19.

amilosis
Phillip Scheinberg y Alvaro Alencar

E85

DEFINICIN

La amiloidosis se caracteriza por la identificacin de la deposicin extracelular de material

amorfo (protena amiloide) bajo hematoxilina-eosina en la microscopa ptica. Todas las

formas de tincin con rojo Congo amiloide, que cuando se observa bajo luz polarizada

muestra de color verde esmeralda, con esta tcnica uno de los principales mtodos de

diagnstico. La amiloidosis puede ser hereditaria, secundaria o primaria. La amiloidosis

hereditaria se caracteriza por mutaciones en las protenas del plasma tales como

transtiretina, apolipoprotena AI y AII, la cadena alfa de fibringeno y lisozima, que afectan

a la estructura terciaria de la protena, lo que resulta en un depsito de mala configuracin y

el tejido. La amiloidosis secundaria (AA) est asociada con enfermedades inflamatorias

crnicas como la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria del

intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), infecciones crnicas (tuberculosis, la

sfilis, la bronquiectasia, osteomielitis) y ciertos tipos de cncer (carcinoma de clulas

renales, linfoma linfoma, enfermedad de Castleman). La amiloidosis primaria (AL) resulta

en una discrasia de clulas plasmticas (gammapata monoclonal) con la posterior

deposicin de protenas derivadas de cadenas ligeras de inmunoglobulina.

DIAGNSTICO
presentacin clnica

Recomendacin. la historia; examen fsico; CBC; urea, creatinina, electrlitos, fosfatasa

alcalina, enzimas hepticas, albmina y bilirrubina; pptido natriurtico atrial (BNP); y la

electroforesis de inmunofijacin de protenas de suero (cuantificacin de cadenas pesadas y

cadenas ligeras); tiempo de protrombina (PT) y de tromboplastina parcial activada

(APTT); hormona estimulante del tiroides (TSH) y cortisol; y la electroforesis de

inmunofijacin de protenas en orina (cuantificacin de cadenas pesadas y cadenas ligeras)

en la muestra 24 h; Buscar cadenas ligeras libres ( cadenas ligeras libres ) en la

sangre; Aspirado de mdula sea y biopsia para inmunohistoqumica kappa ylambda , y

para la tincin de rojo Congo. En los casos de afectacin cardaca sugerimos

electrocardiografa, ecocardiografa, radiografa de trax , y, cuando est disponible,

imgenes por resonancia magntica (IRM) del corazn; en los casos de hepatomegalia o

hepticos cambios sugieren ultrasonido (US) o tomografa computarizada (TC); en los

casos de neuropata perifrica sugerir electromiografa. identificacin La hipotensin

ortosttica es importante, ya que puede ser un indicador de la participacin del sistema

nervioso autnomo.

Nota. Los signos / sntomas pueden ser vagos amiloidosis es un principio comn de retraso

en el diagnstico [ Leukemia 26: 191, 2012 ]. Los sndromes clnicos ms comunes en la

amiloidosis son la fatiga y disnea como resultado de la insuficiencia cardaca por

miocardiopata infiltrativa, macroglosia, el sndrome del tnel carpiano, la prdida de peso

debido a la mala absorcin, hepatomegalia, la proteinuria con o sin insuficiencia renal y

neuropata perifrica motora , sensorial y y / o autonmica [ Leukemia 26: 191, 2012 ]. La

presentacin clnica depende del tipo de protena amiloide producido, (tejido / rganos

afectados) estndar y el grado de depsito. Tambin puede haber manifestaciones

hemorrgicas de la piel (equimosis, prpura) o sistmica debido a la infiltracin de protena

amiloide de los vasos sanguneos con o sin coagulopata debido a la deficiencia del factor

X, disminucin de la sntesis de factores de coagulacin (de la implicacin del hgado) o

enfermedades de von Willebrand adquirida [ Br J Haematol 110: 454, 2000 ]. En la Liga

Americana, no hay produccin de la cadena ligera de inmunoglobulina producida por una

poblacin clonal de clulas plasmticas. La electroforesis de protenas aislado no es una

prueba de cribado apropiado, ya que el componente monoclonal no se puede detectar en la

sangre y / u orina por este mtodo. Por lo tanto, es importante para complementar con

inmunofijacin en sangre y orina, lo que aumenta la sensibilidad de deteccin de cadenas

ligeras clonales (a alrededor de 90%) [ Am J Hematol 86:57 2011 ]. La adicin de la

medicin de cadenas ligeras libres ( cadenas ligeras libres ) a la deteccinaumenta la

sensibilidad a alrededor del 99% [ Am J Hematol 86:57, 2011 ; Leukemia 26: 2317,

2012 ].Por lo tanto, la electroforesis + inmunofijacin en sangre / orina asociada con las

cadenas ligeras libres de prueba representan la mejor deteccin no invasiva de las cadenas

ligeras clonales en la Liga Americana. La cadena ligera lambda es el ms comnmente

involucrados en la amiloidosis (en el 70% de los casos) [ Blood 121: 5124, 2013 ]. Cuando

las cadenas ligeras clonales no se identifican en la sangre o en la orina, la mdula sea

revisado en AL casi siempre identificar un plasma poblacin clonal (generalmente

alrededor de 5 a 10%) por inmunohistoqumica (biopsia) y inmunofenotipificacin

( aspirado). La posibilidad de AL sistmica es prcticamente descart a cabo si esta

evaluacin es negativa, es decir, si no se ha demostrado de protena amiloide (cadenas

ligeras) clonales mtodos de electroforesis en sangre / orina, inmunofijacin o probar las

cadenas ligeras libres ( cadenas ligeras libres ) y si las clulas plasmticas clonales no se
detectan en la mdula sea [ Am J Hematol 86:57 2011 ]. En tales casos, si persiste la

sospecha de amiloidosis, otras formas deben considerarse (hereditaria, secundaria o

localizado). El diagnstico de amiloidosis se confirma mediante biopsia. Preferimos biopsia

de la grasa abdominal ( grasa de la almohadilla de biopsia ), un mtodo simple y seguro

[ Arthritis Rheum 32:82, 1989 ]. La tincin con Rojo Congo birrefringencia bajo luz

polarizada es un mtodo para la determinacin de protena amiloide de tejido. En los casos

de amiloidosis sistmica, la biopsia con estas coloraciones especficas tiene unasensibilidad

de 60 a 80% y una especificidad de 90 a 100% en el diagnstico de amiloidosis [ Arthritis

Rheum 54: 2015, 2006 ]. Sin embargo, en casos de amiloidosis localizada, biopsia de tejido
adiposo subcutneo es positivo con poca frecuencia [ Mayo Clin Proc 77: 1287, 2002 ]. En

tales casos, la biopsia rgano afectado como resultado una mayor sensibilidad en la

deteccin de la protena amiloide. La forma localizada de la amiloidosis puede afectar a

varios rganos / tejidos y por lo general no evolucione a una forma sistmica de la

enfermedad. Entre los sitios ms comnmente involucrados en forma localizada son los

pulmones (traqueobronquiales, ndulos pulmonares), con tos, hemoptisis y disnea; tracto

urinario (vejiga, uretra) que conduce a la hematuria; ndulos de la piel, habn y

eritema; laringe y las cuerdas vocales que conducen a la ronquera; nervio mediano, que

causa el sndrome del tnel carpiano; ms all de la participacin, la conjuntiva, los

ganglios linfticos, mama y plipos intestinales rbita [ Ann Intern Med 124: 407, 1996 ; J

Immunol 162: 5556, 1999 ]. El AA se relaciona con un proceso inflamatorio y / o infeccin

crnica con actividad inflamatoria (velocidad de sedimentacin globular, protena C-

reactiva, la protena amiloide en suero) cambia a menudo. Una presentacin comn en AA

es el sndrome nefrtico. En la amiloidosis hereditaria, la produccin y acumulacin de la

protena amiloide ser secundaria a mutaciones genticas y hay un proceso de discrasias de

clulas plasmticas. Por lo tanto, en la amiloidosis hereditaria, la evaluacin de cadenas

ligeras clonales en la sangre / orina y examen de la mdula de la poblacin clonal de

plasma son negativos. Sin embargo, la distincin entre las formas de amiloidosis AL y
hereditaria puede ser difcil, especialmente cuando la historia familiar es difcil de alcanzar

(a causa de la muerte incierta en parientes con signos / sntomas sugestivos de amiloidosis)

o cuando la deteccin de pico monoclonal asociada con gammapata monoclonal de

significado incierto (GMSI) [ Clin linfoma mieloma Leuk 10: 177, 2010 ]. As, la presencia

de un componente monoclonal M puede no ser suficiente para diferenciar y caracterizar la

protena principal amiloide. Ms raramente, las mutaciones en el gen de la cadena

ligerakappa (forma hereditaria) pueden estar asociados con la presencia de la protena

amiloide AL (sugestivo de forma sistmica primaria) [ Blood 125: 3281, 2015 ]. Por lo

tanto, la presencia de protena amiloide AL sin identificacin paraprotena en sangre y orina

y sin la presencia de la poblacin clonal plasma en la mdula sea debe tener en cuenta la

secuencia de la regin constante del gen de la cadena ligera de la inmunoglobulina para

identificar una forma hereditaria amiloidosis se manifiesta por la deposicin de amiloide

aL. La mutacin ms frecuente en las formas hereditarias de transtiretina se produce en el

gen, producido principalmente en el hgado. La distincin entre formas primarias y

hereditarias es fundamental para tener implicaciones para su tratamiento.

ESTADIFICACIN
Criterios de respuesta

Supervivencia en la amiloidosis sistmica primaria se relaciona con la produccin de

cadenas ligeras amiloidognicas y lesin de rganos diana, especialmente el corazn. Por lo

tanto, los criterios de parada y de respuesta incluyen biomarcadores que estn relacionadas

con estos hechos [ Leukemia 26: 2317, 2012 ; J Clin Oncol 30: 989, 2012 ; J Clin Oncol

30: 4541, 2012 ]. En la puesta en escena aprobado por losClnica Mayo cuatro grupos de

acuerdo a los niveles de cadenas ligeras libres , y los marcadores cardacos [ J Clin Oncol

30: 989, 2012 ]:

Etapa I : NT-proBNP <1.800 ng / L (o BNP <400 ng / ml), la troponina T <0,025 g / L y

libre de cadenas ligeras diferencias entre los involucrados y no se involucran <18 mg / dl

(puntuacin 0).

Etapa II : Cualquiera de los factores de riesgo de la etapa I (puntuacin 1).

Etapa III : Cualquier dos de la etapa I de riesgo Los factores (puntuacin 2).

Etapa IV : NT-proBNP 1.800 ng / L (o BNP 400 ng / ml), la troponina T 0.025 g / L

y libre de cadenas ligeras diferencias entre los involucrados y no se involucran 18 mg / dl

(puntuacin 3).
Esta clasificacin se basa en el anlisis de 810 pacientes tratados en la Clnica Mayo con

un diagnstico inicial de la amiloidosis sistmica primaria [ J Clin Oncol 30: 989,

2012 ]. El 5 - aos de supervivencia para los pacientes en estadios I, II, III y IV fueron de

59, 42, 20 y 14%, respectivamente. la supervivencia (OS) promedio general fue de 94, 40,

14 y 6 meses, respectivamente (p <0,001). Este anlisis incluy el NT-proBNP y

marcadores cardacos. Cuando se utiliz (disponible para 512 sujetos) BNP, los resultados

fueron similares con la mediana de SG no alcanzado, 69, 17 y 7 meses y la supervivencia a

los 5 aos 68, 60, 27 y 14% de los pacientes en estadios I, II , III y IV, respectivamente. Se

observ que el valor de esta estratificacin pronstica tanto en los pacientes tratados con el

trasplante de hematopoyticas trasplante de clulas madre (HSCT) autlogo como los

tratados y sin este procedimiento. La SG medio conforme a esta estratificacin pronstica

fue de 55, 19, 12 y 5 meses en los pacientes que no recibieron TPH y no alcanzado, 97, 58

y 22 meses en los sometidos a TPH que tena las etapas de diagnstico I, II, III y IV,

respectivamente.

Despus de 3 meses de la finalizacin del tratamiento, la respuesta hematolgica debe ser

evaluado con cadenas ligeras libres en la investigacin, NT-proBNP en orina de 24 h, la

medicin de la proteinuria y laliquidacin , y la electroforesis de inmunofijacin en sangre /

orina, fosfatasa alcalina y bilirrubina, as pruebas especficas de rganos tales como el

electrocardiograma, ecocardiograma y / o resonancia magntica cardiaca (corazn), Estados

Unidos / TP (hgado), electromiografa (nervios perifricos), sangre oculta en las heces

(tracto gastrointestinal), la funcin pulmonar (pulmn) y hormonas como el cortisol y la

TSH (endocrino manifestacin). Basndose en estos resultados, los siguientes criterios de

respuesta hematolgicas se consideran [ J Clin Oncol 30: 4541, 2012 ; Haematologica 99:

209, 2014 ]:
Respuesta completa (CR) : normalizacin de las cadenas ligeras libres en la sangre y la

orina negativa inmunofijacin (sin presencia del componente clonal).

Muy buena respuesta parcial : reduccin de la diferencia entre las cadenas ligeras libres

involucrados y no se involucran a <40 mg / L.

La respuesta parcial (PR) : reduccin de> 50% de la diferencia entre las cadenas ligeras

libres involucrados y no involucrados.

Sin respuesta : no conseguir un PR.

La enfermedad progresiva : cadena ligera libre aument un 50% o> 100 mg / L. En los

pacientes que consiguieron una CR, reaparicin de un componente clonal en la

inmunofijacin o las cadenas ligeras libres.En los pacientes que lograron una RP, aumento

del 50% en el componente monoclonal en sangre u orina.

Entre los criterios especficos de rganos se considera:

respuesta cardiaca : reduccin> 30% y> 300 ng / L en pacientes con NT-proBNP 650 ng

/ L o mejora funcional de al menos dos clases de acuerdo con la New York Heart

Association .

Renal respuesta : reduccin de la proteinuria 50% (reduccin de al menos 0,5 g / 24 h)

en 6 meses sin empeoramiento de EGFR en 25%. anlisis retrospectivos recientes

sugieren que 30% de reduccin de la proteinuria se asocia con un mejor pronstico, pero

este criterio (de 30%) no se ha incorporado en las recomendaciones formales [ Blood

124: 2325, 2014 ].

hgado Respuesta : disminucin de la fosfatasa alcalina al menos 50% y la reduccin del

tamao del hgado por lo menos 2 cm.

Sistema nervioso perifrico : mejoras en la velocidad de conduccin nerviosa por

electromiografa.

Tip. Las cadenas ligeras libres prueba detecta la porcin de las cadenas ligeras que no se

acoplan a las cadenas pesadas, o estn libres en la circulacin. Se desarroll esta prueba

estandarizada y por una compaa de Ingls, Binding Site . El nivel normal de cadena

libres kappa circulacin es de 3,3 mg a la 19.4 cadenas / L y lambda 5,71 a 26,3 mg / L. La

proporcin normal de la cadena kappa / lambda es de 0,26 a la 1,65. En pacientes con esta

proporcin <0,26 se dice que la cadena lambda est involucrado y, si> 1,65, la

cadena kappa est involucrado. Hay situaciones en las que las dos cadenas ligeras libres

puedan verse incrementadas, sin embargo, debido a la normal, que no se sugiere un proceso

clonal, pero otras enfermedades como la insuficiencia renal.

La Amiloidosis Sistmica PRIMARIA

tratamiento inicial

Los pacientes sin comorbilidades mayores y el rendimiento objeto de cuidados

intensivos

Recomendacin. altas dosis de quimioterapia (CT) con melfaln seguido de TPH

autlogo. En pacientes no elegibles para TPH autlogo o pacientes sintomticos que

requieren una respuesta rpida (cardaca, insuficiencia renal), se recomienda el tratamiento

con bortezomib , ciclofosfamiday dexametasona (Esquema CyBorD )

o melfaln y dexametasona .

Nota. Una vez que se confirma el diagnstico AL sistmica, el hematlogo debe determinar

si el paciente es un candidato para la alta - dosis de quimioterapia seguida de TPH

autlogo. Esto es algo modo de determinacin subjetiva, ya que no hay bien establecido
criterios precisos validados prospectivamente. En general, los individuos considerados

elegibles para TPH autlogo debern presentar: edad <70 aos, la creatinina srica <2,0 mg

/ dl, la troponina T </ ml NT-proBNP </ L, el rendimiento ECOG 5.000 ng 0,06 ng 2,

cardias funcin de la NYHA I o II, la ausencia de un extenso derrame pleural, la

independencia oxgeno suplementario y menos de tres rganos afectados por amiloidosis

[ Leuk Lymphoma 49:36, 2008 ;Leukemia 26: 191, 2012 ]. La mortalidad asociada al

trasplante vara entre el 10 y el 40%, y un menor nmero de factores de riesgo asociados a

los estudios retrospectivos con una mejor supervivencia despus de un HSCT autlogo [ Br

J Haematol 101: 766, 1998 ; Blood 91: 3662, 1998 ; El cncer 118: 6105, 2012 ]. El nico

estudio aleatorizado prospectivo comparando TPH autlogo ( melfaln 200 mg / m) con la

terapia convencional ( melfaln + dexametasona ) incluy a 50 pacientes en cada grupo y

no mostr aumento mediana de SG (22 frente a 57 meses, respectivamente) con la mayor

terapia intensidad [ N Engl J Med 357: 1083, 2007 ]. Sin embargo, este estudio ha sido

criticado por varias razones, incluyendo: (a)elevada mortalidad observada en el grupo TPH

autlogo (24%) en centros con poca experiencia con este procedimiento en estos

individuos; (B) Slo 37 de los 50 pacientes asignados al grupo de TPH recibieron este

tratamiento; (C) acondicionado con una dosis de 140 mg / m (considerado bajo) en 10

casos; y (d) la inclusin de los pacientes con tres o ms rganos que intervienen en
alrededor de un tercio de los casos se sometieron a TPH autlogo. Por ejemplo, la

mortalidad asociada con TPH autlogo en centros especializados es la mitad de la

observada en el estudio aleatorizado - en torno al 10-15% - cuando los individuos son

apropiadamente preseleccionada [ Am J Med 113: 549, 2002 ; Ann Intern Med 140: 85,

2004 ;Trasplante de mdula sea 34: 149, 2004 ; Trasplante de mdula sea 50: 668,

2015 ; J Clin Oncol 33: 3741, 2015 ]. Por lo tanto, se necesitan estudios aleatorios

adicionales con miras a la mejora de la mortalidad con TPH autlogo en la amiloidosis

sistmica primaria en centros especializados [ J Clin Oncol 33: 3741, 2015 ]. En un intento

de mejorar la tolerabilidad y ampliar el acceso a los TPH autlogo en pacientes con

amiloidosis, las dosis intermedias se investigaron melfaln entre 100-140 mg / m en

acondicionado [ Br J Haematol 104: 553, 1999 ; Blood 99: 4276, 2002 ]. Sin embargo, un

anlisis retrospectivo de la Clnica Mayo comparacin de dosis intermedias ( melfaln ,

100-140 mg / m) a dosis altas ( melfaln 200 mg / m), ha demostrado tasas de respuesta

del 53 y 75%, respectivamente (p <0,01) con una mejor supervivencia en el grupo que

recibi dosis altas [ Bone Marrow Transplant 34: 1025, 2004 ]. Las caractersticas de los

pacientes en este estudio no fueron equilibrados, ya que los que tienen un riesgo ms alto

tendan a tener ms dosis atenuadas de melfaln . En subanlisis de los individuos con las

mismas caractersticas de la enfermedad (la proteinuria, espesantes septal), la respuesta

tendi a ser menor en el grupo de dosis intermedia en comparacin con el grupo tratado con

dosis altas. Por lo tanto, se concluy que las dosis intermedias de melfaln atenan la

toxicidad de HSCT autlogo, pero a una menor tasa de respuesta y la supervivencia costo

[ Ann Intern Med 140: 85, 2004 ; Trasplante de mdula sea 34: 1025, 2004 ]. Un meta-

anlisis tambin demostr la falta de superioridad autlogo TPH respecto a la terapia

convencional. Sin embargo, este anlisis se vio limitado por el alto riesgo de los pacientes

incluidos en los estudios de TPH autlogo [ Biol Blood Marrow Transplant 15: 893,

2009 ;Biol Blood Marrow Transplant 16: 138, 2010 ]. En el estudio de casos y controles de

la Clnica Mayo , 63 pacientes fueron sometidos a TPH autlogo fueron comparados con 63
que recibieron la terapia convencional y se examinaron para determinar la edad, el sexo, el

momento de la presentacin de la enfermedad, la fraccin de eyeccin, la afectacin del

nervio tabique grueso, proteinuria 24 h, la fosfatasa alcalina y la creatinina [ Blood 103:

3960, 2004 ]. SG a los 1 y 4 aos fue del 89 y el 81% para el grupo de TPH autlogo y el

55 y el 41% (p <0,01) para el grupo control, respectivamente. En un estudio retrospectivo

de la Universidad de Boston, la SG en 80 pacientes con AL que recibieron TPH autlogo

fue de 57 meses, ms altos que aquellos tratados sin trasplante en la misma institucin

[ Blood 110: 3561, 2007 ]. La mediana de supervivencia global fue mayor en individuos

que lograron CR (> 10 aos) en comparacin con aquellos que no logran CR (50 meses; p
<0,001). CR en este estudio se defini como la normalizacin de inmunofijacin en sangre

y orina (sin componente F clonal) , y biopsia de mdula sea inmunohistoqumica ninguna

evidencia de infiltracin de tumor. Alrededor de una cuarta parte de los pacientes estaban

vivos durante ms de 10 aos, este anlisis, lo que indica que TPH autlogo puede dar lugar

a remisiones prolongadas en algunos casos. En un anlisis observacional por el mismo

grupo de 701 pacientes remitidos, aproximadamente la mitad eran elegibles para TPH

autlogo [ Ann Intern Med 140: 85, 2004 ]. En 312 pacientes sometidos a TPH autlogo, la

mediana de supervivencia global fue de 4,6 aos. Los factores asociados con una mejor

supervivencia en este estudio fueron RC (obtenido en el 40% de los casos), la dosis

de melfaln 200 mg / m (en comparacin con la dosis intermedia de 100-140 mg / m), y la

ausencia de afectacin cardaca en la amiloidosis sistmica. La mortalidad asociada al

trasplante en los primeros 100 das fue del 13%, mayor en los pacientes con

miocardiopata. anlisis a largo plazo de esta cohorte confirm la fuerte asociacin con la

SG RC [ Blood 126: 2345, 2015 ]. La mediana de seguimiento fue de 8 aos de edad, con

una mediana de SG de 7,6 aos. Entre los pacientes con CR hematolgico, no se alcanz la

mediana de SG, en comparacin con 6,3 aos en los que no logran CR (p <0,0001). SG 1,

5, 10 y 15 aos en los pacientes con RC fue de 100, 88, 72 y 57%, respectivamente, 94, 60,

34, y 18% entre los que no alcanzaron CR, respectivamente. Alrededor del 29% sobrevive
20 aos despus de TPH autlogo en esta cohorte. La importancia de la RC despus de

TPH autlogo tambin se demostr en otro anlisis retrospectivo de la Clnica Mayo , en el

que 282 pacientes con Al recibir altas dosis de quimioterapia conmelfaln , 100-200 mg /

m, seguido de una infusin de clulas madre hematopoyticas autlogas [Haematologica

92: 1415, 2007 ]. La dosis de melfaln fue de 100-140 mg / m en individuos mayores de

65 aos, tres o ms rganos implicados, creatinina> 1,7 mg / dl y la enfermedad cardaca de

clase III por la New York Heart Association . Los otros pacientes fueron sometidos a TPH

autlogo recibido melfaln 200 mg / m. RC incluido en el anlisis, y la normalizacin de

la sangre inmunofijacin / ausencia de orina y poblacin clonal de plasma en la biopsia de

mdula sea, la normalizacin del ensayo de cadenas ligeras libres en suero. PR se defini

como una reduccin de al menos 50% de estos parmetros. La SG fue mayor en los

individuos respondedores (no alcanz la mediana) en comparacin con la no

- respondedores (mediana de 40 meses; p = 0,001). Entre los encuestados, la obtencin de

RC (33% de los casos) se asoci con una mejor supervivencia en comparacin con los que

obtuvieron PR (38% de los casos). La mortalidad durante los primeros 100 das fue del

11%. En un pequeo estudio prospectivo de la ECOG, 30 pacientes con AL sometieron a

TPH autlogo despus del acondicionamiento con melfaln 200 mg / m [ Bone Marrow

Transplant 34: 149, 2004 ]. La tasa de respuesta fue del 64% y la mortalidad asociada con

el trasplante de alrededor del 10%. Tras una mediana de seguimiento de 30 meses, no se

alcanz mediana de supervivencia global en este estudio. En general, la obtencin de RC se

asocia con una mejor supervivencia despus de un HSCT autlogo es una supervivencia

superior a 10 aos en algunos estudios reportados [Haematologica 91: 1635, 2006 ; Blood

110: 3561, 2007 ; Haematologica 92: 1415, 2007 ]. El uso de la terapia de induccin (QT

ciclos antes acondicionado) fue por lo general no recomienda antes de TPH autlogo de

ninguna mejora en la tasa de respuesta y supervivencia, adems de estar relacionada con el

aumento de la toxicidad y mayor dificultad en la recoleccin de clulas madre clulas

hematopoyticas [Br J Haematol 127: 543, 2004 ; Trasplante de mdula sea 33: 381,
2004 ]. Los esquemas ms estudiadas como terapia de induccin en la amiloidosis

fueron melfaln + prednisona o vincristina ,doxorrubicina y dexametasona ( VAD ). Si

n embargo, es posible que los nuevos agentes inmunomoduladores

( talidomida , lenalidomida , pomalidomida ) y los inhibidores del proteasoma

(bortezomib , carfilzomibe ) son eficaces como terapia autloga pre-TPH induccin en la

amiloidosis en vista de su mayor seguridad y actividad contra las poblaciones de plasma

clonales. En algunos casos, los pacientes no elegibles para TPH autlogo pueden ser

elegibles para una respuesta favorable a los nuevos agentes de TPH-pre, como veremos a

continuacin. directrices britnicas para el tratamiento de la amiloidosis publicado

recientemente sugiere el uso de la terapia de combinacin basada en inhibidores de la

proteasa, especialmente en pacientes que requieren una rpida respuesta - insuficiencia

cardiaca, renal, hipoalbuminemia severa, retencin de lquidos [ Br J Haematol 168: 186,

2015 ]. Por otra parte, en una revisin de los britnicos e italianos base de datos de 230

casos tratados con CyBorD , el sistema pareca ser extremadamente eficaz en pacientes de

bajo riesgo, con un 60% de respuesta general es al menos 23% de avance. La tasa de

respuesta y la supervivencia fue menor en las etapas ms avanzadas. No hubo muertes en

los pacientes en estadio I. La SG en los estadios II y III A fue de alrededor de 55%. En los

pacientes con enfermedad cardaca avanzada (fase III B) la tasa de respuesta fue del 42% y

la mediana de SG de 7 meses.El gasto cardaco era 17% y el 25% de los riones. Los

individuos con afectacin cardaca mostraron pobres resultados, pero los socorristas

tuvieron una mejora en la SG [ Blood 126: 612, 2015 ]. En el agregado, se debe considerar

de HSCT autlogo pacientes elegibles para este tipo de terapia con dosis completa

demelfaln (200 mg / m), que se asocia con la obtencin de RC y mejor SG, y se puede

considerar la induccin con la terapia de combinacin especialmente en los casos

sintomticos que requieren una respuesta inmediata.

Los pacientes con comorbilidades significativas o KPS no sometidos a cuidados

intensivos

Recomendacin. la terapia recomendada

con bortezomib , ciclofosfamida y dexametasona (EsquemaCyBorD )

o melfaln y dexametasona .

Nota. La mayora de los pacientes diagnosticados con una intensidad ms alta amiloidosis

sistmica primaria no es elegible terapia con TPH autlogo debido a la comorbilidad, como

la enfermedad cardiaca avanzada, insuficiencia renal que involucra ms de dos cuerpos , o

edad avanzada. El esquema ms estudiado en este escenario es la combinacin

de melfaln + prednisona (o dexametasona ) [ Blood 52: 818, 1978 ]. En el estudio de

fase II, 46 pacientes no elegibles para TPH autlogo recibieron terapiamelfaln , 0,22 mg /

kg y dexametasona 40 mg por va oral, D1 a D4 en ciclos de 28 das [ Blood 103: 2936,

2004 ]. La profilaxis se ha hecho con omeprazol , ciprofloxacina , y el itraconazol en los

primeros 10 das de cada ciclo. respuesta hematolgica se defini como reducido en al

menos 50% del componente monoclonal en sangre / orina (electroforesis de protenas +

inmunofijacin) y CR como desaparicin de componente monoclonal durante al menos 3

meses. La mediana del nmero de ciclos administrados fue de 4 (rango 1-9). En este

estudio, se observ respuesta hematolgica en el 67% (33% CR). Tras una mediana de

seguimiento de 5 aos, la supervivencia libre de progresin (SLP) y SG medianas fueron de

3,8 y 5 aos, respectivamente [ Blood 110: 787, 2007 ]. La tasa de supervivencia fue mayor

en los pacientes que lograron respuesta hematolgica. En recurrente que se obtuvo una

respuesta a la combinacin de melfaln+ dexametasona . En otros estudios, la tasa de

respuesta hematolgica fue del 58% (23/40), siendo completa en el 13% (5/40) [ Br J

Haematol 143: 369, 2008 ]. La mediana de SG en este estudio fue de 10,5 meses, y 22

meses en respondedores y 9 meses en los no - respondedores (p = 0,005) [ Br J Haematol

143: 369, 2008 ]. En un estudio de 61 pacientes elegibles para recibir TPH melfaln , 16

mg / m EV D1 + dexametasona , 40 mg, D1 a D4 en ciclos de 28 das, la tasa de respuesta

hematolgica fue del 44%, y completa 11% [ Blood 116: 522, 2010 ]. Alrededor de un

tercio de los pacientes murieron en los primeros tres meses debido a complicaciones

amiloidosis, SG mediana de 17,5 meses. Una vez ms, en este estudio para obtener

respuesta hematolgica se correlacion con una mejor supervivencia. La adicin

decolchicina a melfaln + prednisona se investig en un estudio aleatorizado que incluy

100 pacientes [ Am J Med 100: 290, 1996 ]. La SG fue de 6,7 meses en el grupo

de colchicina en comparacin con 12,2 meses en el grupo

de melfaln + prednisona + colchicina (p = 0,087), lo que sugiere la actividad de la

colchicina en la amiloidosis sistmica primaria. Sin embargo, el estudio prospectivo y

aleatorizado con 220 pacientes compar directamente la colchicina (72

sujetos), melfaln + prednisona (77) y melfaln + prednisona +colchicina (71). La tasa

de respuesta fue de 3, 29 y 28%, respectivamente (p <0,001), con una mediana de SG de 8,

18 y 17 meses, respectivamente (p <0,001) [ N Engl J Med 336: 1202, 1997 ], lo que indica

inferioridad colchicina como monoterapia y la falta de beneficio de la introduccin del

rgimen de melfaln+ prednisona . Basndose en estos resultados, el uso de la

colchicina fue abandonado y se mantuvo el esquema y melfaln + prednisona como

estndar. agentes inmunomoduladores ( talidomida , lenalidomida, pomalidomida ) , y el

inhibidor de proteasoma ( bortezomib , carfilzomibe ), introducidos originalmente para el

tratamiento de mieloma mltiple, tambin se han incorporado en los regmenes para

el tratamiento de la AL sistmica. Los estudios iniciales con la talidomida 200 mg / da

mostraron una toxicidad significativa. Edema, insuficiencia renal, estreimiento,

somnolencia, mareos y erupciones de la piel eran frecuentes las complicaciones [ amiloides

10: 257, 2003 ]. En pacientes refractarios a o recurrentes en la primera fila (n =

31), dexametasona 20 mg por va oral, D1 a D4 + talidomida , 100-400 mg / da result

en respuesta hematolgica de 48%, con 19% completa [ Blood 105: 2949, 2005 ]. Sin

embargo, slo un tercio de los sujetos dosis tolerada aument a 400 mg / da siendo los

efectos adversos ms comunes sintomtica bradicardia, fatiga, sedacin, estreimiento , y

disnea. Curiosamente, la neuropata perifrica, uno de los principales efectos adversos de la

talidomida , se observ poca frecuencia en esta poblacin. De los pacientes que toleraron

la dosis ms alta (400 mg / da), la respuesta hematolgica fue 73% y 27% completa. En

estudios con lenalidomida , las dosis iniciales de 25 mg / da fueron bien toleradas ya sea

debido principalmente a la mielosupresin y la fatiga [ Blood 109: 492, 2007 ; Blood 109:

465, 2007 ]. Por lo tanto, las dosis de 15 mg / da o menos se utilizaron con una mejor

tolerabilidad. La respuesta a lenalidomida vari desde 40 hasta 60% en estos estudios

pequeos con grupos heterogneos de pacientes. En la fase I / II, lenalidomida se combin

con melfaln + dexametasona y la dosis de 15 mg / da considerado como el mximo

tolerado este rgimen [ Blood 116: 4777, 2010 ]. En general, la respuesta hematolgica en

este estudio fue 58%, la tasa de CR (42%) ms alta en la cohorte recibi melfalan , 0,18

mg / kg / da + dexametasona , 40 mg / da, tanto el D1 D4 + lenalidomida 15 mg / da,

D1 a D21, en ciclos de 28 das. Lenalidomida tambin se estudi en combinacin con otro

agente alquilante, ciclofosfamida , asociado con dexametasona [ Blood 119: 4860,

2012 ; Sangre 119: 5384, 2012 ]. La dosis inicial delenalidomida se utilizan en estos

estudios fue de 15 mg / da, D1 a D21, en ciclos de 28 das. La respuesta hematolgica fue

alrededor del 60% completo con un 10%. SG a 1 y 2 aos fue de 60-70 y 40-60% en ambos

estudios, respectivamente. Las principales toxicidades fueron mielosupresin, insomnio,

fatiga,erupciones de la piel y el estreimiento. Lenalidomida (15 mg, D1 a D21) se ha

asociado con ciclofosfamida300 mg / m EV, D1 y D8, y dexametasona , 20 mg, D1-D4 y

D9-12 en ciclos de 28 das durante 6 ciclos ( n = 28), seguido de lenalidomida , 15 mg, D1

a D21, se asoci con ciclofosfamida 300 mg / m EV, D1, ydexametasona , 20 mg, D1 a

D4 en 28 - ciclos da durante 6 ciclos adicionales [ Br J Haematol 170: 804, 2015 ]. La tasa

de respuesta fue del 46% y 25% parcial y muy bueno en el 18%. Las respuestas se

produjeron principalmente en pacientes sin enfermedad cardaca grave. No se lleg a SLP y

la SG medianas despus de una mediana de seguimiento de 24 meses. La terapia se detuvo

en un 14% por la toxicidad, toxicidad de grado 3-4 se observ en el 32%. El uso

de pomalidomida en combinacin con dexametasona se investig en 33 pacientes con AL

que ya haban recibido al menos una lnea de tratamiento [ Blood 119: 5397, 2012]. Se

observ una respuesta hematolgica en el 48%, siendo completado en slo el 3%. SLP y la

SG fueron mediana de 14 y 28 meses, respectivamente. Los eventos adversos ms comunes

fueron la mielosupresin, la fatiga, la neuropata y la arritmia. El inhibidor de

proteasoma bortezomib tambin se incorpor en regmenes para el tratamiento de la

amiloidosis sistmica primaria. En el estudio piloto que incluye un grupo heterogneo de

pacientes (tratamiento ingenuo o politratados) no son elegibles para terapias ms intensivas

(TPH), bortezomib 1,3 mg / m, en D1, D4, D8 y D11, que se asoci con dexametasona ,
40 mg de D1 a D4 en 21 ciclos de da. Se observ una respuesta hematolgica en el 80-

90%, siendo el 44% completa [Haematologica 92: 1351, 2007 ]. La combinacin fue bien

tolerada, con neurotoxicidad, hipotensin postural, estreimiento, diarrea, trombocitopenia

y fatiga de los efectos adversos ms frecuentes. En anlisis retrospectivo multicntrico por

el mismo grupo, la respuesta hematolgica a la

combinacinbortezomib / dexametasona se inform en 71% y completa en 25% [ J Clin

Oncol 28: 1031, 2010 ]. En este anlisis, la edad <65 aos y la administracin

de bortezomib 2x / semana (en lugar de semanal) se asociaron con una mejor respuesta

hematolgica. Se observ una respuesta cardiaca con la mejora de la capacidad funcional

en aproximadamente un tercio de los casos. Despus de un seguimiento de 12 meses, la SG

a 1 ao fue del 76%. respuesta hematolgica y la reduccin de los niveles de NT-proBNP (o

BNP) estn asociados con una mejor supervivencia. El 1 - supervivencia a cinco aos fue

del 97% en los pacientes que lograron respuesta hematolgica y BNP, el 86% de los que

obtuvieron al menos una de estas respuestas y 27% en los que no hay nada (p <0,001) [ J

Clin Oncol 28: 1031, 2010 ]. En un anlisis similar en 26 pacientes, se observ respuesta

hematolgica en el 54% y el 31% completa [ Ann Hematol 90: 201, 2011 ].En un estudio

prospectivo de fase II, bortezomib semanal, 1,6 mg / m, en D1, D8, D15 y D22, 35 - ciclo

del da, se compar con el rgimen de dos veces por semana (1,3 mg / m, en D1, D4, D8 y
D11 en el 21 - ciclo de da). La respuesta hematolgica fue del 66,8 y el 66,7%, siendo

completada en el 37,5 y el 24,2%, respectivamente [ Blood 118: 865, 2011 ]. La SLP a 1

ao fue del 72,2% (semanal) y 74,6% (cada dos semanas). Grado 3 o mayor toxicidad se

observ en 50% y 79% en rgimen semanal cada dos semanas. Este estudio mostr

que bortezomib semanal parece ser tan eficaz como el rgimen de dos veces por semana,

posiblemente con menos toxicidad. En el estudio preplanned anlisis final con 3 aos de

seguimiento adicional, la dosis semanal sigui demostrando la respuesta y tolerabilidad

similar, con el 68,8% de respuesta hematolgica, y el 80% de los encuestados mantiene su

respuesta durante 1 ao. La tasa de SG en 4 aos fue del 63%, con una mediana de SG no
alcanzado (62,1 meses) con la dosis cada dos semanas [Blood 124: 2498, 2014 ]. La

combinacin de bortezomib + dexametasona se utiliz como consolidacin despus TPH

autlogo en pacientes que no alcanzaron CR con esta modalidad de terapia [ Leukemia 27:

823, 2013 ]. De los 40 pacientes incluidos en el anlisis, 25 no recibieron una respuesta

despus del trasplante y 23 recibieron la consolidacin durante 6 ciclos. Este esquema fue

bien tolerado, con una toxicidad hematolgica el principal efecto adverso. No hubo mejora

en la respuesta en el 86% de los pacientes que recibieron la consolidacin. SLP y la SG en

2 aos en esta cohorte fueron del 69 y 82%, respectivamente. SG aquellos con amiloidosis

cardaca fue del 81% en 1 ao y 72% a los 2 aos. Este estudio sugiere que la consolidacin

en sujetos que no lograron remisin completa despus del TPH autlogo puede intensificar

antiamiloidose actividad, el aumento de la frecuencia y la profundidad de las respuestas

[ Leukemia 27: 823, 2013 ]. En un anlisis intermedio de 70 pacientes (fase III), la adicin

de Bortezomib a la combinacin de melfaln + dexametasona parece aumentar la tasa de

respuesta hematolgica (65 vs 35% de al menos muy buena PR, p = 0,036) con un cierto

aumento toxicidad (63 frente a 43% para la toxicidad de grado 3-4, p = 0,151) [ Blood 124:

abstr 35, 2014 ]. El esquema CyBorD ( ciclofosfamida , bortezomib , dexametasona ) ha

demostrado una alta actividad en la amiloidosis. En un anlisis retrospectivo de 43

pacientes, la respuesta hematolgica con CyBorD fue del 81,4% y completa en el 42%
[ Blood 119: 4387, 2012 ]. El RC era an mayor entre los individuos se observ vrgenes de

tratamiento en el 65%. respuesta cardiaca se logr en 11%, 29% rin y el hgado en un

40%. La SLP a los 2 aos fue del 66 y el 41% en pacientes sin tratamiento previo y

recayeron, respectivamente. SG a 2 aos en esta cohorte fue del 98% [ Blood 119: 4387,

2012 ].En otro anlisis retrospectivo de 17 pacientes, el bortezomib se administra

semanalmente (15 sujetos) o cada dos semanas (2) [ Blood 119: 4391, 2012 ]. Se observ

respuesta hematolgica en 94% y 71% completa. La mayora de las respuestas se produjo

dentro de los primeros 3 meses (94%) y la duracin media de la respuesta fue de 22

meses. Este rgimen fue muy bien tolerado. El esquema CyBorD ha demostrado una alta
actividad y buena tolerabilidad en la amiloidosis sistmica primaria, y los estudios ms

grandes con un seguimiento ms largo ayudar a definir el papel de este sistema en este

escenario.Preferimos este esquema debido a su buena tolerabilidad y la alta tasa de

respuestas ms profundas (completar), y en algunos casos llega a ser elegible para el TPH

autlogo un paciente que al principio pareca no elegibles para este aumento de la

intensidad de la terapia [ Haematologica 99: 1479, 2014 ;Sangre 126: 612, 2015 ; Am J

Hematol 90: E60, 2015 ]. Otra estrategia es para aumentar elaclaramiento de la protena

amiloide con el fin de reducir la participacin de los rganos por la protena amiloide [ N

Engl J Med 373: 1106, 2015 ]. Los datos preliminares han sido alentadores y pueden

representar otro enfoque complementario a la terapia inmunosupresora.

La Amiloidosis Secundaria,
Heredofamiliares O Localizada

Recomendacin. AA - identificar y tratar la enfermedad subyacente. Amiloidosis

hereditaria - trasplante heptico en pacientes elegibles. amiloidosis localizada - observacin

o terapia localizada con ciruga o radiacin.

Nota. En AA, el enfoque debe incluir el tratamiento de la enfermedad

subyacente. Secondary depsito protena amiloide a un proceso infeccioso / inflamatoria

crnica es una complicacin grave, siendo la manifestacin renal comn [ Clin Rheumatol

22: 371, 2003 ]. Por lo tanto, la proteinuria, es uno de los hallazgos ms frecuentes que se

necesita un paciente con enfermedad inflamatoria diagnstico AA crnica [Mod Rheumatol

18: 109, 2008 ]. Las terapias biolgicas con aumento de la actividad en la artritis

reumatoide (anti-TNF, anti-IL-1, anti-IL-6) se han incorporado en el tratamiento de la AA

con buenos resultados [ Arthritis Rheum 48: 2019, 2003 ; Am J Med 118: 552,

2005 ; Arthritis Rheum 54: 2997, 2006 ]. Con la mejora de las terapias anti-reumticas, la

incidencia de complicaciones secundarias a la deposicin de amiloide en enfermedades

inflamatorias crnicas parece estar disminuyendo [ Scand J Rheumatol 39: 461,

2010 ; 18:25 amiloide 2011 ]. La aparicin de AA asociado con infecciones crnicas

tambin est disminuyendo en Occidente, muy probablemente debido a una mejor

prevencin y el tratamiento de la osteomielitis, tuberculosis, lepra, bronquiectasias y otras

infecciones crnicas [ Ann Rheum Dis 59: 577, 2000 ]. En la fiebre mediterrnea

familiar, la colchicina tiene actividad en la prevencin de complicaciones renales asociadas

con amiloidosis [ N Engl J Med 314: 1001, 1986 ; Arthritis Rheum 37: 1804, 1994 ]. Sin

embargo, este agente no tiene la misma actividad en otras enfermedades inflamatorias

crnicas. terapias especficas que desestabilizan la estructura de la protena amiloide

comoeprodisato , parecen reducir su acumulacin en los tejidos [ N Engl J Med 356: 2349,

2007 ]. El enfoque de la amiloidosis localizada es variable y depende de la ubicacin y el

grado de implicacin del depsito de protena amiloide. Por ejemplo, en casos de afectacin

del rbol traqueobronquial con repercusin clnica, la radioterapia (RT) externa (2.000 cGy)

es generalmente eficaz [ Chest 114: 1489, 1998; Chest 125: 784, 2004 ]. En caso de

depsito situado en la laringe (asociada con ronquera), la reseccin (quirrgica o con lser)

o RT (en los casos no resecables) es generalmente eficaz [ laringoscopio 110: 918,

2000 ; Medicina (Baltimore) 79:69, 2000 ; Eur Arco Otorhinolaryngol , 260: 349,

2003 ; Head Neck 34: 748, 2012 ; Amiloide 19: 177, 2012 ]. La hematuria secundaria a
amiloidosis localizada en la vejiga puede ser tratado con reseccin (transuretral o

cistectoma parcial) [ Urology 67: 904, 2006 ; Scand J Urol 47:72, 2013]. En la amiloidosis

hereditaria no existe una terapia estndar. Debido a que el hgado es el rgano principal

responsable de la produccin de la protena amiloide, el trasplante de hgado se ha realizado

con xito para retrasar la progresin de la enfermedad [ amiloide 18 (suppl 1): 187,

2011 ]. Los niveles de la transtiretina mutada (protena amiloide) reducen rpidamente a

cantidades indetectables das despus del trasplante de hgado [ Msculo Nervio 47: 157,

2013 ]. La supervivencia del 85-90% en 5-10 aos es posible con un trasplante de hgado,

especialmente en pacientes portadores de la mutacin en el Val30Met transtiretina

[Msculo Nervio 47: 157, 2013 ]. Ms recientemente, el uso de pequeos RNAs de

interferencia se utiliz (siRNAs) en individuos con acumulacin amiloidosis transtiretina

hereditaria. Estos pequeos ARN -secuencias especficas (20-25 pares de bases) se unen a

la transtiretina ARN mensajero e interfieren con su sntesis, comprometiendo con ello la

formacin de la protena. En 32 pacientes que recibieron tratamiento con siRNA hubo una

reduccin significativa en los niveles de transtiretina en comparacin con el grupo placebo

[ N Engl J Med 369: 819, 2013 ]. Fomentar, estos descubrimientos abren el enfoque de la

terapia dirigida con silenciadores de expresin gnica (siRNA) en amiloidosis familiar, y

otras enfermedades causadas por los cambios de genes especficos.

DEFINICIN
DIAGNSTICO
PUESTA EN ESCENA
AMILOIDOSIS SISTMICA PRIMARIA
LA AMILOIDOSIS SECUNDARIA, O HEREDOFAMILIARES SITUADO