22
Encefalopatas metablicas
Antonio Martnez Bermejo, Ramn Velzquez, Carmen Roche
Servicio de Neurologa Peditrica.
Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid
CONCEPTO
Comprende aquellos procesos en los que el
sistema nervioso central (SNC) o perifrico
(SNP) se afecta de forma preeminente como
consecuencia de un error congnito del me-
tabolismo (ECM): metabolismo intermedia-
rio (aminoacidopatas, acidurias orgnicas,
trastornos del ciclo de la urea e intolerancia a
los azcares), enfermedades lisosomales (es-
fingolipidosis, glucoproteinosis, mucopolisa-
caridosis), trastornos peroxisomales y los
trastornos en la produccin de energa (glu-
cogenosis, defectos en la oxidacin de los ci-
dos grasos y enfermedades mitocondriales)1,2.
ETIOLOGA
Una falta o dficit enzimtico especfico, ge-
nticamente determinado, induce el fallo en
la secuencia bioqumica. En la mayor parte
de las encefalopatas metablicas es posible
reconocer el enzima afectado, su nivel de ac-
tividad y en muchos procesos, la mutacin
responsable en el ADN.
PATOGENIA
Al interrumpirse la reaccin metablica pue-
de producirse alguno de los siguientes proce-
sos: acumulo en el medio interno de metabo-
litos txicos para el sistema nervioso,
acumulo intracelular de productos no meta-
bolizados, carencia de produccin de otros
metabolitos necesarios, falta de produccin
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
de energa celular o anomalas en el metabo-
lismo de los neurotransmisores.
CLNICA
Es muy variable y va a depender del tipo de
ECM de que se trate3. En ocasiones la afecta-
cin del sistema nervioso puede ser aislada o
puede tener lugar nicamente en fases inicia-
les del proceso. En otras ocasiones se asocia a
otras manifestaciones clnicas extraneurol-
gicas (piel, pelo, hgado, ojos, huesos, cora-
zn)2,4,5.
La edad de presentacin puede variar y aun-
que su incidencia es ms elevada en el perio-
do neonatal, no es infrecuente que debuten
en periodos muy posteriores. Su presentacin
suele ser aguda, intermitente o de forma len-
tamente progresiva.
Formas de presentacin 3-8.
En el periodo neonatal se sospechar un
ECM cuando el neonato presente de
forma no justificada (hipoxia, infeccin
o hemorragia cerebral, patologa car-
diopulmonar) signos tales como irrita-
bilidad, letargia o coma, rechazo del ali-
mento o vmitos, convulsiones,
hipotona/hipertona, respiracin irre-
gular o taquipnea. Antecedentes fami-
liares de muertes inexplicadas en neo-
natos o lactantes o la existencia de
consanguinidad en los padres deben ser
datos de sospecha as como tambin la
159 Protocolos Diagnstico Terapeticos de la AEP: Neurologa Peditrica
aparicin de estos sntomas o su empe-
oramiento tras la ingesta de alimento.
En los dos primeros das de vida suelen
debutar los trastornos del ciclo de la
urea, ciertos defectos de la -oxidacin
y la deficiencia de piruvato deshidroge-
nasa; entre el 2 y 4 da las acidurias
orgnicas y entre el 5 y 10 da la en-
fermedad de la orina con olor a jarabe
de arce y las aminoacidopatas3,6,7.
Alteracin del nivel de conciencia. Suele
estar precedido de una fase de irritabili-
dad o estupor. Puede presentarse en for-
ma de episodios intermitentes de altera-
cin del nivel de conciencia, aislada o
asociada a ataxia y vmitos, de 2-4 das
de duracin, a veces en relacin con fie-
bre u otros procesos intercurrentes.
Sndrome de Reye.
Crisis convulsivas, habitualmente clni-
cas y/o mioclnicas generalizadas,
constantes y resistentes al tratamiento
anticonvulsivo. Son numerosas las en-
tidades que producen crisis incluidos el
sndrome de DeVivo, errores del meta-
bolismo de los neurotransmisores, seri-
na, creatina, folatos, biotina y purinas.
Retraso psicomotor, habitualmente aso-
ciado a crisis y alteraciones motoras y
del tono muscular. El retraso suele ser
global afectando a todas las esferas del
desarrollo. Retraso aislado del lenguaje
tambin puede observarse.
Alteraciones de la conducta (autismo,
agresividad, irritabilidad).
Regresin psicomotriz en un nio pre-
viamente normal. Puede predominar
el deterioro mental, crisis o ceguera en
los ECM con acumulo lisosomal y las
alteraciones motrices, del tono y del
movimiento en los procesos desmieli-
nizantes.
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
Trastornos de vas motoras. Espasticidad
o hipotona central. Hemipleja aguda.
Ataxia aguda o progresiva.
Manifestaciones extrapiramidales (coreo-
atetosis, distona).
Afectacin de la neurona motora, nervios
perifricos y msculo.
Alteraciones en los movimientos oculares
y la visin.
DIAGNSTICO 3-8
Debe sospecharse en todo nio con alguno
de los siguientes cuadros:
Deterioro neurolgico progresivo o es-
ttico de causa no aclarada.
Cuadro neurolgico agudo con afecta-
cin de la conciencia, vmitos y crisis.
Epilepsia resistente de causa no deter-
minada.
Retraso madurativo o alteracin de las
funciones cognitivas asociado a hepato-
esplenomegalia, facciones toscas, hipo-
acusia, cifoescoliosis, insuficiencia car-
diaca, dificultad para la marcha, ataxia
y alteraciones de la conducta.
Diagnstico diferencial
Encefalopata hipxico-isqumica, pa-
tologa pulmonar, intoxicaciones inclui-
do sndrome de Munchausen, procesos
infecciosos (sepsis, meningoencefalitis).
Enfermedades extrapiramidales de cau-
sa no metablica
Encefalopatas estticas (malformacio-
nes, postinfecciosas, posthipxicas).
Procesos heredodegenerativos del S.N.
perifrico de base gentica no metab-
lica.
 Encefalopatas metablicas
Examen clnico 3-5
Bsicamente va a depender del trastorno me-
tablico concreto por lo que la exploracin
neurolgica puede mostrar una gran variabi-
lidad dado que suelen afectarse tanto el SNC
como el SNP. La afectacin suele ser global y
simtrica. El examen de fondo de ojo es fun-
damental para descartar degeneracin reti-
niana (mancha rojo cereza, etc.)
Exploraciones complementarias 2-11
En el recin nacido la sospecha de un
ECM precisa el estudio urgente de:
Orina: olor, cuerpos cetnicos, sustan-
cias reductoras, pH, sulfitos, aminoci-
dos y cidos orgnicos.
Sangre: hemograma, funcin heptica,
pH y gases, electrolitos, anion gap, glu-
cosa, amonio, lactato y piruvato, cido
3-OH butrico, acetocidos, cido ri-
co, carnitina, acilcarnitina, glicina y
aminocidos.
LCR: protenas, glucosa, recuento celu-
lar, lactato, aminocidos, cidos orgni-
cos y metabolitos de monoaminas,
GABA, aminas bigenas y pterinas.
Recoger muestras para su envo a un labo-
ratorio especializado en el diagnstico de
ECM . Previamente es importante po-
nerse en contacto con el laboratorio, el
cual nos aconsejar el tipo de muestra y
la forma ms conveniente de envo.
Existen centros de referencia de alta ca-
lidad especializados en ECM*.
En el nio mayor, adems de los estudios
anteriores en orina, sangre y LCR, espe-
cialmente si el proceso es agudo o intermi-
tente, ser necesario realizar segn la sos-
* Centro de Diagnstico de Enfermedades Moleculares. Universi-
dad Autnoma Madrid. Tfno 913974178 e Institut de Bioqumi-
ca Clnica. Barcelona. Tfno 932275600.
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
160
pecha clnica alguna de los siguientes
tests:
Radiologa de esqueleto; Ecografa renal,
cardiaca y heptica.
Neuroimagen (TAC, resonancia magn-
tica convencional y espectroscpica).
Cromatografa de aminocidos en sangre,
orina y L.C.R.
Cromatografa de gases y espectrometra
de masas de cidos orgnicos en orina.
Pruebas de sobrecarga o de ayuno, depen-
diendo del proceso (alteracin del ciclo
de la urea, enfermedades mitocondria-
les, forma intermitente del jarabe de
arce).
Determinacin de carnitina libre y esterifi-
cada y acilcarnitinas sricas y urinarias en
sospecha de defectos de la -oxidacin
y acidurias orgnicas.
cido lctico y pirvico en sangre (y oca-
sionalmente en LCR) en la sospecha de
una acidosis lctica o una enfermedad
mitocondrial. Una proporcin entre
ambos superior a 25 es sugestiva de una
alteracin en la cadena respiratoria mi-
tocondrial .
cidos grasos de cadena larga en sangre
as como cidos fitnico, pipeclico y
plasmalgenos de los hemates con la
sospecha de procesos peroxisomales.
Oligosacridos, sulftidos y mucopoli-
sacridos en orina (queratn, dermatn y
heparn sulfato) en la sospecha de en-
fermedades lisosomales.
Sialotransferrina srica en la sospecha del
sndrome de glicoprotenas deficientes
en carbohidratos.
cido rico en sangre y orina en los tras-
tornos de las purinas y pirimidinas.
Cobre y ceruloplasmina sricos en sospe-
cha de enfermedad de Menkes y Wilson.
Exploracin oftalmolgica (crnea, fondo
de ojo).
161 Protocolos Diagnstico Terapeticos de la AEP: Neurologa Peditrica
Estudios neurofisiolgicos (EEG, ERG,
vel. conduccin, potenciales evocados,
EMG).
Estudios histopatolgicos (biopsia de piel,
hgado, mdula sea, nervio perifrico).
Estudio del dficit enzimtico especfico a
travs de cultivo de fibroblastos, leuco-
citos, tejido heptico o vellosidad intes-
tinal en dependencia del proceso.
Tambin ser necesario realizar estudio
de gentica molecular del paciente y por-
tadores. Si el nio falleciese antes del
inicio del estudio bioqumico, la obten-
cin post-mortem de pequeas cantida-
des de orina, plasma, piel y tejidos he-
pticos y muscular, congelados a 80,
es muy til para estudios ulteriores.
EVOLUCIN
Va a depender de la enfermedad concreta. En
las enfermedades lisosomales de depsito y en
las leucodistrofias el curso ser inexorable-
mente progresivo hasta el xitus. En las enfer-
medades mitocondriales es variable aunque el
pronstico final no es bueno. El diagnstico y
tratamiento precoz en los trastornos del meta-
bolismo intermediario condicionan una evo-
lucin favorable.
TRATAMIENTO4,12,13,14
En los trastornos del metabolismo interme-
diario la descompensacin metablica aguda
debe ser rpidamente corregida y debe ini-
ciarse antes incluso de conocer el diagnsti-
co especfico. En este sentido, sin menoscabo
del traslado del paciente a una unidad espe-
cializada en esta patologa, ser necesario:
Suspender alimentacin oral de toda inges-
ta proteica. Ms tarde iniciar una dieta
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
con alto aporte energtico (dextrino-
maltosa, grasas) restringiendo la ingesta
proteica a 1,4 gr/100 Kcal
Correccin de la acidosis y del balance hi-
droelectroltico con alto aporte de lqui-
dos en sospecha de una acidemia org-
nica y cobertura de las necesidades
basales en hiperamoniemias que produ-
cen edema cerebral que habr que tra-
tar.
Apoyo cardio-respiratorio. Tratamiento
enrgico de factores de estrs (infec-
cin,etc)
Infusin endovenosa de glucosa al 10%
(10-15 mg/Kg/min) combinada con in-
sulina rpida (0,05-0,2 U/Kg/h mante-
niendo cifras de glucemia altas ( >120
mg/dl)
Eliminacin del txico (dilisis peritone-
al o especialmente hemodilisis)
Vitaminas y cofactores para estimular
cualquier actividad enzimtica residual.
Depender del ECM concreto. Si ste
se desconoce en la fase aguda, se aplica-
rn todos ellos hasta conocer la patolo-
ga exacta: vitamina B12, preferible-
mente hidroxicobalamina 1-2 mg/da
(en la acid.metilmalnica); biotina 50
mg/d (acid. propinica, defic. piruvato
carboxilasa, defic mltiple de carboxi-
lasas); tiamina 50-200 mg/d (ac. lcti-
ca); piridoxina 50-500 mg/d (defic. car-
boxilasa, homocistinuria) ; vitamina C
500 mg/d y riboflavina 200-300 mg/d
(acid. glutrica tipo I) 100-300 mg/d
(acid. glutrica tipo II) distribuidos
cada 8 h.
Detoxicacin. En las alteraciones del ci-
clo de la urea usar fenilbutirato 500
mg/kg/d o benzoato sdico 250 mg/kg/d
iv o por sonda gstrica continua, suple-
mentados con arginina 200 mg/kg/da.
En las acidurias orgnicas o en los de-
 Encefalopatas metablicas
fectos de la oxidacin de los cidos gra-
sos: carnitina 100 mg/kg/d iv o por va
oral dependiendo de los niveles sricos
de la misma. En la hiperglicinemia no
cetsica: diazepam 3-6 mg/kg/da, dex-
trometorfano 20-35 mg/kg/d y benzoato
500-750 mg/kg/d. En la acidemia isova-
lrica: glicina 100-250 mg/kg/d iv.
Tratamiento metablico de mantenimien-
to. Requerir la colaboracin de un es-
pecialista en nutricin. Ser necesario
suprimir o limitar a cantidades muy pre-
cisas el sustrato cuya va metablica
est afectada (galactosa en la galactose-
mia; fructosa, sorbitol y sacarosa en la
fructosemia; fenilalanina en la fenilce-
tonuria; leucina, isoleucina y valina en
el jarabe de arce, etc). Junto a ello, cada
proceso va a requerir suplementos far-
macolgicos (d-penicilamina en la enf.
de Wilson; alopurinol en la enf de
Lesch-Nyhan; vigabatrina y baclofen
en la aciduria glutrica tipo I, etc), nu-
trientes y detoxicantes as como una
dieta vigilada.
Tratamiento sintomtico: fisioterapia, an-
tiepilpticos, antiespsticos, etc.
Terapia enzimtica. Encaminada a suplir
la falta enzimtica. Trasplante de mdu-
la sea es til en las enfermedades liso-
somales con acumulo, especialmente en
las mucopolisacaridosis. Estabiliza la
enfermedad en la leucodistrofia meta-
cromtica, adrenoleucodistrofia ligada
al X y en la forma tarda de la enferme-
dad de Krabbe, especialmente en fases
precoces o presintomticas del proceso.
El trasplante heptico resulta til en las
formas severas de enfermedad de Wil-
son y en otros ECM intermediario de
difcil control metablico (jarabe de
arce, deficiencia en ornitina transcar-
bamilasa). Finalmente, en ciertas enfer-
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
162
medades lisosomales (Gaucher, Fabry,
Pompe, Hurler, Hunter y Maroteaux-
Lamy, leucodistrofia metacromtica) se
dispone de nuevos tratamientos como
el trasplante de precursores hematopo-
yticos, terapia de reemplazamiento en-
zimtico, terapia de reduccin de sus-
trato y terapia de mejora enzimtica.
Terapia gnica, mediante la introduccin
intracelular de cidos nucleicos a travs
de vectores retrovrales, se halla todava
en fase preclnica experimental.
INFORMACIN A LOS PADRES
Cualquier informacin deber basarse
en la certeza del diagnstico exacto de
la encefalopata metablica, dada la im-
plicacin que va a tener en el pronsti-
co y tratamiento de por vida en aquellas
entidades en que ello sea posible. Una
explicacin sencilla de la fisiopatologa
de la enfermedad del nio resulta til.
La informacin ha de ser simple y clara,
enfatizando los aspectos positivos que
cada una de estas enfermedades pueda
presentar en su evolucin. Una infor-
macin que sea totalmente pesimista
puede inducir en los padres una incre-
dulidad y abandono del tratamiento o
la bsqueda de terapias inadecuadas en
aquellos procesos de lenta evolucin.
Se deber informar de las consecuen-
cias para futuros hijos dado el carcter
hereditario de estos procesos. La heren-
cia suele ser mendeliana (la mayora
son recesivos) o materna (en los defec-
tos de la cadena mitocondrial). Infor-
mar de la posibilidad, si la hubiese, de
diagnstico prenatal y de portadores
heterocigotos
163 Protocolos Diagnstico Terapeticos de la AEP: Neurologa Peditrica
BIBLIOGRAFA
1. Prez Cerd C, Ugarte M. Bases moleculares
de los errores congnitos del metabolismo.
Ponencia al XX Congreso Espaol Extraordi-
nario de Pediatra. Mlaga. An Esp Ped 1999
(Supl. 1); 15-19.
2. Pmpols T. Conceptos generales sobre las en-
fermedades metablicas hereditarias y su
diagnstico, tratamiento y prevencin. En:
Pmpols T. Del Cromosoma al Gen. Diputa-
cin de Barcelona, Institut de Bioqumica
Clnica. Barcelona, 1995:173-230.
3. Martnez Bermejo A. Errores Congnitos del
Metabolismo. Aspectos neurolgicos. Ponen-
cia al XX Congreso Espaol Extraordinario
de Pediatra. Mlaga. An Esp Ped 1999 (Supl.
1); s1-s7.
4. Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe
G, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases:
Diagnosis and Treatment. 4th ed. Berln:
Springer; 2006.
5. Saudubray JM, Charpentier Ch. Clinical
phenotypes: Diagnosis/Algorithms. En: Scri-
ver Ch, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds.).
The Metabolic and Molecular Bases of Inhe-
rited Disease. 7 edicin. New York:
McGraw-Hill, 1995. p. 327-400.
6. Pearl PL, Gibson KM. Clinical aspects of the
disorders of GABA metabolism in children.
Curr Opin Neurol 2004; 17: 107-113.
7. Martnez Bermejo A, Pascual-Castroviejo I.
Mucopolisacaridosis. En: Pascual Gmez E,
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
Rodrguez Valverde V, Carbonell J, Gmez-
Reino JJ, (eds.). Tratado de Reumatologa.
Madrid : Arn Ed., 1998:1201-1206.
8. Campistol J, Mlaga I, Garca Cazorla A,
Krauel Vidal X, Vilaseca MA. Errores cong-
nitos del metabolismo con sintomatologa en
el periodo neonatal. Rev Neurol 2005; 40:
321-326.
9. Lyon G, Kolodny EH, Pastores G. Neurology
of Hereditary Metabolic Diseases of Chil-
dren. 3 ed. McGraw-Hill: New York; 2006.
10. Castro-Gago M, Novo Rodrguez M I, Eirs
Pual J. Encefalomiopatas mitocondriales de
comienzo en la infancia y adolescencia. Rev
Neurol 1998; 26 (Supl 1): s61-s71.
11. Puche Mira A, Domingo Jimnez R. Protoco-
lo de actuacin ante la sospecha de una ence-
falopata metablica en la infancia. Rev Neu-
rol 2006; 43 (Supl 1): S209-16.
12. Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnstico y trata-
miento de las enfermedades metablicas he-
reditarias. Madrid: Ergon; 2001.
13. Martnez Pardo M. Errores Congnitos del
Metabolismo. Avances en el tratamiento. Po-
nencia al XX Congreso Espaol Extraordina-
rio de Pediatra. Mlaga. An Esp Ped 1999
(Supl. 1); 8-14.
14. Gutirrez-Solana LG. Avances en el trata-
miento de las enfermedades lisosomales en la
infancia. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1):
S137-44.