, por lo que ciertos
mecanismos de dao afectan a la vez a funciones motora, sensitiva
autonmica.
Las neuropatas pueden ser clasificadas en multitud de categoras, segn

una serie de caractersticas que se analizarn en el apartado de la eva-
luacin del proceso (localizacin, extensin, tiempo, tipificacin, simetra,
dolor, herencia, etiologa). Sin embargo, el paso previo en el diagnstico
de cualquier afectacin del nervio perifrico es saber qu nervios estn
afectados. As, entendemos por polineuropata la alteracin difusa y
simtrica de mltiples nervios perifricos y/o craneales, que suele afec-
tar primero a las manos y los pies. Las mononeuropatas son afectacio-
nes de un nervio perifrico aislado, mientras que cuando son distintos
nervios de distintas localizaciones los que se van afectando de forma asi-
mtrica y aditiva nos encontramos ante una mononeuropata mltiple. La
radiculopata es la afectacin de una raz nerviosa. El trmino neurono-
pata refleja la afectacin del cuerpo neuronal, ms que del axn. El tr-
mino ganglioneuritis hace referencia a la afectacin inflamatoria de los


cuerpos neuronales de ganglios sensitivos autonmicos. El dao de los

plexos braquial lumbosacro se define como plexopata.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS

NEUROPATAS EN EL ENFERMO ONCOLGICO
El enfermo con cncer presenta una serie de factores de riesgo; txi-

cos, metablicos, infecciosos, secundarios al propio tumor, etc., que le
hacen susceptible para padecer afectacin del nervio perifrico. Ante
un paciente oncolgico, con historia clnica sugerente de neuropata
perifrica, debemos tener en cuenta las siguientes posibilidades etiol-
gicas, resumidas en la tabla 1.
Tabla 1.
Neuropatas perifricas en el paciente oncolgico
I. Neuropatas perifricas paraneoplsicas

i. Neuronopata sensitivas subagudas. (Sndrome de Denny-Brown)
ii. Neuropata sensitivo-motora crnica.
iii. Neuropata asociada a gammapata monoclonal.
iv. Neuropata sensitivo-motora aguda. (Sndrome de Guillain- Barre).
v. Neuropata autonmica paraneoplasica
vi. Vasculitis paraneoplasica del nervio perifrico
II. Neuropatas por compresin infiltracin tumoral.
i. Mononeuropatas
ii. Plexopatas
iii. Neurolinfomatosis
III. Neuropatas de causa nutricional
i. Tiamina-Vitamina B1
ii. Cobalamina-Vitamina B12
IV. Neuropatas inducidas por quimioterapia
i. Sales de Platino
ii. Estabilizadores de Microtubulos
iii. Alcaloides de la Vinca
iv. Talidomida
V. Neuropatas producidas por radiacin
VI. Neuropatas del enfermo crtico.
VII. Neuropatas infecciosas.
75
C a p t u l o 4
NEUROPATAS PERIFRICAS PARANEOPLASICAS
Los sndromes neurolgicos paraneoplasicos son un grupo heterogneo

de desordenes neurolgicos causados por efectos remotos del tumor
que se creen mediados por el sistema inmune. En algunos de estos sn-
dromes, los antigenos neuronales expresados por el tumor estimulan una
respuesta inmune mediada por linfocitos T, anticuerpos o ambos que no
solo atacan al tumor sino tambin al tejido nervioso. Pueden afectar a
cualquier parte del sistema nervioso desde la corteza cerebral a la unin
neuromuscular, daando a una o mltiples reas. Nos centraremos en
aquellos sndromes que afectan al nervio perifrico.
Neuronopatas sensitivas subagudas (Sndrome de Denny-Brown)

El tumor mas comnmente asociado con esta entidad, (80% de los
casos) es el microcitico de pulmn, seguido de linfomas y neoplasias de
ovario, pncreas, colon y melanoma. La neuronopata subaguda suele
preceder al diagnostico del tumor en meses o mas raramente en aos.
Cursa con disestesias y parestesias que comienzan generalmente por
una extremidad, pero que en pocas semanas pueden afectar a otras
extremidades, abdomen, tronco y cara. Afecta predominantemente a la
sensibilidad propioceptiva,con ataxia de la marcha, aunque en estadios
tardos se afectan todos los tipos de sensibilidad. Los reflejos estn
abolidos. Los casos asociados con el microcitico de pulmn expresan
anticuerpos antinucleares neuronales altamente especficos (Ac anti-
Hu) que pueden determinarse en suero o LCR, aunque la negatividad de
estos anticuerpos no excluye la etiologa paraneoplasica. El empleo de
corticoides, plasmaferesis o inmunoglobulinas es ineficaz ya que el
dao suele ser irreversible, siendo el tratamiento del tumor el mejor
mtodo para estabilizar o mejorar sntomas.
Neuropatas sensitivo-motoras crnicas

La neuropata sensitivo-motora crnica es frecuente sobre todo en
pacientes oncolgicos avanzados. Aproximadamente un 15% de
pacientes con tumores slidos desarrollan algn sntoma compatible
con esta entidad, especialmente los enfermos con cncer de pulmn,
demostrndose hasta en un 35% de pacientes oncolgicos anomalas
subclnicas en estudios neurofisiologicos.


Neuropata sensitivo-motora cronica asociada a gammapata

monoclonal
Aproximadamente un 10% de pacientes con neuropata sensitivo-moto-
ra crnica de origen desconocido tienen una gammapata monoclonal,
incluyendo gammapata monoclonal de significado incierto, mieloma
mltiple, macroglobulinemia de Waldestrom o sndrome POEMS.
Algunos pacientes pueden asociar un deposito amiloide. El 25% de
pacientes con gammapata monoclonal y una neuropata desarrollan
una neoplasia hematolgica.
Neuropatia sensitivo-motora aguda, Sndrome de Guillain-Barre

(SGB)
El linfoma de Hodgkin es el tumor ms frecuentemente asociado a SGB,
siendo la relacin con otras neoplasias menos clara. El tratamiento del
SGB, independientemente del tratamiento del tumor, incluye inmunoglo-
bulinas y plasmaferesis. La respuesta al mismo es similar a la de los
pacientes sin tumor.
Neuropata autonmica paraneoplasica

La disfuncin autonmica paraneoplasica frecuentemente se acompa-
a de otros sntomas paraneoplasicos, incluyendo encefalomielitis y
neuronopatia sensitiva. Puede ser la nica manifestacin de un tumor
an no diagnosticado. Se asocia a una variedad de sntomas entre los
que se incluyen hipotermia, hipoventilacin, apnea del sueo, arritmias
cardiacas. Signos de hiperactividad simptica, como excesiva sudacin
pueden ocurrir como un fenmeno paraneoplasico o por infiltracin
tumoral de nervios simpticos. El tumor ms frecuentemente asociado
es el microcitico de pulmn (generalmente con Ac. anti-Hu positivos).
Otros tumores implicados son el ca. de pncreas, tiroides, recto, linfo-
ma de Hodgkin y carcinoide de pulmn.
Vasculitis paraneoplasica del nervio perifrico

Su diagnostico generalmente precede al diagnostico del tumor. Los ms
frecuentemente asociados son el cncer de pulmn (sobre todo micro-
citico), y linfomas. Se presenta tpicamente con dolor y dficits sensiti-
vo-motores asimtricos que recuerdan a una mononeuritis mltiple aso-
ciando debilidad proximal motora en algunos pacientes. El diagnostico
77
C a p t u l o 4
se realiza mediante biopsia y como en las vasculitis no asociadas a cn-

cer pueden responder a inmunosupresores como corticoides o ciclo-
fosfamida.
NEUROPATAS POR INFILTRACIN COMPRESIN TUMORAL
La infiltracin compresin de un nico nervio por el tumor dar distin-

tos cuadros clnicos en funcin de cual sea el nervio afectado. En este
caso la ayuda del estudio electrofisiolgico ser clave para el diagns-
tico, identificando la mononeuropata que atae a ese nervio y descar-
tando la afectacin de otros. Sin embargo, existen otros cuadros carac-
terizados por la afectacin de diversos grupos nerviosos, como plexo-
patas y neurolinfomatosis.
Plexopatas compresivas
Son frecuentes las del plexo lumbosacro, que suelen ser secundarias a
cncer colorrectal, ginecolgico, sarcomas plvicos retroperitoneales,
y linfomas. El 80% debutan con dolor, habitualmente unilateral, que afecta
a la columna lumbar la cadera. Casi todos desarrollan un dolor radicular
que empeora por la noche y no cede a pesar del tratamiento analgsico.
La mayora de pacientes presentaran sntomas motores y sensitivos tras
un periodo de semanas meses de dolor. No suele haber afectacin vesi-
cal. La progresin es ms rpida que en el caso de la plexopata por irra-
diacin, y a diferencia de esta, puede mejorar con corticoides.
Dentro de la plexopatias lumbosacras, podemos incluir el Sndrome del

psoas maligno. Es una entidad infrecuente y de difcil diagnostico dife-
rencial. Se caracteriza por flexin dolorosa del muslo homolateral y
signo del psoas positivo. Es necesario para su diagnstico el demostrar
por prueba de imagen, generalmente TAC, un aumento de tamao del
psoas homolateal. Aunque es poco frecuente, el plexo braquial puede
estar afectado por compresin tumoral, sobre todo por cncer de
mama, pulmn y linfomas.
Neurolinfomatosis
Es una rara afectacin del sistema nervioso perifrico de las races
espinales, debida a infiltracin por clulas linfoides malignas. Se mani-


fiesta con gran variedad de sndromes, siendo el ms comn una poli-

neuropata sensitivo-motora progresiva, que se caracteriza por dolor,
hipoestesia y parestesias distales asimtricas, debilidad progresiva en
semanas meses, hiporreflexia y fasciculaciones. Otras manifestacio-
nes son: afectacin de nervios craneales, mononeuritis mltiple, enfer-
medad de segunda motoneurona y sndrome de cauda equina. La mayo-
ra de los casos se asocian con LNH. El diagnstico es complicado,
(cerca del 50% se diagnostican) en la necropsia. Conviene realizar estu-
dios analticos completos, de inmunidad, nutricionales, y de marcadores
de actividad inflamatoria. Los estudios neuromusculares no slo defi-
nen el tipo de dao sufrido por el nervio, sino que pueden identificar a
los nervios candidatos para la biopsia. Se debe realizar puncin lumbar
con estudio citolgico. La RM puede detectar nervios aumentados de
tamao. Otras opciones son la neurografa con RM, el Scan con galio-
67-citrato y el PET. La biopsia confirma la existencia de clulas malig-
nas, aunque puede haber falsos negativos si el nervio elegido no est
afectado elctricamente, El tratamiento y pronstico van unidos al de la
neoplasia subyacente.
NEUROPATA DE CAUSA NUTRICIONAL
El estado nutricional tiene un papel primordial tanto en la evolucin de

la enfermedad oncolgica as como en la respuesta y tolerancia a los
tratamientos antineoplasicos. Una falta de aporte vitamnico o un pro-
blema malabsortivo pueden ocasionar neuropata, sobre todo con la
carencia de tiamina o vitamina B1 y de cobalamina o vitamina B12.
Dficit de tiamina vitamina B1

Predomina en pacientes con gastrectoma, nutricin parenteral, desnu-
tricin debida al avance de la propia enfermedad bien malabsorcin.
Clnicamente se produce una afectacin bilateral y simtrica tanto
motora como sensitiva, con hiporreflexia. Los estudios neurofisiolgi-
cos detectan una polineuropata axonal y desmielinizante, y para el
diagnstico sera ideal demostrar los niveles bajos en sangre y su recu-
peracin tras la administracin de Tiamina. El tratamiento consiste en la
administracin de 100 mg iv im de Tiamina al menos durante tres das,
seguido de 75 mg/da por va oral. Estas medidas previenen adems la
79
C a p t u l o 4
encefalopata de Wernicke. Sin embargo, la principal medida til es la

prevencin en pacientes en situacin de riesgo. Se encuentran en estu-
dio diversos tipos de neurotrofinas.
Dficit de cobalamina vitamina B12

Puede aparecer en diversas situaciones: dficit nutricional, gastrecto-
ma (destruccin de las clulas parietales del antro, que son la fuente
del factor intrnseco), por reseccin del leo distal y malabsorcin. La
anestesia con xido nitroso puede precipitar un estado carencial laten-
te de cobalamina. El hgado almacena cobalamina, por lo que en situa-
cin de malabsorcin los sntomas pueden tardar en aparecer hasta 2-
5 aos. Es importante destacar que la afectacin neurolgica puede
aparecer independientemente de los hallazgos hematolgicos, siendo
incluso la gravedad de los sntomas neurolgicos inversamente propor-
cional al grado de anemia y macrocitosis. Los sntomas neurolgicos
son muy frecuentes (manifestacin predominante en el 80% de los
pacientes) con evolucin suele ser insidiosa. El sntoma ms comn son
las parestesias en extremidades inferiores. Ms tarde, se suelen com-
binar signos de mielopata (afectacin de las columnas dorsales), y neu-
ropata perifrica, con afectacin de la sensibilidad vibratoria y artroci-
ntica con ataxia sensitiva. Una afectacin inusual, aunque grave, es la
neuropata ptica, con un dficit de agudeza visual con escotoma cen-
tral. El diagnostico certero lo aportan los niveles en sangre. En casos de
valores en el lmite, pueden ayudar los niveles de homocistena y cido
metilmalnico en sangre, y la cuanta de la anemia megaloblstica. El
estudio neurofisiolgico detecta una axonopata motora y sensitiva. Es
fundamental asegurar una buena nutricin, con dieta variada, y si no es
posible, nutricin enteral y parenteral. Los suplementos de folato pue-
den enmascarar los signos hematolgicos del dficit de Vitamina B12,
precisando asociar ambos suplementos.
NEUROPATAS PERIFRICAS POR QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia es la causa mas frecuente de neuropata perifrica en el

paciente oncolgico. En muchos casos, la neuropata perifrica supone
una toxicidad limitante de dosis. El tipo y grado de neuropata depende de
los agentes quimioterapicos y de los esquemas de tratamiento. El uso de


altas dosis de quimioterapia y los esquemas de densidad de dosis impli-

can un riesgo ms alto de neurotoxicidad. Los avances en la teraputica
del cncer permiten mayores intervalos libres de enfermedad, lo que ha
hecho incrementar la importancia de la calidad de vida, teniendo la neu-
ropata perifrica un gran impacto negativo sobre esta. (Tabla 2)
Neuropata perifrica por sales de platino

Cisplatino: Neuropata primariamente sensitiva y relacionada gene-
ralmente con dosis acumuladas superiores a 400 mg/m2, aunque hay
una gran variabilidad individual. Los sntomas consisten en pareste-
sias, ataxia, perdida de sensibilidad vibratoria y alteracin en los
reflejos tendinosos. La neuropata puede persistir crnicamente
pese a suspender el frmaco.
Oxaliplatino: Consiste generalmente en neuropata perifrica. Hay

dos tipos: aguda y crnica. La neuropata aguda ocurre en ms del
90% de los pacientes y puede comenzar durante la infusin o en
Tabla 2.
Neuropatas perifricas por quimioterapia
Frmacos Tipo Dosis limitantes Dosis Reversible

Neuropata por ciclo acumuladas
Estabilizadores de
Microtubulos
Paclitaxel Sensitiva-motora 250 mg/m2 1.000 mg/m2 S
Docetaxel Sensitiva-motora 400 mg/m2 S
Ixabepilona Sensitiva-motora S
Sales de Platino
Cisplatino Sensitiva 300-500 mg/m2 Variable
Oxaliplatino Sensitiva 130 mg/m2 540 mg/m2 S
(aguda) (crnica)
Alcaloides de
la Vinca
Vincristina Sensitiva, 5 mg 30- 50 mg S, tarda
Motora
Talidomida Sensitivo-motora 75-150 mg/da 20g No
81
C a p t u l o 4
horas tras la finalizacin, es habitualmente autolimitada y se exacer-

ba por la exposicin al fro. La neuropata crnica es acumulativa y
con dosis totales superiores a 540 mg/m2. Aunque es una neuropata
sensitiva, su intensidad puede afectar a actividades de la vida diaria
como el manejo fino de objetos o la escritura.
Neuropatas por frmacos estabilizadores de microtubulos

La Neuropata perifrica es un efecto secundario frecuente con el uso
de esta familia de frmacos que incluye a taxanos y epotilonas. Se pre-
senta neuropata perifrica grado 3 o 4 hasta en un 30% de los pacien-
tes tratados con Taxanos. El mecanismo fisiopatologico de esta compli-
cacin no esta completamente aclarado, pero generalmente se obser-
va mejora tras finalizar el tratamiento. La neuropata ms estudiada es
la secundaria al uso de taxanos, generalmente de tipo sensitiva y ms
frecuente con el uso de Paclitaxel que con Docetaxel. Su incidencia
esta relacionada con: la dosis por ciclo (dosis de 175 mg/m2 producen
una alta tasa de neurotoxicidad en comparacin de dosis menores,
siendo 250 mg/m2 Paclitaxel limitante de dosis en un 70% de pacientes);
el esquema de tratamiento (mayor incidencia con esquemas semanales
con respecto a trisemanales); la duracin de la infusin (no hay diferen-
cias entre la administracin en 1 h. de Paclitaxel comparada con 3 h,
encontrando resultados contradictorios sobre una menor incidencia
con la administracin en 24 h); la dosis total acumulada (ms riesgo por
encima de 1000 mg/m2 de Paclitaxel); la existencia de comorbilidades
como la diabetes; edad avanzada y la administracin concurrente de
frmacos como cisplatino.
Ixabepilona es una epotilona con efectos adversos muy similares a los de

Paclitaxel, incluyendo la neuropata periferica, (grado 3-4 en un 25% de
los pacientes dependiendo del esquema de tratamiento administrado).
Neuropata perifrica por alcaloides de la vinca

La Vincristina presenta como toxicidad limitante de dosis la neuropata
perifrica a diferencia del resto de Alcaloides de la Vinca (Vinblastina,
Vindesina y Vinorelbina) cuyo factor limitante es la mielosupresin. La
Vincristina causa una polineuropata dolorosa, crnica, de recupera-
cin tarda siendo su manifestacin inicial ms caracterstica la aboli-


cin del reflejo aquileo. Dosis superiores a 5 mg provocan sntomas sen-

sitivos en la mayora de pacientes y sntomas motores con dosis acumu-
ladas superiores a 30-50 mg.
Neuropata perifrica por talidomida

La neuropata perifrica es la principal complicacin en el uso actual de
la talidomida. Produce una neuropata crnica sensitiva, siendo las
parestesias especialmente en piernas y pies su principal manifestacin.
Es dosis dependiente y se ha observado despus de dosis 75-150
mg/da, apareciendo precozmente (en 1-2 meses) con altas dosis y mas
tarda (8-12 meses) con bajas dosis. Es una neuropata irreversible por
lo que cuando aparezcan signos iniciales de neuropata debe conside-
rarse suspender su uso.
NEUROPATAS PERIFRICAS POR RADIACIN
La afectacin de los plexos es el principal efecto adverso de la

Radioterapia en el SNP. En muchos es difcil diferenciarlo de las plexo-
patas compresivas.
Plexopata braquial por radiacin

La plexopata braquial es la complicacin ms frecuente de la radiotera-
pia en el SNP. Se manifiesta con dolor unilateral o bilateral en el hombro y
debilidad de los msculos deltoides y supraespinoso. Segn su evolucin
en el tiempo hay dos tipos: la precoz, que aparece al poco tiempo de rea-
lizar el tratamiento (ej: durante la irradiacin axilar y supraclavicular del
Linfoma de Hodgkin), y la tarda. El debut habitual de los sntomas tardos
est entre ao y medio y cuatro aos tras la radioterapia. Se estima que
en un 1% de mujeres tratadas por un cncer de mama la clnica aparece
en los seis primeros meses tras completar las sesiones. En estos casos el
dolor puede no estar presente (hasta en un tercio), siendo ms frecuentes
las parestesias en la mano y el antebrazo. Algunas desarrollan incluso
leve debilidad, que se suele recuperar, aunque puede tardar meses. No
hay una relacin clara entre el periodo de latencia y la dosis de radiacin,
excepto entre latencias ms cortas y pacientes que reciben una segunda
irradiacin en zonas cercanas al plexo. Los tumores que con ms frecuen-
cia se relacionan son el cncer de mama de pulmn y el linfoma.
83
C a p t u l o 4
Plexopata lumbosacra por radiacin

La plexopata lumbosacra se asocia con tumores plvicos (vejiga,
tero, cervix), testiculares y linfomas que afectan a los ndulos
paraarticos. Tambin existe una forma aguda, sobre todo en el caso
de las lesiones plvicas. La latencia en las formas tardas varia de 3
meses hasta 30 aos, con un intervalo medio de 5 aos, sin existir rela-
cin directa entre la dosis y la latencia de los sntomas. Clnicamente
destaca la debilidad bilateral pero asimtrica de los msculos inerva-
dos por las races L5 a S1. Aparecen atrofias, fasciculaciones, hiporre-
flexia, dolor moderado en la mitad de los pacientes, y parestesias en un
tercio. Cuando aparecen sntomas urinarios infrecuentes suelen
atribuirse a la fibrosis vesical post radiacin. No hay acuerdo sobre
cual es el mecanismo por el que se produce el sndrome tardo. La
nica medida preventiva conocida eficaz es el control estricto de las
dosis de radiacin.
Diagnstico diferencial de las plexopatas por radiacin

El diagnostico diferencial fundamental es la afectacin del plexo por
compresin tumoral directa tanto del tumor primario como por metsta-
sis. Lo ms til para distinguir la plexopata por irradiacin de las plexo-
patias por compresin, es valorar las caractersticas del dolor, siendo el
dolor por compresin ms precoz e intenso y pudiendo preceder varios
meses a la aparicin de parestesias o de debilidad. Es imprescindible el
estudio electrofisiolgico (disminucin en la amplitud de los potenciales
sensitivos y la prolongacin de las latencias de la onda F, los signos de
bloqueo motor, y datos de denervacin crnica). Se observa en el 50-
70% de las plexopatas por radiacin mioquimias (descargas de poten-
ciales espontneas y semirrtmicas). Esto permite distinguirla de la que
sucede por infiltracin metstasica. El TC y la RM son tiles para el
diagnstico diferencial. La RM puede detectar en el caso de la plexopa-
ta por radiacin hiperintensidades en el plexo en secuencias potencia-
das en T2, algunas con captacin de gadolinio. Hay pocos datos respec-
to a la efectividad del PET en esta situacin.
Pronstico de la plexopata por radiacin

Se conocen dos formas de evolucin siendo la ms frecuente, la pro-
gresin motora y sensitiva durante aos hasta llegar a una incapacidad


severa. Otros, cesan en su progresin tras un tiempo variable de 1 a 3

aos. La recuperacin espontnea es inusual.
NEUROPATA DEL ENFERMO CRTICO
Se ha descrito sobre todo en pacientes ingresados en unidades de cui-

dados intensivos a causa de sepsis. Se relaciona tambin con la dura-
cin de la estancia en la UCI, con niveles elevados de glucosa y con
niveles disminuidos de albmina Se cree que la sepsis, pudiera produ-
cir determinadas citoquinas que provocan una respuesta inflamatoria
sobre los nervios y una alteracin en la microcirculacin de los mismos.
En la mitad de los pacientes se encuentran signos de tpicos de polineu-
ropata, includa la arreflexia. El paciente puede desarrollar una tetrapa-
resia tetraplejia flccida, que puede afectar a los msculos faciales,
aunque suele estar preservada la musculatura ocular. El estudio neuro-
fisiolgico confirma que se trata de una degeneracin axonal, primaria-
mente distal, tanto de fibras motoras como sensitivas, siendo necesaria
su realizacin para distinguir entre un proceso neuroptico y una mio-
pata. La prevencin es posible con un tratamiento efectivo de la sepsis,
y control de la glucemia. Los estudios con inmunoglobulinas ofrecen
resultados dispares. El tratamiento ayuda a una recuperacin en sema-
nas si la afectacin es moderada. Si es grave, puede tardar meses, e
incluso no llegar a recuperarse.
NEUROPATAS INFECCIOSAS
El paciente oncolgico es especialmente susceptible de padecer com-

plicaciones infecciosas, que habitualmente no producen neuropatas
en pacientes inmunocompetentes. La ms frecuente es la infeccin por
el Virus Herpes Zoster. El virus permanece acantonado en las neuronas
de los ganglios sensitivos tras la primoinfeccin por varicela. La reacti-
vacin del virus se atribuye a una alteracin de la inmunidad, lo que
explica el aumento de incidencia en ancianos, pacientes con linfomas,
tratamiento inmunosupresor sometidos a radioterapia. Clnicamente
se caracteriza por dolor radicular con distribucin a lo largo de un der-
matoma, erupcin cutnea vesiculosa en dicha zona, y menos a menu-
do, perdida sensitiva y motora segmentaria. Otra afectacin tpica es la
85
C a p t u l o 4
de los nervios craneales, y una ms rara es la mielitis (consistente en

paraparesia e hipoestesia asimtricas y trastorno esfinteriano. El diag-
nstico de confirmacin se realiza mediante pruebas serolgicas.
EVALUACIN Y PREVENCIN DE LA
NEUROPATA PERIFRICA
Ante la posibilidad de una neuropata perifrica en un paciente oncol-

gico, debemos hacernos las siguientes preguntas.
Preguntas ante sospecha de Neuropata

1 Es el problema una neuropata perifrica?
2 Qu tipo de neuropata?
3 Cual es su etiologa?
4 Qu manejo tiene?
PRIMERA CUESTIN
La primera pregunta se puede responder realizando una cuidadosa his-
toria clnica, que recoja los sntomas del paciente, los signos de la
exploracin y los factores de riesgo para desarrollar neuropata (tipo de
quimioterapia administrada, uso de radioterapia, malnutricin, comorbi-
lidades como diabetes, edad avanzada, neoplasias asociadas a sndro-
mes paraneoplasicos, etc). La clnica de las neuropatas, enormemente
variada, depender principalmente de la funcin de los nervios que se
encuentren afectados (motora, sensitiva, autonmica), de la localiza-
cin y de la distribucin de los mismos. Presentamos un breve resumen
que pueda facilitar el manejo del paciente en el que sospecha una afec-
tacin neuroptica. Los principales sntomas y signos segn el nervio
afectado son:
Sntomas motores
Debilidad muscular, amiotrofia
Hipo-arreflexia, hipotona muscular
Otros: fasciculaciones, calambres...
Recordar la escala que evala la actividad motora:


Escala de actividad motora

0. Ausencia de contraccin.
1. Contraccin del msculo.
2. Se mueve si se elimina gravedad.
3. Vence solamente gravedad.
4. Consigue movimientos contra resistencia.
5. Motilidad normal.
Sntomas sensitivos
Hipoestesia, parestesias, disestesias, ataxia sensitiva.
Recordar que la afectacin de las fibras amielnicas pequeas sen-
sitivas produce prdida de las sensaciones de pinchazo y tempera-
tura y parestesias quemantes. La afectacin de fibras sensitivas
grandes produce prdida de la sensibilidad posicional y vibratoria,
ataxia sensitiva y parestesias.
Conceptos bsicos de sntomas sensitivos

Alodinia. Dolor por estmulo no doloroso.
Hiperalgesia. Respuesta dolorosa aumentada.
Hiperestesia. Sensibilidad aumentada.
Hipoalgesia. Sensibilidad disminuida a estmulo normalmente
doloroso.
Hipoestesia. Sensibilidad disminuida.
Disestesia. Sensibilidad desagradable, espontnea o evocada.
Parestesia. Sensacin anormal espontnea o evocada, no des-
agradable.
Anestesia dolorosa. Dolor en zona anestesiada.
Neuralgia. Dolor en rea inervada por uno o ms nervios.
Sntomas autonmicos
Hipotensin ortosttica,
Disfuncin genitourinaria
Disreactividad pupilar anhidrosis
87
C a p t u l o 4
Hiposecrecin salivar lacrimal

Alteraciones gastrointestinales:
Diarrea, leo paraltico, dilatacin gstrica .
Deformidades y trastornos trficos:
Deformidades en manos y pies, cifoescoliosis, artropatas neuro-
pticas, trastornos trficos de piel y uas, ulceraciones trpidas,
mal perforante plantar, mutilaciones.
Segn la clnica podemos establecer un grado de afectacin. Las neu-

ropatas se clasifican por grados en funcin de lo sntomas referidos
por los pacientes y los resultados del examen clnico. El uso de los sn-
tomas de los pacientes en las escalas introduce grandes variaciones
entre pacientes y como el resultado de las exploraciones fsicas depen-
de tambin de la colaboracin del paciente este mtodo no es comple-
tamente objetivo. En la tabla siguiente se resumen las escalas de neu-
ropata ms utilizadas. (Tabla 3)
Tabla 3.
Escalas de neuropatas ms utilizadas
ESCALA GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4

NCI-CTC Asintomtico, Debilidad, no Debilidad que Incapacidad,
versin 3 debilidad solo interfiere en interfiere en ejemplo parlisis
MOTOR en exploracin actividades vida actividades vida
diaria diaria
NCI-CTC Asintomtico, Alteracin Alteracin Incapacidad

versin 3 disminucin de sensorial o sensorial o
SENSITIVO reflejos o parestesias que parestesias que
parestesias que no interfieren interfieren
no interfieren actividades vida actividades
con funcin diaria vida diaria
WHO Parestesias y/o Parestesias Parestesias Parlisis

alteracin reflejos graves y/o intolerables y/o
debilidad prdida motora
moderada grave
ECOG Reflejos Reflejos Prdida Disfuncin

disminuidos ausentes sensorial respiratoria 2 a
Parestesias leves Parestesias incapacitante, debilidad, parlisis
Estreimiento graves dolor neuroptico que precisa de silla
leve Debilidad disfuncin de ruedas
moderada vesical


A continuacin se puede realizar el estudio neuromuscular, que se con-

sidera un elemento ms de la exploracin neurolgica. Su utilidad resi-
de en que establece el diagnstico de certeza de neuropata perifrica
y determina el tipo de neuropata, su distribucin, y si el dao afecta a
los axones, a la mielina, a ambos. Los parmetros que se registran en
la neurografa son: 1) amplitud de los potenciales, 2) latencias, 3) velo-
cidad de conduccin motora sensitiva. Permiten determinar si hay una
lesin del nervio perifrico difusa (polineuropata, multineuropata),
localizada (mononeuropata), y si la afectacin es desmielinizante
axonal. En la miografa se evalan la duracin, morfologa y amplitud de
las unidades motoras. Sirve para valorar debilidad de orgen mioptico
bien neurgeno.
Con estos datos podemos responder a la SEGUNDA CUESTIN, tenien-

do en cuenta las principales caractersticas clnicas del proceso:
1. Tipificacin: Motora, sensitiva, autonmica, mixta.

2. Tiempo: Agudo (<4 sem.), subagudo (4-8 sem.) crnico (>8 sem.).
3. Localizacin: Proximal, distal, pares craneales.
4. Simetra: Localizada, generalizada, simtrica, asimtrica.
5. Dolor: Dolor trastornos propioceptivos.
6. Grado (escala NCI-CTC ,WHO, ECOG)
7. Desencadenantes-acompaantes: Infecciones, txicos, medica-
mentos...
Muchas veces en este momento, ya se ha podido responder a la TERCE-

RA CUESTIN. Si no es as, se necesitarn pruebas complementarias:
La biopsia de msculo y nervio: puede ser til en el caso de neuro-

patas autoinmunes, por vasculitis, sarcoide amiloide.
Los anlisis de sangre y LCR pueden ayudar en las de causa inflama-
toria, paraneoplsica, infecciosa, endocrino-metablica, txica, nutri-
cional y hereditaria.
Estudios neuroradiolgicos: tiles en radiculopatas y en plexopatas.
Recordando siempre que la principal causa de neuropata perifrica
en el paciente oncolgico es el tratamiento de quimioterapia.
89
C a p t u l o 4
Conocida la etiologa, el tratamiento debe ir dirigido, cuando sea posi-

ble, a tratar la causa desencadenante, respondiendo a la CUARTA
CUESTIN.
PREVENCIN
Aunque en cada apartado se ha mencionado la prevencin adecuada

de cada causa de neuropata perifrica, recordemos por su importancia
en la prctica clnica habitual, la necesidad de un estrecho control del
paciente en tratamiento quimoterapico con frmacos neurotoxicos.
Debemos preguntar al paciente por la aparicin o el agravamiento de
sntomas de neuropata, realizando una valoracin de la funcin moto-
ra, sensitiva y autonomica antes y despus de cada tratamiento. Hay
que ser especialmente cuidadosos en enfermos con factores de riesgo
de desarrollar neuropatas como ancianos, diabticos o pacientes mal-
nutridos. As mismo los pacientes deben estar informados acerca de las
manifestaciones clnicas de la neuropata perifrica y la maneras de
evitarla (ej. evitar exposicin al fro), sus posibles consecuencias en las
actividades de la vida diaria y posible irreversibilidad.
Muchos frmacos han sido usados como profilaxis de la neuropata

inducida por quimioterapia. Varios medicamentos que demostraron efi-
cacia en estudios en vitro o en modelos animales no lo hicieron en
ensayos con pacientes. Esta lista incluye al cido glutmico (probado
en la neuropata inducida por vincristina), Org-2766 (probado en neuro-
pata inducida por vincristina y cisplatino), amifostina (probado en la
neuropata inducida por paclitaxel y cisplatino) y glutation (probado en
la neuropata por cisplatino). En un estudio reciente fase II, un efecto
protector estadsticamente significativo ha sido observado con amifos-
tina en pacientes con cncer de ovrico tratadas con paclitaxel y car-
boplatino, aunque los autores del estudio no recomienden su uso en la
prctica clnica habitual por el momento. Al menos hay dos molculas
con resultados prometedores que precisan ms investigacin, Vitamina
E resultados positivos en un pequeo estudio en pacientes tratadas con
cisplatino y paclitaxel, y BNP-7787 un agente que se transforma en
Mesna en varios tejidos, sin interferir la actividad de las sales de plati-


no, que ha demostrado en un ensayo fase I reducir significativamente la

incidencia de neuropata grado II secundaria a paclitaxel y esta siendo
actualmente evaluado en un ensayo fase III en pacientes con cncer de
mama metastsico.
Cuando ya se ha desencadenado la neuropata, el principal tratamiento

es el sintomtico, en especial del dolor, cuyas recomendaciones se
detallan en otro captulo de este texto. No hay que olvidar el tratamien-
to rehabilitador, imprescindible en los pacientes con sntomas motores,
cirugas en caso de neuropatas compresivas, y otros tratamientos sin-
tomticos, como ciertas medidas de soporte en caso de neuropatas
autonmicas.
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C a p t u l o 4
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Cancer 2005; 13: 797-805

C a p t u l o 5
DOLOR NEUROPTICO
Juan Carulla Torrent

Xavier Llir Garca
Josefa M Prez Lianes
UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS.

SERVICIO DE ONCOLOGA MDICA.
HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL DHEBRON. BARCELONA
C a p t u l o 5
DOLOR NEUROPTICO

INTRODUCCIN
Alrededor del 40% del dolor crnico oncolgico tiene un componente

neuroptico 1.
En una encuesta practicada a 593 pacientes oncolgicos, se encontr

que el 64% presentaba dolor nociceptivo, 5% dolor neuroptco, y un
31% presentaba dolor mixto (componente nociceptivo y neuroptico),
clasificados mediante las guas de la O.M.S. 2
Es difcil conocer la incidencia y prevalencia del dolor neuroptico en

Espaa o en otros pases desarrollados, debido a la dificultad de preci-
sar y homogeneizar los distintos diagnsticos que se incluyen en esta
entidad nosolgica. Se estima que el 1% de los cuadros de dolor corres-
ponderan a dolor neurgeno o neuroptico 3. Glvez en el 2004, aporta
una compilacin de estudios de prevalencia en Espaa, que nos permi-
te dimensionar el problema, aunque no existen registros fidedignos
masivos de la epidemiologa del dolor oncolgico neuroptico 4. Se
conoce mucho mejor la prevalencia del dolor neuroptico en la neuro-
pata diabtica (15%) o la neuralgia postherptica (11%).
La International Association for the Study of Pain (IASP), fundada en 1973,

no publica hasta 1979 el primer listado de trminos y definiciones que
caracterizan el dolor, y hasta 1994 no se define el dolor neuroptico:
Dolor iniciado o causado por una lesin primaria o disfuncin en el siste-
ma nervioso. Esta extensa definicin implica el concepto de que cuando
el nervio est daado, los cambios en las vas nerviosas pueden desem-
bocar en un dolor crnico incluso en ausencia de estmulo continuado 5.
La mayor parte de los pacientes con dolor neuroptico experimentan

dolor crnico, que normalmente persiste ms all del tiempo normal de
cicatrizacin o durante ms de tres meses.
95
C a p t u l o 5
Dworkin (2002) 6, recalca la importancia de distinguir entre dolor provo-

cado por un estmulo y el dolor espontneo (ardor, punzante, cortante),
que puede ser continuo o episdico.
La hiperalgesia, disestesias y alodinia son atributos ms presentes en el

dolor neuroptico provocado.
El dolor neuroptico a menudo empeora de noche y muchos pacientes

se quejan de que el dolor interfiere con su sueo.
ATRIBUTOS Y SINTOMATOLOGA
ESPECFICA DEL DOLOR NEUROPTICO
SNTOMAS ESPONTNEOS
Parestesia: Sensacin anormal, espontnea o evocada, no desagra-

dable.
Alodinia: Dolor debido a estmulos que normalmente no son dolorosos.
Hiperpata: Sndrome doloroso caracterizado por una reaccin anor-
malmente dolorosa a estmulos, especialmente a estmulos repetidos.
Hiperalgesia: Respuesta incrementada a estmulos normalmente
dolorosos.
Disestesia: Sensacin anormalmente molesta, espontnea o evocada.
Dolor urente continuo o quemante: Descrito como: quemazn,
escozor, fuego, debido a inflamacin neurgena.
Dolor paroxstico lancinante: Descrito como: calambres, latiga-
zos, corriente elctrica.
Dolor central: Dolor iniciado o causado por una lesin primaria o dis-
funcin en el S.N.C.
SNTOMAS EVOCADOS
Hiperalgesia mecnica (esttica) y trmica: Respuesta aumentada a

un estmulo que ya normalmente es doloroso.
Hiperalgesia del pinchazo (centralizacin del dolor perifrico):
Sensacin aguda de dolor superficial al presionar la piel con un alfiler.

DOLOR NEUROPTICO

Causalgia: Sndrome compuesto por dolor quemante, alodinia e

hiperpata tras una lesin traumtica del nervio, combinada frecuen-
temente con disfuncin vasomotora y sudoracin junto con cambios
trficos tardos.
EVALUACIN DEL DOLOR NEUROPTICO
Se ha introducido recientemente una herramienta de evaluacin, la

Neuropathic Pain Scale (NPS), desarrollada a partir de terminologa que
definen especficamente la mayor parte de las cualidades o atributos
del dolor neuroptico 7, traducida y validada en distintos idiomas, aun-
que no existe en castellano. Consta de 10 descriptores verbales, a cada
uno de los cuales se ha asignado una puntuacin de acuerdo con una
escala de puntuacin numrica de 11 puntos. La misma ha sido desarro-
llada a partir de la experiencia clnica, y se han usado descriptores ni-
cos para establecer una diferencia entre cuatro categoras de diagns-
tico del dolor neuroptico. La NPS no ha sido utilizada para diferenciar
los sntomas del dolor neuroptico de los del dolor nociceptivo.
Recientemente, ha demostrado ser sensible a los cambios de tratamien-
to, en el uso del parche de lidocana 8.
El Brief Pain Inventory, cuestionario extenso, contiene una parte para

evaluar el dolor neuroptico, y de l, disponemos versin traducida y
validada en castellano 9. Conviene resaltar que en el proceso de valida-
cin de este cuestionario, se contempl la repercusin de la intensidad
del dolor con las repercusiones en la vida diaria, usando el cuestiona-
rio validado, Rotterdam Symptom Checklist, que le di consistencia.
La severidad del dolor dolor neuroptico se correlaciona con bajas pun-

tuaciones en las escalas de calidad de vida percibida. En 602 encuestas
realizadas en 6 pases de la CCEE, usando el BPI y el EuroQoL-5D, se ha
encontrado: 54% y 25% de los pacientes con dolor moderado o severo,
respectivamente, y tratados en el 93% de los casos con: 71% analgsicos,
51% antiepilpticos, 29% antidepresivos, 15% sedantes / hipnticos. El
76% de los pacientes, tuvieron que ser visitados en el ltimo mes. En el
43% de los casos, causaron baja laboral, una media de 5,5 das al mes 10.
97
C a p t u l o 5
ALTERNATIVAS TERAPUTICAS
No existe consenso en el ptimo manejo del dolor neuroptico. Existen

explicaciones que incluyen, dificultades en la clasificacin, protocolos
diagnsticos, y la coexistencia de dolor neuroptico, nociceptivo y oca-
sionalmente, idioptico en el mismo paciente, que se complica en el
caso de los pacientes oncolgicos, con mltiples localizaciones, y aso-
ciacin de sntomas en racimo. Una combinacin de clasificar por
etiologas / mecanismo de produccin, puede mejorar el rendimiento de
su manejo.
El tratamiento del dolor neuroptico es ampliamente emprico, basado

en general en ensayos con dudosa excelencia en su diseo, o en opi-
niones del experto. Consecuentemente, las recomendaciones, con
escaso nivel de evidencia, se basan en terapias farmacolgicas no
invasivas, (antidepresivos, antiepilpticos y frmacos estabilizadores
de membrana) o terapias invasivas (bloqueos, ciruga ablativa) o tera-
pias alternativas (acupuntura).
Una herramienta til para tomar decisiones en casos concretos, antes

de disponer de un algoritmo pragmtico, puede ser la medida de la efi-
cacia clnica de los distintos frmacos, usando los registros del nme-
ro de pacientes tratados necesarios para obtener una reduccin del
50% en la severidad del dolor en un solo paciente (NNT).
Para calcular el NNT, se necesitan estudios contolados con placebo.

Siguiendo esta metodologa, el orden en eficacia, se establece para las
distintas familias de frmacos como sigue 11,12:
Antidepresivos tricclicos, dosis ptima: 1,5

Antiepilpticos, pregabalina (*): 1,6
Antagonistas de NMDA: 2,0
Antiepilpticos, fenitona: 2,2
Antidepresivos tricclicos, dosis flexible: 3,0
Antiepilpticos, carbamazepina: 3,1
Opioides, tramadol: 3,8
Precursores Dopamina: 4,0

DOLOR NEUROPTICO

Antiepilpticos, gabapentina: 4,5

Deplectores de la sustancia P, capsaicina: 6,1
Antidepresivos, ISSRR: 7,1
Antiarrtmicos, bloqueantes del canal del Na+: 38,5
(*) Nmero de pacientes que se necesit tratar para observar un paciente sin dolor o con
dolor leve, a las 12 semanas de tratamiento 13.
La poblacin oncolgica que sufre dolor neuroptico es considerable,

en EEUU se estima una prevalencia de 200 casos por 100.000 habitan-
tes, que coexisten con 600 afectados de neuropata diabtica, 500
afectos de neuralgia postherptica, 120 con afectacin medular, 100
afectos de causalgia, 50 con esclerosis mltiple y en menor nmero:
miembro fantasma, neuropata por HIV, neuralgia trigeminal, etc. Si a
estas especificaciones sumamos 2.100 casos / 100.000 h. que presen-
tan dolor dorso-lumbar neurgeno, la poblacin prevalente con dolor
neuroptico es de 3,78 millones de habitantes, sobre una poblacin de
270 millones, en 1998 14.
Debido a la etiologa multifactorial del dolor en estudio, a la presencia

de entornos adversos: p.e. psicolgicos, otros sntomas acompaantes,
y a la polifarmacia, se hace difcil individualizar, eficacia de frmaco
sntoma ms prevalente.
De ah, que los datos ms consistentes de eficacia, surgen de cuadros

no oncolgicos: neuropata diabtica, postherptica o de experimenta-
cin animal. Por ello, en la actualidad, debemos guiarnos por: el mejor
tratamiento recomendable para el atributo de dolor neuroptico indivi-
dualizado, y optimizar con los mnimos frmacos, la mayor respuesta
sostenida, con menor toxicidad, escalando dosis, para asegurar una
adherencia del paciente a una situacin de dolor crnico, raramente
curable 15.
TENDENCIAS INTERNACIONALES
Siguiendo las bases de eficacia, seguridad, toxicidad y costo, la gaba-

pentina, el parche de lidocana al 5% (en mononeuropatas), los anal-
99
C a p t u l o 5
gsicos opioides, tramadol, y antidepresivos tricclicos (particularmen-

re nortriptilina y disipramina) seran los frmacos recomendados en
primera lnea 16. Los pacientes que no responden a una primera lnea
adyuvante, pueden responder a una asociacin. La segunda lnea,
basndose en escasos estudios controlados, sera: bupropion, carba-
mazepina, citalopram, lamotrigina, paroxetina, y venlafaxina. En estu-
dios no controlados, los bloqueadores del canal del calcio, clonidina,
ketamina, sulfato de magnesio, mexiletina, neostigmina, fenitona, an-
logos de la somatostatina y cido valproico han demostrado alivio del
dolor neuroptico 17.
En dolor neuroptico no oncolgico, el anlisis de 111 artculos bien

diseados 18, encuentran:
Evidencia de clase I en opioides orales de liberacin sostenida, de

clase II en tramadol, aunque los datos son insuficientes para poder
recomendar un opioide determinado.
Evidencia de clase I y II, nivel A, en el uso de antidepresivos triccli-

cos, gabapentina, pregabalina y parches de lidocana topica.
Evidencia de clase I y II, nivel C, en aspirina en crema, con dbil

beneficio, comparado con capsaicina tpica (nivel A, clases I y II).
Actualmente, la gabapentina dispone de la mxima evidencia de efica-

cia en dolor neuroptco en cncer 19. Esta evidencia ha sido referencia-
da recientemente por Ian Gilron 20, estableciendo el tratamiento estn-
dar del dolor neuroptico en neuropata diabtica o postherptica, a
base de gabapentina y morfina retardada, resultado de un estudio ran-
domizado, controlado con placebo, a cuatro brazos, morfina, gabapen-
tina, asociacin y placebo.
A continuacin, se expresa el algoritmo general de intervencin inter-

vencionista o mdica, en el tratamiento del dolor neuroptico, de Orza
et al, modificado 21.

DOLOR NEUROPTICO

Figura 1.
Algoritmo general de intervencin en dolor neuroptico
ELECCIN DE ADYUVANTES EN DOLOR

NEUROPTICO
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS
Los ms antiguos en uso, (Walsh 1986, Ventafrida y Magni, 1987). Las

dosis requeridas son muy inferiores a las de tratamiento de la depre-
sin mayor. Debe vigilarse la infrecuente cardiotoxicidad, sobre todo
en poblacin geritrica. Pueden causar hipotensin ortosttica,
somnolencia, sequedad de boca y constipacin. La nortriptilina o la
desipramina pueden ser consideradas de primera eleccin.
Dosis de inicio: 10-25 mg. preferible por la noche.
Dosis de mantenimiento: 50-150 mg.
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA
Mejor tolerancia que los antidepresivos tricclicos pero de menor

eficacia.
101
C a p t u l o 5
Paroxetina y Citalopram: Dosis de ataque de 10-20 mg. Dosis efecti-

vas: 20-40 mg. preferible por la noche.
Venlafaxina: 50-75 mg diarios, escalando hasta 225 mg.
ANTIEPILPTICOS DE PRIMERA GENERACIN
Carbamazepina: Clsico en el tratamiento de la neuralgia post-herpti-

ca. Peligro so en polifarmacia por sus interacciones medicamentosas.
Clonazepam: Experimentado como adyuvante en la alodinia.
Fenitona. Prcticamente no se usa desde la incorporacin de los
nuevos FAES.
ANTIEPILPTICOS DE SEGUNDA GENERACIN
Gabapentina: Titular desde 100-300 mg cada 12 h, hasta toxicidad

permisible, incrementando 50-100% cada 3 das. La dosis ms
comn oscila entre 900-3600 mg diarios. En poblacin geritrica o
insuficiencia renal, la dosis puede ser de 300-1800 mg.
Pregabalina (*). Al igual que la Gabapentina, no se conocen interac-
ciones medicamentosas, se absorbe mejor por el tracto digestivo.
La titulacin precisa dos o tres pasos: Iniciar por 25-50 mg, noche y
escalar hasta 150-300 mg, aunque se puede precisar hasta el lmite
de 600 mg diarios.
Topiramato: alternativa de segunda eleccin, dosis: desde 25 mg
hasta 300 mg. diarios 22.
Oxcarbazepina: De mejor tolerancia que la carbamazepina y menor
interaccin con otros frmacos. Como rescate al fallo de
Gabapentina o Carbamazepina. Dosis de 100 mg escalando hasta
600 mg diarios 23.
(*) La Pregabalina se ha estudiado en ensayos bien diseados, para demostrar su eficacia,

en evaluacin continuada, a dosis fija y flexible, y en las dos modalidades, ha demostrado
eficacia contra placebo, con mnimos efectos secundarios y alta seguridad, tanto en neuro-
pata diabtica como en neuralgia post-herptica crnica 25.
No existe evidencia consistente del uso de canabinoides en el trata-

miento del dolor neuroptico, aunque estudios con escaso nmero de
casos nos alentan a estudiar su empleo 26.

DOLOR NEUROPTICO

Los antioxidantes, como la vitamina E, han demostrado mejora del dolor

neuroptico, por reduccin de la sensibilizacin central, en modelos
murinos, mediante la va intratecal 27.
A continuacin se resume en el rbol de decisiones las recomendacio-

nes de eleccin de frmaco o intervencin en dolor neuroptico onco-
lgico:
Figura 2.
Algoritmo de tratamiento del dolor neuroptico en pacientes con cncer 24
COSTE Y CARGA DEL DOLOR

NEUROPTICO
En Espaa en un estudio reciente de la Sociedad Espaola del Dolor se

observ que el coste mensual medio por paciente con dolor neuropti-
co, independientemente del tipo causal, oscilaba en el ao 2004 entre
344 e y 338 e segn que el paciente fuera seguido en Unidades del
Dolor o en otras reas de atencin especializada 28.
103
C a p t u l o 5
Existe evidencia sobre el impacto del dolor neuroptico sobre la calidad

de vida relacionada con la salud (CVRS). En Espaa, Glvez y Ribera, en
el 2004, con 1.519 pacientes con distintas enfermedades (Estudio DONE-
GA), calculan el costo de carga social, mediante metodologa exquisita,
detectando: impacto negativo, afectando o interfiriendo con distintos
atributos y aspectos de la vida diaria: CVRS, actividad diaria, ansiedad
y depresin, afectacin de la funcin cognitiva y trastornos del sueo 29.
ANLISIS COSTE-EFECTIVIDAD DE
PREGABALINA VERSUS GABAPENTINA EN EL
TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPTICO
El modelo que se ha empleado, demuestra que si bien el coste medio es

ligeramente superior para pregabalina, la diferencia inicial se compen-
sa sustancialmente con un menor coste en la utilizacin de servicios
sanitarios.
Pregabalina consigue un mayor nmero de das sin dolor o dolor leve en

12 semanas de tratamiento. La NNT de pregabalina es de 1,59 compara-
do con 2,16 de gabapentina.
El tratamiento con Pregabalina produce un mayor nmero de aos de

vida ajustados por calidad de vid (AVAC) que gabapentina: 0,1158 fren-
te a 0,1112.
El coste incremental por AVAC ganado de pregabalina sobre gabapen-

tina EFG, de 8.899 e a 24.418 e deben ser considerados coste-efecti-
vos, por cuanto los lmites superiores de los intervalos de confianza no
superan el valor de 30.000 e considerado coste-efectivo en nuestro
entorno sanitario 30.
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C a p t u l o 6
NEUROTOXICIDAD
POR QUIMIOTERAPIA
Begoa Prez Valderrama

Jess Corral Jaime
Ana M Casas Fernndez de Tejerina
SERVICIO DE ONCOLOGA MDICA.

HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCO. SEVILLA
C a p t u l o 6

INTRODUCCIN
El dao neurolgico es una complicacin bastante frecuente del trata-

miento quimioterpico. Constituye un cuadro clnico importante en el
paciente oncolgico debido a su incidencia, dificultad diagnstica y de
manejo as como la ausencia de un tratamiento eficaz, pudiendo inclu-
so en muchos casos llegar a ser una toxicidad limitante de dosis.
Aunque su incidencia es desconocida, se estima que puede aparecer
hasta en un 60% de los pacientes en tratamiento quimioterpico. La
neuropata perifrica aparece en un 20-30% de los casos 1-2.
El rea del sistema nervioso que se afecta determina las manifestacio-

nes clnicas de la neurotoxicidad. El sistema nervioso central incluye el
cerebro y la mdula sea, las cuales son responsables del estado men-
tal, la consciencia y la funcin motora, sensitiva, cerebelosa y de los
pares craneales. El sistema nervioso perifrico incluye los nervios peri-
fricos, responsables del dolor, temperatura y sensibilidad posicional y
proporciona el control motor al sistema muscular y fibras autonmicas
para el control de la funcin visceral 3.
Los tres factores que determinan el potencial neurotxico incluyen:
a) la capacidad del frmaco para alcanzar el sistema nervioso,

b) su efecto una vez all, y
c) la existencia de disfuncin neurolgica previa.
El sistema nervioso central est protegido por la barrera hematoence-

flica (BHE) la cual previene que sustancias nocivas, incluyendo
muchos frmacos, alcancen el cerebro y la mdula sea en concentra-
ciones altas. La BHE no es perfecta y frmacos seleccionados atravie-
san la barrera, especialmente cuando se administran a dosis altas.
Adems, algunas drogas que son molculas pequeas o son altamente
109
C a p t u l o 6
lipoflicas pueden atravesar la BHE. El sistema nervioso perifrico est

tambin protegido por una barrera hematoenceflica, que es diferente
de la barrera del sistema nervioso central. Esto explica por qu un fr-
maco puede afectar una parte del sistema nervioso y no otra. Una vez
que el frmaco penetra la barrera debe ejercer sus efectos txicos en
los tejidos nerviosos. La vincristina es un ejemplo de frmaco que tiene
toxicidad directa en el sistema nervioso central cuando se administra
en altas concentraciones 4. En contraste, frmacos como el metrotexa-
te, tiotepa y citarabina, pueden ser administradas intratecalmente. La
administracin intratecal de estas drogas puede causar sntomas neu-
rolgicos, pero raramente resultan mortales.
La administracin de frmacos neurotxicos puede acentuar la disfun-

cin asociada con neuropatas preexistentes o interactuar con cada
una de ellas para incrementar la toxicidad. Los efectos neuropticos
pueden aparecer inmediatamente o un tiempo despus de la adminis-
tracin del frmaco e incluso, alguno de estos efectos, puede manifes-
tarse tras un largo perodo desde su administracin. El grado del dao
neurolgico producido depende del frmaco usado, la duracin del tra-
tamiento y la dosis acumulada aplicada 5.
Cuando ya est establecida, la toxicidad neurolgica inducida por qui-

mioterapia no tiene un tratamiento eficaz. Dependiendo de la dosis y el
agente usado, los sntomas en algunos casos pueden resolverse total-
mente. Pero con frecuencia, la neurotoxicidad es tan slo parcialmen-
te reversible, y en algunos casos, irreversible. Para intentar disminuir
el impacto y mejorar la calidad de vida de estos pacientes, es funda-
mental la deteccin precoz, siendo el diagnstico fundamentalmente
clnico.
CLNICA
Los sndromes clnicos provocados por neurotoxicidad que se han atri-

budo a la Quimioterapia dependen de la zona del sistema nervioso
afectada (tabla 1) y pueden ser divididos en cinco grandes grupos 1-2.


Tabla 1.
Principales sndromes neurolgicos inducidos por quimioterapia; frmacos implicados y
factores de riesgo
Sndrome Agente Factores riesgo
Encefalopata 5-fluorouracilo Hipoalbuminemia

aguda Ciclofosfamida Creatinina elevada
Carmustina Tratamiento previo con cisplatino
Interfern-alfa
Interleukina-2
Procarbacina
Citarabina i.t.
Metrotexate
Fludarabina
Encefalopata Citarabina i.t. e i.v. Radioterapia holocraneal reciente

crnica Metrotexate i.t. e i.v. o concomitante
Thiotepa i.t.
Ifosfamida i.v.
Carmustina i.a.
Cisplatino i.a.
Toxicidad Citarabina Edad > de 50 aos

cerebelosa 5-fluorouracilo Dosis acumulada alta
Infusin < 1 hora
Alteracin de la funcin renal/heptica
Neuropata previa
Radioterapia holocraneal reciente
o concomitante
Parlisis nervios Vincristina Desconocidos

craneales Paclitaxel
Mielopata Citarabina i.t.

Metotrexate i.t.
Neuropata Fibra larga: cisplatino Historia de neuropata

perifrica Fibra corta: vincristina, (p.e.diabetes o neuropata congnita)
paclitaxel, etc.
i.t.: intratecal; i.v.: intravenoso; i.a.: intraarterial
ENCEFALOPATA
Su establecimiento puede ser agudo o crnico. La clnica consiste en un

cuadro de confusin, alucinaciones, afasia, somnolencia y letargia y, en
111
C a p t u l o 6
ocasiones, aparecen crisis comiciales. La encefalopata aguda suele

aparecer durante el rgimen quimioterpico y se resuelve en 10-14 das,
aunque puede ser irreversible e incluso mortal. La encefalopata crni-
ca consiste en una prdida progresiva de las funciones cognitivas hasta
degenerar en una demencia que ocurre de 2 a 24 meses tras el trata-
miento y puede progresar al coma y a la muerte.
TOXICIDAD CEREBELOSA
Consiste en un cuadro de disfuncin cerebelosa global, con alteracio-

nes en la marcha, el equilibrio y un cuadro de ataxia y disartria. Aparece
durante el rgimen QT y suele resolverse a lo largo de los das, aunque
en un pequeo porcentaje de casos puede ser irreversible.
PARLISIS DE NERVIOS CRANEALES
Las manifestaciones clnicas ms frecuentemente descritas son altera-

ciones de los nervios oculomotores (III, V y VI) con alteracin de los
movimientos oculares,y parlisis facial (VII par). Aparecen con la admi-
nistracin del tratamiento y la evolucin es variable, aunque la gran
mayora de los casos el cuadro se resuelve en varios das.
MIELOPATA
Generalmente el cuadro est relacionado con un dao mecnico cau-

sado por mltiples punciones lumbares y la administracin de drogas
por dicha va. Aparece prdida de sensibilidad, alteracin de neuronas
motoras, dolor radicular e incontinencia de esfnteres. El cuadro se ins-
taura en unas horas o das, y puede ser transitorio o progresivo.
NEUROPATA PERIFRICA
Es la complicacin neurolgica ms frecuente derivada del tratamiento

quimioterpico. Puede afectar a:
a) Los nervios perifricos de fibra larga, con prdida de sensibilidad
posicional y vibratoria; suele aparecer varias semanas-meses tras
el tratamiento y la mejora es lenta y progresiva.


b) Los nervios de fibra corta, con prdida de la sensibilidad dolorosa y tr-

mica, con una instauracin ms aguda durante el tratamiento, siendo la
mejora tambin ms rpida. En algunos casos se afectan ambos tipos
de fibras, con alteraciones de la sensibilidad en guante y calcetn.
FRMACOS IMPLICADOS
No todos los frmacos quimioterpicos tienen el mismo potencial de pro-

ducir un efecto neurotxico (tabla 2). Adems, aunque un mismo agente
puede producir afectacin de todas las localizaciones, en general aparece
cierta selectividad de cada frmaco por un tipo de afectacin concreta.
Tabla 2.
Agentes quimioterpicos que causan neurotoxicidad
ALTO POTENCIAL DE NEUROTOXICIDAD

Altretamina Interfern (altas dosis) Procarbacina
L-Asparraginasa Ifosfamida Talidomida
Carboplatino Metotrexate Tretinona
Cisplatino Citarabina Oxaliplatino
Docetaxel Paclitaxel Vincristina
Vinblastina 5-fluorouracilo Pentostatina
NEUROTOXICIDAD OCASIONALMENTE IRREVERSIBLE
Cisplatino 5-fluorouracilo Metotrexate

Citarabina (con levamisol) (intratecal)
Docetaxel Ifosfamida Paclitaxel
CASOS AISLADOS DE NEUROTOXICIDAD
Interleukina-2 Dacarbacina Irinotecan

Busulfan Etopsido Melfaln
(altas dosis) (altas dosis) (altas dosis)
Clorambucilo Interfern (bajas dosis) Teniposido
ALCALOIDES DE LA VINCA
La vincristina es el nico frmaco entre los agentes tumorales en que la

neurotoxicidad es el principal problema limitante de dosis. Los anlogos
vindesina y vinorelbina tambin tienen potencial neurotxico aunque no
113
C a p t u l o 6
suele ser limitante de dosis, es menos frecuente y produce una mayor

afectacin autonmica. La vincristina causa dao neuronal con preser-
vacin relativa de la vaina de mielina. La afectacin ms frecuente es la
del sistema nervioso perifrico, produciendo una neuropata axonal peri-
frica sensitivo-motora. Las manifestaciones iniciales y ms comunes
de la neurotoxicidad son la prdida de los reflejos profundos osteotendi-
nosos y parestesias de las extremidades distales, que pueden progresar
proximalmente si contina el tratamiento con vincristina. Tambin pue-
den aparecer mononeuropatas y parlisis de nervios craneales 2.
Una gran parte de los pacientes desarrolla neuropata autonmica6,

fundamentalmente afectacin gastrointestinal en forma de estreimien-
to, siendo menos frecuentes otros sntomas autonmicos, tales como
atona de vejiga urinaria e impotencia.
El manejo de la neurotoxicidad por vincristina consiste en reducir la

dosis o aumentar el intervalo entre administraciones. Si aparece debili-
dad muscular, el tratamiento debe suspenderse. La neuropata suele
resolverse en unos meses6, aunque a veces tarda aos e incluso puede
permanecer de forma indefinida.
SALES DE PLATINO
Cisplatino
La neurotoxicidad por cisplatino es frecuente y afecta sobre todo al sis-
tema nervioso perifrico 7. Se manifiesta en forma de parestesias de ini-
cio distal que van progresando proximalmente si contina el tratamien-
to. Suele disminuir la sensibilidad vibratoria, con desaparicin de los
reflejos osteotendinosos.
La aparicin de la neuropata est relacionada con la dosis acumulada,

apareciendo en general con dosis superiores a 400 mg/m2.
El tratamiento consiste en la suspensin del frmaco. Con el paso del

tiempo, la neuropata suele mejorar, aunque en algunos pacientes se ha
observado un empeoramiento de la clnica en los 2-6 meses posteriores
al tratamiento.


Otras complicaciones neurolgicas son: ototoxicidad, signo de

Lhermitte, accidente cerebrovascular agudo, neuritis retrobulbar y
encefalopata.
Carboplatino
El carboplatino produce menor neurotoxicidad que el cisplatino, salvo
que se usen dosis muy altas en cuyo caso la neurotoxicidad es severa.
Oxaliplatino
El oxaliplatino provoca dos formas de neuropata: un sndrome agudo y
una neurotoxicidad cronica, menos frecuente 8.
a) La neuropata aguda es frecuente, transitoria y suele ocurrir duran-

te, o inmediatamente tras la primera exposicin, repitindose en las
siguientes. Consiste en parestesias distales y periorales y en oca-
siones disestesias faringolarngeas que suelen ser moderadas y
reversibles en pocas horas. El aumento del tiempo de infusin suele
ser eficaz para prevenirlas.
b) La neurotoxicidad crnica acumulativa es la toxicidad limitante de

dosis del oxaliplatino, que no debe superar los 1.000 mg/m2. La
afectacin neurolgica es solamente sensitiva, con parestesias
distales que aumentan en intensidad con la acumulacin de dosis.
En casos extremos puede aparecer ataxia sensorial. Con la sus-
pensin del tratamiento las secuelas suelen ser reversibles en
unas semanas.
TAXANOS
Paclitaxel
Generalmente produce una neuropata sensitiva, que puede convertirse

en toxicidad limitante de dosis 9-10. Aparecen parestesias distales, con
prdida de la sensibilidad dolorosa y trmica y de la posicional y vibra-
toria. Menos frecuente es la toxicidad oftlmica, generalmente en
forma de escotomas transitorios durante la infusin del frmaco, aun-
que puede producirse una disminucin de la agudeza visual.
115
C a p t u l o 6
La dosis acumulada es el factor fundamental, apareciendo neuropata

en dosis superiores a 250 mg/m2. Generalmente sta es reversible tras
la suspensin del frmaco, aunque algunos casos es permanente.
Docetaxel
El desarrollo de neuropata con este frmaco es menos frecuente y
suele ser de menor intensidad, aunque con dosis acumuladas mayores
de 400 mg/m2 pueden aparecer cuadro severos 11. Ante la aparicin de
neurotoxicidad, debe suspenderse el tratamiento.
ANTIMETABOLITOS
Metotrexate
La toxicidad aguda suele aparecer con la administracin intratecal,
siendo un cuadro de irritacin menngea que resuelve en unos pocos
das y sin secuelas. La sobredosificacin puede provocar una cuadro de
mieloencefalopata grave, que puede llevar a la muerte del paciente.
Aparece una toxicidad subaguda, semanas o meses tras la adminis-

tracin del tratamiento, fundamentalmente con la administracin
intravenosa. Con dosis moderadas o altas pueden aparecer trastornos
del comportamiento, hemiparesia y afasia, que son autolimitados y
con una duracin de horas o pocos das. Con la combinacin de meto-
trexate intravenoso e intratecal puede aparecer leucoencefalopata
reversible.
La toxicidad crnica aparece ms de 6 meses tras la administracin del fr-

maco, pudiendo ocurrir en ambas formas de administracin. Tpicamente
aparece una demencia progresiva, ataxia e incontinencia urinaria. Si se
administra radioterapia concomitante, la frecuencia aumenta.
No existe tratamiento para los diferentes cuadro clnicos secundarios a

metotrexate, siendo el leucovorn ineficaz para prevenirla 12.
5-Fluorouracilo
La toxicidad neurolgica con este frmaco es rara. Consiste en snto-
mas cerebelosos, tales como ataxia de la marcha, nistagmo, dismetra y


disartria. El inicio suele ser agudo y no est relacionada con la dosis

acumulada 13.
La combinacin de 5-fluorouracilo con levamisol puede provocar leuco-

encefalopata focal inflamatoria, que parece est relacionado con el
levamisol exclusivamente. Estos sntomas mejoran tras la suspensin
del tratamiento.
Citarabina
La toxicidad neurolgica depende de la dosis y la va de administracin 14.
A dosis mayores de 1 g/m2 pueden aparecer sntomas cerebelosos, crisis
comiciales o leucoencefalopata, que suelen aparecer en 24 horas y se
resuelven das o semanas tras la suspensin del frmaco. No parece
haber relacin con la dosis acumulada.
La administracin intratecal puede producir meningitis asptica y, en

casos aislados, mieloencefalopata. Actualmente existe en el mercado
una presentacin de liberacin sostenida que disminuye la frecuencia
de complicaciones, as como la coadministracin de cortocosteroides.
ALQUILANTES
La ifosfamida es el agente que produce neurotoxicidad con mayor fre-

cuencia. La forma ms comn es la encefalopata que muy raramente
progresa a coma o muerte. Suele comenzar unas horas tras la adminis-
tracin del frmaco con una duracin de 1 a 4 das. Ms rara es la apa-
ricin de extrapiramidalismo, signos cerebelosos, incotinencia y debi-
lidad 1-12.
Otros alquilantes como las nitrosureas, a pesar de ser liposolubles y

atravesar la barrera hematoenceflica, no suelen provocar sntomas
neurolgicos.
OTROS AGENTES
La procarbacina provoca una polineuropata sensoriomotora en un por-

centaje aceptable de pacientes. Los interferones tambin pueden cau-
117
C a p t u l o 6
sar parestesias distales, que son dosis-dependientes, y fundamental-

mente neurotoxicidad central.
POLIQUIMIOTERAPIA
La combinacin de agentes quimioterpicos puede producir sinergismo

txico, sobre todo si los frmacos tienen efectos similares, por lo que el
uso de estas combinaciones debe ser cuidadosamente valorada para
minimizar los potenciales efectos secundarios.
TRATAMIENTO PREVENTIVO Y
EVALUACIN DE LA NEUROTOXICIDAD
Los objetivos son prevenir el desarrollo de la neurotoxicidad perifrica,

prevenir el empeoramiento de una neuropata pre-existente, disminuir
el disconfort y el dolor y permitir que los pacientes puedan realizar las
actividades de su vida diaria.
Desafortunadamente, no hay ninguna estrategia eficaz para prevenir el

desarrollo de neurotoxicidad en el 100% de los pacientes. Una vez que
la neurotoxicidad se desarrolla, ninguna estrategia la revierte, excepto
quizs suspender el agente neurotxico. As, un manejo exitoso incluye
la evaluacin de la funcin neurolgica antes de la iniciacin de la qui-
mioterapia, monitorizacin, intervenciones que proporcionen un alivio
sintomtico y la educacin del paciente. La evaluacin es importante
porque proporciona un dato basal que puede usarse para comparacio-
nes longitudinales, puede desvelar condiciones preexistentes relevan-
tes y, adems alertar al equipo mdico sobre el elevado riesgo de com-
plicaciones neurolgicas, sirviendo de recordatorio para realizar un
seguimiento estrecho del paciente.
PREVENCIN
La prevencin de la neuropata perifrica debera empezar con el reco-

nocimiento de las condiciones pre-existentes. Si las condiciones neuro-
lgicos pre-existentes son tratables, deberan ser tratadas. Si son irre-


versibles, los pacientes deberan ser monitorizados atentamente debido

al potencial sinergismo txico entre la quimioterapia y dichas condicio-
nes. Dependiendo de su severidad, el equipo mdico puede cambiar el
plan de tratamiento y considerar la sustitucin por otro agente txico de
la misma clase. El uso de un agente potencialmente neurotxico en un
paciente con una condicin neurolgica pre-existente debera decidir-
se de forma individualizada. Todos los pacientes que reciben quimiote-
rapia potencialmente neurotxica deberan ser monitorizados con cui-
dado y de forma rutinaria. Los frmacos con el potencial de prevenir o
tratar la neurotoxicidad deberan ser considerados especialmente en
pacientes con alto riesgo de desarrollar neuropata perifrica, com-
prendiendo, sin embargo, que los frmacos protectores no son eficaces
de manera universal, y que no hay tratamiento disponible para revertir
la neurotoxicidad. El frmaco neurotxico debera ser suspendido si se
desarrollan signos neurolgicos severos, ya que si se contina, la neu-
rotoxicidad inevitablemente progresar. Esto es de particular importan-
cia en la disfuncin autonmica, donde la progresin puede llevar a un
ileo paraltico grave y perforacin intestinal.
Los pacientes deberan ser educados sobre la neurotoxicidad, incluyendo

las manifestaciones clnicas y los signos de progresin. Es importante
para los pacientes evitar confundir el comienzo de neurotoxicidad con la
recidiva tumoral, previniendo as una ansiedad innecesaria. Adems,
deberan ser educados sobre las medidas a implantar una vez desarrolla-
da la neurotoxicidad, como por ejemplo controlar la temperatura del agua,
usar guantes protectores para fregar, usar calcetines de algodn, etc.
EVALUACIN
La funcin motora, sensorial y autonmica podra ser evaluada rutina-

riamente antes, durante y despus de completar el tratamiento quimio-
terpico 15 (tabla 3). Puede ser til utilizar la escala modificada de Norris
que gradua una serie de habilidades de la vida cotidiana que se ven
afectadas por la neurotoxicidad (tabla 4) 16.
Por otra parte, es asimismo importante actualizar la historia del pacien-

te preguntando sobre el comienzo reciente de los signos y sntomas. Los
119
C a p t u l o 6
Tabla 3.
Valoracin clnica de la neurotoxicidad inducida por quimioterapia
Funcin neurolgica Valoracin

Marcha Ampliacin de la base de sustentacin, marcha en
estepaje, dolor al caminar.
Funcin motora Debilidad distal y proximal y simetra

Extremidad superior: fuerza de interseos y deltoides
Extremidad inferior: dorsiflexin plantar, flexin cadera
Reflejos Extremidad superior: braquio-radial

Extremidad inferior: aquleo y patelar
Sensibilidad Valorar prdida distal y progresin proximal

Fibra larga: sensibilidad posicional y vibratoria
Fibra corta: sensibilidad dolorosa y trmica
Funcin autonmica Ruidos intestinales, ortostatismo, variacin del pulso con el

Valsalva
signos y sntomas que ocurren temprano tras la administracin de la

quimioterapia sugieren neurotoxicidad inducida por frmacos, mientras
que los que ocurren de forma ms retardada sugieren algn otro tipo de
neuropata. La excepcin es la neurotoxicidad inducida por cisplatino,
que puede ser retardada.
ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN
NEUROTOXICIDAD GRADO III INSTAURADA
Las intervenciones teraputicas para la neuropata perifrica incluyen:

a) agentes farmacolgicos para alivio sintomtico,
b) agentes protectores
c) tratamientos no farmacolgicos.
Muchas recomendaciones de frmacos utilizados para tratar pacientes

con neurotoxicidad inducida por quimioterapia estn basados en estudios
realizados en pacientes con dolor neuroptico inducido por diabetes 16.


Tabla 4.
Escala modificada de Norris para valorar la prdida de habilidades producida por neurotoxicidad
Habilidad Normal = 3 Alterada = 2 Poca = 1 Ninguna = 0

Mantener derecha la cabeza
Darse la vuelta en la cama
Sentarse en la cama
Escribir
Abrocharse los botones,
subir/bajar cremallera
Ponerse una camisa o una blusa
Ponerse falda o pantalones
Cortar carne
Coger un tenedor
Llenar un vaso y beber
Peinarse
Cepillarse los dientes
Levantar un libro y una bandeja
Levantar un tenedor o un lpiz
Cambiar la posicin de los brazos
Subir escaleras, 1 tramo o piso
Bajar escaleras
Levantarse de una silla
Caminar a oscuras
Caminar con ayuda
Caminar sin ayuda
Permanecer de pie (sin ayuda)
Baarse
Usar los pedales del coche
Reconocer monedas, llaves
Coser un botn (o escribir con
bolgrafo)
ANALGSICOS
Ordinariamente, la terapia analgsica comienza con frmacos no-opioi-

des, tales como los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) y los cor-
121
C a p t u l o 6
ticosteroides. Generalmente, el dolor neuroptico responde pobremen-

te a los analgsicos habituales y puede requerir tratamiento con anal-
gsicos opioides, antidepresivos, anticonvulsivantes o una combina-
cin de estos agentes. En el pasado, los opioides fueron considerados
no efectivos en el dolor neuroptico, pero datos ms recientes indican
que los analgsicos opioides pueden ser efectivos en este tipo de dolor,
aunque se pueden necesitar dosis muy agresivas. Altas dosis pueden
causar efectos secundarios, tales como sedacin que pueden ser pro-
blemticos en pacientes con algunos tipos de neuropata. As pues, los
opioides deben ser utilizados apropiadamente para minimizar efectos
secunadarios.
ANTIDEPRESIVOS
Los antidepresivos tricclicos y los anticonvulsivantes son la clave del

tratamiento de la mayora de los pacientes con cualquier tipo de dolor
neuroptico. De los antidepresivos, la amitriptilina es el antidepresivo
tricclico ms estudiado, pero frecuentemente se administra a unas
dosis inadecuadas. sta debera ser iniciada a dosis de 10 a 75 mg dia-
rios, dependiendo de cada paciente, y puede escalarse la dosis con
seguridad hasta 150 mg diarios. La sedacin es uno de sus mayores
efectos secundarios, que puede minimizarse administrndose al acos-
tarse. La accin del frmaco comienza a las 2-3 semanas del inicio del
tratamiento y se necesitan hasta 6 semanas para observar el mximo
beneficio.
Otros frmacos antidepresivos, como la nortriptilina, o los inhibidores

selectivos de la serotonina/norepinefrina, pueden ser tan efectivos como
la amitriptilina con menos efectos secundarios, aunque no han sido tan
largamente estudiados y, adems, estn asociados a un mayor coste.
ANTICONVULSIVANTES
Existe evidencia de la eficacia de los frmacos anticonvulsivantes en el

manejo del dolor neuroptico 17. Inicialmente se utilizaron los anticonvul-
sivantes de primera generacin como son la carbamacepina y la feni-
toina. La Carbamacepina y Fenitona son los anticonvulsivantes mejor


establecidos en el tratamiento de pacientes con dolor neuroptico, pero

su uso rutinario est limitado por su perfil de efectos secundarios. La
carbamacepina es la mejor conocida por su actividad en pacientes con
neuralgia del trigmino, pero no est bien establecida para otros tipos
de dolor neuroptico. Ms recientemente, los nuevos anticonvulsivan-
tes han emergido con tratamiento estndar de primera lnea. El efecto
analgsico de la gabapentina ha sido demostrado en muchos tipos de
neuropatia no maligna y de dolor neuroptico asociado al cncer 18.
Debido a su efecto analgsico y su buena tolerabilidad, gabapentina se
considera actualmente en primera linea de tratamiento de todos los
tipos de dolor neuroptico. Gabapentina se inicia con una dosis diaria
de 100-300 mgrs antes de acostarse, incrementndose la dosis cada 3
das hasta conseguir la dosis efectiva que generalmente se sita entre
900-3600 mgrs/dia dividida en tres tomas. La gabapentina generalmente
es bien tolerada si bien la somnolencia es generalmente el factor limi-
tante de dosis. Los pacientes con insuficiencia renal y ancianos requie-
ren dosis ms bajas. Pregabalina tiene el mismo mecanismo de accin
que gabapentina pero es absorbida mejor en el tracto gastrointestinal.
Se metaboliza tambin por via heptica. Tiene un inicio de accin anal-
gsica ms rpido que gabapentina ya que su titulacin es mucho ms
rpida. Se desconoce un su efecto en pacientes no respondedores a
gabapentina.
De inters, el uso emergente de tratamiento de combinacin con anti-

depresivos tricclicos y gabapentina en pacientes con dolor neurop-
tico 19,20.
AGENTES NEUROPROTECTORES
La amifostina es un citoprotector indicado en la prevencin de la nefro-

toxicidad inducida por cisplatino, y tambin parece prevenir otros tipos
de toxicidad, incluyendo los efectos neurotxicos del cisplatino 21. Ms
recientemente, la amifostina se mostr prometedora como tratamiento
de rescate en pacientes con neuropata perifrica preexistente 22. Pero
son necesarios ms estudios para confirmar estas prometedoras afir-
maciones que sugieren que la amifostina puede usarse como un trata-
miento de rescate. Sin embargo, su uso en la prctica clnica habitual
123
C a p t u l o 6
est limitado por su alto coste y efectos secundarios frecuentes, tales

como naseas, vmitos e hipotensin ortosttica.
El aminocido glutamina y su metabolito glutamato estn siendo actual-

mente evaluados en pacientes con alteraciones neurolgicas previas,
aunque su papel en el control de la neurotoxicidad inducida por la qui-
mioterapia no est bien definido.
TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO
Ejercicio, hidroterapia, masajes, electroterapia, acupuntura, magnetis-

mo, suplementos vitamnicos, dieta y remedios caseros son ejemplos de
intervenciones no farmacolgicas que han sido recomendadas para la
prevencin y tratamiento del dolor neuroptico. Estas intervenciones
tienen la ventaja de ser percibidas como seguras, pero hay una mnima
evidencia cientfica a causa de de la falta de ensayos bien diseados
que enrolen a suficiente nmero de pacientes. Hasta que no se realicen
ms estudios, ser difcil determinar la aplicabilidad de estas medidas.
Algunos pacientes pueden obtener beneficio de estas intervenciones
simplemente porque ellos sienten la necesidad de hacer algo, mientras
que otros obtienen beneficio por un efecto placebo. Algunas interven-
ciones no farmacolgicas, tales como los suplementos nutricionales,
tienen la desventaja de interaccionar con frmacos, obteniendo efectos
secundarios desconocidos, y son caros. El precio puede ser importante
ya que a menudo, las intervenciones no farmacolgicas no son reem-
bolsables por las compaas de seguros.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
FUTURAS
Una rpida identificacin, diagnstico y tratamiento de la neurotoxici-

dad inducida por quimioterapia es un componente crtico del cuidado
oncolgico. El reconocimiento de las condiciones predisponentes y las
manifestaciones tempranas permiten las modificaciones del tratamien-
to que reducirn el riesgo de efectos severos y letales. Una vez que la
neurotoxicidad se instaura, la suspensin delagente neurotxico es la


nica estrategia que revierte con mas seguridad los sntomas.

Consecuentemente, es importante para los miembros del equipo apre-
ciar el potencial neurotxico de la quimioterapia, monitorizar a los
pacientes de forma rutinaria y educar a los pacientes. Algunos pacien-
tes tienen riesgo de desarrollar neurotoxicidad a causa de condiciones
neurolgicas subyacentes. Estos pacientes de alto riesgo merecen una
monitorizacin ms agresiva y una posible sustitucin por agentes
menos neurotxicos.
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C a p t u l o 6
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Abstract 2959

C a p t u l o 7
FRMACOS
ANTIEPILPTICOS EN
SITUACIONES ESPECIALES
Eugenio Saig Grau

Enrique Gallardo Daz
Susana Martnez Peralta

INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAUL.
SABADELL
C a p t u l o 7
FRMACOS ANTIEPILPTICOS EN SITUACIONES ESPECIALES

INTRODUCCIN 1
Las crisis comiciales representan hasta un 20% de la sintomatologa

asociada a tumores cerebrales primarios o metastticos, lo que supone
un problema de manejo clnico en algunos pacientes, especialmente, en
situaciones especiales como se revisa en este captulo.
El tratamiento anticomicial est indicado en pacientes con lesiones en

reas epileptgenas (corteza motora), tumores que invaden el crtex o
presencia simultnea de metstasis cerebrales parenquimatosas y lep-
tomenngeas.
Es importante conocer la farmacocintica de los frmacos antiepilpti-

cos para seleccionar la teraputica ms adecuada a cada paciente.
Distinguiremos los siguientes procesos 2:
ABSORCIN
Los antiepilpticos se absorben prcticamente de forma total por va

digestiva, presentando una biodisponibilidad dependiente de la dosis
administrada. La Gabapentina constituye una excepcin dado que pre-
cisa de un transportador a nivel intestinal. Al incrementarse la dosis de
Gabapentina, disminuye su biodisponibilidad por saturacin del trans-
portador de la mucosa intestinal.
DISTRIBUCIN
Es el proceso por el que el frmaco se incorpora a los diferentes rga-

nos o tejidos desde la circulacin sangunea. La penetracin en los
diversos tejidos depende de las propiedades del principio activo, de su
unin a las protenas plasmticas y de la perfusin sangunea del rga-
no diana.
129
C a p t u l o 7
El parmetro que determina la concentracin de un principio activo en

un tejido es el volumen de distribucin (volumen en el que un frmaco
se ha de disolver para tener una concentracin igual a la plasmtica).
Hablamos de alta penetrancia cuando el volumen de distribucin es
superior a 1 L/kg y de baja penetrancia cuando es inferior a 1 L/kg. Los
volmenes de distribucin de los diversos frmacos antiepilpticos
estn reflejados en la Tabla 1 2, siendo la Zonisamida un ejemplo de
alta penetracin, mientras que el Valproato tiene una baja penetracin
tisular.
La unin a protenas plasmticas es uno de los elementos fundamenta-

les en la distribucin de los frmacos antiepilpticos, dado que muchos
de ellos (Fenitona, Valproato, Diazepan...) viajan en el plasma unidos a
las protenas, siendo la fraccin libre del frmaco la fraccin activa
desde el punto de vista teraputico. Las situaciones, tanto fisiolgicas
como patolgicas, que condicionan una disminucin de la concentra-
cin de las protenas plasmticas (insuficiencia renal, insuficiencia
heptica, gestacin, infancia o edad avanzada) favorecen un aumento
de la fraccin libre del frmaco y un mayor riesgo de aparicin de efec-
tos secundarios. Otras situaciones como la hiperbilirrubinemia, el exce-
so de cidos grasos o las interacciones farmacolgicas pueden favore-
cer un incremento de la fraccin libre de los frmacos antiepilpticos
por competir con ellos en la unin a protenas.
Finalmente, en el caso de los frmacos anticonvulsivantes debe tener-

se en cuenta para su accin teraputica su paso a travs de la barrera
hematoenceflica, que es directamente proporcional a su liposolubili-
dad, siendo la fraccin no ligada a protenas plasmticas la que puede
atravesar la barrera.
BIOTRANSFORMACIN
El hgado constituye el principal rgano de biotransformacin y partici-

pa en la eliminacin de la mayora de frmacos antiepilpticos. stos
son sustancias liposolubles que precisan de diversas reacciones meta-
blicas a travs de los isoenzimas del citocromo p-450 para convertirse
en metabolitos solubles y poder ser eliminados por la orina.

Tabla 1.
Parmetros farmacocinticos de los principales antiepilpticos 2,4
Absorcin oral Volumen de Eliminacin Unin a Vida Interacciones Peso
y biodisponi- distribucin y proteinas media farma- molecular
bilidad (%) (L/kg) metabolismo (horas) colgicas
FENITOINA 95 0.3-0.4 100% 90% 12-60h +++ 274.2
heptico (o)
CARBAMAZEPINA 80 0.8-2 100% 70-80% 6-15h +++ 236.3
heptico (o)
VALPROATO 100 0.19 100% >90% 6-18h +++ 144.2
heptico
(o + c)
FENOBARBITAL 80-100 04-0.7 75% 55% 72-124h +++ 232.2
heptico (o)
25% renal
GABAPENTINA 40-60 0.6-1 Renal 0 5-9h - 171.2
LAMOTRIGINA 98 1.1 100% 55% 18-30h ++ 256.1
heptico (c)
FELBAMATO >80 0.7 50% 25% 12-20h +++ 238.2
heptico (o)
50% renal
TOPIRAMATO 80 0.6-0.8 35-55% <20% 20-30h + 339.4
heptico (o)
OXCARBAMAZEPINA 100 0.3-0.8 95% 40% 8-10h ++ 252.3
heptico (r)
TIAGABINA 89 1 100% 96% 7-9h + 412.0
heptico (o)
LEVETIRAZETAM 100 0.5-0.7 Renal <10% 6-8h - 170.2
VIGABATRINA 80 0.8 Renal 0 7-8h + 129.2
ZONISAMIDA 80-100 1.2-1.8 50-70% 48% 63h + 212.2
heptico (c)
DIAZEPAM 100 0.95-2 100% 98% 32-36h + 284.7
heptico (o)
ELIMINACIN
Bsicamente se eliminan por la orina. El proceso de eliminacin o acla-

racin del frmaco puede ser renal (frmacos que se eliminan por el
rin directamente) o metablico (frmacos con eliminacin renal pos-
terior a un proceso de transformacin metablica). Su eliminacin
depende del volumen de distribucin del frmaco, la perfusin renal y la
unin a protenas plasmticas.
131
C a p t u l o 7
Por otra parte, algunos frmacos antiepilpticos 3 (Fenitona, Fenobarbital,

Carbamazepina, Topiramato) son potentes inductores enzimticos de la
va de los isoenzimas del citocromo p-450, lo que favorece las interaccio-
nes medicamentosas con otros frmacos, aumentando su aclaramiento
metablico y comprometiendo as su actividad teraputica. Por el contra-
rio, el Valproico o la Lamotrigina son inhibidores enzimticos y en caso de
interaccin con otros frmacos pueden impedir su metabolismo y provo-
car un mayor riesgo de toxicidad.
La Tabla 1 muestra los valores farmacocinticos de los diversos frma-

cos antiepilpticos de uso ms frecuente.
Adems, existen situaciones clnicas especiales como son la insuficien-

cia renal o heptica, hemodilisis o tratamientos en pediatria y adoles-
cencia o en edades geritricas que pueden incrementar el riesgo de
toxicidad y de aparicin de reacciones adversas.
INSUFICIENCIA RENAL 2,4
En la insuficiencia renal se producen una serie de circunstancias que

pueden afectar la farmacocintica de los antiepilpticos:
Alteracin de la distribucin tisular por la hipoproteinemia secunda-

ria, lo que origina un incremento de la fraccin libre del frmaco.
Tabla 2.
Antiepilpticos que precisan ajuste de dosis en insuficiencia renal 2,4
Ajuste de dosis No ajuste de dosis
Carbamazepina Fenitona
Oxcarbazepina Tiagabina
Gabapentina Clonazepam
Pregabalina cido valproico
Levetirazetam
Topiramato
Fenobarbital
Vigabatrina

Disminucin de la velocidad de eliminacin de los frmacos con

excrecin renal y de sus metabolitos, aumentando la intensidad y
duracin de sus efectos farmacolgicos.
El grado en que la insuficiencia renal afecta la eliminacin depende de

la fraccin de excrecin renal de cada frmaco y, por tanto, debe tener-
se en cuenta para ajustar las dosis en aquellos antiepilpticos con
mayor eliminacin renal. (Tabla 2)
Tabla 3.
Ajuste en funcin del aclaramiento de creatinina de algunos antiepilpticos 4
CARBAMAZEPINA ClCreat < 10ml/h 75% dosis habitual
OXCARBAZEPINA ClCreat < 30ml/h 50% dosis habitual
GABAPENTINA ClCreat > 80ml/h Dosis habitual

50-79ml/h 600-1800mg/24h (3 dosis)
30-40ml/h 300-900mg/24h (3 dosis)
15-29ml/h 300mg/48h a 600mg/24h
<15ml/h 300mg/48h a 300mg/24h
PREGABALINA: ClCreat > 60ml/h Dosis habitual

30-59ml/h Dosis inicial 75mg.
Mximo 300mg/24h (2-3 dosis)
15-29ml/h Dosis inicial 25-50mg.
Mximo 150mg/24h (1-2 dosis)
<15ml/h Dosis inicial 25mg.
Mximo 75mg (1 dosis)
Dosis adicional dilisis: Dosis inicial 25mg.

Mximo 100mg/24h (dosis nica)
TOPIRAMATO ClCreat < 30ml/h Ajustar dosis segn niveles plasmticos
FENOBARBITAL ClCreat < 10ml/h Ajustar dosis segn niveles plasmticos
En la mayora de los casos existe una relacin lineal entre la disminucin

del aclaramiento del frmaco y el aclaramiento de creatinina, por lo que
el ajuste de dosis ha de efectuarse en funcin de este ltimo. (Tabla 3)
133
C a p t u l o 7
Para evitar la posible toxicidad en pacientes con insuficiencia renal a

los que se debe administrar un tratamiento antiepilptico, los ajustes de
dosis debern tener en cuenta que:
En frmacos con semivida plasmtica corta y administracin a inter-

valos cortos es preciso aumentar el intervalo posolgico.
En frmacos con semivida plasmtica larga ha de disminuirse las
dosis de mantenimiento.
En caso de insuficiencia renal avanzada es recomendable tanto
aumentar el intervalo posolgico como disminuir las dosis de mante-
nimiento.
Finalmente, en tratamientos con frmacos cuya efectividad y toxici-
dad son dosis-dependientes, es necesario monitorizar los niveles
plasmticos del frmaco para asegurar que stos sean constantes
con el fin de mantener su efectividad y evitar alcanzar niveles txicos.
HEMODILISIS
En pacientes sometidos a hemodilisis, hay que tener en cuenta que

sta utiliza un mecanismo de difusin para la eliminacin de la mayor
parte de los frmacos. Por tanto, la eliminacin de un frmaco por este
sistema varia en funcin de:
Peso molecular. La ultrafiltracin, al favorecer el transporte convec-

tivo, facilita la eliminacin de frmacos con un mayor peso molecu-
lar y la capacidad de eliminacin por este sistema varia en razn
inversa a la raz cuadrada de su peso molecular.
Unin a las protenas plasmticas.
Volumen de distribucin.
De esta manera, los antiepilpticos con peso molecular inferior a 500 y

los que presentan una escasa afinidad a la unin con protenas trans-
portadoras entran rpidamente en equilibrio con el espacio extravascu-
lar y, por tanto, se dializan con mayor facilidad. Por el contrario, los fr-
macos con elevado volumen de distribucin presentan una eliminacin
ms reducida. (Tabla 1)

De forma general, la hemodilisis no influye de forma clnicamente sig-

nificativa en las concentraciones sricas de anticomiciales de uso
habitual como la Fenitona, Carbamazepina o Valproato.
La dilisis peritoneal no es tan eficaz como la hemodilisis en la elimi-

nacin de frmacos, aunque es muy til en la extraccin de aqullos
con mayor peso molecular.
INSUFICIENCIA HEPTICA 5
La mayora de frmacos antiepilpticos se metabolizan por va hepti-

ca, a excepcin de la Gabapentina y la Vigabatrina, que presentan un
metabolismo o excrecin fundamentalmente extraheptico. (Tabla 4)
Tabla 4.
Metabolismo de los antiepilpticos 1,4,5
Metabolismo heptico Metabolismo heptico Metabolismo o excrecin

predominante parcial extraheptica
LAMOTRIGINA TOPIRAMATO GABAPENTINA

OXCARBAZEPINA ZONISAMIDA VIGABATRINA
FENOBARBITAL LEVETIRAZETAM
BENZODIAZEPINAS
CARBAMAZEPINA
ETOXUSIMIDA
FELBAMATO
FENITOINA
TIAGABINA
VALPROATO
En caso de insuficiencia heptica, se puede alterar por diferentes vas y

por diferentes causas el metabolismo de los frmacos antiepilpticos,
cuyos efectos clnicos sern dependientes, en gran medida, del grado
de alteracin de la funcin heptica.
135
C a p t u l o 7
El metabolismo heptico de los frmacos depende de:

Flujo sanguneo heptico.
Concentracin de albmina (protena transportadora).
Integridad funcional del hepatocito.
Integridad del sistema hepatobiliar.
Una alteracin en cualquiera de estos niveles puede ocasionar cambios

en la biotransformacin y, por tanto, el acmulo de metabolitos activos
con posibles repercusiones clnicas.
Hay que tener en cuenta que los antiepilpticos pueden inducir duran-
te las primeras semanas de tratamiento una elevacin de transamina-
sas en ausencia de enfermedad heptica. Por ello, se tendrn en cuen-
ta otros parmetros como la hipoalbuminemia o el aumento del tiempo
de protrombina como indicadores de dao heptico. Sin embargo, una
elevacin de transaminasas por encima de 2-3 veces el valor lmite
superior de normalidad se asocia con riesgo de enfermedad heptica
subyacente, por lo que se recomienda su estudio.
En general, en caso de insuficiencia heptica leve-moderada, no se

precisa la reduccin de dosis de ningn antiepilptico. En otras situa-
ciones en que se precisa un ajuste de dosis no existen unas recomen-
daciones generales y deber considerarse en cada grupo farmacol-
gico segn su comportamiento en relacin a la funcin heptica.
(Tabla 5)

Tabla 5.
Recomendaciones de uso de antiepilpticos en caso de alteracin del funcionamiento heptico 2,4
Tipo de Frmaco Metabolismo Hepatotoxicidad Recomendacin
Benzodiazepinas Heptico No descrita Reducir dosis en

Renal mnimo enfermedades hepticas
Carbamazepina Heptico Elevacin de No administrar en

transaminasas. enfermedades hepticas
Hepatitis aguda.
Hepatitis
granulomatosa
Oxcarbazepina Heptico Elevacin enzimas No reducir dosis en I.

hepticos Heptica leve.
Fenitona Heptico Elevacin de Reducir dosis segn

transaminasas. niveles plasmticos.
Reacciones de Retirar en caso de
hipersensibilidad reaciones de
hipersensibilidad
Topiramato Heptico 25-30% No descrita Reduccin de dosis en

Renal 70-75% caso de I. Heptica
severa
Ac. Valproico Heptico Elevacin de No aconsejable su uso

transaminasas. en I. Heptica
Fallo heptico
idiosincrsico
Levetirazetam Heptico 30% No descrita Reduccin de dosis en I.

Renal 70% Heptica severa
Gabapentina Extraheptico No descrita No precisa reducir dosis
Vigabatrina Extraheptico No descrita No precisa reducir dosis
GERIATRA 6
El tratamiento antiepilptico en pacientes con edad superior a 65 aos
posee caractersticas propias que hacen que su manejo difiera en
varios aspectos del tratamiento en pacientes con edades inferiores.
Fundamentalmente, se producen diferencias farmacocinticas debidas
a la edad que se concretan en:
137
C a p t u l o 7
Disminucin de la absorcin activa.

Alteracin del volumen de distribucin por :
Aumento del tejido graso.
Disminucin del agua corporal total alterando el volumen de dis-
tribucin y la vida media de algunos frmacos (ej : la vida media
del Diazepam se incrementa de 20 a 90 horas a los 80 aos).
Disminucin de la concentracin de protenas plasmticas (ej: la
Fenitona o el Valproico, debido a su alta unin a protenas, pue-
den aumentar su concentracin srica libre en un 60 % en perso-
nas de edad avanzada).
Alteracin del metabolismo heptico.
Disminucin del filtrado glomerular an con funcin renal dentro de
los lmites de la normalidad, aumentando la toxicidad de los antiepi-
lpticos que no precisan de metabolismo para su eliminacin
(Vigabatrina o Gabapentina).
Estos cambios farmacocinticos condicionan una reduccin en la capaci-

dad de distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos y, conse-
cuentemente, provocan una mayor concentracin de frmaco libre, que
ocasiona una mayor sensibilidad al efecto teraputico y un mayor riesgo de
toxicidad.
Adems de estas variaciones fisiolgicas secundarias a la edad, tambin

se ha de considerar en estos pacientes la presencia de patologa asocia-
da (heptica, renal y/o metablica) y a posibles interacciones con otros fr-
macos (ya que suelen ser pacientes polimedicados), que pueden contribuir
a aumentar el riesgo de toxicidad y a la aparicin de reacciones adversas.
En general, deben considerarse una serie de criterios a la hora de indi-

car un tratamiento anticomicial en pacientes de edad avanzada:
Debe introducirse de una forma ms progresiva que a edades infe-

riores (especialmente la Carbamazepina).
La eleccin del antiepilptico se realizar en funcin del perfil de
efectos secundarios, las potenciales interacciones con otros frma-
cos y la presencia de patologa concomitante.
Habitualmente se recomienda una reduccin de dosis de hasta un 20
-30% ante el mayor riesgo de toxicidad sobre el sistema nervioso

central con las dosis habituales (ej: se recomienda reducir la dosis

de mantenimiento de Fenitona de 300 a 200 mg/da).
En las personas de edad avanzada debe tenerse en cuenta el impacto
que estos frmacos producen en el metabolismo seo llegando, en algu-
nos casos, a producir Osteomalacia por reduccin de la Vitamina D. Sin
embargo, no se ha demostrado que la nueva generacin de antiepilpti-
cos como Levetirazetam o Vigabatrina que altere dicho metabolismo.
Como recomendacin general, los frmacos anticomiciales con un
mejor perfil de eficacia / toxicidad en pacientes de edad avanzada
son Lamotrigina, Valproato sdico, Topiramato o Gabapentina.
PEDIATRA Y ADOLESCENCIA 7,8
En general se utilizan los mismos frmacos que en los adultos. Sin

embargo, los nios tienden a metabolizar los frmacos ms rpidamen-
te que los adultos y, adems, suelen presentar hipoalbuminemia de
forma fisiolgica, lo que condiciona un incremento de la fraccin libre
de aquellos anticomiciales con alta afinidad por la unin a protenas
como el Valproato o la Fenitona.
En la infancia es ms frecuente la aparicin de determinados efectos

secundarios, especialmente de tipo conductual, cognitivo o de crecimiento.
Las dosis recomendadas de los frmacos antiepilpticos en la infancia

se han de ajustar al peso y la talla y el tratamiento de eleccin est en
relacin con el tipo de crisis que presente el paciente.
RECOMENDACIONES GENERALES
El tratamiento antiepilptico en pacientes oncolgicos, especialmente en

situaciones de insuficiencia renal o heptica, debe ser seleccionado de
acuerdo a sus caractersticas farmacocinticas y su perfil de toxicidad.
En pacientes de edad avanzada, adems de consideraciones farmaco-

cinticas debidas a la edad hay que considerar las posibles interaccio-
nes medicamentosas ya que se trata de una poblacin polimedicada.
139
C a p t u l o 7
En general, no es necesaria la evaluacin de la funcin heptica cuan-

do inicialmente se descarta una alteracin basal. Sin embargo, la hepa-
totoxicidad secundaria al tratamiento anticomicial puede precisar de
reduccin de dosis sin recomendarse la supresin del tratamiento, con
excepcin del Felbamato y el Ac. Valproico.
La determinacin de los niveles plasmticos puede ser muy til para

reducir el riesgo de toxicidad.
Las posibles interacciones entre frmacos antiepilpticos y citostti-

cos, que son tratamientos comunes de asociar en pacientes oncolgi-
cos, deben tenerse en cuenta en el momento de indicar la teraputica
anticomicial. En este sentido, el Ac. Valproico ha sido el frmaco de
eleccin aunque, ms recientemente, el uso de antiepilpticos de
nueva generacin como el Levetirazetam o la Gabapentina que no utili-
zan la via del citocromo p-450 en su metabolismo presentan un menor
riesgo de interacciones farmacolgicas.
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C a p t u l o 8
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS DE
LOS FRMACOS
ANTIEPILPTICOS, EN
ESPECIAL CON LOS
CITOSTTICOS
Carmen Balaa Quintero

Olga Fernndez Nez
Laura Layos Romero

INSTITUT CATAL DONCOLOGIA.
GERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA
C a p t u l o 8
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

INTRODUCCIN
La epilepsia es una enfermedad crnica que puede requerir tratamien-

to durante toda la vida del paciente. En el 4% de casos la epilepsia es
debida a un proceso neoplsico ocupante de espacio cerebral 1. Dada la
incidencia de epilepsia en la poblacin estimada en un 1%, es posible
que un paciente con epilepsia, padezca de un cncer a lo largo de su
vida y requiera tratamiento con antineoplsicos (AN).
Los pacientes con tumores cerebrales primarios pueden presentar con-

vulsiones en el 40% de casos y 20% de los pacientes con otros tumores
pueden presentar metstasis cerebrales, afectacin leptomenngea o
alteraciones metablicas que a su vez provoquen crisis comiciales y
precisen recibir un tratamiento antiepilptico (AE) 2-4.
Asimismo, actualmente se estn utilizando AE en el tratamiento del

dolor y de la ansiedad. Por tanto, la coincidencia del tratamiento AE y
AN es frecuente en algn momento del curso clnico de cualquier
paciente oncolgico.
La combinacin de ambos tratamientos es conflictiva, pues los AE cl-

sicos se eliminan principalmente mediante la va metablica de las iso-
enzimas del citocromo P450 (CYP) y dicho mecanismo es tambin el uti-
lizado por gran cantidad de frmacos utilizados en oncologa, no slo
quimioterpicos, sino tambin frmacos utilizados para el control de la
emsis, el dolor, la ansiedad y la depresin. Por dicho motivo hemos uti-
lizado el trmino AN por ser ms genrico y abarcar tratamientos
como la hormonoterapia o los nuevos frmacos dirigidos a dianas mole-
culares concretas que se estn introduciendo en el arsenal oncolgico.
Los AE clsicos actan como inductores del sistema (causando una dis-
minucin de niveles sanguneos del agente oncolgico) o como inhibi-
143
C a p t u l o 8
dores (causando una disminucin del metabolismo y por lo tanto

aumentando la toxicidad).
Aunque se conocan dichas interacciones, ha sido en el mbito de los

estudios fase I-II de tratamiento de los tumores cerebrales, en los que
se ha confirmado reiteradamente la disminucin de los niveles sangu-
neos de los frmacos en ensayo, lo que determina una dosis mxima
tolerable en ocasiones muy superior del frmaco en cuestin en los
pacientes tratados con anticomiciales inductores hepticos 3. La reper-
cusin sobre la actividad antineoplsica del frmaco no se ha evalua-
do, pero en diversas reas de la oncologa si se ha constatado una rela-
cin directamente proporcional de la dosis de quimioterapia con la res-
puesta teraputica y la supervivencia, por lo que la infradosificacin de
un agente probablemente puede comprometer el futuro del paciente.5
En consecuencia, para obtener los mismos niveles sanguneos y la
misma toxicidad aceptable que un paciente sin tratamiento AE induc-
tor debemos aumentar (incluso doblar) la dosis de quimioterapia.
El ndice teraputico de la quimioterapia es pequeo, ya que sus efectos

adversos pueden ser graves e incluso letales. Adems los antiepilpticos
inductores pueden reducir los efectos de otros frmacos que se adminis-
tren en el paciente oncolgico como analgsicos, narcticos, antidepresi-
Figura 1.
Consecuencias de las interacciones entre los AE y los AN.


vos, antipsicticos, antibiticos, etc., dificultando el manejo de los pacien-

tes con cncer. Paralelamente, el manejo de las crisis comiciales durante
la quimioterapia puede ser difcil si el AN disminuye los niveles del AE,
reduce su absorcin o aumenta su concentracin libre, factores todos
ellos que pueden provocar la reaparicin de crisis comiciales previamen-
te controladas o una toxicidad inmediata del AE (Figura 1).
MECANISMOS DE INTERACCIN DE LOS

ANTIEPILPTICOS Y EL TRATAMIENTO
ONCOLGICO
Las interacciones conocidas entre AE y AN son fundamentalmente:
1. Farmacocinticas; es decir afectan a la absorcin, eliminacin,

unin a protenas plasmticas y distribucin de ambos frmacos. En
muchas ocasiones estas interacciones no estn bien estudiadas y
la mayor parte de los datos proceden de casos o series aisladas. 6
2. Metablicas: los antiepilpticos clsicos se eliminan principalmen-

te por metabolismo heptico utilizando las isoenzimas del citocromo
P450 (CYP). Las isoenzimas responsables del metabolismo de los
frmacos son principalmente CYP 3A4 (metaboliza ms del 50%),
CYP2D6 (metaboliza el 25%), CYP2C9 (el 15%) y CYP1A2: (el 5%). Los
AE se metabolizan principalmente por CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 y
la quimioterapia por CYP3A4 por lo que coinciden la mayora de
veces.7
3. Tambin existen interacciones a nivel farmacodinmico pero estn

menos estudiadas.
POTENCIAL INDUCTOR O INHIBIDOR DE

LOS ANTIEPILPTICOS
Los AE clsicos utilizados hasta ahora en el tratamiento de las crisis:

carbamazepina, fenitona y fenobarbital pueden aumentar de forma
145
C a p t u l o 8
importante el aclaramiento de los AN reduciendo sus niveles y su efica-

cia pus actan como inductores de su metabolismo a nivel del citocro-
mo P450. Otros inductores aunque de menor intensidad son el felbama-
to, la oxcarbazepina y el topiramato.
Otros frmacos AE actuan como inhibidores del sistema, por lo que pue-
den aumentar la toxicidad de la quimioterapia, entre ellos el cido val-
proico, el felbamato y el midazolam. Con menor intensidad tambin el
topiramato puede inhibir el sistema.
Es importante destacar que actualmente existen frmacos AE que no se

metabolizan a nivel del P450 y no producen alteraciones del metabolis-
mo de los AN a nivel heptico aunque existen otras consideraciones a
tener en cuenta al elegir un AE para tratar a un paciente que va a reci-
bir tratamiento AN. Estas son la va de eliminacin del AE y el porcenta-
je de unin a protenas. Por ejemplo, el cido valproico puede desplazar
la unin a protenas de la fenitona, la carbamazepina y la tiagabina
entre otros frmacos. Por lo que entre los mismos AE existen interaccio-
nes si utilizan la misma ruta metablica o coinciden otros factores far-
macocinticos.
En la tabla 1 se resume el potencial de interaccin de los AE que exis-

ten actualmente para el tratamiento de las crisis comiciales teniendo en
cuenta los factores de va de eliminacin y unin a protenas. De forma
esquemtica, los antiepilpticos pueden clasificarse en frmacos con
Tabla 1.
Potencial de los antiepilpticos para producir interacciones
ALTO MEDIO BAJO

Influyen y son influidos No influyen pero son influidos No influyen ni son influidos
Carbamacepina Lamotrigina Vigabatrina

Fenitona Oxcarbacepina Gabapentina
Fenobarbital Tiagabina Levetiracetam
Primidona Topiramato Pregabalina
Ac Valproico Ethosuximida
Felbalmato Clonazepam
Clobazam
Zonisamida


alto potencial de interacciones, que influyen sobre otros frmacos y

pueden ser influidos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, primidona
y cido valproico), frmacos con potencial medio que no suelen influir o
influyen menos, pero que pueden ser influidos (lamotrigina, oxcarbaze-
pina, tiagabina y topiramato) y frmacos con un bajo potencial de inter-
acciones (gabapentina, levetiracetam, vigabatrina y pregabalina). Estos
ltimos tienen menos posibilidad de interacciones que los AE clsicos
pues se eliminan a nivel renal.
Aunque no existen estudios aleatorizados fuera del rea neuro-oncol-

gica, parece razonable deducir que deben evitarse los antiepilpticos
inductores como carbamazepina, fenitona y fenobarbital, o los inducto-
res que pueden aumentar la toxicidad de la quimioterapia y preferir los
antiepilpticos con menor potencial de interaccin en el paciente onco-
lgico.
Los frmacos ms indicados para evitar interacciones seran los que se

detallan en la tercera columna de la tabla 1. Gabapentina tiene una acti-
vidad dbil como AE y no es muy buen frmaco para utilizar en monote-
rapia, aunque si se est utilizando en las pautas analgsicas. Vigabatrina
tiene una toxicidad limitante: alteracin del campo visual irreversible
que limita sus indicaciones. Levetirazepan tiene ya la indicacin clnica
para su uso como monoterapia y permite un incremento rpido de dosis
para obtener efectos teraputicos inmediatos que le situan como en el
frmaco ideal para iniciar el tratamiento en el contexto oncolgico. Las
dosis iniciales son de 500 mg/d cada 12 horas y puede aumentarse a
razn de 1.000 mg/d hasta una dosis mxima de 3.000 mg/d sin demasia-
da toxicidad. Es el frmaco del que se dispone de mayor experiencia en
ste contexto, pues la Pregabalina an no tiene la indicacin en mono-
terapia y no hay experiencia en pacientes oncolgicos.
FRMACOS ONCOLGICOS INFLUIDOS

POR LOS ANTICOMICIALES
Los frmacos ms sensibles a las interacciones son los que se metabo-

lizan por las isoenzimas de citocromo P450.
147
C a p t u l o 8
Se han comunicado multitud de interacciones puntuales con aumento

de toxicidad de la quimioterapia o afectacin de la efectividad del tra-
tamiento anticomicial. En la tabla 2 se resumen interacciones detecta-
das, producto de lo resumido anteriormente.
Se ha observado la re-aparicin de crisis comiciales en una epilepsia, pre-

viamente controlada con frmacos clsicos, al iniciar el tratamiento qui-
mioterpico 8-10 o a la inversa toxicidad importante secundaria al AE. 11,12
Las interacciones son complejas, por ejemplo, el cisplatino y los cor-

ticoides pueden reducir la eficacia de la fenitona y el metotrexato la
del valproico, y el 5-fluoruracilo puede aumentar la toxicidad de la
fenitona.
En los ltimos aos se han llevado a cabo estudios fase I-II en neuroon-
cologa para determinar la dosis mxima tolerable de ciertos AN estra-
tificados segn el tratamiento AE inductor o no del paciente. Los enfer-
mos con tumores cerebrales se siguen tratando incorrectamente con
anticomiciales con fines profilcticos aunque solo 40% de ellos necesi-
tar tratamiento AE a lo largo de su proceso 13,14. La quimioterapia se
haba administrado hasta ahora sin tener en cuenta dichas considera-
ciones. Se observ en ensayos fase II, que los frmacos utilizados en
otras patologas neoplsicas causaban menor toxicidad en los pacien-
tes con tumores cerebrales y se identific la administracin concomi-
tante de AEs inductores como el factor causante de la infradosificacin
de los ANs administrados. Por dicho motivo, en neurooncologa, el estu-
dio inicial de cualquier frmaco se realiza mediante un nuevo fase I
estratificado segn el paciente est tratado con un AE inductor o no
inductor. En la tabla 3 se simplifican algunos de los resultados de los
fase I/II en tumores cerebrales. Podemos observar que la dosis mxima
tolerable aumenta considerablemente si el paciente sigue tratamiento
con AE inductores y la mayora de estos estudios confirman, con perfi-
les farmacocinticos, que los niveles sanguneos del frmaco en estu-
dio o de sus metabolitos activos es inferior en dicho grupo. Sin embar-
go no se ha demostrado an que ello pueda repercutir en la respuesta
tumoral, quizs porque los gliomas suelen ser bastante resistentes a los
tratamientos.


Tabla 2.
Consecuencias de la asociacin de los AE inductores o inhibidores con los AN y otros
frmacos utilizados en oncologa
AN afectados Resultado de la combinacin Referencias

Methotrexate Con frmacos inductores: (15-23)
Busulfan 1. Reduccin de niveles del AN.
DTIC 2. Falta de efectividad del AN.
Ciclofosfamida 3. Posible aumento de toxicidad del AE.
Ifosfamida
CCNU Con frmacos inhibidores:
Adriamicina
Hexametilamina 1. Aumento de niveles del AN y
Vincristina posible toxicidad.
Teniposido 2. Prdida de actividad del AE
Tegafur (aumento de crisis).
5-fluorouracilo
Etoposido
Estreptozocina
Paclitaxel
Irinotecan
Topotecan
Cis/Carboplatino
Tamoxifeno
Tiotepa
Metadona
Fentanilo
Tramadol
Aines
Aprepitant
Antidepresivos: Amitripitilina,
clorimipramina. Citalopram,
paroxetina, sertralina
Antipsicticos/benzodiazepinas:
Clorpormazina, Haloperidol
Alprazolam, Diazepam
Antifngicos, macrlidos,
quinolonas
Corticoides
Como se observa en las tablas 2 y 3 mltiples frmacos utilizados en onco-

loga tienen interacciones con los AE inductores e inhibidores. Muchos de
los AN mencionados se utilizan con frecuencia en las patologa oncolgi-
cas ms comunes como la neoplasia de pulmn, los tumores digestivos, la
149
C a p t u l o 8
Tabla 3.
Estudios Fase I-II con AN segn el AE en neurooncologa. Determinacin de nueva mxima
dosis tolerable (MDT)*
FARMACO Dosis con AE Dosis sin AE

inductores inductores
Paclitaxel 200 mg/m2/96h 140 mg/m2/96h (24)
360 mg/m2/3h 240 mg/m2/3h (25)
9-aminocamtpotecina 1.176 mg/m2 850 mg/m2 (26)

Irinotecan 411 mg/m2/sx4/6s 114 mg/m2/sx4/6s (27)
750 mg/m2/3s 350 mg/m2/3s (28)
CCI-779 (Temsirolimus) 270 mg/d 150 mg/d (29)
Imatinib >1.200 mg/d 800 mg/d (30)
Gefitinib 1.500 mg/d 500 mg/d (31)
Erlotinib 500 mg/d 200 mg/d (32)
Tipifarnib 1.200 mg/d 600 mg/d (33)
Enzaustaurina 900 mg/d 500 mg/d ASCO 2005
*En otros frmacos que tambin se ven infludos como los que constan en la tabla 2, no se ha determinado la
DMT en combinacin con AE inductores.
neoplasia de mama, el cncer de ovario y otros. Por lo tanto, no es infre-

cuente que un paciente epilptico controlado con un frmaco clsico deba
recibir algunos de stos agentes y pierda por un lado eficacia del trata-
miento oncolgico o que reinicie de nuevo crisis epilpticas previamente
controladas. Al mismo tiempo sabemos por los estudios realizados en neu-
rooncologa que frmacos de uso extenso como paclitaxel, irinotecan, ima-
tinib, erlotinib, etc. tienen otra dosis mxima tolerable si el paciente est
tomando por ejemplo fenitona o carbamazepina y deberamos por tanto
aumentar la dosis de quimioterapia para obtener los mismos efectos tera-
puticos, pues la efectividad de la quimioterapia se basa en la administra-
cin de la mxima dosis tolerable. Sin embargo el aumento de dosis de los
AN, especialmente de la quimioterapia, para conseguir la misma dosis
efectiva puede producir un espectro de toxicidad no controlable.
El 15% de los pacientes oncolgicos desarrollar metstasis cerebrales

y el 20% de ellos lo har con crisis comiciales que requerirn tratamien-
to. Las metstasis cerebrales proceden en el 16-20% de casos de neo-


plasias de pulmn, en el 5% de cncer de mama, 1-2% del cncer colo-

rectal, 7-10% del carcinoma renal y 7% del melanoma. En la mayora de
ellos se indicar tratamiento oncolgico y debera iniciarse tratamiento
AE si existen crisis comiciales y en ese momento deber elegirse el AE
que produzca menos interacciones con el resto de tratamientos segn
el tipo de epilepsia que presente el paciente.2
CONCLUSIONES
Algunas de las recomendaciones actuales incluyen:
1 Evitar el uso profilctico de AE en pacientes con tumores cerebra-

les primarios o metastticos que no hayan presentado nunca crisis
y, si se utilizan en el per-operatorio neuroquirrgico, suprimirlo una
semana despus de la ciruga.
2 Cuando los AE se utilicen para convulsiones sintomticas por infec-

ciones, txicas o metablicas debe corregirse la posible la causa y
suprimir los AE lo antes posible15.
3 El tratamiento de la epilepsia debe iniciarse con un AE en monote-

rapia, aumentando la dosis gradualmente dentro del intervalo pti-
mo hasta que se controlen las crisis.
Deben evitarse los antiepilpticos inductores como carbamazepi-

na, fenitona y fenobarbital para evitar una disminucin de la efi-
cacia de los AE entre ellos y con los AN.
Los AE recomendados para iniciar un tratamiento en un paciente

que lo precise son los de bajo potencial de interaccin de la
columna 3 de la tabla 1. En especial levetirazepam, gabapentina,
prebagalina. El primero tiene ya autorizacin como tratamiento
como agente nico y pronto dispondremos de la formulacin
endovenosa lo que facilitar el tratamiento agudo de las crisis.
Existen asimismo consideraciones econmicas: el precio de algunos

frmacos antineoplsicos es elevado ya a las dosis habituales y doblar
151
C a p t u l o 8
las dosis encarecera el precio del tratamiento oncolgico. El cambiar

el tratamiento anticomicial de frmacos clsicos a frmacos nuevos
nunca supondra el mismo incremento econmico que aumentar e
incluso doblar la dosis de ciertos agentes AN (p.e. Erlotinib).
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153
C a p t u l o 8
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C a p t u l o 9
TUMORES PRIMARIOS
Y METSTASIS EN EL S.N.C.
Alfonso Berrocal Jaime1

Joaqun Gavila1
Jos Lus Garca Lpez2
1
HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA
2
HOSPITAL RAMN Y CAJAL. MADRID
C a p t u l o 9

INTRODUCCIN
La epilepsia constituye uno de los sntomas con mayor repercusin en

la calidad de vida de los pacientes con tumores cerebrales. Segn las
series, aparece como sntoma inicial entre el 20-45% de los casos, sin
embargo hasta el 73% de los pacientes presentarn crisis durante la
evolucin de la enfermedad. En el caso de las metstasis cerebrales las
crisis convulsivas pueden aparecer hasta en el 25% de los casos y en
un 10 a 15% estas constituyen la primera manifestacin clnica. En el
caso de carcinomatosis menngea la incidencia de crisis convulsivas es
aun ms elevada.
La incidencia de crisis comiciales varia en funcin del tipo histolgico,

as en tumores disembrioplsticos y oligodendrogliomas su incidencia
se encuentra entorno al 70-90%. En los gliomas de bajo grado aparece
en ms de la mitad de los pacientes y en los de alto grado puede apare-
cer hasta en un 40% de los pacientes1. Adems hay un porcentaje de
pacientes con cncer que pueden desarrollar crisis comiciales por
motivos diversos como encefalopatas toxicas o metablicas, infeccio-
nes o sndromes paraneoplasicos.
Esta elevada incidencia de crisis comiciales en los pacientes oncolgi-

cos obliga a un adecuado conocimiento de las interacciones que se
pueden presentar entre los frmacos antiepilpticos y la quimioterapia
y entre ambos y los esteroides, ya que dichas interacciones pueden
resultar en aumentos de la toxicidad y en reduccin de la eficacia tera-
putica tanto de los antiepilpticos cono lo que es peor de la quimiote-
rapia pudiendo comprometer el resultado teraputico.
157
C a p t u l o 9
CRITERIOS DE TRATAMIENTO Y PROFILAXIS
El tratamiento de las crisis comiciales debe realizarse cuando estas

aparecen siendo excepcionales los motivos en los que esta indicado un
tratamiento profilctico.
No existe relacin entre la respuesta de las crisis al tratamiento y el tipo

de tumor, pero, el control de las crisis secundarias a tumores primarios
es peor respecto a las metstasis. Esto es debido al patrn de creci-
miento de la neoplasia que es mas infiltrante en el caso de los gliomas
en los que suele ser necesaria una terapia combinada en vez de mono-
terapia. En el momento agudo usaremos frmacos por va intravenosa
como las benzodiacepinas o el acido valproico y posteriormente se rea-
lizara un tratamiento oral con acido valproico o con alguno de los nue-
vos frmacos no inductores enzimticos.
Respecto a la profilaxis esta aceptado el tratamiento prequirrgico y

posquirrgico inmediato con antiepilpticos. Esta indicacin se basa en
la publicacin en 1980 de un ensayo randomizado doble ciego cruzado
que demostr una reduccin de la aparicin de crisis postoperatorias
en los pacientes que reciban fenitoina profilctica. Con posterioridad
se han realizado otros estudios con fenitoina y carbamacepina sin
demostrarse un beneficio en la profilaxis de las crisis comiciales y no
recomendndose su uso ya que la mayora de las crisis se relacionan
con la recidiva tumoral o complicaciones como hemorragia. La mayora
de crisis comiciales postoperatorias aparecen en la primera semana
con una incidencia del 10 al 15% y con posterioridad al mes son infre-
cuentes en los enfermos en que aun no se haban presentado.
Existen varios estudios que demuestran la ausencia del beneficio del

tratamiento profilctico en pacientes con tumores cerebrales que no
han presentado ninguna crisis convulsiva. En primer lugar, la revisin
realizada por la American Academy of Neurology para el desarrollo de
los Quality Standard, serie de parmetros prcticos y estrategias tera-
puticas para el correcto manejo del paciente y adecuada toma de
decisiones clnicas basadas en niveles de evidencia en relacin a un
problema mdico especfico. Se revisaron 12 trabajos, estudios rando-


mizados y cohortes (cuatro de ellos con nivel de evidencia I), que ana-
lizaban el beneficio del tratamiento profilctico en pacientes con tumo-
res cerebrales, slo uno de ellos demostr beneficio en cuanto a dismi-
nucin en la frecuencia de las crisis epilpticas, pero, a favor del grupo
de no profilaxis. En el resto de estudios, no se objetivaron diferencias
estadsticamente significativas al comparar los grupos de tratamiento
profilctico con el grupo de no tratamiento profilctico. La revisin con-
cluye que el tratamiento profilctico antiepilptico no ofrece ningn
beneficio sustancial y adems la toxicidad secundaria repercute de
forma significativa en la calidad de vida de los pacientes. Adems, son
dos las recomendaciones que ofrece:
En pacientes diagnosticados de tumores cerebrales no est indica-

do el tratamiento profilctico de la primera crisis ya que no previe-
nen su aparicin y pueden producir importantes efectos adversos.
Los pacientes intervenidos que no hayan presentado ninguna crisis,

se les debe suspender el tratamiento a la semana de la intervencin
quirrgica.
El segundo estudio es un metanlisis en el que se analizaron 474 artcu-

los, se confirmaba la ausencia de beneficio tras la semana de trata-
miento y tras 6 meses de tratamiento mantenido de forma profilctica
con fenitona, fenobarbital o cido valproico tanto en pacientes con
tumores cerebrales primarios como aquellos con enfermedad metast-
sica y meningiomas.
Adems de esta ausencia documentada de valor en el tratamiento profi-

lctico los frmacos antiepilpticos se asocian a toxicidad no desprecia-
ble que incluye trastornos cognitivos, mielosupresin, toxicidad heptica,
reacciones dermatolgicas (rash, eritema multiforme e incluso sndrome
Steven-Jonhson), todos ellos ms frecuentes en pacientes con tumores
cerebrales respecto otros grupos de pacientes posiblemente debido a las
complejas interacciones medicamentosas en este grupo de enfermos.
A pesar de lo referido existen unas situaciones especiales que pueden

constituir excepciones. As las metstasis de melanoma tienen un ries-
159
C a p t u l o 9
go muy elevado de presentar sangrado y aparecen crisis comiciales

hasta en el 50% de los pacientes diagnosticados de ellas. Igualmente la
localizacin en corteza cerebral mas que en sustancia blanca o la aso-
ciacin con carcinomatosis menngea aumenta de forma notable el
riesgo de presentar una crisis epilptica. Es por ello que en este peque-
o grupo de enfermos y tras una evaluacin muy individualizada si se
podra plantear un tratamiento profilctico.
FRMACOS ANTIEPILPTICOS DE
ELECCIN
El tratamiento antiepilptico en los pacientes con tumores cerebrales

es complejo, as deberemos evitar frmacos inductores enzimticos
como la fenitona, fenobarbital y carbamazepina. Hasta el desarrollo de
los frmacos de ltima generacin, el cido valproico era el frmaco de
eleccin por ser un inhibidor enzimtico, sin embargo se ha objetivado
en algunos estudios que podra inducir toxicidad hematolgica por fr-
macos quimioterpicos.
En la actualidad el frmaco antiepilptico de eleccin ser aquel caren-

te de interacciones con el resto de frmacos empleados, de nueva gene-
racin, de amplio espectro y preferentemente que permita alcanzar dosis
teraputicas en poco tiempo. La siguiente tabla clasifica los diferentes
frmacos antiepilpticos en funcin del potencial para producir interac-
ciones, siendo divididos en 3 grandes grupos: alto, aquellos que influyen
sobre otros frmacos y a su vez son influidos; medio, donde no influyen,
pero, son influidos; bajo, frmacos que no influyen ni son influidos.
ALTO MEDIO BAJO
Carbamacepina Lamotirgina Vigabatrina

Fenitona Oxcarbacepina Gabapentina
Fenobarbital Tiagabina Levetiracepam
Primidona Topiramato Pregabalina
Valproato Clonazepam
Felbamato Zonisamida


La monoterapia con frmacos no inductores ser el tratamiento de

eleccin inicial aumentando la dosis dentro del intervalo ptimo, en los
casos resistentes ser necesario utilizar dos e incluso tres antiepilpti-
cos. De la misma forma deberemos combinar frmacos no inductores
(gabapentina, lamotrigina, levetirazepam, oxcarbazepina, tiagabina,
topiramato, valproato), ya que los frmacos inductores (carbamazepina,
fenobarbital y fenitona) reducen la eficacia y los niveles de frmacos
como la lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato. En la siguiente tabla
muestra las indicaciones autorizadas de los antiepilpticos tanto en
monoterapia como tratamiento aadido.
ANTIEPILPTICO MONOTERAPIA TRATAMIENTO AADIDO
Carbamazepina Nios y adultos Nios y adultos

Fenitona Nios y adultos Nios y adultos
Fenobarbital Nios y adultos Nios y adultos
Valproato Nios y adultos Nios y adultos
Gabapentina - Nios y adultos
Lamotrigina Adultos Nios > 2 a y adultos
Levetiracepam - Adultos > 16 a
Oxcarbazepina Nios > 6 a y adultos Nios > 6 a y adultos
Tiagabina - Nios > 12 a y adultos
Topiramato Nios > 11 a y adultos Nios > 2 a y adultos
En aquellas situaciones en que sea imprescindible recurrir a antiepilp-

ticos inductores, deberemos tener en cuenta las siguientes considera-
ciones:
Evitar en lo posible la fenitona.

Utilizar las dosis de antineoplsicos establecidas en ensayos clnicos
para el uso de con inductores; en caso de ser establecidas emplear
dosis ms altas de los antineoplsicos inducibles y monitorizar los
niveles cuando sea posible.
En la politerapia, si hemos de asociar a los inductores enzimticos
antiepilpticos inducibles como lamotrigina, oxcarbazepina o topira-
mato utilizaremos dosis ms altas y monitorizar sus niveles cuando
sea posible.
161
C a p t u l o 9
Dentro de los frmacos de nueva generacin destacar el papel de la

gabapentina y levetiracetam, no metabolizados por los isoenzimas del
citocromo P450. La gabapentina, es un antiepilptico especialmente efi-
caz en el control de crisis parciales y secundariamente generalizadas.
Carece de metabolismo heptico, no siendo inductor enzimtico y se
elimina por va renal. Sus principales inconvenientes es el nmero de
tomas al da (3 veces al da), rango de dosis muy amplio (inicio 300 mg/8
horas con dosis mxima 2.400-3.600) y menor efecto anticonvulsivante
que otros frmacos especialmente en el control de mioclonas y ausen-
cias. El levetiracetam es eficaz en crisis parciales y secundariamente
generalizadas, crisis primariamente generalizadas incluso se ha emple-
ado en estatus epilpticos 9. Carece tambin de metabolismo heptico,
no presenta interacciones y se elimina va renal. Presenta un rango
teraputico estrecho, permite alcanzar dosis estables en pocos das
(inicio 500 mg cada 12 horas, dosis mxima 3.000 mg/da).
INDUCTORES E INHIBIDORES
ENZIMTICOS
Las interacciones de los frmacos antiepilpticos con el tratamiento qui-

mioterapico pueden ser debidas a alteraciones farmacocinticas afectan-
do a absorcin, distribucin y metabolismo o farmacodinmicas por inter-
accin con el receptor sobre el que actan. La mayora de las interaccio-
nes significativas que encontramos entre citostaticos y antiepilpticos
son de tipo farmacocinetico por alteracin del metabolismo de los frma-
cos y de estas la mayora son debidas a el metabolismo compartido por el
citocromo P450. Diferentes frmacos pueden producir tanto aumentos
como inhibicin de de la actividad de este sistema enzimtico que conduz-
can a un tratamiento inefectivo o excesivamente toxico respectivamente.
El sistema oxidativo del microsoma heptico es el responsable del

metabolismo de la mayora de los frmacos. La oxidacin se produce
por la accin de una hemoprotena, el citocromo P-450 o CYP. Las mono-
noxigenasas citocromo P-450 son una familia de isoenzimas responsa-
bles del metabolismo de numerosas sustancias endgenas, contami-
nantes ambientales, sustancias carcingenas, as como frmacos de


estructura qumica muy diversa. Las CYP ms significativas para el

metabolismo de los frmacos antiepilpticos son el 3A4 (donde son
metabolizados ms del 50% de los frmacos), el 2C (8, 9,19) y en menor
proporcin 1A2 Y 2E1.
La induccin enzimtica aparece por aumento de la sntesis de enzimas

y no por activacin de las enzimas existentes. La induccin reduce las
concentraciones sricas del frmaco afectado y puede reducir sus
efectos teraputicos. La magnitud y la relevancia clnica de la induccin
enzimtica depende de factores como la edad, la gentica y los facto-
res ambientales, las dosis del inductor y la actividad farmacolgica de
los metabolitos. La induccin enzimtica tarda cierto tiempo en produ-
cirse, al que hay que aadir el tiempo necesario para alcanzar el nivel
estable del inductor y el inducido, as es un proceso ms lento que la
interaccin por inhibicin, siendo habitual que el efecto mximo tarde
de 1 a 3 semanas en observarse.
En el caso del CYP, las posibilidades de interacciones metablicas entre

frmacos son complejas ya que cada isoenzima puede metabolizar ml-
tiples sustratos y cada sustrato puede ser metabolizado por mltiples
isoenzimas y, a su vez, un inductor puede aumentar el metabolismo de
varios frmacos y un frmaco puede ser influido por varios inductores.
Las consecuencias de la induccin tambin dependen de la presencia

de metabolitos activos. Cuando la induccin aumento la formacin de
metabolitos inactivos, la consecuencia suele ser una disminucin de la
intensidad y/o duracin del efecto. Pero si el metabolito es activo, la
induccin puede aumentar la eficacia y/o la toxicidad del tratamiento.
La inhibicin enzimtica aumenta las concentraciones sricas del fr-

maco afectado y puede aumentar sus efectos teraputicos y txicos.
No obstante, si la va inhibida produce un metabolito activo, la disminu-
cin en la formacin del metabolito puede contrarrestar el aumento del
efecto clnico esperado.
Las consecuencias clnicas de la inhibicin enzimtica dependen de la

concentracin srica del inhibidor, su constante de inhibicin para la
163
C a p t u l o 9
enzima y la contribucin relativa de la va para eliminar el frmaco

afectado. Si la va inhibida es responsable de una pequea fraccin de
la aclaracin total del frmaco, el impacto de la interaccin sobre las
concentraciones sricas y el efecto clnico ser mnimo. Los efectos
de las interacciones inhibitorias suelen ser aparentes a las 24 horas de
aadir el inhibidor, aunque el efecto mximo depender del tiempo
necesario para que el inhibidor y el frmaco afectado alcancen el esta-
do de equilibrio.
En la siguiente tabla se muestran los principales isoenzimas P-450 y su

relacin con los antiepilpticos y antineoplsicos.
CYP SUSTRATO INDUCTOR INHIBIDOR

CYP 3A4 Carbamazepina, Carbamazepina, Midazolam, valproato
clonazepam, diazepam, fenitona, fenobarbital,
etosuximida, felbamato, felbamato, topiramato,
midazolam, fenobarbital, oxcarbazepina
tiagabina
Ciclofosfamida, Ciclofosfamida, Cisplatino,

docetaxel, etopsido, docetaxel, paclitaxel ciclofosfamida,
doxorrbucina, docetaxel, etoposido,
topotecan, palitaxel, paclitaxel, ifosfamida
vincristina, ifosfamida
CYP 2C8 Carbamazepina, Fenobarbital -

fenitona
Paclitaxel - Etopsido, tenipsido
CYP 2C19 Fenitona, valproato Fenitona, fenobarbital Felbamato, midazolam,

topiramato
Ciclofosfamida, Prednisona -
tenipsido
Las principales interacciones descritas en pacientes con tumores cere-

brales que resultan en disminucin (induccin enzimtica) de la eficacia
del tratamiento quimioterapiaco son:
Alcaloides de la vinca: son metabolizados por el CYP3A4 e inhiben su

actividad. La vincristina se estudio en pacientes con tumores cere-


brales que reciban o no antiepilpticos inductores enzimticos y en

los que reciban su aclaramiento sistmico y el rea bajo la curva
estn reducidos de forma significativa.
Taxanos: Los taxanos se metabolizan va CYP3A4 y CYP2C8. En un

estudio en glioblastoma multiforme con dosis cada tres semanas de
taxol en infusin de 96 horas, la mxima dosis tolerada fue de 140
mg/m2 en caso de no recibir frmacos antiepilpticos inductores
enzimticos y de 200 mg/m2 en caso contrario.
Campotecinas: Han sido los frmacos masa estudiados especial-

mente el irinotecan. Este se metaboliza va CYP3A4 y la administra-
cin concomitante de fenitoina reduce su rea bajo la curva en un
60%. El aclaramiento de topotecan tambin se ve alterado por el uso
de frmacos inductores enzimticos.
Metotrexate: El metotrexate se una a protenas plasmticas y es des-

plazado de ellas por frmacos como la fenitoina. A dosis convencio-
nales tiene poco metabolismo y su excrecin es mayoritariamente
renal pero a dosis elevadas se produce un aumento de sus metabo-
litos. Con este frmaco se ha descrito una reduccin de la supervi-
vencia libre de enfermedad para nios con leucemia linfoblstica
que reciben antiepilpticos inductores enzimticos aunque aun no
esta aclarado si ese efecto se debe a la induccin enzimtica.
De forma contraria podremos ver un aumento de la toxicidad en caso de

combinar frmacos quimioterpicos con frmacos antiepilpticos que
aumentan su concentracin (inhibicin enzimtica):
Acido valproico: es un potente inhibidor de las isoenzimas del cito-

cromo especialmente la CYP2C9 por lo que su administracin con
cisplatino, fotemustina o etoposido resulta en un aumento de la mie-
lotoxicidad por estos frmacos.
Fenobarbital: generalmente disminuye la toxicidad de los frmacos

citostaticos pero es capaz de aumentar la conversin de procarba-
cina a sus metabolitos activos y aumentar as la toxicidad.
165
C a p t u l o 9
En la siguiente tabla se resume la influencia de los antiepilpticos sobre

los diferentes efectos de los frmacos antineoplsicos, en primer lugar
los frmacos inductores (aquellos que reducen los niveles o los efectos
de los antienoplsicos) y en segundo lugar los frmacos inhibidores
(aumentan los niveles o los efectos de los antineoplsicos.
ANTIEPILPTICO ANTINEOPLSICO
FRMACOS INDUCTORES
Carbamazepina, fenitona Alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vindesina)
y fenobarbital Irinotecan, topotecan
Etopsido, tenipsido
Doxorrubicina, estreptozocina, metrotexate, prednisona
FRMACOS INHIBIDORES
Valproato Fotemustina, cisplatino, etopsido
Fenitoina y fenobarbital Ifosfamida, procarbacina
Tambin podemos observar el fenmeno inverso y ver reducida la acti-

vidad de frmacos antiepilpticos por la administracin de citostaticos
que puede resultar en la aparicin de crisis convulsivas. As las nitro-
soureas, el cisplatino, los alcaloides de la vinca, el etoposido y otros son
capaces de provoca r una reduccin significativa de los niveles plasm-
ticos de fenitoina. Los corticoides que frecuentemente se emplean para
el control del edema cerebral son tambin capaces de reducir los nive-
les plasmticos de fenitoina y resultar en la aparicin de crisis. De forma
completamente contraria el 5-fluorouracilo y sus anlogos orales, as
como el tamoxifeno son capaces de inhibir el CYP2C9 y aumentar la toxi-
cidad de la fenitoina en la administracin concomitante.
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167
C a p t u l o 1 0
SITUACIN ACTUAL DEL

TRATAMIENTO DE LAS CRISIS
EPILPTICAS EN ONCOLOGA
Vicente Valentn Maganto1

Maite Murillo Gonzlez 2
1
2
SERVICIO DE ONCOLOGA RADIOTERPICA
HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID
C a p t u l o 1 0
SITUACIN ACTUAL DEL TRATAMIENTO

INTRODUCCIN
La epilepsia es el trastorno neurolgico crnico severo ms frecuen-

te. Se caracteriza por la presencia de crisis convulsivas, que pueden
ser de diferentes tipos y comprende diversos sndromes aunque no
siempre es posible clasificar a los pacientes en uno concreto. Se esti-
ma que su prevalencia se encuentra en torno a un 5-10 por 1.000 y
afecta aproximadamente al 3% de la poblacin en algn momento de
su vida. Su incidencia vara con la edad y es ms alta en nios, des-
ciende en los adultos y vuelve a incrementarse a partir de los 65 aos.
Aunque la mayora de los individuos tiene buen pronstico, se contro-
lan con un solo frmaco y en muchos casos remite, sin embargo hasta
un 30% de los pacientes desarrollan epilepsia refractaria y precisan
una combinacin de frmacos antiepilepticos (FAE) e incluso ciruga o
implante.
En los ltimos aos se han introducido varios frmacos antiepilepticos

nuevos, que generalmente se emplean como monoterapia de segunda
lnea o en tratamiento combinado con los frmacos tradicionales (espe-
cialmente fenobarbital, fenitona, carbamazepina y valproico). Los nue-
vos frmacos tratan de ofrecer una alternativa a los pacientes refracta-
rios al tratamiento, y pretenden evitar algunas desventajas de los fr-
macos clsicos, como semivida muy corta que obliga a varias tomas
diarias, efectos indeseables sobre el SNC, frecuentes y graves reaccio-
nes idiosincrsicas que obligan a la necesidad de realizar controles
plasmticos y por ltimo interacciones medicamentosas, tanto por
induccin como inhibicin enzimtica, que limitan la politerapa.
El consumo de FAE creci entre el ao 2001 y el ao 2002 un 10% en

envases y un 34% en importe dentro del Sistema Nacional de Salud,
destacando la gabapentina que se encuentra entre los frmacos que
ms han aumentado su consumo en el mismo periodo (40% en envases).
171
C a p t u l o 1 0
En concreto en la CAM entre el ao 2002 y el 2004 se ha incrementado

el consumo de todos los FAE un 83% salvo de tiagabina y vigabatrina
que son los menos utilizados.
Los nuevos FAE poseen diversos mecanismos de accin, distintas

caractersticas cinticas y dinmicas, y diferentes indicaciones apro-
badas, algunas no relacionadas con la epilepsia, lo que probablemente
condiciona formas de utilizacin y prevalencia de uso muy diferentes.
Por tratarse de un conjunto de frmacos tan heterogneos tambin
existen diferencias en su perfil de seguridad que en algunos no est del
todo establecido. (Tabla 1)
Tabla 1.
Caractersticas de los nuevos FAE
INDUCTOR INHIBIDOR % UNIN AJUSTE EN AJUSTE EN

ENZIMATICO ENZIMATICO PROTENAS I. RENAL I. HEPTICA
Gabapentina - - - S -
Lamotrigina - - 55 - S
Levetiracetam - - - S -
Oxcarbazepina Leve CYP3A - 40 S -
Toporimato - - 15 S -
Pregabalina - - - S -
Vigabatrina - - - S -
MECANISMO DE ACCIN DE LOS FAE
Las crisis epilpticas son episodios limitados en los que se altera la fun-
cin cerebral causados por una actividad anormal y excesiva de grupos
de neuronas corticales. La activacin neuronal viene dada por el poten-
cial de membrana y este depende de las concentraciones de iones en el
espacio intra y extracelular, y del flujo de los mismos a travs de la mem-
brana. Simplificando, las crisis se originan ante un desequilibrio entre
los procesos excitadores e inhibidores.
En el sistema nervioso central el glutamato es el ms importante entre los

neurotrasmisores excitadores y el cido gamma-aminobutirico (GABA)
entre los inhibidores. Cada uno de ellos tiene receptores especficos que


cambian de configuracin cuando el glutamato o el GABA o cualquier

agonista se une con ellos. Esto supone la apertura o cierre de distintos
canales inicos que originan intercambio de iones entre los espacios
intra y extracelular alterando el potencial de membrana. Los FAE clsi-
cos actan bsicamente sobre los canales inicos de sodio o calcio
dependiendo del voltaje. As actan como inhibidores de la excitacin
neuronal bloqueando los canales del Na+ (carbamacepina, fenitona, val-
proato), de Ca++ (etosuximida, valproato) o potenciando la inhibicin epi-
leptogena por accin directa GABA-rgicas (fenobarbital, primidona,
benzodiacepina).
Sin duda, una de las principales virtudes de los nuevos FAE es haber
sido diseados de forma ms racional, siguiendo las nuevas hiptesis
sobre los mecanismos bsicos de la epilepsia. Los nuevos FAE han pre-
tendido una accin ms marcada sobre los principales neurotrasmiso-
res, favoreciendo la accin del GABA a distintos niveles (anlogos, inhi-
bidores de la recaptacin y de la degradacin) o mediante efecto anti-
glutaminrgico. No obstante, en general actan a varios niveles y con
mecanismos todava parcialmente conocidos.
DESCRIPCIN DE LOS NUEVOS FAE
Uno de los principios bsicos del tratamiento de las epilepsias es que

los FAE escogidos deben ser los indicados para el sndrome concreto, o
en su defecto, tipo de crisis que presenta el paciente. Adems, debe
tenerse en cuenta la edad, si hay enfermedades u otros tratamientos
mdicos asociados y el perfil de efectos adversos del frmaco.
El tratamiento inicial siempre ha de ser con monoterapia, con dosis len-

tamente ascendentes hasta alcanzar un control total de la crisis o la
aparicin de efectos adversos, de esta manera el 47% de los pacientes
permanece libre de crisis a largo plazo. Aproximadamente un 13% de los
pacientes que no se controlan con la monoterapia inicial lo har con un
segundo FAE en monoterapia o incluso con un tercero (1%). Un 30% de
los pacientes no controlados con monoterapia se beneficiarn del uso
simultneo de dos FAE. Pero existe un 30% de pacientes con epilepsia
173
C a p t u l o 1 0
farmacorresistente que no se controlan tras probar varios regmenes de

politerapia. Dicho de otra forma, slo el 11% de los pacientes que no res-
ponden al primer FAE ensayado llegan a quedar asintomticos.
Se dispone de una amplia experiencia en el uso de los FAE clsicos,

especialmente de los cuatro de mayor importancia (fenobarbital, fenito-
na, carbamazepina y valproato). Casi todos ellos muestran una eficacia
similar en el control de las crisis parciales y generalizadas, salvo el feno-
barbital. Hay estudios que consideran a la carbamazepina como ligera-
mente superior para el control de las crisis parciales complejas.
Frmacos de uso menos extendido como la etoxusimida slo estn indi-
cados para el control de las ausencias tpicas y el valproato es de elec-
cin en las crisis y epilepsias mioclnicas, y en las ausencias, adems
de emplearse en otras epilepsias generalizadas y parciales.
El principal problema que presentan gran parte de los frmacos clsi-

cos, aparte de que exista un grupo de pacientes farmacorresistentes,
se debe a sus caractersticas farmacocineticas: ejercen una fuerte
induccin/inhibicin del sistema citocromo P450 (dificultades de mane-
jo de otros medicamentos y FAE concomitante) y se unen en gran medi-
da a las protenas plasmticas, por lo que habitualmente precisan de
monitorizacin de los niveles plasmticos. Adems hay que vigilar
potenciales reacciones adversas hematolgicas, hepticas y cutneas,
y pueden tener efectos adversos importantes sobre SNC y otros siste-
mas (alteraciones hormonales, ovario poliqustico relacionado con val-
proato, osteoporosis, etc.). (Tablas 2 y 3)
Tabla 2.
Problemas clnicos FAE clsicos.
Ineficacia en un 20-30% de pacientes. Interaccin por:

Semivida corta. Inhibicin enzimtica:
Efectos secundarios sobre SNC. valproato
Frecuentes e intensas reacciones Induccin enzimtica:
idiosincrticas. fenitoina
Determinacin frecuente de niveles sricos. carbamazepina
fenobarbital
primidona


Tabla 3.
Condiciones ideales de un nuevo FAE.
Ms eficaz que los existentes. Sin efectos secundarios sobre el SNC.

til en todo tipo de crisis y en el dolor Que no precise controles analticos ni
neuroptico. niveles sricos.
Mecanismo de accin conocido y Sin interacciones farmacolgicas.
especfico. Que no pierda eficacia con el uso continuado.
Semivida larga (una o dos dosis/da). Sin problemas al ser retirado.
Bien tolerado y sin efectos teratgenos. Que sea barato y asumible por el SSP.
Con el objetivo de disminuir estas desventajas y ofrecer una alternativa a ese

grupo de pacientes que no se controla con la monoterapia inicial, se han des-
arrollado los nuevos FAE. Dado que las epilepsias de ms difcil control suelen
ser las focales, su indicacin principal aparece como coadyuvante en este
grupo de pacientes refractarios. Posteriormente algunos FAE han demostrado
tener un espectro de accin ms amplio. Sus principales cualidades son una
farmacocintica ms idnea y la escasa unin a protenas, con lo que se faci-
lita su empleo conjunto con otros frmacos. Tambin son menos frecuentes
las reacciones idiosincrsicas graves y no es precisa una monitorizacin de
niveles, ni de parmetros hematolgicos o hepticos.
En este captulo se revisan los nuevos FAE comercializados, describiendo

brevemente sus caractersticas farmacolgicas, mecanismo de accin, efi-
cacia teraputica, efectos adversos e indicaciones en el tratamiento de la
epilepsia aunque algunos de los nuevos FAE se emplean en el dolor neuro-
ptico, profilaxis antimigraosas, neurotoxicidad por quimioterapia y tras-
tornos psiquitricos.
VIGABATRINA (SOBRILEX) (VGT)
Caractersticas
Es una molcula anloga del GABA. Inhibe de manera selectiva e irreversible
la GABA transaminasa (encargada de metabolizar GABA) por lo que aumenta
la concentracin de GABA cerebral disponible para la accin inhibidora. La
absorcin oral es rpida con una semivida entre 4-8 horas, no se une a prote-
nas plasmticas y se elimina casi sin modificar en orina. La nica interaccin
conocida es con la fenitona disminuyendo sus niveles plasmticos.
175
C a p t u l o 1 0
Indicaciones
Aunque ha sido un frmaco ampliamente empleado en epilepsias par-
ciales refractarias, su uso actualmente queda casi restringido al trata-
miento de los espasmos infantiles (Sndrome de West). Empleado en
monoterapia ha demostrado igual eficacia que la ACTH, especialmente
en los pacientes con Sndrome de West secundarios a esclerosis tube-
rosa. No debe utilizarse en pacientes con crisis de ausencia o miclni-
cas ya que puede empeorarlas.
Reacciones adversas
Su principal efecto secundario, que ha limitado su uso, es el riesgo de pr-
dida del campo visual que sucede en el 17-40% de los pacientes. Suele
comenzar tras varios meses del inicio de tratamiento y supone una restric-
cin concntrica del campo visual que afecta preferentemente a los cam-
pos nasales, difcil de detectar por ello hasta que el dficit es severo. Por
consejo de la Agencia Espaola del Medicamento en el ao 2000, se
deben realizar campimetras peridicas de control en todos los pacientes
(cada 6 meses) a lo largo de todo el tratamiento, con objeto de detectar
precozmente alteraciones antes de que lleguen a ser sintomticas, lo que
resulta muy difcil en nios pequeos o con retraso psquico. En el caso
del Sndrome de West hay que intentar retirar lentamente el tratamiento
con Vigabatrina pocos meses despus de lograr el control de la crisis.
Otros efectos secundarios son aumento de peso, depresin y psicosis.
Dosificacin
En adultos la dosis inicial es de 500 mg/da con incrementos de 500 mg
cada 1-2 semanas hasta alcanzar los 2 gr/da, con una dosis mxima de
4 gr/da, repartidos en dos tomas diarias. En los nios 40-50 mg/kg/da,
con aumentos hasta alcanzar los 75-100 mg/kg/da.
La suspensin del frmaco debe hacerse siempre de forma gradual.
LAMOTRIGINA (LAMICTAL) (LTG)
Caractersticas
Es un compuesto feniltriacnico. Acta bloqueando canales de sodio
dependientes de voltaje (como fenitona y carbamacepina) pero, sobre


todo, en clulas depolarizadas, con lo que altera escasamente la activi-

dad fisiolgica elctrica normal. A mayores concentraciones acta
sobre los canales de calcio disminuyendo la liberacin de glutamato.
Farmacocintica
Se absorbe rpidamente y la unin a protenas plasmticas es del 55-
60%. S metaboliza por glucoronizacin heptica y su semivida (24-35
horas) se ve muy influida por otros frmacos (14 horas con inductores
como PTH y CBZ o hasta 70 horas cuando se administra con cido val-
proico VPA). No precisa ajuste de dosis en insuficiencia renal y s en
heptica. No altera la eficacia de los anticonceptivos orales aunque
stos pueden hacer necesario incrementar la dosis del frmaco.
Indicaciones
Inicialmente indicada como tratamiento coadyuvante de crisis parcia-
les en nios, adultos y en el Sndrome de Lennox-Gastaut, despus su
uso se ha ampliado como monoterapia en la epilepsia del adulto. Ha
mostrado eficacia en controlar tanto crisis parciales como generaliza-
das (eficacia similar a DPH y CBZ en ensayos comparativos en monote-
rapia con mejor tolerancia). La respuesta a LTG es especialmente buena
en algunas epilepsias generalizadas, sobre todo en las ausencias y cri-
sis atnicas. Su asociacin con VPA puede ser muy til en el control de
epilepsias de ausencias y mioclnicas generalizadas.
Reacciones adversas
En cuanto a los efectos adversos es un frmaco con escaso efecto
sedante y sobre la funcin cognitiva en comparacin con otros FAE. La
accin sobre SNC implica la posibilidad de cefalea, mareo, ataxia, diplo-
pia (potenciada con la administracin conjunta de CBZ). Otros efectos
son de tipo gastrointestinal (anorexia, nauseas...). Aproximadamente un
10% de los pacientes desarrolla rash cutneo, que puede ser muy grave
entre el 1/1.000 y 1/10.000 con riesgo potencial para la vida (Sndrome de
Stevens-Johnson y necrolisis epidrmica txica). Suele aparecer en las
primeras 8 semanas de tratamiento y desaparece al retirar el frmaco. El
riesgo de presentar erupcin se asocia a la administracin de dosis ini-
ciales elevadas o con un escalado de dosis rpido de LTG y a la adminis-
tracin concomitante de VPA. El riesgo de erupciones cutneas graves
177
C a p t u l o 1 0
es mayor en nios y en mujeres. Adems el rash tambin se ha comuni-

cado como parte de un sndrome de hipersensibilidad asociado con un
patrn variable de sntomas sistmicos, incluyendo fiebre, linfadenopa-
tia, edema facial y alteraciones hematolgicas (incluso agranulocitosis)
y hepticas. Por estos motivos, ante la aparicin de una erupcin en un
paciente en tratamiento con lamotrigina, independientemente de su
edad, se debe realizar rpidamente una evaluacin y retirar el frmaco
inmediatamente a menos que de una forma clara la erupcin no est
relacionada con el mismo.
No altera significativamente los niveles de otros FAE pero su meta-

bolismo se ve acelerado en presencia de FAE inductores (PTH, CBZ,
PB, Primidona) y su semivida se prolonga mucho cuando se adminis-
tra con VPA (potente inhibidor del citocromo P450), por lo que cuan-
do se utilicen asociados, su dosis debe reducirse e introducirse ms
despacio.
Dosificacin
La dosis inicial es de 2 mg/kg/da en dos tomas. Se sube gradual y len-
tamente cada dos semanas hasta llegar a una dosis de mantenimiento
de 5-15 mg/kg/da. Cuando se asocia al valproato se debe iniciar el tra-
tamiento con 0,2 mg/kg/da, con incrementos cada dos semanas de 0,5
mg/kg/da hasta una dosis de mantenimiento de 1-5 mg/kg/da.
GABAPENTINA (NEURONTIN) (GPT)
Caractersticas
Es una molcula anloga del GABA aunque su efecto teraputico no se
produce como agonista gabargico y no se conoce bien su mecanismo
de accin.
Farmacocintica
La absorcin oral es rpida y la biodisponibilidad es dosis dependiente
aunque no de manera lineal con dosis a partir de 1.800 mg/da por una
saturacin en su absorcin intestinal. No se une a protenas plasmticas
ni produce induccin o interaccin de los enzimas microsomales hepti-
cos. La excrecin es renal y en caso de insuficiencia renal requiere ajus-


te de dosis. Entre sus indicaciones estn el empleo como monoterapia o

tratamiento aadido en crisis parciales o secundariamente generalizada
en adultos y nios a partir de 12 aos, y como politerapia en nios a partir
de 3 aos. No es eficaz en crisis generalizada. La experiencia clnica acu-
mulada a lo largo de varios aos indica que el beneficio se obtiene con
dosis ms altas (1.200 mg/da-3.600 mg/da) que las utilizadas en los ensa-
yos clnicos iniciales.
Reacciones adversas
Los efectos adversos son escasos y dosis dependientes: somnolencia,
mareo, ataxia e incremento de peso. No se han descrito reacciones
adversas graves ni idiosincrsicas. Por tanto, es un frmaco con unas
caractersticas farmacocinticas ideales, ausencia de interaccin con
otros frmacos, escasos efectos secundarios pero con una eficacia
modesta como antiepilptico. En los ltimos aos se ha convertido en el
FAE con la mayor comunicacin de reacciones adversas, pero este
hecho esta directamente asociado a ser el FAE de mayor consumo, al
estar ligada su autorizacin a su uso como frmaco en el dolor neuro-
ptico. Las reacciones ms comunicadas han sido correspondientes a
alteraciones en el SNC, seguidas de psiquitricas y cutneas.
Dosificacin
En adultos la dosis media recomendada oscila entre 900 y 1.200 mg/da,
en tres tomas diarias. La dosis mxima puede llegar hasta los 3.600
mg/da. En los nios las dosis de mayor eficacia teraputica esta 30-60
mg/kg/da.
Dolor neuroptico
La gabapentina forma parte de los frmacos utilizados como adyuvan-
tes analgsicos en el dolor neuroptico, lacinante o tipo tic. Debera
aadirse a los antidepresivos triciclicos para el alivio del dolor neurop-
tico, que no ha podido ser completamente aliviado despus de 4 a 8
semanas de dosis plenas de estos frmacos. Los FAE pueden ser usa-
dos solos en aquellos pacientes que no pueden tolerar tratamiento con
antidepresivos y en aquellos que sufren convulsiones mioclonicas
secundarias a opioides. La GPT ha sido aprobada para el control de las
neuropatias por diabetes y la neuropatia postherptica. Algunos clni-
179
C a p t u l o 1 0
cos inician el tratamiento coanalgsico con GPT de forma precoz en el

dolor neuroptico asociado al cncer, debido a sus bajos efectos
secundarios y a su fcil modificacin al alta de las dosis cuando se
compara con antidepresivos tricclicos. La mayora de los trabajos
muestran que es un frmaco rpido, menos txico, pero menos efectivo
(40% de respuestas) que los antidepresivos tricclicos (60% de respues-
ta). En trabajos randomizados recientemente publicados, donde se
compara la asociacin de opioides con GPT frente a opioides ms pla-
cebo, se observa una mejora limitada global, pero significativa en un
subgrupo de pacientes con dolor neuroptico y cncer. En la revisin de
la Cochrane del 2005 sobre la GPT muestra que no tiene indicacin en
el dolor agudo, que es efectiva para algunos tipos de dolor neuroptico,
pero existe la necesidad de ms estudios de calidad en relacin de la
efectividad de los FAE en el dolor neuroptico asociado con cncer.
El mecanismo de accin analgsica de la GPT actualmente aceptado, es que

se une a los canales del calcio neurona-especficos. Anticonvulsivantes
anteriores como la carbamacepina y el cloracepam son tambin bloqueado-
res de los canales del calcio y se han mostrado capaces de disminuir los sn-
tomas neuropticos. La dosificacin de la carbamacepina debera iniciarse
a 100 mg/dos veces al da, incrementndose gradualmente hasta que exis-
tan niveles teraputicos documentados en sangre con una monitorizacin
peridica de los recuentos sanguneos, debido a la rara incidencia del efec-
to secundario idiosincrsico como la supresin de la mdula sea. El clora-
cepam es un frmaco particularmente til en los pacientes con dolor neuro-
ptico y ansiedad o mioclonas por uso de opioides. La feniotina es el nico
FAE que puede ser utilizado en un paciente que no puede utilizar la va oral
para la administracin de coanalgsicos y tiene la ventaja de alcanzar nive-
les teraputicos dentro de las primeras 24 a 48 horas.
TOPIRAMATO (TOPAMAX) (TPM)
Caractersticas
Es un sulfamato derivado de la D-fructosa. Tiene mltiples mecanismos
de accin: bloquea canales de sodio y calcio dependientes del voltaje,
refuerza la actividad del GABA y es un antagonista glutaminrgico. Es,
adems, inhibidor de la anhidrasa carbnica.


Farmacocintica
La absorcin oral es rpida y la unin a protenas muy baja (menor del
15%). Apenas hay metabolismo heptico y el 80% se elimina por orina
sin modificar. Su semivida es de 20-30 horas. Precisa ajuste de dosis en
la insuficiencia renal. Disminuye los niveles de digoxina y estradiol, por
lo que s se administra con anticonceptivos orales estos deben conte-
ner al menos 50 microgramos de estradiol (igual que cuando se admi-
nistran PTH o CBZ). Probablemente esta ltima interaccin es poco sig-
nificativa con dosis menores de 200 mg/d.
Indicaciones
Es un frmaco de amplio espectro. Se emplea como monoterapia en
adultos y nios mayores de 11 aos. Est indicado como adyuvante para
el control de las crisis parciales o generalizadas en nios y adultos, y en
las crisis del Sndrome de Lennox.
Reacciones adversas
La mayora de los efectos adversos aparecen en las 6-8 semanas des-
pus del inicio del tratamiento y guardan relacin con la dosis inicial y
la velocidad de ascenso. Los ms frecuentes son prdida de peso (20-
30%) y anorexia, y efectos sobre SNC (cefalea, nistagmo, temblor, som-
nolencia con dificultad del lenguaje en los adultos, depresin). Otros
efectos son parestesias y formacin de clculos renales (1,5% sobre
todo en pacientes con antecedentes de nefrolitiasis por lo que se debe
valorar su empleo en estos casos), anhidrosis, hipertermia, miopatia y
glaucoma.
Debemos remarcar que existe un sndrome conocido en pacientes que

estn recibiendo este frmaco, consistente en miopa aguda asociada
con glaucoma secundario de ngulo cerrado, comunicado tanto en
adultos como en nios. Los sntomas incluyen un cuadro agudo de dis-
minucin de la agudeza visual y/o dolor ocular, que generalmente se
presenta en el primer mes de tratamiento. Los hallazgos oftalmolgicos
pueden incluir miopa, estrechamiento de la cmara anterior, hiperemia
ocular y aumento de la presin ocular pudindose acompaar o no de
midriasis. La alteracin estructural que da origen a este cuadro es un
edema supraciliar, que provocara un desplazamiento anterior del cris-
181
C a p t u l o 1 0
talino e iris, causando glaucoma de ngulo cerrado y alteraciones en el

ndice de refraccin. Por tanto, en caso de aparicin de alteraciones
visuales y/o oculares en pacientes con topiramato, se recomienda la
rpida retirada del mismo, realizar una valoracin y control clnico ade-
cuados y en caso necesario adoptar las medidas adecuadas para redu-
cir la presin intraocular.
La oligohidrosis es una reaccin adversa conocida, especialmente en

nios, a travs de la experiencia post-comercializacin y figura en ficha
tcnica con una frecuencia <1/1.000. Sin embargo, la hipertermia que
puede encontrarse en relacin con los problemas de sudoracin no
estn descritos y son frecuentes.
Interacciones
Administrado conjuntamente con FAE inductores (PTH, CBZ, PB) debe-
mos incrementar la dosis de TPM casi al doble. Incrementa los niveles
y toxicidad de la PTH.
Dosificacin
En adultos la dosis inicial es de 25-50 mg/da, repartida en dos tomas.
Tras incrementos semanales o quincenales de 25-50 mg/da, se llega a
la dosis de mantenimiento recomendada de 400-1.000 mg/da. En nios,
se comienza con una dosis de 1 mg/kg/da, hasta llegar en aumentos
bisemanales a 10 mg/kg/da.
LEVETIRACETAM (KEPPRA) (LEV)
Caractersticas
Su molcula es muy similar al piracetam. El mecanismo de accin, toda-
va poco conocido, no se parece al de otros FAE.
Farmacocintica
Por va oral se absorbe muy rpidamente y la biodisponibilidad es del
100%. Apenas se une a protenas plasmticas y el metabolismo es renal,
por lo que la dosis debe ser menor en caso de insuficiencia renal. No
interacciona con otros FAE ni la mayora de frmacos.


Indicaciones
Es uno de los ltimos FAE comercializados en Espaa. Est indicado
como adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales con o sin gene-
ralizacin en los adultos y adolescentes mayores de 16 aos. Hay estu-
dios recientes que muestran eficacia en epilepsias generalizadas y su
empleo en nios, aunque todava no esta indicado para esos usos.
Reacciones adversas
Los efectos secundarios ms habituales son somnolencia, cefalea, astenia
y cuadros catarrales (no debidos a neutropenia). Se pueden producir alte-
raciones del comportamiento (agitacin, irritabilidad, ansiedad, depresin)
al inicio del tratamiento hasta en un 13% y en muy raros casos cuadros psi-
cticos. Se han descrito un nmero mnimo de reacciones adversas graves,
y cuando aparecen es en mujeres (67%) con una edad media de 39 aos.
OXCARBAZEPINA (TRILEPTAL) (OXC)
Caractersticas
Es un cetoderivado de la carbamazepina. El mecanismo de accin es simi-
lar al de esta, bloqueando canales de sodio dependientes de voltaje.
Aparece como un frmaco alternativo a la carbamazepina, con menos
efectos adversos e igual eficacia.
Farmacocintica
La biodisponibilidad por va oral es alta e inmediatamente se convierte en un
metabolito activo MHD (un 10-monohidroxi derivado) que se une en un 40%
a protenas plasmticas. Su metabolismo es heptico, tiene escasa capaci-
dad inhibidora del sistema citocromo P450 pero induce a un subgrupo enzi-
mtico de este sistema, el CYP3A, involucrado en el metabolismo de los anti-
conceptivos orales, por lo que deben administrarse compuestos con un con-
tenido estrognico alto (mayor de 50 microgramos de estradiol) para evitar
fallos en la eficacia del anticonceptivo. A diferencia de la CBZ no autoindu-
ce su metabolismo. Precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal.
Indicaciones
La oxcarbazepina est indicada para el tratamiento de las crisis parcia-
les con o sin generalizacin secundaria, ya sea como monoterapia o
183
C a p t u l o 1 0
frmaco aadido. En estudios comparativos con carbamazepina, fenito-

na o valproico no ha mostrado diferencias en cuanto a eficacia.
Reacciones adversas
Los efectos secundarios ms frecuentes son dosis dependientes y afec-
tan bsicamente al SNC (sedacin, ataxia, diplopia, nauseas..). No pro-
duce leucopenia ni alteracin de otros parmetros hematolgicos, pero
si se incrementa el riesgo de hiponatremia frente a la carbamazepina,
sobre todo en ancianos. Este efecto est descrito en su ficha tcnica y
en ella se indica que generalmente se normaliza cuando se interrumpe
el tratamiento o se trata al paciente de manera conservadora. Por tanto
en pacientes con un trastorno renal preexistente asociado con niveles
bajos de sodio, y en los que reciben tratamiento concomitante con fr-
macos que reducen los niveles del sodio (diurticos, desmopresina) as
como AINEs, se recomienda medir los niveles sricos de sodio antes de
iniciar el tratamiento, aproximadamente a las dos semanas, y luego a
intervalos mensuales durante los 3 primeros meses o con una mayor
frecuencia si se considera adecuado. Estos controles tambin deben
realizarse en los pacientes que estando con oxarbazepina inicien trata-
miento con medicamentos que disminuyan los niveles de sodio y debe
prestarse especial atencin en los ancianos. En los pacientes con insu-
ficiencia cardiaca y fallo cardiaco se debe controlar regularmente el
peso, y en caso de retencin de lquidos o empeoramiento de la enfer-
medad cardiaca deben monitorizarse los niveles de sodio. Tambin
estn descritas arritmias y trastornos de la conduccin. Las reacciones
cutneas de hipersensibilidad son mucho menos frecuentes y, en teo-
ra, solo se producen en un tercio de los pacientes que ya la han pre-
sentado a la carbamazepina.
PREGABALINA (LYRICA) (PGBB)
Caractersticas
La pregabalina, al igual que su predecesor gabapentina, es un anlogo
del GABA, el principal neurotrasmisor con funcin inhibitoria del SNC.
Estructuralmente se trata de una modificacin qumica del mismo, el
(S)-3-isobultilgaba, el nico ismero farmacolgicamente activo.
Aunque se trata de un anlogo GABA no se liga al receptor ni es capaz


de desarrollar acciones gabargicas. El mecanismo de accin por el

que se desarrolla su accin farmacolgica, est basado en su capaci-
dad de ligarse a la fraccin subunidad proteica de los canales del
Calcio voltaje dependiente en el SNC. La unin a estos ligandos a nivel
perifrico (msculo cardiaco, hgado, bazo, pulmones y pncreas) es
irrelevante a dosis teraputicas por lo que sus efectos adversos a estos
niveles son inapreciables. Sin embargo, a nivel del SNC su afinidad por
la subunidad proteica puede ser mayor que la gabapentina.
El efecto analgsico est firmemente ligado a esta unin entre el frma-

co y la subunidad alfa-2-delta, ya que produce una modulacin de la
entrada del calcio a travs de estos canales y como consecuencia una
disminucin de la liberacin de neurotrasmisores excitadores como
glutamato, noradrenalina y sustancia P que, por aadidura, se traduce
en una disminucin de la excitabilidad neuronal patolgica o anmala
en distintas reas del SNC relacionadas con patologas como dolor neu-
roptico, epilepsia y ansiedad.
Farmacocintica
La PGBB se absorbe rpidamente por va digestiva con una Cmax de 1
hora tras la administracin oral, consiguiendo el estado de equilibrio
en 24-48 h. La biodisponibilidad es del 90% y la semivida es de 6,3 h.
Todos estos perfiles se mantienen estables aunque se varen las dosis
diarias y su farmacocinetica es altamente predecible y lineal, con baja
variabilidad interindividual. Adems el perfil concentracin/tiempo es
el mismo si las dosis se administran dos o tres veces al da. No se une
a protenas plasmaticas y no se metaboliza en hgado por lo que no se
producen interacciones farmacolgicas a estos niveles. El 98% de la
PGBB circulante se elimina inalterada en orina. Esto condiciona que
las dosis administradas deben ser modificadas en caso de insuficien-
cia renal. No est establecido la seguridad y eficacia en nios meno-
res de 12 aos y embarazadas. En el anciano no hay tener considera-
ciones especiales.
Reacciones adversas
Tomando como referencia los estudios controlados con placebo, los
efectos adversos ms frecuentes han sido: mareos (30%), somnolencia
185
C a p t u l o 1 0
(23%), edema perifrico y sequedad de boca. Otros, como cefaleas e

infecciones concomitantes son similares al grupo placebo. Se advierte
un comportamiento dosis dependiente, por lo que es posible deducir
una mejora del efecto adverso al disminuir la dosis sin tener que aban-
donar el frmaco. Pese a todo un 12% de los enfermos tienen que aban-
donar el tratamiento.
No existe interaccin con otros frmacos y como nica prevencin su

uso simultneo con oxicodona y lorazepam, puede potenciar los efectos
motores, cognitivos o sedantes de aquellos, as como potenciar los
efectos del alcohol. Por otra parte, se ha descrito ganancia de peso
moderada, siendo tambin dosis dependiente. Este dato debe tenerse
en cuenta en donde pueda representar un problema como son los
pacientes diabticos.
Dosificacin
El rango de dosis es de 150-600 mg/da. En el dolor, la dosis inicial es de
150 mg/da en dos tomas, el incremento es cada 3-7 das hasta un mxi-
mo de 600 mg/da. Existen algunas experiencias, que en funcin de la
edad, tipo de dolor, medicacin previa inician la titulacin con dosis
bajas desde 50 mg/da con escalada ms lenta. En la epilepsia la titula-
cin es similar comenzando con 150 mg/da y en funcin de la respues-
ta y tolerabilidad llegar a 300 mg/da. La interrupcin del tratamiento,
tanto en la epilepsia como en el dolor neuroptico, debe hacerse de
forma gradual en un plazo no menor a una semana.
Dolor Neuroptico
La PGB es el primer FAE que se ha estudiado desde el desarrollo de la
molcula buscando su implicacin en dolor. Su perfil farmacocintico,
tanto por su rapidez de accin y su vida media prolongada, permiten
mejorar el perfil de sus predecesores, que requeran largos periodos de
titulacin para conseguir los efectos teraputicos, y en muchos casos
precisaban la dosificacin triple diaria.
PGB se ha mostrado efectivo en varios modelos clnicos de dolor neurop-

tico en humanos. Tanto en la neuralgia postherptica como en la neuropa-
ta diabtica PGB ha demostrado una eficacia superior a placebo a partir


de dosis de 150 mg diarios. Este efecto es progresivo y dependiente de las

dosis, de tal manera que dosis de 600 mg/da manifiestan un marcado efec-
to analgsico. Pero hay que destacar que los efectos secundarios siguen
de forma paralela la misma curva, de tal forma que con dosis altas es
mucho ms frecuente la aparicin de efectos secundarios. Sin embargo en
aquellos pacientes que toleran bien el frmaco, estas dosis no se manifies-
tan txicas, no interfieren con otros frmacos, se eliminan totalmente por
orina sin secuelas ni residuos, lo que hace posible llegar a ellas sin asumir
mas riesgos. Siempre segn respuesta individual, la dosis se debe mante-
ner durante algunos das para explorar su eficacia, pero debe considerar-
se que la dosis media efectiva en todos los estudios efectuados en estos
pacientes se cifra en 450 mg. Por tanto, el rango entre 300 mg y 600 mg dia-
rios, implican la efectividad ptima. Los efectos secundarios, si aparecen,
marcarn el limite de la dosis recomendable y el balance beneficio/seguri-
dad debe imperar para conseguir la mejor calidad de vida de los pacientes
tratados con PGB, siempre con una individualizacin y personalizacin de
cada tratamiento. La analgesia y la mejora del rea del sueo producen en
los pacientes una importante percepcin de mejora, tanto en su sintomato-
loga como de su calidad de vida, hasta el punto de que hasta el 80% de los
pacientes incluidos en todos los ensayos clnicos manifestaron algn tipo
de mejora con el tratamiento; este hecho concuerda con la alusin que se
hace de la baja variabilidad interpacientes comparada con otros FAE.
De todo lo expuesto se deduce que las indicaciones de PGB son amplias.

Su principal indicacin seria el dolor neuroptico perifrico, siendo sus
patologas dianas la neuralgia postherptica, neuralgia diabtica, neuro-
patas txicas por frmacos y etlicas, las metablicas y las carenciales,
las neuralgias funcionales, las compresiones nerviosas y las lesiones ner-
viosas perifricas, siendo necesario esperar las experiencias en marcha.
DISCUSIN
VALORACIN DE LOS NUEVOS FAE
Los viejos FAE han demostrado ser muy efectivos logrando, cuando se
usan de forma apropiada, el control completo de las crisis en aproxima-
187
C a p t u l o 1 0
damente dos tercios de los pacientes. Sin embargo, la necesidad de

nuevos FAE, no se circunscribe solamente a ese tercio de pacientes con
crisis rebeldes, sino que tambin se intenta corregir los importantes pro-
blemas de tolerancia y seguridad que provoca su uso continuado.
Cuando se inicia un tratamiento antiepileptico, la eleccin de un FAE se

hace en funcin del tipo de crisis, con independencia de su etiologa y,
en muchas ocasiones, a esto se aade un importante componente de
preferencia personal. Actualmente, se est produciendo un claro cam-
bio de mentalidad, y se prefiere la monoterapia sobre la politerapia, se
opta por criterios ms racionales y se valora no solo el control clnico,
sino tambin que la calidad de vida del paciente mejore.
Con fines teraputicos y valorando el pronstico a largo plazo, los

pacientes epilpticos se pueden dividir en cuatro grupos:
El primer grupo (un 30%) padece una epilepsia leve, autolimitada,

que suele remitir en poco tiempo.
El segundo grupo (otro 30%) tiene crisis que se controlan bien con
los FAE clsicos y que en un plazo de pocos aos estarn curados.
El tercero, padece una epilepsia crnica con respuesta incompleta a
los FAE, aunque se utilicen en politerapia y con periodos de remisin
ms o menos largos (20%).
Por ltimo, el 20% restante, incluye aquellos pacientes crnicos con
escasa respuesta a la medicacin, con pocas remisiones y con mala
calidad de vida.
En los dos primeros grupos, los ataques se tratan fcilmente con los frma-
cos clsicos, y serian candidatos a los nuevos FAE los dos ltimos, en los
que la mayora de los pacientes sufren crisis parciales complejas, o ataques
generalizados atnicos como sucede en el sndrome de Lennox-Gastaut.
En un principio, los nuevos FAE se aconsejan como terapia asociada, en

ese 30-40% de epilpticos crnicos y rebeldes a la medicacin conven-
cional. Tras un corto periodo de rodaje, se pas a su empleo en mono-
terapia, y en la actualidad, algunos trabajos aconsejan su empleo como
frmacos de eleccin en los epilpticos de reciente aparicin.


COMPARACIN DE LOS NUEVOS FAE ENTRE S
Gran parte de los nuevos FAE han comparado su eficacia frente a algu-
no o varios de los frmacos clsicos (carbamazepina, fenitona, y val-
proico). Sin embargo, no hay estudios publicados que comparen los
nuevos FAE entre s. Disponemos de varios meta-anlisis que ofrecen
informacin valiosa aunque no definitiva, ya que comparan estudios de
eficacia y efectos adversos de cada frmaco con diseos, caractersti-
cas y duracin muy heterogneos. Segn estos resultados, algunos fr-
macos son aparentemente ms eficaces (VGB, TPM y LEV) pero sin
diferencias significativas con el resto. En cuanto a su seguridad TPM,
OXC y VGB se asocian a riesgo significativamente superior a placebo de
retirada por efectos adversos.
SON LOS NUEVOS FAE SUPERIORES A LOS TRADICIONALES?
El diseo de los nuevos FAE ha pretendido, por un lado, ser una alterna-
tiva para el control de los pacientes con epilepsia farmacorresistente y
por otro ofrecer unas caractersticas farmacocineticas y clnicas ms
ventajosas. En general son frmacos con buena disponibilidad y con
una cintica lineal, evitan el metabolismo heptico y la unin a prote-
nas plasmticas con lo que no necesitan monitorizacin de niveles plas-
mticos y son mnimas las interacciones entre s y con otros medica-
mentos. Los efectos adversos suelen ser tolerables y la incidencia de
reacciones idiosincrasicas graves mucho menor que con los FAE clsi-
cos. Sigue siendo una asignatura pendiente desarrollar frmacos cuya
posologa sea cmoda. Otra de las desventajas de los nuevos FAE es su
alto precio frente a los clsicos, no olvidemos que la epilepsia y/o el
dolor crnico neuroptico son una enfermedad crnica. Tampoco hay
todava experiencia suficiente como para saber si pueden resultar ms
o menos teratognicos que los FAE clsicos.
Aunque los nuevos anticomiciales aparecieron como una alternativa

para el control en politerapia de las crisis parciales (con o sin genera-
lizacin secundaria), algunos de ellos han demostrado un espectro
ms amplio, con eficacia sobre crisis primariamente generalizadas
(lamotrigina y topiramato) y en monoterapia de crisis parciales (gaba-
189
C a p t u l o 1 0
pentina, lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato). No obstante hasta el

momento ningn estudio controlado ha demostrado claramente que su
indicacin en monoterapia sea superior al empleo de anticomiciales
clsicos.
Por todo ello siempre se debe individualizar el tratamiento de la epilep-

sia. No conviene tener slo en cuenta el tipo de crisis, si no la edad
(nios, mujer frtil, anciano), enfermedades concomitantes (especial-
mente si existe insuficiencia heptica o renal), tratamientos coexisten-
tes, incluso aspectos como el peso o efectos adversos que se pueden
potenciar por las caractersticas del paciente y el frmaco (aspectos
cognitivos o psiquitricos) (Tabla 4). La utilizacin de los nuevos FAE
como primera opcin en monoterapia no debe ser indiscriminada ya
que algunos FAE clsicos, como la carbamazepina y el cido valproico,
mantienen un papel importante. En el caso de los pacientes refracta-
rios, los principios generales de la politerapia se basan en combinar
Tabla 4.
Interacciones ms frecuentes de los FAE
FRMACO INTERACCIN CON RESULTADO
ACIDO VALPROICO Fenitona, fenobarbital, Disminuye niveles sricos

carbamazepina
LAMOTRIGINA Fenobarbital, Disminuye niveles sricos
carbamazepina, fenitona
Acido valproico Aumenta los niveles con riesgo de
toxicidad
FENOBARBITAL Fenitona y cido valproico Aumentan los niveles de fenobarbital
Etanol Depresin del SNC por suma de efectos
CARBAMAZEPINA Fenitona y fenobarbital Reducen su efecto, pero aumenta toxicidad
Acido valproico, Aumenta toxicidad por aumentar
Lamotrigina metabolitos
Cimetidina, diltiazen, Aumenta toxicidad. Pueden provocar
verapamilo,fluoxetina parkinson y sndrome serotoninrgico
FENITOINA Cimetidina, fluoxetina Aumentan los niveles de fenitoina con
dicumarol amiodarona, etanol riesgo de toxicidad
Fenobarbital Efecto variable
Salicilatos Desplazan la unin a proteinas plamticas
Vigabatrina Disminuye los niveles de fenitona
Anticidos Disminuye los niveles de fenitona


FAE con distintos mecanismos de accin, evitar aquellos que tienen

toxicidad similar y en la medida de lo posible, no asociar inductores
enzimticos por la dificultad de su manejo conjunto. Por ello, hoy en da
la biterapia se puede plantear como combinacin de un FAE clsico con
uno de los nuevos, o ms de un FAE nuevo.
CONCLUSIN
Las principales ventajas de los nuevos frmacos antiepilpticos sobre

los clsicos se deben a su perfil de tolerabilidad y caractersticas far-
macocinticas aparte de una menor necesidad de monitorizacin de
parmetros hematolgicos, bioqumicos o determinacin de niveles.
Han demostrado similar eficacia en el control de las crisis parciales y,
en algunos casos, tambin generalizadas. No obstante, no existen toda-
va estudios comparativos entre s, su coste es claramente superior al
de los frmacos clsicos y tampoco hay suficiente experiencia en cuan-
to a los efectos adversos a largo plazo. Han supuesto, especialmente
para los pacientes con epilepsia refractarias, aumentar las posibilida-
des de tratamiento y reducir los efectos secundarios aunque no se ha
evidenciado un incremento llamativo de la cifra total de pacientes con-
trolados con medicacin.
En relacin con el dolor crnico neuroptico los resultados son muy pro-
metedores, pero todava existe la necesidad de estudios de efectividad
relativa de los diferentes FAE en los sndromes de dolor crnico y su
comparacin con antidepresivos y otros anticonvulsionantes. La utilidad
de estos estudios se vera enormemente mejorada a partir de una mejo-
ra paralela en los ensayos definiendo objetivos y mtodos de anlisis.
BIBLIOGRAFA
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C a p t u l o 1 1
EVALUACIN DE
LA CALIDAD DE VIDA EN
EL TRATAMIENTO DE LOS
CON PATOLOGA
NEUROLGICA TUMORAL
SEVERA
lvaro Pinto Marn

Csar Gmez Raposo
Manuel Gonzlez Barn

HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID
C a p t u l o 1 1
EVALUACIN DE LA CALIDAD DE VIDA

INTRODUCCIN
A lo largo de los ltimos aos, hemos asistido a un cambio en el patrn

clsico de enfermedad. Actualmente, los principales problemas de
salud ya no se derivan de procesos agudos o infecciosos, sino que son
predominantes las enfermedades con un curso ms dilatado en el tiem-
po, con remisiones y recadas, y que frecuentemente precisan un trata-
miento mantenido. Por ello, se observa un creciente inters en evaluar
el efecto de estas enfermedades y sus teraputicas sobre la calidad de
vida de los pacientes.
El cncer, por supuesto, no es una excepcin. Con los avances conse-

guidos tanto en el aspecto diagnstico como en el teraputico, se obtie-
ne un mayor porcentaje de curaciones y una prolongacin de la super-
vivencia de los pacientes, lo cual nos obliga a monitorizar cuidadosa-
mente los efectos deletreos sobre la calidad de vida que pueden pro-
venir tanto de la propia enfermedad neoplsica como de los tratamien-
tos empleados frente a ella. Esto es algo que se refleja en la investiga-
cin clnica, pues la mayor parte de los ensayos ya incluyen de uno u
otro modo una medicin de la funcionalidad y de la calidad de vida de
los pacientes incluidos.
Sin embargo, la medicin de la calidad de vida no es fcil, ya que se

encuentra sujeta de forma casi inevitable a cierto grado de subjetividad
en relacin con la percepcin de enfermedad por parte del paciente.
Es por ello que se intenta estandarizar en la medida de lo posible su
evaluacin mediante escalas que reflejen con la mayor exactitud posi-
ble el impacto tanto de la enfermedad como de su tratamiento sobre
esta calidad de vida.
195
C a p t u l o 1 1
CONCEPTO DE CALIDAD DE VIDA
El concepto de calidad de vida ha sido definido como la evaluacin

subjetiva de la vida en su conjunto 1 o como la aceptacin y grado de
satisfaccin de los pacientes acerca de su capacidad funcional en rela-
cin con la que perciben como posible o ideal 2. Ambas definiciones
hacen hincapi en la naturaleza subjetiva del concepto.
La evaluacin de la calidad de vida es multidimensional. Como mnimo,

un instrumento que tenga como objeto medir calidad de vida debera
incluir 3: funcionamiento fsico (capacidad para el aseo, movilidad,
actividad fsica, desempeo del trabajo), sntomas en relacin con la
enfermedad y su tratamiento (como dolor, disnea o alopecia), repercu-
sin psicolgica (ansiedad, depresin, distrs emocional), y funciona-
miento social (relacin familiar, de amistad, tiempo de ocio). En esca-
las ms recientes se incluyen otros aspectos 4, como el espiritual, la
imagen corporal o la satisfaccin en lo concerniente a la relacin
mdico-paciente.
EVALUACIN DE LA CALIDAD DE VIDA EN

EL PACIENTE CON CNCER
Se han desarrollado multitud de escalas a la hora de tratar de medir cali-

dad de vida. Todas ellas deben reunir los siguientes requisitos: ser sen-
cillas, haber pasado por una validacin previa y realizar la medida de
una forma cuantitativa en la medida de lo posible. Existen escalas que
evalan la calidad de vida de una forma global, como la de la EORTC 6,
que consiste en un cuestionario de 30 preguntas repartidas en 3 mbi-
tos: capacidad funcional (aspecto fsico, papel social, capacidad cogni-
tiva, factores emocionales y sociales), sntomas (astenia, dolor y nuse-
as/vmitos) y valoracin global (Tabla 1). Existen subescalas para los
cnceres de pulmn, esfago, estmago, colon-recto, pncreas, vejiga,
ovario, prstata y cerebro, as como para mieloma, quimioterapia intesi-
va y tratamiento de soporte.


Tabla 1.
Escala de la EORTC QLQ-C30
Por favor, rodee con un crculo la respuesta elegida No S
1 Tiene dificultades para hacer actividades que requieran un esfuerzo

importante, como llevar la bolsa de la compra o una maleta? 1 2
2 Tiene dificultades para dar un paseo largo? 1 2
3 Tiene dificultades para dar un paseo corto fuera de casa? 1 2
4 Tiene que quedarse en cama o sentado la mayor parte del da? 1 2
5 Necesita ayuda para comer, vestirse, asearse o ir al bao? 1 2
6 Tiene problemas para hacer su trabajo o las tareas de casa? 1 2
7 Es totalmente incapaz de hacer su trabajo o las tareas de casa? 1 2
Durante la semana pasada Nada Un poco Bastante Mucho
8 Ha tenido asfixia? 1 2 3 4
9 Ha tenido dolor? 1 2 3 4
10 Ha necesitado parar para descansar? 1 2 3 4
11 Ha tenido problemas para dormir? 1 2 3 4
12 Se ha sentido dbil? 1 2 3 4
13 Le ha faltado apetito? 1 2 3 4
14 Ha tenido nuseas? 1 2 3 4
15 Ha vomitado? 1 2 3 4
16 Ha estado estreido/a? 1 2 3 4
17 Ha tenido diarrea? 1 2 3 4
18 Ha estado cansado/a? 1 2 3 4
19 Le molest el dolor para hacer sus actividades diarias? 1 2 3 4
20 Ha tenido problemas para concentrarse en leer
el peridico o ver la TV? 1 2 3 4
21 Se sinti nervioso/a? 1 2 3 4
22 Se sinti preocupado/a? 1 2 3 4
23 Se sinti irritable? 1 2 3 4
24 Se sinti deprimido/a? 1 2 3 4
25 Ha tenido dificultad para recordar cosas? 1 2 3 4
26 Ha influido su estado fsico o el tratamiento en
su vida familiar? 1 2 3 4
27 Ha influido su estado fsico o el tratamiento en
su vida social? 1 2 3 4
28 Ha tenido problemas econmicos por su estado
fsico o el tratamiento? 1 2 3 4
Por favor, rodee con un crculo el nmero

del 1 al 7 lo que mejor se aplique a Vd. Psima Excelente
29 Cmo valorara su condicin fsica

general durante la semana pasada? 1 2 3 4 5 6 7
30 Cmo valorara su calidad de vida
general durante la semana pasada? 1 2 3 4 5 6 7
197
C a p t u l o 1 1
Otra escala global de calidad de vida es la FACT 7 (Functional

Assessment of Cancer Treatment), que se basa en 33 preguntas agru-
padas en 4 mbitos: fsico, funcional, social y emocional (Tabla 2). Al
igual que la escala de la EORTC, presenta subescalas especficas para
los tumores pulmn, cabeza y cuello, esfago, colon, hgado, cerebro,
mama, ovario, prstata vejiga y melanoma, as como para astenia, dia-
rrea, incontinencia urinaria o fecal y neurotoxicidad.
Tabla 2.
Escala FACT
Rodee con un crculo la respuesta que mejor defina su situacin

Bienestar fsico Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho
1 Me falta energa 0 1 2 3 4
2 Tengo nuseas 0 1 2 3 4
3 Me cuesta atender a mi familia 0 1 2 3 4
4 Tengo dolor 0 1 2 3 4
5 Me molestan los efectos 2os del tratamiento 0 1 2 3 4
6 Me suelo sentir enfermo 0 1 2 3 4
7 Tengo que pasar tiempo en cama 0 1 2 3 4
8 Cunto afecta el bienestar fsico
a su calidad de vida? Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho
Bienestar social y familiar Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho
9 Me noto alejado de mis amigos 0 1 2 3 4

10 Mi familia me apoya 0 1 2 3 4
11 Me ayudan mis amigos y vecinos 0 1 2 3 4
12 Mi familia ha aceptado la enfermedad 0 1 2 3 4
13 En casa no se habla de mi enfermedad 0 1 2 3 4
14 Me siento prximo a mi cnyuge (si procede) 0 1 2 3 4
15 Estoy satisfecho con mi vida sexual (si procede) 0 1 2 3 4
16 Cuntos afecta el bienestar social y
familiar a su calidad de vida? Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho
Relacin con el mdico Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho

17 Confo en mi mdico 0 1 2 3 4
18 Mi mdico se ofrece a contestar a mis preguntas 0 1 2 3 4
19 Cunto afecta la relacin con el mdico
Bienestar emocional Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho
20 Me siento triste 0 1 2 3 4
21 Estoy orgulloso de cmo llevo la enfermedad 0 1 2 3 4
22 Estoy perdiendo la esperanza en la lucha
contra mi enfermedad 0 1 2 3 4


23 Me siento nervioso 0 1 2 3 4
24 Me preocupa la muerte 0 1 2 3 4
25 Cunto afecta su bienestar emocional
Capacidad de realizar tareas Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho
26 Puedo trabajar (incluye las tareas del hogar) 0 1 2 3 4

27 Mi trabajo es satisfactorio 0 1 2 3 4
28 Soy capaz de disfrutar cada momento 0 1 2 3 4
29 He aceptado mi enfermedad 0 1 2 3 4
30 Duermo bien 0 1 2 3 4
31 Disfruto con mis aficiones habituales 0 1 2 3 4
32 Estoy contento con mi calidad de vida actual 0 1 2 3 4
33 Cunto afecta su capacidad de realizar
tareas a su calidad de vida? Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho
Estas dos escalas pueden ser consideradas como las ms comnmen-

te empleadas, pero existen otras muchas que tambin resultan tiles.
Entre ellas est el cuestionario de McGill, la escala ms conocida para
la evaluacin del dolor 8, o la escala TWiST (tiempo sin sntomas ni toxi-
cidad) 9, de especial inters en tumores cerebrales, ya que considera
que la calidad de vida global equivale a la suma de cuatro tiempos dis-
tintos: el tiempo con sntomas por la enfermedad, el tiempo de recupe-
racin despus de la ciruga, el tiempo con toxicidad por el tratamiento
complementario y, finalmente, el que se pasa sin sntomas ni toxicidad
(TWiST). Esta forma de medicin se ajusta muy bien al curso evolutivo
caracterstico de los tumores cerebrales.
ASPECTOS ESPECFICOS EN PATOLOGA

NEUROLGICA TUMORAL
Hay escasos estudios enfocados de forma especfica a evaluar la cali-

dad de vida en pacientes con afectacin neoplsica del sistema nervio-
so y, por lo tanto, existen pocas escalas de calidad de vida validadas
para su empleo en este tipo de pacientes. La mayora de estos estudios
evalan un nmero pequeo de pacientes, son retrospectivos o emple-
an cuestionarios diseados especficamente para dicho estudio, pero
que posteriormente no han sido validados.
199
C a p t u l o 1 1
Tanto en relacin con tumores cerebrales primarios como con afectacin

metastsica secundaria a otros tumores, todo dao cerebral conlleva una
serie de secuelas o daos asociados. Aparte de lo asociado estrictamente al
dao motor o sensitivo que se puede encontrar segn la propia localizacin
de la enfermedad, todo dao cerebral supone en mayor o menor medida una
disfuncin neuropsicolgica. En estudios previos, se ha puesto de manifies-
to que esta disfuncin se encuentra en relacin con la tasa de crecimiento
del tumor 10, siendo mayor por ejemplo en pacientes con glioblastoma que
con gliomas de bajo grado. As mismo, se ha comprobado que el dao aso-
ciado a patologa cerebrovascular es en general ms acusado que el asocia-
do a patologa tumoral, lo cual se cree que puede estar relacionado con un
diferente mecanismo de produccin de dicho dao, ya que mientras en los
accidentes cerebrovasculares la isquemia o la hemorragia produciran un
dao ms profundo, en los tumores cerebrales la disfuncin sera secunda-
ria principalmente a desplazamiento del tejido cerebral normal 11.
La escala de la EORTC tiene una subescala para tumores cerebrales, la

EORTC BN-20, aunque est diseada sobre todo para pacientes en trata-
miento quimioterpico y/o radioterpico 12. Recientemente se ha emplea-
do, junto al cuestionario general QLQ-C30, en estudios para evaluar cali-
dad de vida en pacientes con glioblastoma en tratamiento activo 13.
En cuanto a las secuelas a nivel neuropsicolgico, su evaluacin resulta

todava ms compleja, existiendo multitud de herramientas encaminadas
a realizar su medicin, cada una de ellas centrada en uno u otro aspecto
de una manera ms especfica 14. Para citar algunos ejemplos, tenemos el
COWA (Controlled Oral Word Association), el BDI (Beck Depression
Inventory), el SMQ (Short-Memory Questionnaire), o el test de Wechsler
(Wechsler Memory Scale-Russell Revision Visual Reproduction Test).
PROBLEMAS DE LA MEDICIN DE LA
CALIDAD DE VIDA
Existen varios aspectos cuanto menos problemticos a la hora de eva-

luar de forma correcta la calidad de vida. Ante todo, debe quedar claro
que est justificado medir la calidad de vida nicamente dentro de un


ensayo clnico comparativo, en el que se enfrentan dos o ms opciones

de tratamiento 15. Por el contrario, su medicin no est justificada a ttu-
lo individual, puesto que las escalas no han sido diseadas para este
propsito, pudindose hallar variaciones sin significado clnico. Por lo
tanto, la determinacin formal de la calidad de vida tiene escasa rele-
vancia en la prctica diaria. Sin embargo, el propio concepto de calidad
de vida ha calado en la sociedad y esto ha supuesto que sea un objeti-
vo ms en multitud de ensayos clnicos en los ltimos aos.
Un problema relativamente frecuente a la hora de evaluar calidad de

vida es que no se cumplimenta el cuestionario de manera correcta, bien
por dejadez del paciente o del propio personal sanitario, pues ste no
se percibe como una parte fundamental del tratamiento. En otras oca-
siones, el problema es que se usan escalas no validadas, el tamao
muestral no es suficiente, multitud de pacientes abandonan el estudio
antes de su conclusin o se realiza un mal diseo del estudio.
Esto supone, como ya hemos comentado, una de las principales crticas

al estudio de calidad de vida: que en muy pocas ocasiones ha contribui-
do a modificar la prctica diaria. Aparte, si a esto le aadimos que su
medicin es cara y compleja y que la mayor parte del personal mdico
no est familiarizado con su evaluacin, el resultado es que todava no
se considera un objetivo prioritario en la mayora de los estudios.
Como posibles soluciones a esta problemtica, se han planteado varias

alternativas. Una de ellas es el concepto de beneficio clnico, que
consiste en una evaluacin centrada en los principales sntomas que
produce el tumor a lo largo del tiempo 16, y cuyas principales ventajas
son la sencillez de aplicacin e interpretacin y la posibilidad de que el
paciente ejerza como su propio control. Sin embargo, es un concepto
que aun no est extendido.
Otra posible solucin es el empleo de subescalas para grupos de

pacientes con problemticas concretas (Tabla 3). Por ejemplo, se ha
estudiado bastante sobre el impacto de la quimioterapia adyuvante del
cncer de mama o las secuelas de ciruga y radioterapia en tumores de
cabeza y cuello.
201
C a p t u l o 1 1
Tabla 3.
Clasificacin internacional de las crisis epilpticas (Epilepsia 1981;22:489-501)
Mdulo EORTC FACT
Pulmn LC13 FACT-L

Mama BR23 FACT-B
Mama y linfedema FACT-B + 4
Cabeza y cuello H&N 35 FACT-H&N
Esfago OES18
Ovario OV28 FACT-O
Estmago STO22
Satisfaccin IN-PATSAT32
Mieloma X
Prstata X FACT-P
Cerebro X
Colon y recto X
Colon y recto, metas hgado X
Vejiga superficial x
Vejiga invasiva x
Pncreas x
Hgado x FACT-Hep
Cerviz x
Quimioterapia intensiva / Transplante MO x FACT-BMT
Carcinoide, neuroendocrino x
Oftlmico x
Neuropata perifrica x FACT/GOG-ntx
Leucemia FACT-Leu
Modificadores de la respuesta biolgica FACT-BRM
Taxanos FACT-taxane
Anorexia / caquexia FAACT
Anemia y astenia FACTan & FACIT-F
Sntomas endocrinolgicos FACT-ES
Informacin x
Cuidados paliativos FACIT-Pal
X: en fase de validacin final. x: an en fase III prevalidacin.
CONCLUSIONES
La calidad de vida es una parte integral del manejo del paciente con
cncer, pero su medicin es un problema real, con mltiples vertientes
a tener en cuenta (fsica, social, emocional, espiritual,...). Existen multi-


tud de instrumentos tiles a la hora de evaluar la calidad de vida, tanto

de una forma general, como de forma ms focalizada en algunos sub-
grupos de pacientes o frente a sntomas concretos.
El concepto de calidad de vida ha experimentado un auge en los ltimos

aos, pasando a ser un objetivo ms en multitud de ensayos clnicos
comparativos. Es ste el mbito ideal en el que realizar una evaluacin
formal de la calidad de vida, mientras que su medicin a ttulo individual
o en la prctica diaria es ms susceptible de sufrir sesgos o no ser de
utilidad.
Sin embargo, esto no supone que no haya que preguntar al paciente

acerca de la eficacia del control sintomtico o de los efectos secunda-
rios que pudieran derivarse del tratamiento recibido. Proporcionar al
paciente el mayor bienestar posible debe ser un objetivo siempre pre-
sente en nuestra prctica mdica habitual, ya que en ltimo trmino es
lo que el propio paciente demanda y lo que el personal mdico, en
buena lgica, debe intentar asegurar.
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Gua SEOM
Uso de los
Frmacos
Antiepilpticos
Gua SEOM
en Oncologa
Coordinadores: Dra. Ana M Casas Fdez. de Tejerina

Dr. Joan Carulla Torrent
Comit Dr. Carlos Camps Herrero

SECCIN SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS Editorial: Dr. Joan Carulla Torrent
www. seom.org Prof. Manuel Gonzlez Barn
Dr. Vicente Valentn Maganto SECCIN SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS

Uso de Farmacos Antiepilepticos en Oncologia Guia Seom PDF

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La presencia de dolor neuroptico en los pacientes oncolgicos adquiere

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2006. Sociedad Espaola de Oncologa Mdica (SEOM)

Reservados todos los derechos.

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Dra. Ana M Casas Fdez. de Dr. Joan Carulla Torrent

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