Manual CTO

de Medicina y Ciruga

2.a edicin

Hematologa

Revisora
Alma Italia Guerrero Martnez

Autores
Gonzalo Obeso Fernndez
Fernando Carretero Lpez
Ana Mara Prez Corral

GrupoCTO
Editorial
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigacin y la experiencia
clnica amplan nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar informacin completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicacin. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mdicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparacin o la publicacin de esta obra garantizan que la informacin contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha informacin. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
informacin con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaa a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la informacin
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administracin. Esta recomendacin resulta de particular importancia
en relacin con frmacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores tambin deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.

No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro, su tratamiento informtico, la transmisin
de ningn otro formato o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico, por fotocopia, por registro
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CTO EDITORIAL, S.L. 2016

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ISBN Hematologa: 978-84-16527-21-2

ISBN Obra completa: 978-84-16527-11-3
Depsito legal: M-26880-2015
 Hematologa

Manual CTO
de Medicina y Ciruga

2. 8 edicin

Grupo CTO
Editorial
 (1)
()
-
-o _
. ca

,_e
c::::n 05. A nemia de enfermedad crnica
o
-o o por mala utilizacin del hierro . .. 12
.....
ca 5.1. Patogenia ...................................................... mm 12
E
Q)
5.2. Diagnstico .................................................................... m . . ............................. 12

5.3. Tratamiento . m...... ......... . ....... ... ................... .. . ... 13

:::I:

06. A nemias megaloblsticas . 14

6.1 . Concepto y caracteres generales 14 m

01. Introduccin: fisiologa del eritrocito. 6.2. Anemia por deficiencia de vitamina 8 12 .......... 14
Anemia: concepto y evaluacin . . 1 6.3. Anemia perniciosa ....... .... .... . ........ . ...... 16
1.1 . Fisiologa del eritrocito . ... 6.4. Anemia por deficiencia de folato mm 16

1.2. Concepto de anemia ..... . 2 6.5. Estudio de un paciente

con anemia macroctica ..... . ......... .... 17

02. Aplasia de mdula sea ....... .. ............ 5

07. A nemias hemolticas . .. .. 19
2.1. Concepto. . 5
2.2. Etiologa .... . .. 5 7.1. Generalidades m 19
7.2. Anemias hemolticas congnitas. ............... . 19
2.3. Patogenia ..... 6
7.3. Anemias hemolticas adquiridas ................................... 23
2.4. Clnica ..... 6
7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna
2.5 . Criterios de gravedad de la aplasia 6
o enfermedad de Marchiafava-Micheli 26 m

2.6. Tratamiento ...... ........................................ 6

03. Anemia mieloptsica .. . ...... 8

08. Sndromes mielodisplsicos . 29
8.1. Definicin .... .............................................................................. . . ............... . ..................... .......... 29
3.1. Concepto y diagnstico ...... 8
8.2. Epidemiologa ...................................................................................................................... 29
3.2. Etiologa . .. 8
8.3. Etiologa m....................... .......................... m ..................... 29
8.4. Clnica ......................................................................... m 29
8.5. Diagnstico ............................................ .............. mm.. 29
04. Anemia ferropnica 9
8.6. Clasificacin de los sndromes
4.1. Metabolismo del hierro ...... . 9 mielodisplsicos .... m 30
4.2. Etiopatogenia ... ...... .......... . ............................. 10 8.7. Pronstico .... . ................... ............ ...................... .......... .. . 30 m

4.3. Clnica ..... . ... ................... ............................ ............ 10 8.8. Tratamiento ................ . ................... . ................................................................. . ................. 31
4.4. Diagnstico ..... . ....... 10
4.5. Tratamiento .... ............... 10
 ,
Hematologa 1 1n d i Ce

09. Eritrocitosis .............................. . ..... .. 33 13. Linfoma de Hodgkin ............ . .................... ....... 54
9.1. Concepto ............................................... ... ............................ .......................... ....... ... ... .. 33 13.1. Anatoma patolgica/clasificacin ................................... 54
9.2. Clasificacin ............................... ........................................................... 33 13.2. Diseminacin dellinfoma de Hodgkin ............................. ss
9.3. Diagnstico ... .................................. ................................... 34 13.3. Estadificacin .... . .... . ----------------- --- . ....................... .... ss
9.4. Tratamiento ............................................................................................................. 34 13.4. Clnica .................................................................................................................................................... 56
13.5. Pruebas de laboratorio/tcnicas de imagen ........... 56
13.6. Tratamiento ..... .................................... ................. ..................................... 57
10. Sndromes mieloproliferativos 13.7. Pronstico ................................... .. . __ . 57
crnicos ...... 35
10.1. Concepto.. ............................................................... .......... 35
14. Linfoma no Hodgkin . ... . 59
10.2. Clasificacin ..................................................................................................... 35
10.3. Alteraciones genticas recurrentes ......................................... 35 14.1. Etiologa ......................................................................................................................................... 59
10.4. Policitemia vera ..................................................................................................... . . 36 14.2. Alteraciones citogenticas ................ .. . .... .. 59
10.5. Mielofibrosis primaria con metaplasia 14.3. Clasificacin . . . . . ...... . 59
mieloide o mielofibrosis agnognica .................................... 37 14.4. Clnica ................................................................................................................................................... 61
10.6. Trombocitosis o trombocitemia esencial ...................... 38 14.5. Tratamiento ................................................................................................................................. 62
10.7. Leucemia mieloide crnica 14.6. Linfoma de Burkitt ...................................................................................................... 62
(BCR/ ABL 1-positiva) ............................................................. ...................... _________ 38 14.7. Leucemia/linfoma de clula T del adulto ....................... 63

11. Leucemia linftica crnica ... 42 15. Mieloma mltiple y otras neoplasias
11 .1.Concepto .......................................................................................................................................... 42 de las clulas plasmticas ....... .. . .... 65
11.2. Epidemiologa .......................................................................... . .............................. 42 15.1. Mieloma mltiple .. . . ........... ........................ 65
11.3. Clnica ............................................................................ .............................................. 42 15.2. Gammapata monoclonal de significado
11 .4.Diagnstico ....... .. . .......................................................................................... 42 incierto (MGUS/GMSI) .................................................................................. 68
11.5. Estadificacin de la leucemia 15.3. Otros trastornos de las clulas plasmticas .............. 68
linftica crnica .................................................................................................................... 43
11.6. Tratamiento .... . 43
11 .7. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas 16. Hemostasia. Generalidades .. ......... ............... 71
o reticuloendoteliosis leucmica .................................................... 44
16.1 . Fisiologa de la hemostasia .......... ................ 71

12. Leucemias agudas .......... . 46

17. Alteraciones plaquetarias 74
12.1. Etiologa .. .............. 46
17.1 . Trombopenia o trombocitopenia ....... 74
12.2. Incidencia ......................................... 46
17.2. Trombocitopatas ............................................. ........... .. ........ 76
12.3. Clasificacin de las leucemias agudas ....... 46
17.3. Otras enfermedades
12.4. Caractersticas citolgicas e histoqumicas ............... 49
de la hemostasia primaria ............................. ....................... 76
12.5. Alte raciones citogenticas
en leucemias agudas ................................... ................................... 49
12.6. Clnica ........ . ........................................ so
12.7. Pronstico y tratamiento ......... ............................................................. so
,
1n d i C 8 1 Hematologa

18. Alteraciones de la coagulacin 20. Trasplante de progenitores

sangunea 79 hemopoyticos (TPH) 86
18.1. Hemofilia A..... . ......................................................................................... 79 20.1 . Tipos de trasplantes .m m 86
18.2. Deficiencias de otros factores 20.2. Seleccin de pacientes ................................................................... 86
de la coagulacin ................................... m m 79 m m
20.3. Seleccin de donantes . . .. ........................................ ......... 86
18.3. Trastornos congnitos protrombticos 79 m m
20.4. Preparacin del paciente .m m 86
18.4. Sndromes de coagulacin 20.5. Complicaciones . m m 87
intravascular diseminada ..... . . . ......... ................... ... ........ . 81 20.6. Fuentes de progenitores hemopoyticos ...... . ............ 88
20.7. Uso clnico de factores
de crecimiento hemopoyticos .. . 89 .m

19. Terapia anticoagulante u u 83

19.1. Heparina ....................................................................................................................................... 83
19.2. Anticoagulantes orales . m m 84 21. Transfusin sangunea . 90
19.3. Tratamiento antiagregante plaquetario .......................... 84 21.1 . Grupossanguneos ........................................................................... 90
21.2. Transfusiones sanguneas .............m....... . . 90
21.3. Complicaciones transfusionales ......................................... 91

Bibliografa . 97
Hematolo_g~a_ _ __
Introduccin: fisiologa
del eritrocito.
Anemia: concepto y evaluacin
Lo ms importante de este tema
son los aspectos esenciales
y el estudio de la extensin de
la sangre perifrica,
que se debe dominar.
1.1. Fisiologa del eritrocito
Eritropoyesis
Los eritrocitos, al igua l que el resto de las clu las de la sa ngre, proceden
de una clu la indiferenciada (clu la madre o primitiva pluripotencial). El
progen itor eritroide ms primitivo que se ha cu ltivado es el denomina-
do unidad formadora de colonias tempranas erit roides (UFCTe). Tras ella
se produce otra ms madura, la un idad formadora de colon ias eritroi-
des (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de
crecim iento. Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, re-
ticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el
adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, el bazo y la
mdu la sea a pa rtir del cuarto mes.
Incorporacin de la hemoglobina
Pa ra cum plir su funcin tra nsportadora de oxg eno, los eritrocitos nece-
sitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Para ell o van acumu lando
cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto.
Adems necesitan sintetizar el grupo hemo, donde est incorporado el
hierro (cada hemoglobina tiene cuatro grupos he m o y cuatro cadenas de
globina). En los hemates norma les del adulto la hemoglobina A (a2-02)
constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (a2-2) y menos de un
1% de hemoglobina fetal o F (a2-y2).
Metabolismo del eritrocito
El hemate obtiene el ATP para hacer funcionar la Na+fK+ ATPasa y man-
tenimiento/reparacin de su membrana mediante la gluclisis o va de
Embden-Meyerhof, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocon-
drias. Adems, por este ciclo, se genera NADPH, que evita la oxidacin
del hierro ferroso (Fe 2+) de la hemoglobina (el hierro frrico de la hemog-
lobina o metahemog lobina impide el transporte adecuado de oxgeno).
Adems, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la
afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, con lo que el hemate cede
adecuadamente el oxgeno a los tej idos. Mediante el ciclo denominado
de las hexosas-monofosfato se consigue un mn imo de energa para el
metabolismo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin
de NADPH, cuya fina lidad es reducir el glutatin, que a su vez evita la
oxidacin de los grupos su lfh idrilos de la hemoglobina (la oxidacin de
los grupos sulfhidrilos produce tambin metahemoglobina, que precipi-
ta en el interior del hemate ocasionando los denominados cuerpos de
Heinz, que ocasiona hemlisis intravascu lar y extravascular por lesin de
la membrana del hemate).
La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el hemate.
Esta se utiliza pa ra:
Va glucoltica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glucosa
hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada mol de glu-
cosa. Se meta bol izan en esta va alrededor de un 80-90% de glucosa .
Va de la hexosa-monofosfato. Por la que se mantiene el glutatin
reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y
la membrana celu lar de la oxidacin. El 10% de la glucosa se meta-
bol iza en esta va .
Eritrocateresis
Los hemates ti enen una vida med ia aproximada de 120 das. Es posible
que su muerte fi siolgica se deba a una alteracin de la membra na, en
concreto su flexibil idad, que les impide atravesar los estrechos canales de
la microcirculacin del bazo. ste, adems de eliminar los eritrocitos de-
fectuosos, tiene otras func iones, entre las que cabe destacar el secuestro
de parte de los hemates normales y de las plaquetas, la posibilidad de
una hematopoyesis extramedular, la elim inacin de microorganismos y
la regulacin de la circulacin portal.
Catabolismo de la hemoglobina
Tras la elim inacin del hemate, la hemoglobina que estos contienen es
fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente del hgado,
bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados
por digestin proteoltica, el gru po hemo es cata bolizado por un sistema
oxidante microsmico y el ani llo de porfirina se convierte en pigmen-
Manual CTO de Med icina y Ci ruga, 2 .a ed icin

tos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hgado. El hie-
rro es incorporado a la ferritina (protena de depsito que se encuentra
principalmente en el hgado y en la mdula sea), y desde all puede ser
transportado a la mdula por la transferrina, seg n las necesidades del
organismo.
1.2. Concepto de anemia
Se define la anemia por la disminucin de la masa eritrocitaria. En la prc-
tica clnica, se habla de anemia cuando se produce una dism inucin del
volumen de hemates medido en el hemograma mediante el nmero de
hemates, el hematocrito, y mejor an, la concentracin de hemoglobina.
En el paciente anm ico se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario.
Esta situacin, al igual que la acidosis sangu n ea o el aumento de tempe-
ratura, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el 0 2 (desplazam ien-
to de la curva de saturacin a la derecha).
Volumen corpuscular medio
del hemate (VCM)
moctica, puede ser m icroctica, al igual que las ta lasem ias, las ane-
mias sideroblsticas hereditarias y la intoxicaci n por plomo.
Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denominada
anemia de enferm edad crnica o por mala utilizaci n del hierro (esta
anem ia ocasionalmente pu ede ser microctica).
Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas
son m ega lobl sticas. No se debe con fundir el concepto de ma-
croc itosis, tamao grande del hemate, con el de megaloblasto-
sis, tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula
sea.
Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero
no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica.
Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de m-
dula sea, el hipotiroidismo, la hepatopata crnica, los sndromes mie-
lodisplsicos y las anem ias sideroblsticas adquiridas pueden tener un
tamao grande del hemate.
Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reticulo-
citaria pueden simular un falso aumento del VCM, puesto que los reticu -
locitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina que los
contabi liza no lo d iscrim ina.

Segn el tamao del hemate, las anem ias se dividen en microcti cas Reticulocitos (Tabla 2)
(< 80 fL), normocticas (= 80- 100 fL) o macrocti cas (> 100 fL) (Tabla 1):
Los reticu locitos son hemates jvenes. Su presencia en la sangre perif-
rica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulocitos
Disminucin Esferocitosis hereditaria
en referencia al tota l de hemates en sangre perifrica es del 1% al 2%.
superficie (CHCM normal) Una medida ms exacta de la produccin de clu las rojas por la mdula
de membrana
Anemia ferropnica sea se obtiene mediante el ndice reticulocitario corregido (IC = % reti-
culocitos x (Hematocrito paciente/Hematocrito normal)/2, cuyo valor es
Anemia de trastorno crnico
(ocasional) igual a l .
Las anem ias que presentan elevacin en el nmero de reticulocitos
Disminucin Alteracin del grupo hemo
reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo de di-
contenido (sideroblsticas)
del hemate chas anem ias es la hemlisis o el sa ngrado agudo.
Alteraciones en la globina Las anemias que no elevan el nmero de reti culocitos en la sangre o
(talasem ias)
lo presentan descend ido reciben el nombre de anemias hiporrege-
Normocticas Anemia de trastorno crnico nerativas, y el prototipo es la aplasia medular.
VCM = 80-100 fl Anemia hemoltica sin reticulocitos
'
En general, un nmero no elevado de reticulocitos suele traducirse en
Disminucin Sangrado activo
una enferm edad de la propia m d ula sea o b ien un trastorno caren-
contenido
Anemia hemoltica cia l, que impide que la mdula sea sea capaz de formar c lulas san-
del hemate
con reticulocitos guneas.
Disminucin de B12 Anemia megaloblstica
y cido flico En este se ntido, un a excepcin sera la invasin de la mdula sea por
Otras Ap lasia, SMD metstasis (a nemia mi eloptsica), en cuyo caso los reticulocitos pue-
den esta r increm entad os a pesar de p resentar la mdula sea una en-
Hipotiroidismo, hepatopata
ferm edad .
Tabla 1. Anemias en funcin del VCM del hemate

Anemias microcticas. Se suelen acompaar de hipocroma, ya que Anemias Hemlisis

Elevados regenerativas
el tamao del hemate se encuentra reduc ido en aquellos casos en Sangrado agudo
1

los que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la

Anemias Aplasia medular
hemog lobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de No elevados hiporregenerativas
globina y pigmento hemo, las enfermedades en las que se produce (disminuidos Dficit de Fe
alteracin de alguno de estos compo nentes, en general, presentan o normales)
Dficit de B12 o cido fl ico
un tamao pequeo.
La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero la ane- Tabla 2. Anemias en fun ci n de los reticulocitos R.N.
mia de enfermed ad crnica, a pesar de que habitualmente es nor- (1-2%o 40-90x 103/ mm 3)

01 Introduccin: fisiologa del eritrocito.

Anemia: concepto y evaluacin
 Hematologa 1 01
Estudio de la extensin de la sangre Anemia

perifrica

Se trata del estudio de la morfologa de las clu las sang uneas, no sola -
mente de la serie roja, sino del resto de las otras series.

Reticulocitos absolutos Reticulocitos absolutos

Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifri ca y su co rrelacin
<40.000 >90.000
con alg unas enferm edades (Figuras 1 y 2):
Roulea ux-dis proteinemias co mo, por ejempl o, el mieloma mltiple.
Hemates en espue la-insu ficiencia renal. VCM/CHCM
LDH/Bilirrubina
Sangrado activo
Dacriocitos o hemates en lgrima-mielopti sis (Figura 3).
Poiquilocitos (son va ri aciones en la forma del hemate)-mielodisplasia.
Hiporregenerativa Hipomadurativa
Hemorragia Hemlisis
Normoctica/ Microctica/Macroctica

1
Normocrmica

1 \
Infiltracin Dficit de hierro Dficit Traumtica
medular Talasemia de cido flico Defecto
Aplasia Anemia Dficit de 812 metablico
medu lar sideroblstica Mielotoxicidad Defecto
Anemia (frmacos, RDT) de membrana
inflamatoria Hemoglobinopatas
crnica Autoinmunidad
Anemia
asociada
aiRC

Figura 2. Cla sificacin de las anem ias en funcin de sus caractersticas

Figura 3. Dacriocitos o hemates en lgrima en cuadro de mieloptisis fisiolgicas

Hemates normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (es pinocitos)

Esquistocitos Esferocitos, eliptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)

Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basfi lo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howeii-Jolly

Figura 1. Diferentes tipos de clulas sanguneas

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Dianocitos-ictericia obstructiva y hemoglobinopatas (Figura 4) .
Punteado basfilo prominente-intoxicacin por plomo o anemias
sideroblsticas, talasem ias.
Policromatfilos-h emlisis.
Esferocitos-esferocitosis heredita ria o in munohemlisis.
Figura 4 . Dianocitos
Ideas clave .i6
" La causa ms frecuente de anemia microctica es la ferropenia.
" La causa ms frecuente de anemia normoctica es la anemia de
la enfermedad crnica.
01 Introduccin: fisiologa del eritrocito .
Anemia: concepto y evaluacin
Cuerpos de Heinz (se producen por desnatura lizacin de la hemo-
globina)-hemlisis por oxidantes en deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados.
Esquistocitos o hemates fragmentados-hemlisis traumtica (Figura 5).
Cuerpos de Howeii-Jolly-h ipoesplenismo.
Figura 5. Esquistocitos o hemates fragmentados
" Anemia macroctica no es sinnimo de anemia mega loblstica .
" La causa ms frecuente de macrocitosis es el alcohol.
" La causa ms frecuente de anemia megaloblstica es el dficit
de cido flico.
Hematologa 1
Aplasia de mdula osea
ORIENTAC I N Hay que recono cer la aplasia
ENARM en forma de caso clnico.
2.1. Concepto
La aplasia es una enfermedad de la md ula sea que se caracteriza por
la presencia de una dismin ucin del t ejido hem at opoytico, en ausencia
de tumor, fib rosis u otros procesos como g ranu lomas en la mdula sea,
y que se acompaa de dism inucin de clulas sanguneas en la sangre
perifrica (una, dos o las tres series). Desde el punto de vista prctico, hay
que sospechar aplasia de mdula sea ant e un paciente con pancitope-
nia y d isminucin del nmero de reticulocitos en sang re perifrica.
La presencia de esple nomega lia ca si siem p re descarta el d iagnstico
de aplas ia, y debe ra o rienta r hac ia otras pato logas como la hepa t opa-
ta g rave, tricoleucem ia, m ielofibros is co n m eta p lasia mi elo id e, po lici-
tem ia vera en fase gastada, ka la-azar, en fe rmed ad de Ga ucher, sndro-
me de Ban ti. El diag nstico se con fir ma obse rva ndo hi poce lula ri dad
en la mdu la sea .
2.2. Etiologa
Aplasias congnitas
Anemia de Fanconi
Suele ser una enfermedad q ue se ma nifi est a en la infancia entre los 5 y
1O aos. Se caracteriza por la presencia de ano malas cromosm icas en
los linfocitos de sa ng re perifrica o las clu las de mdula sea. Se trata de
un trasto rn o hered ita rio con ca rcter autos m ico reces ivo. Adems de
la anem ia, los nios con aplasia de Fanconi presen tan va rias malforma-
ciones, fun da menta lmente cut neas (manc has caf con leche) y seas
(hipoplasia del pulga r y ma lform acin del ra dio). Ma lfo rmac iones me-
nos frec uentes seran las rena les, ocula res, microcefa lia, sordera o retraso
menta l.
,
Disqueratosis congnita
Es una enfermedad mucho m s infrecuente que la anem ia de Fa nconi
y que ti ene una t ransm isin ligada al cromosoma X. Tambin presenta
alt eraciones cutneas asociadas.
Aplasias selectivas congnita s
Se denomina aplasia selecti va a la lesin de la md ula sea que afecta a
una sola serie hematopoytica .
La aplasia selectiva o aplasia pu ra de clulas rojas, denom inada tam -
bin eritroblastopenia, es el sndrome de Diamond-Biackfan. Las eri-
troblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de ret iculocitos
en la sangre perifrica .
Las agranulocitosis congn itas o aplasias puras de serie blanca :
Sndrome de Schwac hma n, que se acompaa de insuficiencia
exocrina de l pncreas.
Snd ro me de Kostma nn.
La aplasia pura de los megacariocitos rec ibe el nom bre de trom boci-
topen ia amegaca ri octi ca .
Aplasias adquiridas
Son las ms frecuentes, dentro de ellas se puede disting ui r:
Primarias: la mayora (hasta el 70% de los casos) son de causa des-
conocida o idiopticas.
Secundarias (Tabla 3).
F rmacos: cloranfenicol, sul famidas, sales de o ro, tiacidas, anti-
diabticos ora les, hidantonas, pirazo lonas, quinid ina, antitiro i-
deos, q uimioterpicos como los age ntes alqu ilantes: ciclofosfa -
m ida, clorambucilo, melfaln, b usulfn, etc.
Txicos: benceno, tolueno, tetracloruro de ca rbono, DDT, insec-
tic idas, pega ment os.
Ra diaciones ion izantes.
Viru s: apl asias d urante la infecci n vrica o despu s se ha n
o bjetivado en las infecc io nes por VHC, VHB, CMV, VEB, herpes
virus (VHH-6), togavirus, rubo la, VIH y parvovirus B-19 (q ue
ocas iona crisis ap ls icas en pacientes con procesos hemolti-
cos crnicos).
Enfermedades autoin m unitarias.
Gestacin.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2 .a edicin
Timoma: el 30% de los casos de eritrob lastopenia selectiva
adqu irida se asocian a la presencia de un timoma (pero slo
el 5% de los timomas presentan eritroblastopen ia asociada).
La mayora de los casos son mujeres de edad media, en la
variante del tumor denominado fusoce lular. No siempre se
produce la curacin de la eritroblastopenia tras la extirpac in
del ti moma.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Agente Etiolgico
Frmacos Cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas,
antidiabticos orales, hidantonas, pirazolonas,
quinidina, antitiroideos, quimioterpicos como los
agentes alquilantes: ciclofosfamida,
clorambucilo, melfaln, busulfn ..
Txicos Benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT,
insecticidas, pegamentos
Radiaciones
ionizantes
Virus VHC, VHB, CMV, VEB, herpes virus (VHH-6),
togavirus, rubola, VIH y parvovirus B-19
Enfermedades
autoi nmunitarias
Gestacin
Tabla 3. Et iologas ms frecuentes de las aplasias adquiridas
secundarias
El timoma tambin se ha re lacionado con la miaste-
nia gravis.
2.3. Patogenia
Existen tres hiptesis para explicar la lesin medular en la aplasia:
Defecto intrnseco de las clu las germinales de la mdu la sea.
Defecto del denominado microambiente de la mdula sea (tejido
vascu lar y conjuntivo de soporte).
Anomalas en la regu lacin inmunolg ica (humora l y/o celu lar) de la
hematopoyesis.
La mayora de los casos adquiridos son secundarios a un proceso in-
munitario por expansin o ligoclona l de c lulas T citotxicas que se-
cretan IF-y y FNT-a y causan muerte de clulas hematopoyticas por
apoptosis.
2.4. Clnica
Los pacientes con aplasia presentan man ifestaciones clnicas derivadas
de la disminucin de las clulas sanguneas de las tres series hematopo-
yticas. As pues, clnicamente presentan sndrome anmico, infecciones
de repeticin como consecuencia de la neutropenia y fenmenos hemo-
rrgicos por la trombopenia.
02 Aplasia de mdula sea
Si bien desde el punto de vista prctico conviene pensar en aplasia
cuando un paciente presenta pancitopenia, la pancitopenia puede
ocurrir en enfermedades d istintas de la aplasia, ta les como la anemia
megaloblstica, hemoglobinuria paroxstica nocturna, sndromes mie-
lod isplsicos o incluso leucemias agudas. Por eso, en el d iagnstico
diferencia l de todas las panc itopenias es fundamenta l el estudio de
mdu la sea.
2.5. Criterios de gravedad de la aplasia
Anemia aplsica moderada:
Hipocelularidad de la mdula sea inferior al 30%.
Ausencia de pancitopenia grave.
Dism inucin de al menos dos de las tres series por debajo de lo nor-
ma l.
Anemia aplsica grave:
Hipocelu laridad de mdula sea inferior al 25% de la celu laridad to-
tal hematopoytica norma l.
Adems existen dos de los siguientes parmetros:
Disminucin de neutrfi los por debajo de 500/mm 3
Trombopen ia inferior a 20.000/mm 3
Dism inucin de ret iculocitos por debaj o del 1% (corregidos por
el hematocrito).
Anemia aplsica muy grave:
Si se cumplen los criterios para anem ia aplsica grave, y
Disminucin de neutrfi los por debaj o de 200/mm 3
2.6. Tratamiento
El tratamiento de eleccin de la aplasia grave es el t rasplante alognico
de progen itores hematopoyticos de donante famil iar, que consigue cu-
raciones en el 80% de los casos. El problema suele ser que una propor-
cin importante de pacientes con aplasia presentan edades avanzadas,
en las que ya no se realiza trasplante de mdu la (en genera l, por encima
de los 50 aos). En los pacientes en los que se plantea la posibilidad de
trasplante de mdula sea es importante m inim izar el nmero de trans-
fus iones para evitar la sensibi lizacin del paciente y la generacin de an-
t icuerpos irregu lares frente a antgenos eritrocitarios y anticuerpos anti-
HLA plaquetarios.
La alternativa al trasplante es la admin istracin de g lobu li na antili nfocita-
ria o antitimoctica, con ciclosporina como tratam iento inmunosupresor
asociados a esteroides y factor de crecimiento grnu lo-monocitario, que
consigue curacin entre el 60% y 80% de los pacientes.
Otros tratamientos son:
Esteroides en dosis altas en eritroblastopenia congnita.
Citostticos como la ciclofosfam ida.
Andrgenos en el caso de aplasias leves (como efectos secundarios,
ictericia colestsica y hepatocarcinoma).
Como tratamiento sustitutivo en todos los casos, transfusiones.
El tratamiento del parvovirus B-19 suele ser gammaglobulina intra-
venosa.
Factores de crecimiento hematopoytico.
 Hematologa 1 02
" En la aplasia medular, no hay esplenomegalia.
Ideas clave Ji6
" El diagnstico se obtiene mediante el estudio de la mdula
" La causa ms frecuente de aplasia medular es idioptica. osea, que ser hipocelular.

" La clnica es la derivada de las citopenias: sndrome anmico,

infecciones y hemorragias.

1) Prueba: biopsia de mdula sea-diagnstico: aplasia medular.

Casos clnicos _ 2) Prueba: estudio citoqumico-diagnstico: leucemia aguda .
3) Prueba: test de Ham-diagnstico: aplasia medular.
Paciente de 28 aos, sin antecedentes de haber recibido quimio- 4) Prueba: estudio citognico-diagnstico: linfoma con invasin
terapia ni radioterapia previamente, con leucopenia de 1.300/ml, de mdula sea.
trombopenia de 25.000/ml y anemia de 7 g/di de Hb, sin blastos
en sangre perifrica y con aspirado de mdula sea muy hipoce- RC: 1
lular. Seale qu prueba de confirmacin est indicada y cul es
el diagnstico ms probable:

were replaced by fat. No abnormal ce lis were seen. Which of the

Case Study following procedures is the best treatment?

A 72-year-old man was admitted to hospital because of incre- 1) Allogenic bone marrow transplantation.
asing fatigue and gingival bleeding. Physical evaluation was 2) Autologous bone marrow transplantation.
normal. Laboratory data: hematocrit 21%, hemoglobin 7 g/dl, 3) Antithymocyte globulin plus cyclosporine.
mean corpuscular vol u me 100 fl, reticulocytes 0.2%, white-cell 4) Glucocorticoids.
count 1,500/mm 3 (neutrophils 15%, lymphocytes 80%, mono-
cytes S%), platelet count 15,000/mm 3 Bone marrow biopsy re- Correct answer: 3
vealed "empty" marrow in which hematopoietic precursor cells

Anemia mieloptsica
Basta recordar el concepto,
las causas ms frecuentes
y las manifestaciones que
produce en el hemograma.
3.1. Concepto y diagnstico
Se denomina mieloptisis a la ocupacin de la mdula sea por cualqu ier
proceso patolgico que distorsiona la arquitectura normal de dicha m-
dula. Este trastorno prod uce la salida hacia la sa ngre perifrica de clulas
inmaduras (normoblastos y retic ulocitos entre las c lulas rojas, cayados,
mielocitos y metam ielocitos entre las clulas blancas y plaquetas gigan-
tes). La presencia de estas clulas inmaduras en la sangre perifrica se
conoce con el nombre de reaccin leucoeritroblstica . La mieloptisis
no es la nica causa de reacc in leucoeritroblstica, ya que puede ver-
se tambin en procesos como la hemorrag ia aguda, hipoxemia brusca y
hemlisis crnica grave. Lo que s es caracterstico de la mieloptisis es la
Ideas clave ~ ms se acompaa de una importante esplenomegalia .
" La causa ms frecuente de mieloptisis son las metst asis de ca r-
cinomas en mdula sea .
1
Hematologa
asociacin de reaccin leucoeri troblstica y dacriocitos o clulas en l-
grima. Tambin pueden verse poiqu ilocitos y clulas rojas con ocasiona l
punteado basfil o.
La combinacin de reacc 1on leucoeritroblsti ca y
presencia de dacriocitos en sa ngre perifrica sugiere
rni eloptisis.
3.2. Etiologa
La causa habitual de la m ieloptisis suele se r las m icrometstasis de
ca rcinoma en la md ul a sea . Otras causas pueden se r la infiltracin
neoplsica de la propia mdula por procesos malign os hematolgicos
como los linfomas o las leucemias, mielofib ros is primaria o secunda-
ria, procesos inflamatorios como las vascul itis o las granulomatosis y
anomalas metablicas como enfermedades de almacenamiento y
osteopetrosis.
" La mielofibrosis produce un sndrome mieloptsico, pero ade-
" La clu la tpica de la mieloptisis es el dacriocito o hemate en
lg rima.
__!Lematolo_gi_a_ ---.

Anemia ferropnica

se transporta en plasma por la accin de la ferritina, que presenta muy

De este tema hay que centrarse
buena correlacin con los almacenes de hierro del organismo.
especialmente
en el metabolismo del hierro
y en los aspectos diagnsticos A travs de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides, pasan-
de la ferropenia. do posteriormente a las mitocondrias pa ra unirse a la protoporfi ri na y
fo rmar el p igmento hemo. El hierro que no se uti liza para la hemato-
poyesis queda en fo rma de deps ito en los macrfagos en forma de
ferrit ina y hemos ide rina.
Se entiende por anemia ferropnica aquella en la que existen pruebas
evidentes de dficit de hierro. La ferropenia es la causa ms frecuente
de anemia, sin embargo, no todos los pacientes con ferropenia llegan a
Depsitos (1.000 mg)
desarrollar anemia, considerndose que hasta el 20% de las mujeres y el
50% de las embarazadas la pueden presentar.
Hemosiderina
lngesta (10-30 mg/d)
4.1. Metabolismo del hierro (Figura6J

El contenido total del hierro del organ ismo es de unos 50 a 55 mg/kg de

peso en el varn y 35 a 40 mg/kg en la mujer. El hierro forma parte de la
molcu la de hemoglobina, miog lobina y otros compuestos.

La prdida d iaria de hierro es de alrededor de 1 mg, como consecuencia

de la descamacin de las cl ulas del epitelio gastrointestinal, genitourina-
rio y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactan-
cia, la prdida de hierro se incrementa.

La ingesta diaria de hierro en el ali mento es de 1O a 30 mg, de los que se

absorben aproximadamente 1 mg en duodeno, yeyuno proximal y yeyu-
no med io. La absorcin de hierro se increm enta en forma hmica y por
la accin del cido gstrico, cido ascrbico y citrato, y disminuye por los
fitatos y cerea les de la dieta.

Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs Absorcin

de la transferrina en forma frrica (la absorcin se rea liza en forma ferrosa (1O% = 1 mg/ d)
o reducida).

Prdidas sangufneas Eliminacin (1 mg/ d)

La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamen- (1 mg/d) (piel, intestino...)
te el33%. Esto quiere decir que una de cada tres molculas de transferri-
na transporta hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad Fig ura 6. Metabolismo del hierro
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. a edicin

4.2. Etiopatogenia Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la realizacin del

diagnstico etiolgico, que, como ya se ha comentado, suele ser la prdi-
da crn ica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo (com-
Disminucin de aporte de hierro: dieta inadecuada. pletar con panendoscopia oral y colonoscopia).
Disminucin de absorcin: aclorhidri a, ciruga gstrica, enferme-
dad celiaca.
Incremento de prdidas de hierro: gastrointestina l con sangrado Anemia microctica (VCM < 80 fl)
crnico (es la causa ms frecuente en el varn). Menstruacin y pr-
didas ginecolgicas (es la causa habitual en las mujeres).
Ferritina srica

4.3. Clnica Baja Normal o elevada

t t
Ferropenia Sideremia + Transferrina
Sndrome anmico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones,
mareos, cefa lea, disnea. 1
S: No i
Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular, glo- 1
Disminuidas T:N
sitis, ocena (atrofia crn ica de la mucosa nasal), coiloniquia o uas en
cuchara, disfagia (sndrome de Plummer-Vinson, tambin llamado t
Anemia
t
de Patterson-Brown-Kelly, secunda rio a la presencia de membranas HbA2 yHb F
de trastornos crnicos
hipofarngeas y esofgicas), neuralg ias y parestesias, ocasiona lmente 1
hipertensin intracraneal benigna.
N Aumentadas

t t
MO Talasemia ~
En las anemias megalob lsticas tambin se produce
glositis.
Recuerda 1
Sideroblastos

l !
Normal

Estudio ADN

4.4. Diagnstico (Figura 7 y Tabla 4) A. sid eroblstica Rasgo talasmico a

Figura 7. Algoritm o diag nsti co de las anemias microcticas

La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente microctica
(d isminucin de VCM) e hipocroma (d ism inu cin de HCM, CHCM). En-
tre las alteraciones de la boratorio se objetivan : disminucin de sidere-
mia, incremento de la concentracin de transferrina del suero (tambin
denominada capacidad ligadora de hierro) y disminucin de la satura-
cin de transferrina, adems de una disminucin de la ferritina srica y
de la Hb A2.
El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que
aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, des-
pus de la biopsia de mdula sea, que en raras ocasiones es necesa-
ria para el diagnstico.
Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de pla-
quetas (la ferropen ia es una causa habitual de trombocitosis).
Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropen ia son: proto-
porfirin a li bre del hem ate, que se encuentra incrementada como con-
secuenc ia de un exceso relativo de protoporfirina al descender el hie-
rro y, eiiDH, que se encuentra incrementado (ndice de distribucin de
hemates, que es una med ida de la anisocitos is o variacin del tamao
de los hemates). EI IDH se enc uentra increme ntad o en la ferropenia, a
diferencia de la ta lasemia, donde su va lor es norm al. Aunque no es ha-
bitual la necesidad de real izar estudio de mdula sea en la ferropenia,
en caso de realizarse, se encontrara una disminucin o ausencia de los
depsitos de hierro.
4.5. Tratamiento
Administracin de hierro oral, 100-200 mg/ da en forma de sal ferrosa
(para facilitar su absorcin) . Esta administracin de hierro debe man-
tenerse hasta la normal izacin de los depsitos de hierro (ferritina
srica entre 20 y 200 11g/ ml), que ocurre de 3 a 6 meses despus de
corregir la anemia. El tratamiento con algunos suplementos de hierro
oral puede producir intolerancia gstrica. En caso de realizarse una co-
lonoscopia para completa r el diagnstico etiolg ico, los suplementos
de hierro oral deben suspenderse aproximadamente 1O das antes de
la prueba .
El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del por-
centaj e de reticu locitos, aproximadamente a los 1O das de tratamien-
to. La norma lizacin de la hemog lobina sue le aparecer hacia los dos
meses.
En casos excepcionales, es preciso la adm ini stracin de hierro paren-
teral, en forma de comp lejo dextrano-hierro, admin istrado intramus-
cu lar o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral: la
intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin ora l, la prd ida del
hierro a ve locidad superior a la reposicin por va oral o la enferme-
dad inflamatoria intestinal o enfermedad celiaca.

04 Anemia ferropnica
 Hematologa 1 04
Anemia Anemia Rasgo Rasgo
Ferropenia
trastornos crnicos sideroblstica talasemia 13 talasemia a
Hemates ,!. ,!. ,!. N o -!. No-!.
(4, 15-4,9 x 106/mm 3 )
Hemoglobina
(H 13-18 mg/dl) ,!. ,!. ,!. No-!. No-!.
(H 12-16 mg/dl)
Hierro srico (50-150 .tg/dl) ,!. ,!. t N N
Ferritina (50-200 .tg/1) ,!. t t N N
Hierro en mdula sea ,!. t t t t
Transferrina (TIBC) ,!.
t N N N
(250-370 .tg/dl)
Saturacin transferrina ,!.
(30-50%)
No-!. t N N

Protoporfirina libre
t t N N N
eritrocitaria (30-50 .tg/dl)
Hemoglobina A2 (2%) ,!. N ,!. t N
IDH t N t N N
CHCM (333%) ,!. No-!. No-!. N o-!. No-!.
HCM (322 pg) ,!. No-!. No-!. ,!. ,!.
VCM Microcitosis Microcitosis Microcitosis
(80-100 fL) No-!. Noto-!.
,!. ,!. ,!.

Tabla 4. Diagnstico diferencial de las anemias

" La prueba ms fiable para diagnosticar ferropenia es el estudio

'Ideas clave RS directo de la mdula sea.

" La causa ms frecuente de ferropenia en el varn es el sangrado " El hemograma caracterstico incluye microcitosis e hipocroma.
digestivo; en la mujer, las prdidas menstruales.
" Otras alteraciones: -!. ferritina, t concentracin de la transferri-
" La primera manifestacin analtica es el descenso de la ferritina . na, J. sideremia,-!. saturacin de la transferrina.

" El mejor parmetro bioqumico para detectar ferropenia es el

descenso de la ferritina.

eaS e St udy ~-~~~-.- platelet count 450,000/mm', iron 30 mg/dl, total iron-binding
capacity 520 mg/dl, ferritin 5 ng/ml. Which of the following
types of anemia is most likely?
A 62-year-old man was seen in the hospital because of ane-
mia. The patient was in his usual state of health until three 1) lron deficiency.
months before the evaluation, when fatigue, palpitations, 2) Chronic inflammation anemia.
light-headedness and shortness of breath developed. Vital 3) Thalassemia .
signs and evaluation were normal. Laboratory data: hema- 4) Sideroblastic anemia.
tocrit 28%, hemoglobin 8.5 g/dl, mean corpuscular volume
72 fl, reticulocytes 1.5%, white-cell count 6,500/mm' (neutro- Correct answer: 1
phils 57%, lymphocytes 32%, monocytes S%, eosinophils S%),

Anemia de enfermedad cron1ca
o por mala utilizacin del hierro
Es muy importante saber
distinguir este tipo de anemia
de la ferropnica . Hay que
revisar el tema anterior para
cualquier consulta.
Representa la segunda ca usa en orden de frecuenc ia de anemia, tras la
ferropenia.
Genera lmente es una anem ia normoctica y normocrm ica, pero en oca-
siones puede ser microctica e hipocroma, establecindose entonces la
necesidad del d iag nstico diferencial con la anemia ferropnica.
5.1. Patogenia
Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enferme-
dades crn icas consiste en una disminuci n de la utilizacin del hierro de
los macrfagos de depsito, que no pasa al plasma ni a los precursores
de la serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del
hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta de utilizacin del hierro por
los precursores eritroides.
Este efecto parece mediado fundamentalmente por la hepcidina, un
reactante de sntesis heptica que tambin disminuye la absorcin intes-
t inal de hierro.
Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades
sera una disminucin de la vida med ia del hemate y una inadecuada res-
puesta de la mdula sea, como consecuencia de una disminucin de la
eritropoyesis por la accin de sustancias producidas en situaciones de en-
fermedades crnicas, tales como el interfern y el factor de necrosis tumora l.
5.2. Diagnstico
Al igual que en la ferropenia, en la anem ia de enfermedad crn ica existe
hiposideremia.
1
Hematologia_
;
A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una dism inucin de la
concentracin de transferrina y una saturacin de transferrina que puede
ser normal o dism in uida.
Si se hiciera un estudio de mdula sea, se encontra ra un incremento del
hierro de depsito.
Esto tambin puede ponerse de manifiesto mediante la determinacin
de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la fe-
rropen ia.
Cmo estudiar
a un paciente con anemia
microctica hipocrmica?
Hay que tener en cuenta q ue las dos ca usas ms frecuentes de dicho
tipo de anem ia son, en primer lugar, la ferropenia y, en seg undo lugar, la
anemia de enfermedad crn ica .
Entre los pa rmetros del propio hemograma, una elevacin del IDH es
sugestiva de ferropenia.
A continuacin se deberan solicitar pru ebas de laboratorio tales como
sideremia, transferrina y ferritina. La d isminucin de hierro srico no sirve,
como se acaba de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina
elevada y una fe rrit ina d isminu ida sugieren ferropenia. Una transferrina
no aumentada y una fe rrit ina srica incrementada sug ieren anemia de
enfermedad crn ica (Tabla 5).
.,, Siderem ia y satu racin de transferrina (igua l que
ferropen ia).
.,, Concentraci n de transferrina (a diferencia de fe-
rropenia) .
t Ferri tina srica (a d ifere ncia de ferropen ia).
En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para diferenciar am-
bos procesos (h ierro de depsito incrementado en la anem ia de enfer-
medad crn ica y disminu ido en la ferropenia).
 Hematologa 1 05
Ferropenia Enfermedad crnica 5.3. Tratamiento
.!- N o .!-
Sideremia .!- .!-
Debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inflamatorios, infeccio-
C. transferrina t N o .!- nes crnicas, procesos tumorales) .
Saturacin .!- .!- (puede ser N)
A pesar de la hiposideremia, en esta enfermedad no debe admin istrarse
Ferritina srica .!- t
hierro, ya que el problema no reside en la ausencia de hierro, sino en una
Tabla 5. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos mala util izacin del mismo.

" El estudio de mdula sea mediante microscopia ptica y tin-

Ideas clave ~ cin de Perls es ms exacto que la ferritina para evaluar los
depsitos de hierro, sin embargo, se trata de una prueba diag-
" Hiposideremia no es sinnimo de ferropenia. Tambin aparece nstica cruenta por lo que su uso se restringe a casos de difcil
en la anemia de trastornos crnicos. diagnstico.

" El parmetro bioqumico de ms ayuda para distinguir estas dos

anemias es la ferritina. Estar baja en la ferropnica y elevada en
la de trastorno crnico.

1) Realizar un estudio ferrocintico.

CaS OS C 1 ni C OS _-
Paciente de 35 aos, diagnosticado de una artritis reumatoide
de 8 aos de evolucin, ya tratada con AINE por va oral. Presenta
una anemia hipocrmica con niveles de ferritina s rica normales.
Se quiere descartar una carencia de hierro. Cul sera la prueba
diagnstica definitiva?
2) Cuantificar la protoporfirina libre intraeritrocitaria.
3) Estudiar por microscopia ptica los depsitos de hierro de la
mdula sea.
4) Medir niveles de G6P dehidrogenasa en hemates.
RC: 3
 Hematologia_

Anemias megaloblsticas

fil os hipersegme ntados que se no rmosegmentan con el tratamien-

Se debe conocer especialmente
bien este tipo de anemias, sobre
todo por dficit de B 17
6.1. Concepto y caracteres generales
Mdula sea
to (Figura 8). Los reticuloc itos no se encuentran aumentados en el
momento del diagnstico pero s tras instaurar tratamiento en la fase
de recuperac i n.
En la b ioqu mica srica: se observa elevacin de LDH srica, al
igual que en las hem lis is, co m o co nsecuencia de la destruccin
de las c lula s hem atopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis
ineficaz).

Las anem ias mega loblst icas, causadas por deficiencia de folato o vita-
mina B12 , tienen en com n una alteracin en la sntesis del ADN, ya que
tanto el folato como la vitamina B12 pa rti cipan en una reaccin necesaria
para la sntesis de d icho ADN, que consiste en la forma cin de t imid ilato
a partir de urid ilato. La t ransfusin de concentrados de hemates no est
indicada en este t ipo de anem ias.
Adems de un crecim iento en el tamao de los precursores hematopo-
yticos (mad uracin megaloblstica), se produce un aumento de la po-
blacin mielopoytica y hemat opoytica, a consecuencia del retardo en
la d ivisin ce lular.

Etiopatogenia

A causa de la dism inucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce

una multiplicacin celular lenta persistiendo un desarrollo citoplasmtico
norma l, y esta alteracin provoca los cambios morfolg icos caractersti-
cos de las anemias megaloblsticas, co nsistentes en un gran tamao de
los precursores de las clulas sanguneas en la mdu la sea y en la sangre
perifrica. Los progen itores eritroides mega loblsticos ti enden a destruir-
se en la mdu la sea . De ah que la celu laridad medu lar est aumentada
pero la produccin de eritrocitos se encuent re di sm inuida, est e trastorno
se denom ina eritropoyesis ineficaz. Como el tra storn o afecta t ambin a
otras series hematolgicas, es frecue nte la pancitopenia. Hay que tener Figura 8. Anem ia m ega loblstica : macroova locitos y neutrfilos
en cuenta q ue, adems de la anemia mega loblstica, otros trastornos, hipersegmentados
como los sndromes m ielod isplsicos, la aplas ia o el hipotiroidismo, pue-
den ocasionar anem ia macroctica.
6.2. Anemia por deficiencia
Hallazgos en sangre perifrica y mdula
de vitamina B12
sea

Sangre perifrica (SP) Metabolismo

En la extensin de SP: se visua liza n hemates de g ran tamao (ma- La vitam ina B12, tambin denom inada coba lamina por presentar cobalto
croova locitos, con un aumento de VCM y tambin del HCM), neutr- en su molcu la, aparece en alimentos de origen an imal.
 Hematologa 1 06
Los almacenes de vitamina B12 se sitan fundamenta lmente en el hgado, precozmente, pueden mejora r, al igual que en la demencia provocada
y su nivel es tan elevado que la deficiencia tarda aos en producirse. por hipotiroidismo).

Mediante la accin del cido clorhdrico y la pepsina, se produce una libe-
racin de la cobalamina de las protenas alimenticias. A continuacin, la
vitamina B12 se une al facto r intrnseco (elaborado por las clulas parieta-
les gstricas), que t ransporta la vitam ina B12 a lo largo de todo el intestino
delgado hasta el leon term inal, donde, a partir de receptores especficos,
se produce la absorcin de la vitamina B12 hacia el plasma .
Cuando hay deficiencia de cobalam ina, la mdula sea y el sistema ner-
vioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitam ina.
Por ello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siempre se
presentan con alteraciones hematolgicas, e incluso los trastornos neurol-
gicos ms graves se suelen ver en pacientes con anemias poco importantes.

En la sangre, la vitamina B12 est unida a la transcobalamina. La transco- Diagnstico (Tablas 6 y 7)

balamina 11 es la principal protena de transporte de la vitamina absorbida
de novo, pero presenta una corta vida med ia. Dicha transcoba lamina es
sintetizada en el hgado. La transcoba lam ina 1(sintetizada en los neutr-
filos) transporta la mayor parte de la vitam ina 8 12 circu lante como conse-
cuencia de su mayor vida media .
Etiologa
La forma ms sencilla consiste en determ inar la concentracin srica de
vitamina 8 12, (aunque no siempre est d ism in uida). Se puede observar
tambin un incremento en la eliminacin urinaria de cido metilmalni-
co (que no se objetiva en la deficiencia de folato), al igual que incremento
de los niveles sricos de homocistena y cido metilmalnico.

Disminucin de la ingesta: dietas vegeta rianas estrictas. Diagnstico Test

probable de metabolitos
Disminucin de la absorcin .
Deficiencia de factor intrnseco: gastrectoma, anemia pernicio- Improbable dficit de
> 300 >4 No
sa (causa ms frecuente de malabsorcin de vitamina B12 de la cido flico o 8 12
que se hablar posteriormente). Compatible con dficit
< 200 >4 No
Alteracin intestinal, sobre todo del leon term inal: esprue tro- de B12
pical, enfermedad ce laca, enterit is regional, reseccin intes-
200-300 >4 Descartar dficit de B12 S
tina l, neoplasias y procesos granulomatosos, enfermedad de
Whipple: infeccin por Tropheryma whippelii. Compatible con dficit
> 300 <2 No
Bacterias y parsitos que consumen cobalamina (sndrome del de cido flico

"asa ciega": sobrecrecimiento bacteriano, infestacin por Oiphy- Compatible con dficit
1/obothrium batum: ces todo que se encuentra en el pescado). combinado de 812 y
< 200 <2 S
Deficiencia de receptores ileales para factor intrnseco (sndro- cido flico o dficit de
cido flico aislado
me de lmerslund Grasbeck).
Insuficiencia pancretica exocrina: dficit o inactivacin de pro- Compatible con dficit
teasas pancreticas. de cido fl ico o
> 300 2-4 S
Frmacos (biguanidas, anti-H 2, colch icina, neomicina, cido p- anemia no relacionada
con dficit de vitaminas
aminosaliclico, anticonceptivos, alcohol, colesti ramina).
Tabla 6. Aproximacin diagnstica al dficit de B12 y cido fli co
Alte racin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 de al-
macn mediante el xido nitroso de la anestesia .
cido Metilmalnico Homocistena
Diagnstico
Clnica (R.N 70-270 nM) Total (R.N 5-14.~L)

Se confirma el dficit
Adems de las citadas alte raciones hematolgicas, que afectan no so- Incrementado Incrementada de B12, el de cido flico
lamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hematopo- es an posible
yticas, se objetivan los siguientes t rastornos: alte raciones d igestivas
Probable dficit
(glositis atrfica de Hunter y malabsorcin por afectacin de la mucosa
de cido flico< 5%
intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas por alteracin Normal Incrementada
puede tener dficit
en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participa en la formacin de de B12
una sustancia imprescindible para la formacin de mielina (la s-ade-
Se excluye el dficit
nosilmetionina). Las alterac iones neurolgicas ms frecuentes son las Normal Normal
de B12
polineuropatas.
Tabla 7. Test de metabolitos
La alteracin ms caracterstica es la denominada degeneracin com-
binada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los Tratamiento
cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por
alteracin de la sensibil idad vibratoria y propioceptiva. Tratam iento de la causa subyacente.
Admin istracin de vitamina B12 (intramuscular). Se produce una res-
En fases avanzadas, se puede ocasionar demencia (descartar siempre la puesta reticulocitaria rpida al cuarto o qu into da con normalizacin
deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas de los parmetros en 1-1,5 meses. Es aconsejable la administracin
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. a edicin

de cido f lico, ya que la deficiencia de coba lam ina ocasiona a su vez
un dficit int racelu lar de folato.
6.3. Anemia perniciosa
La anemia pern iciosa (o enferm edad de Addison-8 iermer) es la causa ms
frecuente de malabsorcin de vitamina 812. El defecto fundamental es
una atrofia crnica de la mucosa gstrica oxntica (clulas parietales), de
origen autoinmunitario que conduce a una ausencia de secrecin de fac-
tor intrnseco y HCI. Puesto que la cobalamina slo se absorbe unida al
factor intrnseco (FI) en el leon, reproduce una ma labsorcin de vitamina
812 dando lugar al dficit de 8 12.
Distribucin
Suele aparecer en mayores 60 aos aunque existe una va riante entre los
10-20 aos (anemia perniciosa juveni l).
Se observa en razas del norte de Europa y afroamericanos. Presenta agru-
pacin fam iliar.
Tratamiento
Administracin de vitam ina 8 12 parenteral que debe mantenerse de por
vida.
Estos pacientes estn predispuestos a presenta r plipos gstricos con
una incidencia de adenocarcinoma gstri co de casi el doble de un su-
jeto sano, por lo que es necesario el seg uimiento endoscpico para un
diagnstico precoz.
6.4. Anemia por deficiencia de folato
Es la ca usa ms frecuente de anem ia mega loblstica.
Metabolismo del folato
El cido flico, tambin denominado pteroil monog lutmico, es una for-
ma inactiva que precisa activarse por la accin de las folato reducta sas del
organismo, para transformarse en la forma activa, tambin denominada
cido tetrahidroflico o cido folnico.

Etiopatogenia

Se trata de una destruccin autoinmunitaria de las clu las parieta les gs-
La vitamina B12 se absorbe en el l eon.
t ricas, objetivndose en el suero del90o/o de los pacientes anticuerpos lgG
contra clu las parietales yAc contra el Fl (ms especficos) en un 60%. Por
ello se asocia a otros trastornos auto-
inmunitarios, sobre todo, tiroideos.
Administracin B12 (i.m.) para rellenar depsitos
La anemia pern iciosa es un proceso
premaligno, por lo que es necesario el
seguimiento del paciente para el diag- Admlnlstraclo 812 marcada por radioistopo (v.o.)
nstico precoz de cncer gstrico.

Clnica Eliminacin urinaria

Su clnica es superponible a la descrita

en la del dficit de 8 12 La anemia tiene
< 5%
un comienzo insidioso que empeora
lentamente.
Dficit aporte
+
Administracin Bn oral
Como consecuencia de la aclorhidria +
Factor intrnseco
puede producirse una disminucin de
la absorcin del hierro de los alimen-
tos. Eliminacin urinaria

Diagnstico
>7% < 5%

El mismo que para la deficiencia

de cobalamina (descrito en el
apartado anterio r).
Determ inacin de anticuerpos
anti-clu la pa rietal gstrica y anti-
factor intrnseco.
Prueba de Schilling en la q ue se
observa absorcin de B12 al aadir
Fl. Dicha prueba consta de va rias
partes (Figura 9).
+
Anemia perniciosa
Se. bacteriano: Eliminacin urinaria > 7%
tras administracin Bn +Antibitico
lnsuf. pancretica: Elimancin urinaria > 7%
tras administracin B12 + Lipasa colipasa
Alteracin del leon: Hay persistencia de eliminacin
urinaria < 5%
Figura 9. Test de Schilling

06 Anemias megaloblsticas

El cido flico aparece no solamente en productos crnicos, sino tambin
en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos.
Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se almacena en el hgado
(las reservas de folato hept icas son ti les solamente para tres o cu atro
meses, a diferencia de las de vitamina 8 12, que pueden tardar hasta tres a
seis aos en agotarse).
Etiologa de la deficiencia de folato
Disminucin de aporte: desnutricin, etilismo.
Disminucin de absorcin : enteropatas y frmacos (a nticonvu lsi-
vos y anticonceptivos).
Aumento de consumo: emba razo, infancia, hemopoyesis hiperac-
tiva, hipertiroidismo.
Activacin bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la
fo lato reductasa: metotrexato, trimetoprim, hidantonas, barbitri-
cos, triamtereno.
Incremento de prdidas: la enteropata pierde-protenas, hemo-
dilisis, hepatopata crnica.
Clnica de la deficiencia de folato
La misma que la deficiencia de coba lam ina, sin trastornos neurolgicos,
ya que el cido f lico no es necesario para la sntesis de mielina.
Diagnstico
Disminucin de fo lato srico(< 4 ng/m l).
Disminucin folato intraeritrocitario (< 100 ng/ml).
Las concentraciones sricas de folato pueden reflejar alteraciones recien-
tes en el aporte, sin embargo, la concentracin de folato en los eritrocitos
no est sometida a esas fluctuaciones y es un nd ice ms fided igno de los
depsitos de fo lato que el folato srico.
Anemia macroctica
Frotis de sangre perifrica
Hipersegmentacin
de neutrfilos
> S segmentos
Mielodisplasia
Figura 10. Procedimiento general para el estudio de la anem ia macroctica
Hematologa 1 06
Tratamiento
Adm in istracin de cido flico (v.o.) 1 mg/24 h cambindose a cido fo l-
nico por va pa renteral si no existe respuesta.
Si se trata de una anem ia por alt eracin en las folat o reductasas, debe ad-
ministrarse cido foln ico (que es la forma activa) por va oral o parenteral
(1 mg/24 h).
Se aconseja administrar cido flico a los pacientes con procesos hemo-
lticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiper-
consumo de cido flico y puede ocasionarse una deficiencia de dicho
cido (crisis megaloblstica).
6.5. Estudio de un paciente
con anemia macroctica (Figura 1ol
En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia
mega loblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos,
la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica.
Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de
hallazgos sugestivos de anem ia mega loblstica, como la hipersegmenta-
cin de los neutrfi los o los macroovalocitos.
Deben sol icitarse niveles sricos de vitamina 8 12 , cido flico, cido
metilm alnico y homocistena. En ltima instancia, se puede realizar
un aspirado de mdula sea si no existe respuesta en 1O das tras
iniciar tratamiento adecuado con el fin de obtener el diagnstico de -
finitivo.
Una vez confirmada la carencia de cobalamina, la patogenia puede acla-
rarse mediante el test de Schill ing.
Vitamina Bu. ddo fllco, metabolitos
si procede (vanse Tabla 7 y labia 8),
hormonas tiroideas
Anemia megaloblstica Hipotiroidismo
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Ideas clave ;S
" La causa ms frecuente de macrocitosis, sin anem ia asociada, es
el alcoholismo.
" El dficit de cido flico es ms frecuente que el de vitamina B, 2
" Una gastrectoma dificulta la absorcin de B12, por la falta de
factor intrnseco, pero tambin la de hierro, por la ausencia de
cido clorhdrico.
" Las anemias megaloblsticas son hiporregenerativas (descenso
de Jos reticulocitos).
Casos clnicos
Hombre de 27 aos, con antecedentes de enfermedad de
Crohn y reseccin de leon terminal hace 3 aos, presenta
intensa astenia y palidez cutaneomucosa. En la bioqumica
destaca LDH 2.730 Ul/1 y bilirrubina 1,7 mg/dl. En el hemo-
grama muestra 2,9 x 10 9 leucocitos/l con recuento diferencial
normal, hemoglobina 7,S g/dl, hematocrito 22%, VCM 13S fl
y 1OS x 10 9 plaquetas/l. El recuento de reticulocitos es 1% y en
el frotis de sangre perifrica se observan abundantes neutr-
filos hipersegmentados.
Case Study
A 62-year-old woman reports painful paresthesia in both legs
for the past 1S months. Physical examination reveals impaired
position sense and vibration sen se. The hematocrit is 40%, with
a mean corpuscular vol u me of 9S Fl. The serum vitamin B12 leve!
is above the lower end of the laboratory reference range. What is
wrong about evaluation and treatment of this patient?
06 Anemias megaloblsticas
" Hemograma: aumento del VCM. Pueden coexistir otras citope-
nias.
" Tanto el dficit de B12 como el de cido flico aumentan la ho-
mocistena en plasma; en cambio, slo el dficit de 812 aumenta
el cido meti lmalnico.
" Al tratar una anemia por dficit de 812, es aconsejab le aadir ci-
do flico al tratamiento.
" Ante una anemia con sospecha de megaloblstica pero con reti-
culocitos incrementados hay que descartar que se haya iniciado
tratamiento.
Cul sera su juicio diagnostico ms probable y su actitud tera-
putica inicial?
1) Anemia de probable origen inflamatorio. Transfundir concen-
trado de hemates.
2) Anemia megaloblstica por dficit de vitamina 8 12 . Iniciar vita-
mina B12 parenteral y cido flico oral.
3) Anemia hemoltica. Iniciar corticoides.
4) Sndrome mielodisplsico. Transfundir concentrados de hema-
tes.
RC: 2
1) Elevated level of methylmalonic acid is more sensitive and spe-
cific for diagnosis.
2) For patients with pernicious anemia lifelong therapy is indi-
cated (high-dose oral vitamin B12 or intramuscular monthly
injections) .
3) Bone marrow biopsy and aspiration are necessary for diagnosis.
4) Autoimmune gastritis may cause malabsorption of iron.
Correct answer: 3
_HematoJo_gJ-L"'a.______ _
Anemias hemoltic as
El grupo de anemias ms
relevante son las hemolticas.
Es imprescindible que se
conozcan las caractersticas
bioqumicas de estas anemias.
7 .1. Generalidades
Se denomina hemlisis a la destru ccin de hemates. Si la destruccin de
hemates es superior a la veloci dad de regeneracin medular, sobreviene
la anem ia.
Clasificacin
Segn que la causa de la anem ia hemoltica corresponda a un defecto
propio del hemate o a una accin externa al mismo, las anem ias se
cla sifica n en anemias hemolticas de causa intracorpuscular o extra-
corpuscular. Las hemlis is hereditarias so n intracorpuscu lares y las
adqui ridas extracorpuscu lares, excepto la hemoglobinuria paroxstica
nocturna.
Anem ia hemo lti ca hereditari a: intracorpu scu lar.
Anem ia hemoltica adqu irida: extracorpuscular.
Recuerda
En virtud del lugar donde ocurre fund amentalm ente la hemli sis, de-
nominndose entonces hemlisis intravascular a aquella donde la
destruccin de hemates ocurre fundamenta lmente en el aparato cir-
culatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar predominante-
mente en el bazo.
Etiopatogenia
Como consecuencia de la destruccin de hemates, se produce un
incremento de LDH srica y de bil irrubina indirecta en el sue ro. A
causa del compone nte hemoltico intravascular, la liberacin de
hemoglob ina desde el interior del hemate produce una disminu-
cin de una prote n a srica denominada haptoglobina, que es la
protena a la q ue se une la hemoglob ina liberada, produc indose
una disminuci n de la haptoglob ina li bre. El pigmento hemo de la
hemoglobina puede un irse tamb in a otra protena transportado ra
denominada hemopexina. Si la hemlisis intravascular es grave, se
produce un agotamiento de la haptoglobina lib re, con lo que queda
hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al g lomrulo renal,
puede filt rarse en el mismo y aparecer en la orin a. Por dicho motivo,
la presencia de hemog lobin uria se traduce siempre en una hem li-
sis de predom inio intravascu lar, y adems, de caractersticas graves.
Lo que no se encuentra en la orina es bil irrubina indirecta, ya que esta
no puede fi ltrarse en el rin . Como compensacin a la destruccin
de hemates, se produce una respuesta medular, que se traduce en un
incremento de la cantid ad de reticuloc itos y policromatfilos en san-
gre perifrica.
Clnica
Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se suelen ca-
racterizar por la trada anem ia, ictericia y, fre cuentement e, espleno-
mega li a.
7 .2. Anemias hemolticas congnitas
Se reconocen t res tipos:
Defectos de membrana del hemate.
Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.
Defectos de la hemoglobina.
Defectos de membrana del hemate
La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, que tie-
ne como finalidad el aislamiento del hemate e impedir la permeabil idad
excesiva al agua. Po r dentro de la capa li pdica se encuentra un citoes-
queleto de protenas, q ue tiene como fina lidad mantener los lpidos en
la membrana del hemate y fac il itar la adaptacin de la morfologa del
hemate en las diferentes zonas de la microcirculacin. Entre las prote-
nas de membrana del hemate, la ms im portante recibe el nombre de
espectrin a (Figura 11 ).
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin
Rh
de autoasociacin
Figura 11. Esquema de la membrana del hemate
Esferocitosis hereditaria o enfermedad
de Minkowski-Chauffard
Es la anem ia hemoltica congn ita ms frecuente.
Etiopatogenia. Se trata de un trastorno en las protenas de mem-
brana: (ankiri na en el 50% de los pacientes, banda 3 en el 25% y
espectrina en el 25% restante) que ocasiona un anclaje defectuoso
de los fosfolp idos. Al no encontrarse bien anclada la bicapa lipdica,
se pierden fosfolpidos de membrana por lo que los hemates ad-
quieren forma esfrica y se produce un aumento de la permeabil i-
dad de la membrana al sodio y al agua. Esto ocasiona una hinchazn
del hemat e adquiriendo este una forma de hemate hiperesfrico
por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas
que carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo
que, al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos,
quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una
destruccin (Figura 12).
Clnica. Desde el punto de vista clni co, la enfermedad cursa con
man ifestacion es variab les, desde las personas as intomticas has-
ta personas con grave anemia hemolti ca congnita . Como en la
mayor parte de las anemias hemolticas, suele haber ictericia y
esplenomegal ia asociada a la anem ia. En situaciones especia les
se puede producir un agravam iento de la hemli sis (crisis heme-
lticas), generalmente desencadenada s por procesos infecciosos
que producen una estimulacin de l sistema mononuclear fago-
ctico. Los pacientes con procesos hemo lticos crnicos pueden
tene r tambin un agravamiento de la anemia como consec uen-
cia de lo que se denom in an crisis ap lsicas, producidas por infec-
cin por el parvoviru s B-19, y tambin lo que se denomina crisis
megaloblstica, que consiste en una sobreuti lizacin de cido
flico como consecuencia de la hiperplasia medular.
Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis
(cualqu ier paciente con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemlisis
crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis mltiple, miocardiopa-
ta y lceras maleolares.
Diagnstico. Adems de las caractersticas generales citadas en las
generalidades de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bi-
lirrubina indirecta, incremento de reticu locitos y policromatfilos en
07 Anemias hemolticas
sang re perifrica), en esta anemia se
objetivan esferocitos (Figura 13). Los
esferocitos no son patognomnicas
de esta enfermedad, ya que tambin
pueden objetivarse en las anemias in-
munohemolticas. S es caracterstico
de esta enfermedad que los esferocitos
presenten un aumento de la CHCM,
ya que la prdida de membrana del
hemate ocasiona una disminucin de
la superficie del mismo, y dado que
no existe trastorno en la formacin
Profilam ento de hemoglobina, la concentracin
de actina de hemoglobina de cada hemate se
encuentra incrementada (esta es una
Tropomodulina anemia donde ca ractersticamente, a
pesar de que puede haber microcito-
sis eritrocitaria, la CHCM se encuentra
incrementada).
El VCM del hemate es normal o dismi-
nu ido (microesferocitos). Una prueba
caractersti ca de esta enfermedad es la denominada prueba de he-
mlisis osmtica, que consiste en colocar los hemates del paciente
en un medio hipoosmolar, y observa r cmo se produce la hemlisis
por la alteracin de la permeabilidad citada de la membrana del he-
mate. Esta hemlisis osmtica se previene administrando glucosa
al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por enzimopatas o
trastornos del metabolismo del hemate.
En los pacientes con anemias hemolticas es frecuen-
te el dficit por agotamiento de c ido flico por lo
que se recom ienda aporta rl o de forma crnica.
Crneo "en cepillo"
Esplenomegalia
Hiperplasia malar
(facies asitica)
Hemates
(con el defecto, pero funcionantes)
Eritropoyetina
Ictericia
Anem ia
Crisis hemolticas
Figura 12. Patogenia de la esferocitosis

Tratamiento. En casos en los que exista hem li sis significati-
va o anemia importante, se debe realizar esplenectoma, que
se aconseja retrasar hasta los 5 o 6 aos, y siempre realizando
previamente vacunac in antineumoccica antimeni ngoccica
y contra H. influenzae. La esplenectoma no cura la enfermedad,
pero s dism inuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la ane-
mi a.
Adems, como en todas las anemia s hemolticas, es preciso adminis-
trar cido f lico pa ra prevenir las crisis megaloblsticas.
- hemlisis intravascular y extravascular por lesin de la membrana
Figura 13. Microesferocitosis
Eliptocitosis hereditaria
Trastorno autosmico dominante, ms frec uente como rasgo que la es-
ferocitosis hereditaria en alg unas zonas del mundo, pero que habitua l-
mente no produce manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto de
la espectrina, que ocasiona una forma elptica anormal del hemate, pero
no se acompaa de fragilidad osmtica.
La piropoiquilocitosis hereditaria es una entidad rara que tiene re -
lacin con la eliptoc itosis hereditaria y se caracte riza por hemates
microcticos de morfologa irregula r que se rompen a 45 Produce
hemlisis intensa desde la niez y responde parcialmente a la esple-
nectoma.
Estomatocitosis hereditaria
Es un trastorno parecido a la esferocitosis hered itaria, pero mucho ms
raro, en el que existe tambin un trastorno en la espectrina y en la per-
meabil idad en la membrana, con lo qu e los hemat es se destruyen tam-
bin en el bazo.
Hidrocitosis. En algunos pacient es con estomatocitosis los hema-
tes est n turgentes con exceso de iones y agua por lo que disminu-
ye la hemog lobina corpuscular media .
Rh cero. Los hemates que no exp resa n protenas de l sistema
Rh (Rh cero) t ienen forma de estomatocito y su vida media est
acortada.
Xerocitosis
Consiste en una forma de hemlisis en do nde existe una desh idratacin
del hemate como consec uencia de la prdida de potasio y agua. La
hemlisis suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos
(como, por ejemplo, la natacin).
Hematologa 01
Enzimopatas O trastornos
del metabolismo del hemate
Es conven iente revisar el metabolismo del hemate (vase el Apartado
Fisiologa del eritrocito del Captu lo 1).
Trastornos de la va hexosa-monofosfato
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Es la causa ms
frecuente de anem ia hemoltica enzimoptica y se transmite med iante
herencia ligada al cromosoma X.
Etiopatogenia. La utilidad fundamental del ciclo de las hexosas-
monofosfato es la generacin de NADPH, cuya finalidad es reducir
el glutatin, que a su vez evita la oxidacin de los grupos sulfhi-
dri los de la hemoglobina. La oxidacin de los grupos sulfhidrilos
produce meta hemog lobina, que precip ita en el interior del hema-
te ocas ionando los denominados cuerpos de Heinz, que ocasiona
del hemate.
Clnica. Al igual que la esferoc itosis hereditaria, su cln ica es muy
variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensa-
da hasta procesos hemolticos neonatales graves. En situac iones
especia les, se p uede producir un incremento de la hemlisis (cri-
sis hemoltica). que generalmente son secundarias a infecciones.
Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones
de acidos is, la fiebre, el fav ismo (ing estin o in ha lac i n del polen
de habas, guisa ntes o alcachofas) o frmacos como los antipal-
dicos, nitrofuran t ona, c id o nalidxico, su lfamidas, ana lgs icos o
vitamina K.
Diagnstico. Aparte de todas las alteraciones generales de los pro-
cesos hemolticos, debe realizarse una dosificacin enzimtica en el
hemate, objetivndose ca re ncia del enzima. Dicha dosificacin no
debe realizarse en sa ngre muy rica en reticulocitos (durante las cri-
sis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan
mayor cantidad de glucosa -6-fosfato deshidrogenasa.
Tratamiento. Evitar las conductas que predisponen a la crisis he-
moltica y administrar cido flico. La esplenectoma no es curati va y
est indicada en pacientes con hemlisis crn ica. Rara vez est indi-
cado transfund ir hemates.
Trastornos de la va glucoltica
o de Embden-Meyerhof
La deficiencia de piruvato-quinasa constituye la causa ms frecuente
de trastornos enzimticos de la va glucoltica (90% de los casos de hem-
lisis de dicho grupo). Su frecuencia es aproximadamente la dcima parte
de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno
que se transmite de forma autosm ica recesiva. No tiene peculiaridades
especficas.
Trastornos del metabolismo de los nucletidos
Deficiencia de pirimidina-5'-nucleotidasa. La ausencia de esta
enzima evita la destruccin del ARN degenerado, lo que ocasiona
una precipitacin del mismo que da luga r a un punteado basfilo
similar al del saturnismo.
Exceso de la enzima eritrocitaria deaminasa de adenosina. Oca-
siona una dismin ucin de la formaci n de ATP del hemate.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin
Defectos de la hemoglobina
La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas g lobina
y cuatro ncleos de hemo. En el hemate ad ulto, el 97o/o de la hemog-
lobina est constituida por la denom inada hemog lobina A, formada
por dos cadenas a y dos cadenas ~ (a2-~2), un 2o/o est formada por la
hemog lobina A2 (a2-62) y un 1o/o de hemogl obina feta l F (a2-y2). Los
genes de la cadena a se encuentran en el cromosoma 16, y los del resto,
en el cromosoma 11 .
Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina:
Defecto de sntesis de cadenas de globina (ta lasemias).
Formacin anma la de cadenas de g lobina (hemog lobinopatas
propiamente dichas).
Defectos de la sntes is de globina o talasemias
La disminucin de sntesis de cadenas ~ (~-ta l asemias) es ms frecuen-
te en el rea mediterrnea (y, por tanto, en nuestro medio), Oriente
prximo y frica, mientras que la d ismin uci n de sntesis de cadenas a
(a-talasem ias) es ms frecuente en Asia.
En las ta lasem ias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de
cadena de g lobina que se sintetiza norma lmente, que al no poder unirse
a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en
el interior del hemate, ocasionando lesin del m ismo y una hemlisis,
adems de eritropoyesis ineficaz.
La herencia es autosmica recesiva.
3-talasemias. Segn la gravedad clnica y la forma gentica, se reco-
nocen dos tipos de ~-talasemias.
Talasemia major (anemia de Cooley) o talasemia homoci-
gota. La gran dism in ucin de sntesis de cadena ~ocas i ona un
descenso importante de sntesis de hemog lobina A 1, con un
co nsig uient e aumento de la form aci n de hemog lobina A2 y
hemog lobina F. La grave anem ia ocasiona un incremento de eri-
tropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de
mdula sea, o riginand o malformaciones seas en el nio, tales
como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de crneo,
como crneo "en cepillo" (Figura 14), alteracin de la neumati-
zacin de los senos y mala colocacin dentaria.
A su vez, la dism in ucin de cadena ~ ocasiona un aumento de
hemoglobina fetal, que presenta una mayor afin idad por el ox-
geno, con lo que existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia
los tejidos y, por tanto, hipoxia t isular crn ica, que incrementa la
fo rmacin de eritropoyetina, y esto a su vez prod uce una mayor
hiperplasia medular y un aumento de absorcin de hierro, con
la consiguiente hemosiderosis secundaria.
Adems de la anemia hemolt ica, los pacientes presentan orga-
nomegalias por hematopoyesis extramedu lar (hepatoespleno-
mega lia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria,
se producen anomalas en el funcionam iento del hgado, g ln-
dulas endocrinas y, sobre todo, del corazn, causante funda-
mental del mal pronstico de la enfermedad y la mortalidad de
los nios.
El d iag nstico debe sospecharse en un paciente con hemlisis
congn ita grave, m icrocitosis e hipocroma. Se confi rm a me-
diante electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso
de hemoglobina A, e incremento de hemog lobina A2 y he-
moglobina F.
07 Anemias hemolticas
Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de
las ~-talasemias no aparecen en el recin nacido, sino hasta los
6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe
ser suplida por la hemoglobina A, del adulto, pero el dficit de
cadenas~ im pide su sustituci n.
El tratam iento de elecci n, siempre que sea posible, debe ser el
t rasplante alog nico de precursores hematopoyticos, ya que
se trata de una enferm edad gentica.
En casos en los que no se pueda realizar un trasplante, la esple-
nectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad.
Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones
sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones seas, al
disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoye-
tina. Deben adm inistrarse con un quelante del hierro tal como la
desferroxam ina o deferasirox, para evitar la sobrecarga de hierro.
No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena
~. pero se ha observado que los hemates en los que existe ma-
yor cantidad de hemoglobina fetal presentan una vida media
ms pro longada y la anemia mejora. Frm acos que incremen-
tan la sntesis de cadenas y (y, por tanto, hemoglobina fetal) son
el butirato, la 5-azacit id ina y la hidroxiu rea.
Figura 14. Talasemia: crneo "en cepillo"
Talasemia minar o rasgo talasmico (heterocigotos sim-
ples). Estas personas no presentan prcticamente anem ia ni
si ntomat ologa, y corresponden a la variante cln ica ms fre-
cuente. Debe sospecharse un rasgo ta lasm ico en un paciente
que presenta microcitosis importante con un nmero normal o
ligeramente incrementado de hemates (los ndices corpuscula-
res, sobre todo el VCM, son el mejor mtodo de cribado en es-
tas pacientes). Un rasgo diferencial con la ferropenia es que, en
estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en
donde est d isminuida. Tambin se detecta un aumento ligero
de hemoglobina A2.
a-talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras en nuestro medio.
Su gravedad clnica tambin es va riable, al igual que las ~-ta l asemias,
variando desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos.
 Hematologa 1 01
La disminucin de sntesis de cadena a en formas graves produce Otras hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por
una formacin de tetrmeros de cadena y (hemoglobina Bart) y te- mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce
trmeros de cadena ~ (hemoglobina H). En el rasgo a, a diferencia una hemog lobina inestable que precipita en el interior del hemate,
del rasgo~. no hay incremento de Hb A 2 ni Hb F (Tabla 8). ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan hem-
lisis que sue le empeorar con f rm acos oxidantes.
Hay un subgrupo de hemog lobinopatas, que cons isten en hemog-
a-Talasemia 13-Talasemia lobinas con un exceso de afinidad por el oxgeno, lo que ocasiona
una d isminucin de la ces in de oxgeno a los tej idos con la con-
~. (H) ,J.. A,
siguiente hipoxia tisu lar crnica, que da lugar a un incremento de
y4 (BART) t A2 y F eritropoyetina, y esto, a su vez, una polig lobulia secundaria . Curio-
samente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anem ia,
Tabla 8. Hemoglobina en las talasemias a y~ sino por poliglobulia (vase el Apartado Eritrocitosis absolutas del
Captu lo 9).
Defectos estructurales de la hemoglobina
o hemoglobinopatas En la Ta bla 9 (en la pgina sigu iente) se presenta un esquema de todos
los t ipos de anemias hemolticas congn itas que se han visto.

Son trastornos genticos en los que, por mutacin, se ocasiona una for-
macin de cadenas anorma les de globina, que t iene una funcin defec-
tuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el interior
del hemate, ocasionando su destruccin.
Hemoglobinopata S, anemia de clulas falciformes o drepano-
citosis. Consiste en una sustitucin en la cadena~ de cido glutmi-
co en la posicin 6 por una molcula de va lina.
La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo fal-
ciforme) hasta formas homocigotas graves. Cuando la hemoglobina S
pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una pol imeri-
zacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate,
adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estos he-
mates colapsan la microcirculacin sangunea, ocasionando las denomi-
nadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganos mltiples,
y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracin de la defor-
mabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo y, por tanto, su
hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuen-
tes, fundamentalmente en la mdula renal, ya que por ser un medio hi- Figura 1 S. Drepanocitosis: infarto seo
pertnico, se produce extraccin de agua del hemate e infartos en la
papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la
aparicin de isostenuria. Otros rganos en los que con frecuencia apare- 7 .3. Anemias hemolticas adquiridas
cen infartos son huesos, cerebro, pu lmn, rin, piel (lceras maleolares)
y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repeticin,
va perdiendo su funcin, ocasionndose un hipoesplenismo, tambin Hiperesplenismo
denominado "autoesplenectoma': que favorece las infecciones por gr-
menes encapsulados. De hecho, la sepsis neumoccica es la causa ms Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destruccin
frecuente de mortalidad en estos nios. Los infartos seos (Figura 1S) de clulas hematolgicas en el bazo o secuestro esplnico.
pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin por Salmonella.
El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de Hemlisis qumica
crisis dolorosas vasoocl usivas, y se demuestra por la electroforesis de
hemoglobinas. Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfoteri cina B, ve-
El tratamiento, du ra nte las crisis vasooclusivas, es fundamenta l rea- nenos de araas, serpientes y toxina de clostrid ios producen lesin direc-
lizar ana lgesia (incluyendo opiceos si es preciso) e hidratacin (los ta de membrana del hemate con la cons iguiente hemlisis.
hemates, al perder agua, facilitan la fa lciformacin). Debe hacerse
vacunacin contra grmenes encapsu lados, y a diferencia de otras Alteraciones metablicas
formas de hemlisis congn itas, la esplenectoma no tiene valor (de
hecho, hay hipofuncin esplnica). Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos plasmticos.
Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina
fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina S. En Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas, se produce un aumento
este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina, cita rabi- de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que ocasiona altera-
na o hidroxiurea producen una d isminucin de la hemlisis y de las ciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis. Una de estas varan-
cris is vasooclusivas. El trasp lante de precursores hematopoyticos se tes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en pacientes
rea liza en casos graves a edades precoces. con hepatopatas alcohlicas.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

Defectos de la membrana Parasitosis

Patologa Aspectos esenciales Tratamiento
Ma laria, babesiosis, bartonelosis.
Esferocitosis Alteracin de espectrina Esplenectoma
hereditaria cido flico
..J.. VCM con CHCM normal Trauma eritrocitario
Heml isis osmticas
Existen varias formas clnicas, todas ellas caracterizadas por la presencia
Complicaciones: cris is aplsicas,
en la sang re de hemates fragmentados o esquistocitos.
hemol t icas, mega loblsticas
Hemoglobinuria de marcha. Se produce hemlisis int ravascular
Enzimopatas como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras,
Patologa Aspect os esenciales Tratam ient o marcha).

Ligada a X, va hexosas- Evitar Patologa cardiova scular. Estenosis o insuficiencia artica, bypass,
Dficit de
glucosa- monofosfato desencadenantes prtesis valvu lares.
6-fosfato cido flico Alteracin de la microcirculacin (anemia m icroangioptica).
Crisis hemolticas por agentes
deshidrogenasa Coagu lac in intravascu lar diseminada, hemang ioma cavernoso
oxidativos No
esplenectoma g igante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal,
Hemlisis intravascular
hipertensin maligna, eclamps ia, vascul it is, neoplasias disemi-
(favismo)
nadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombocitopnica
Dficit de Herencia autosmica recesiva, trombtica.
piruvato- va glucoltica
quinasa
Anemias inmunohemolticas
Defectos de la hemoglobina
Talasemias Se denom ina inmunohem li sis a la heml isis med iada por inm unoglo-
buli nas y/o comp lemento.
Pat ol oga Aspectos esenciales Tratamiento

Talasemia major H cadenas~: ..J, HbA,+ t
(anem ia de HbA/ t Hb F= t Afinidad
Cooley) por oxgeno
Hiperplasia de MO,
malformaciones seas
t Absorcin de hierro:
hemosiderosis secundaria
Eritropoyesis extramedular:
hepatoesplenomegal ia, masas
paravertebrales
Talasemia minor ..J, del VCM diagnstico
(rango diferencial con ferropenia
talasm ico) Estud io del hierro normal,
asintomtica (rasgo ta lasm ico)
Alteracin del% de Hb:
(t Hb A2 ..J.. Hb A,)
a-talasemia Rara
Trasplante Las inmunog lobulinas pueden ir d irigidas contra antgenos extraos,
alognico de MO
como ocu rre en las reacciones postransfusiona les o la enfermedad he-
Soporte
moltica del rec in nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan
transfusional
Hidroxiurea con antgenos eritrocita rios propios, como consecuencia de la accin
(t Hb F) directa de agentes externos que modifican los antgenos del hemate,
por reacciones cruzadas con simi litud antignica con agentes externos, o
bien por d isfuncin inmunolgica.
En referencia a la patogen ia de la inmunohemlisis, si se produce
activacin de l complemento (habitua lmente por lgM y a veces por
lgG), se produce una destruccin in mediata de la membrana del
he m ate, ya q ue las lt imas fracciones del complemento (C5-C9)
Segn gravedad t ienen acci n ltica de membrana . Como la mayor pa rte de los he-
mates se encuentra n en la c irculac in sangunea, la heml isis me-
d iada por comp lemento suele ser p redominantemente intravascular
(Figura 16).
Segn gravedad

Hb de Bart y Hb M
lgG es la n ica inmunoglobulina capaz de atravesar _....,.:s;O!I'!
Hemog lobinopatas la placenta.
Patologa Aspectos esenciales Tratam iento

Drepanocitosis Cromosoma 6, presencia de Crisis: hidratacin

HbS
Clulas falciformes
Crisis vasooclusivas dolorosas
Autoesp lenectoma
(infecciosas por
microorganismos
encapsulados)
Infartos seos
(sobreinfeccin por
Sa/monella)
Tabla 9. Anemias hemolticas congnitas
y analgesia La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo por inmu-
Hidroxiurea nog lobul inas (habitua lmente lgG), t iene su lugar fundamentalmente en
(t Hb F) el bazo, ya que los macrfagos espln icos presentan receptores en su
Profi laxis del mem brana para la fraccin constante de la inmunog lobu li na G. La capta-
esplenectomizado
cin del hemate por el macrfago da lugar a su destruccin completa o
bien parcia l, produciendo una d isminucin de la membrana del hemate
por la fagocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre
perifrica (hay que recordar que los esferocitos no son patognomnicas
de la esferocitosis hered itaria).
La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmuno-
hemoltica es la prueba de Coombs.

07 Anemias hemolticas

Anemia inmunohemoltica por complemento
Anemia inmunohemoltica en macrfago esplnico
Esferocito
Formacin de esferocitos
Figura 16. Mecanismos de la anemia hemoltica
Dicha prueba puede detect ar in m unog lobulinas o com pl emento sobre
la membrana del hemate (Coom bs direct o), o bi en d etectar ant icuerpos
en el plasma (Coombs ind irecto) (Figuras 17
Sangre del paciente
Ac. anti-Ag de hematfe
Figura 17. Prueba de Coombs d irecto
Hematologa 1 01
Separacin de anticuerpos Identificacin de anticuerpos
Ac. en el paciente
Figura 18. Prueba de Coombs indirecto
Tipos de anemias inmunohemolticas (Tabla 10)
Anemia inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Cons-
t ituye n del 70 al 75% del t ota l de las inm unohemlisis, y son ms
frecue ntes en m ujeres. Habi tua lmente son secu ndarias a otros pro-
cesos o enfermedades, ta les co m o infecciones, procesos li nfoprolife-
rativos (fundamenta lmente leucemia li nfti ca crni ca B), colagenosis
(sobre todo lupus eritematoso d isem inado) o frmacos (las anemias
por frmacos se estud iarn post eriorme nte).
Los pacientes pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o
en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente co n trombopenia au -
Fagocitosis
to inm un ita ri a asociada (snd ro me de Eva ns) .
El mecanism o de la hemli sis es por lgG habit ualmente, por lo que
la mayora de las hem lisis ocurre, co nfo rme antes se ha exp licado,
en el bazo. Dicha lgG suele reacciona r co n ant genos del siste ma Rh.
El tratam iento debe ser el de la enferm eda d de base, asociado a
esteroides. Si no existe respuest a al tra tam iento esteroideo, debe
y 18). rea liza rse espl enectoma. Como tercer paso, se ut ilizara n f rm acos
inmunosupresores co m o la azatioprin a o ciclofosfamida. En el caso
de que la hem lisis sea g rave y sea preciso ad ministrar tran sfusiones,
Suero de Coombs hay q ue te ner en cuenta que d ichas transfu siones ser n menos re n-
ta bl es como co nsecuencia de la acc in de los anticuerpos. El ritux i-
mab puede ser una o pci n t eraputica en estos pacien tes.
Anticuerpos calientes Anticuerpos fros
lgG anti-Rh CRIOAGLUTININAS
Extravascular lgM + C anti-1/i
- lntravascu lar
CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXfSTICA
- lgG + C anti-P
- lntravascu lar
Tabla 10. Anemias inmunohemolticas adquiridas
Anemia inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de an-
t icuerpos q ue se fijan al hemate a bajas tem peraturas y ocasionan
hemlisis clnica a te m peraturas infe ri o res a las fi siolgicas.
Co nstit uye n aproximada mente el 20% de las anemias inm unohe -
mo lticas y presentan dos cuad ros clnicos diferentes:
Ma nual CTO de Med icina y Ci ruga , 2.a edicin
Enfermedad de las aglutininas fras. Casi siempre est media-
da por lgM, con lo que habitualmente se activa complemento,
y por tanto, la hemlisis es predominantemente intravascu lar.
Existe una proporcin importante de casos que no estn asocia-
dos a otros procesos (enfermedad de las crioag lutininas idiop-
tica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasio-
nalmente con lgM de tipo monoclonal). Como otros procesos
asociados, se puede encontrar infecciones (mononucleosis in-
fecc iosa, citomegalovirus, Mycoplasma, sfi lis, endocarditis), sn-
dromes linfoproliferativos o sa rcom a de Kapos i.
La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habi-
tualmente a antgenos de la membrana del hemate, denom i-
nados 1/i.
Ade ms de la clnica hemo ltica, los pacientes con enfermedad
de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.
Para su tratami ento, lo fundamenta l es evitar el fro, ya que es
entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la en-
fermedad por anticuerpos ca lientes, exist e mala respuesta a es-
teroides y a esplenectom a. Sin embargo, el tratamiento de elec-
cin consiste en est eroides asociados a rituximab. En ocasiones,
es til el tratam iento con clorambucil u otros quimioterpicos,
fundamenta lmente en la forma idioptica. Si es imprescindible
la realizacin de transfusiones, estas deben rea liza rse a tempe-
ratura fi siolgica 37 oc (para evita r la unin del anticuerpo a la Etiopatogenia
membrana del hemate). Los hemates se pueden lavar para dis-
minuir la cantidad de antgenos.
Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Do-
nath-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que
se vea asociada a la sfilis terciaria y a algunos virus. Se caracteri-
za por ser un anticuerpo fro, pero de tipo lgG, que activa com-
plemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemog lobinuria),
con especificidad contra antgeno P del hemate.
Respecto al t ratam iento, debe evitarse el fro, y en algunos ca-
sos, existe respuesta a esteroides o ciclofosfam ida.
Anemias inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el
10% y el 20% de los casos de anemias hemolt icas inmunitarias. Exis-
ten tres mecan ismos de hemli sis:
Unin del frmaco a la membrana del hemate o hem-
lisis tipo hapteno. El prototipo es la pen icilina, que se fija
a la membrana del hemate, dando lugar a anticuerpos anti-
penicilina qu e reaccio nan contra la m embrana del hemate.
Son de t ipo lgG y no activan complemento. La hem li sis, por
tanto, tiene lu ga r preferentemente en el bazo, y la prueba de
Coombs directo es positiva para lgG, pero no para comple-
mento. Habitua lm ente, como nico tratamiento se requiere la
suspensi n de la penicilina; ocas ionalm ente deben asociarse
esteroides.
Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmu-
nocomplejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los
medicamentos (su lfam idas, fenotiacinas, qu inid ina ... ).
Los anticuerpos reaccionan con el frmaco unido a protenas
plasmticas, constituyendo inmunocomplejos (de t ipo lgG o
lgM). Se prod uce activacin del complemento, que se fija a la
membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto, se
trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque
la prueba de Coombs es posit iva slo a complemento, ya que
sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (la
inmunoglobu lina est circu lando en el plasma unida al medica-
mento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente la
suspensin del frmaco.
07 Anemias hemolticas
Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la a-metildopa.
Se trata, en esta ocasin, de verdaderos autoanticuerpos, es de-
cir, inm unoglobul inas que reaccionan contra antgenos de la
membrana del hemate, y no contra el frmaco d irectamente.
Suelen ser de tipo lgG y no activan complemento, por lo que la
hemlisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspen-
sin de la a-metildopa desaparece la hemlisis en un periodo
de una a tres semanas.
7.4. Hemoglobinuria paroxstica
nocturna o enfermedad
de Marchiafava-Micheli
Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un proceso
mucho ms complejo, ya que es un tra storno de la clu la madre pluripoten-
cial de la mdula sea (procesos denominados panmielopatas clonales).
Las clulas derivadas de esta clu la madre anorma l tienen como caracte-
rstica un exceso de sensibi lidad al complemento.
Dado que se afectan las tres series hematolg icas, es frecuente la
presencia de pancitopenia . La hemoglobinuria paroxstica nocturna
(HPN) es el resultado de la mutacin del gen PIG-A ligado a X, lo que
ocasiona un b loqueo en la sntesis de g licosi lfosfat idil inositol (GPI),
enca rgado de ligar protenas a la membrana celular, con la consi -
guiente deficiencia parcial (tipo 11) o completa (tipo 111) de protenas
ligadas a GPI (CD 55 y CD 59). La hemlisis intravascular es consecuen-
cia de la deficiencia de CD 59, que b loquea la accin del complejo
de ataque de membrana de l comp lemento. Al faltar d icha sustancia,
pequeas activaciones de l comp lemento, aun fisiolgicas, pueden
ocasionar destrucc in de la membrana, no slo de los hemates, sino
tambin de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una
hemlisis mediada por el comp lem ento, si esta hemlisis es grave, se
acompaa de hemog lo binuri a.
El nombre de noctu rn a procede de que la crisis suele tener preferencia
nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que faci-
lita la acti vacin del complemento. La enfermedad puede asociarse con
otros trastornos de la c lula madre de la mdu la sea, ta les como la apla-
sia y la leucem ia aguda.
Clnica
Adems de los procesos hemolt icos, es caracterstica de esta enferme-
dad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en las
extrem idades, cerebro, venas suprahepticas (snd rome de Budd-Ch iari)
o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la destruccin pla-
quetaria, que li bera factores procoagulantes.
Diagnstico
Se trata de demostrar el incremento de susceptibil idad de las clulas
hematolgicas al complemento, que se pone de manifiesto mediante la
denom inada prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham, que es una
prueba que produce activacin del complemento. Otra prueba ti l es

el denom inado test de la sacarosa, q ue es ms sensible, aunq ue menos
especfico (tambin es posit ivo en otros t rastornos como los sndromes
mieloproliferativos).
La citometra de flujo dem uestra la ausencia de protenas CD 55 y CD 59.
Debe sospecharse HPN en pacientes con heml isis de ca usa poco clara,
procesos que cu rsan con pancitopen ia, o trom bosis de repeticin. Como
otras caractersticas, hay que recordar que los neutrfi los t ienen un bajo
nivel de fosfatasa alca lina (situacin que tambin se ver en la leucem ia
mieloide crnica), y los hemates una deficiencia de acetilcolinesterasa.
Tratamiento
Dado que se tra ta de una enfe rm edad clona ! de la c lula precurso ra
hematopoyti ca, la nica curacin posibl e, como en el resto de pan-
Ideas clave J!!S
" La hemlisis acorta la vida media del hemate. La respuesta me-
dular es un aumento de la produccin de estas clulas (anemias
regenerativas, con aumento de los reticulocitos) .
" Las anemias hemolticas suelen ser normocticas, con aumento
de la LDH y de la bilirrubina indirecta.
" La hemlisis intravascula r grave produce hemoglobinuria y he-
mosiderinuri a.
Casos clnicos - 4) Dosifi cacin de vitam ina B12 y cido flico en suero.
Paciente, mujer de 50 aos, previamente diagnosticada de lupus
eritematoso sistmico. Acude por presentar ast enia progresiva y
disnea de moderados esfuerzos. La exploracin demuestra ict e-
ricia conjuntiva! y esplenomegalia a 4 cm del reborde cost al. En
analtica destaca: valor hematocrito: 24%, hemoglobina: 8 g/dl,
reticulocitos, as como el ndice de produccin reticulocitario,
aumentados, y en el frotis se observa policromatofilia, an isopoi-
quilocitosis y esferocitosis. Elevacin de la bilirrubina de predo-
minio indirecto y haptoglobina muy disminuida. Qu prueba
analtica solicitara para orientar y completar el diagnstico de la
anemia de esta paciente?
1) Puncin y biops ia de mdu la sea.
2) Test indirecto con suero de antig lobulina humana (Prueba de
Coombs).
Case Study . --
A 24-year-old man was admitted to hospital beca use of anemia
and jaundice. The patient had been in his usual hea lth until five
days before admission, when increasing fatigue, malaise, ye-
llowed eyes and dark urine developed. Laboratory data: hema-
tocrit 28%, hemoglobin 9.3 g/dl, reticulocytes 7%, white-cell
count 9,600/mm 3, peripheral smear normal (no spherocyt es,
no schistocytes), haptoglobin 2 mg/dl, lactate dehydrogenase
Hematologa 1 01
mielopatas clonales, la ofrece el t rasplante de proge nitores hemato-
poyticos.
Tratamientos alternativos
Lo constituyen la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente
hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las trom-
bosis venosas profundas asociadas a la HPN se rea liza fun da mentalmente
con anticoagu lantes ora les (la hepa ri na, por ser una sustancia muy cida,
puede fac ilita r la activacin del complemento). En ocasiones, la hemog-
lobinu ria crnica ocasiona defi ciencia de hierro, que debe t ratarse con
hierro oral. Hay que saber que dicho trata miento puede facilitar una crisis
hemo ltica, ya que al au menta r la form acin de clulas sanguneas au-
menta ta mbin la he ml isis. Se est n probando Ac monoclonales contra
la fraccin CS del complemento (eculizumab).
" En nuestro medio, es mucho ms frecuente la talasemia [3 que
la a.
" Tanto la ferropenia como el rasgo talasmico tienen el VCM dis-
minuido, pero se distinguen en la CHCM (normal en rasgo tala-
s mico, disminuida en la ferropenia).
" Los anticuerpos fros suelen ser lgM; los calientes, lgG.
" La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) produce hemli-
sis, pancitopenia y trombosis. Se diagnostica con citometra de
flujo (dficit de CDSS y CD59).
3) Test de autohem lisis.
RC: 2
El diagnst ico ms probable de un paciente que presenta ane-
mia crnica desde hace varios aos, con episodios hemolticos
agudos en infecciones, ferropenia crnica y episodios de trom-
bosis venosas repetidos, en el que se demuestra una hemoglo-
bina de 9,3 g/di, reticulocitos = 18 x 10 9 /l, leucocitos= 2,8 x 109 /1,
neutrfilos = 0,75 x 109 /l y haptoglobina = indetectable, es:
1) Anemia aplsica por t xicos qumicos.
2) Anemia de Fanconi.
3) [3-ta lasemia mayor.
4) Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
RC: 4
500 u/L, direct antibody test nonreactive. Which of the following
diagnoses is most likely?
1) Anemia beca use of glucose-6-phosphate dehyd rogenase defi-
ciency.
2) Microang iopath ic hemolytic process.
3) lmmune-mediated hemolysis.
4) Tha lassemia.
Correct answer: 1
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a ed icin

A 22-year-old woman was seen in hospital because of anemia. 1) Siderobla stic anemia.
The patient was in her usual state of heath and examination was 2) Thalassemia.
normal. Laboratory data: hematocrit 30%, hemoglobin 9.5 g/dl, 3) lron defi ciency.
mean corpuscular volume 53 fl, white-cell count 6,400/mm 3 4) Chronic inflammation anemia.
(neutrophils 52%, lymphocytes 37%, monocytes 7%, eosino-
phils 3%), platelet count 180,000/mm 3 Peripheral blood smear: Correct answer: 2
hypochromia and microcytosis. Serum ferritin 225 ng/ml. Which
of the following diagnoses is most likely?

07 Anemias hemolticas
Hematologt-U"a...____ _ _---..

Sndromes mielodisplsicos

ORIENTACIN Lo ms significativo de este tema es que se sepa reconocer los sndromes en forma de caso
clnico. Tamb in es conveniente conocer las diferencias entre los distintos tipos de sndrome
ENARM mielodisplsico (SMD).

8.1. Definicin Hereditarios. Algunos trastornos hematolgicos hereditarios como

la anemia de Fanconi, disqueratosis congnita, sndrome de Schach-
mann-Diamond y sndrome de Diamond-Biackfan se asocian tam-
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo de enfermeda- bin con un riesgo elevado de SMD.
des clonales de la clula madre hematopoytica, caracterizada por
citopenia(s), displasia (o anoma la morfolgica) en una o ms lneas celu-
lares, hematopoyesis ineficaz y un riesgo elevado de desarrollar una leu- 8.4. Clnica
cem ia mieloide aguda.

Generalmente son enfermedades que com ienza n con un curso clnico

8.2. Epidemiologa indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de edad avan-
zada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva que
se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los tratamientos aunque
Se trata de procesos que son ms frecuentes en va ron es y edades avan- puede presentarse como otra citopen ia.
zadas (med iana 70 aos).
En fases ava nzadas, adems de la anem ia, existen sntomas relacionados
con las otras citopen ias (menos frecuentes): infecc iones derivadas de la
8.3. Etiologa leucopen ia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia. La s viscero-
megal ias son infrecuentes.

Primarios (o de novo) Puede haber tambin sintomatolog a relacionada con acmulo excesivo
de hierro (hemosiderosis).
En el 90% de los casos no existen factores etiolgicos conocidos, siendo
por tanto idiopticos la mayora de los casos. Hasta en un tercio de los casos, la clnica final es de leucemia aguda (me-
tamorfosis blstica lenta), que habitualmente es del tipo leucemia aguda
Secundarios (de mal pronstico) mieloblstica .

En un 10% de los casos existen factores asociados:

Adquiridos. Alqu ilantes e inhibidores de topoisomerosa 11 (antracicli- 8.5. DiagnsticO
nas, mitoxantrona, etopsido), radiaciones o txicos como el benzol.

Debe sospecharse SMD en aquellos casos de anemias u otras citopenias

inexplicadas que no responden al t ratam iento.
Las antracic linas, como la adria micina, producen im-
portante cardiotoxicidad. Tambin debe considerarse el diag nstico del snd rome mielod isplsico
del tipo anem ia sideroblstica en aq uellos casos en los que la anemia se
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

acompaa de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la satura- anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo,
cin de transferrina. que se pueden observar con la tincin de Perls.
Hasta en el 50% de los casos apa recen alteraciones citogenticas
(trisoma 7, trisoma 8) en la mdu la sea, lo que confiere un mal
pronstico a la enfermedad.
Todo anciano con anemi a macroctica tiene SMD
hasta que se demuestre lo co ntrari o.

8.6. Clasificacin de los sndromes

Sangre perifrica mielodisplsicos

Como datos caractersticos, se encuentra:

Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con re-
ticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados, junto con altera-
ciones funciona les de dichos eritrocitos (trastornos enzimticos del
tipo de deficiencia de acetilcolinestera sa, que tamb in se vean en la
hemog lobinuria paroxstica nocturna). En un tercio de los pacientes
slo hay anem ia.
Respecto a la seri e blanca, se encuentra leucope nia, alteraciones en la
morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranu lares o anomala de
pseudopelger (Figura 19), dficit enzimticos, como deficiencia de
fosfatasa alca li na leucocitaria, y otras). Ocasiona lmente puede haber
leucocitosis, como ocurre en la leucemia mielomonoctica crnica.
En las anemias mega lob lsticas, los lecucocitos sue- ....._~.,..
len ser hipersegmentados (a l revs que en los SMD).
Clasificacin de la FAB (Tabla 11)
Anemia refractaria simple (AR). Se trata de una alteracin en la
biosntesis del hemo, que afecta casi exclusivamente a la seri e roja.
Blastos < 5%.
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARS). Esta
enfermedad se cons idera cuando ex iste ms de un 15% de pre-
cu rsores de la serie roja con hierro de depsito en forma anu lar
alrededor del nc leo (sideroblasto en anil lo). Se trata del sndrome
mielod isp lsico ms benigno, y que afecta escasamente a otras
series hematolgicas.
Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB). Existe en la m-
dula sea un porcentaje de blastos entre el 5% y el 20% de la celu la-
ridad (lo norma l es que sea inferior al 5%).
Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (ARE-
Bt). El porcentaje de blastos medulares osci la entre el 20% y el30% (por
encima del30% se define la leucemia aguda en los criterios de la FAB).
Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). As denom inada por
existir una proli fe racin de la serie m ieloide y monocito ide.

Blastos Blastos Sideroblastos

Monocitos
SP MO en anillo Displasias
SP
(%) (% ) (%)

AR <1 <5 < 15 S

ARS <1 <5 ~15 S
AREB <5 5-20 Indiferente S
AREBt <5 21-30 Indiferente S
LMMC <5 0-20 Ind iferente S ~ 1 X 109/l
Figura 19. Neutrfilo hiposegmentado: anomala pseudopelger Tabla 11. Tipos de sndromes mielodisplsicos (clasificacin de la FAB)

En la serie plaq ueta ri a, habitualmente hay trombopen ia co n anoma-
las morfolg icas y funcionales de las m ismas. Existe una variante de
sndrome m ielod isplsico, asociado a un trastorno citogentico que es
la delecin parcial del brazo largo del cromosoma 5 (sndrome Sq-), en
donde existe habitualmente trombocitosis y tiene buen pronstico.
Mdula sea
Se puede encontrar:
Mdu la normocelular, hipercelular o hipocelular (relacin con las
aplasias), aunque habitualmente es hipercelular.
Displasia de las tres seri es; es tpico el hallazgo de m icromegacar ioci-
tos. En el Sq- se observan megacariocitos hipolobu lados.
En la anem ia refractaria sideroblstica se producen trastornos en la
biosntesis del hemo y las porfirinas, lo que ocasiona un incremento
en la captacin celu lar de hierro y da lugar a precursores eritroides
Clasificacin de la OMS 2008
Las caractersticas genera les de la clasificacin de la OMS se exponen a
continuacin (Tabla 12).
Desaparece AREBt (por criterio diagnstico de la OMS pa ra leucemia
aguda~ 20% de blastos en mdula sea) y la LMMC, que se conside-
ra una mielopata clona l mixta (SMD/SMPC).
Aparecen nuevas entidades como la citopenia refractaria con displa-
sia multilineal (CRDM) y el sndrome Sq-.
8.7. Pronstico
Las variedades de la anemia refractaria simple y la anemia refractaria con side-
roblastos en anillo tienen un pronstico de vida media entre 30 y 60 meses.

08 Sndromes mielodisplsicos

La anemia refractaria con exceso de blastos, de 12 a 15 meses; la leucemia
mielomonoctica crnica, inferior a un ao y la anemia refractaria con ex-
ceso de blastos en transformacin presenta el peor pronstico, con una
vida media de escasos meses.
Hay que tener en cuenta, adems, que las leucemias ag udas que proce-
den de sndromes hematolgicos, ta les como los sndromes mielod ispl-
sicos u otras enfermedades, tienen un peor pronstico que las leucemias
que surgen de novo.
La citogentica tambin condiciona el pronstico de la enfermedad; se
detienen tres categoras de riesgo en func in de la citogentica :
Buen pronstico: ca ri otipo normal, delecin aislada del brazo largo
del cromosoma S del (Sq), del (20q) aislada, y (-Y).
Mal pronstico: carioti po comp lejo (~ de tres anoma las citogen-
ticas), anoma las del Cr 7.
Pronstico intermedio: el resto de anoma las.
El ndice pronstico internaciona l utiliza el nmero de citopen ias sangu-
neas, el porcentaje medular de blastos y el cariotipo como valoracin.
Hematologa 1 08
8.8. Tratamiento
No existe ningn tratamiento definitivo para esta enfermedad que
no sea el trasp lante alognico de precursores hematopoyticos que
est indicado en pacientes jvenes(< 60 aos). Como habitualmente
se trata de personas anc ianas, el trasplante no est indicado en esta
situacin.
Otros tratamientos alternativos seran :
Transfusiones asociadas a desferroxamina, para evitar el exceso de
hierro (hemates y plaquetas).
En algunos casos excepciona les, existe respuesta a la vitam ina 86
(anemias denominadas sensibles a la piridoxina).
Tambin, excepciona lmente, existe respuesta a andrgenos o este-
ro ides, ciclospor ina o GAT en va riantes hipoplsicas.
Factores estimu lantes de crec imiento de co lonias gran ulocticas y
monocticas (GCS-F) y eritropoyetina, tiles en algunos casos.
5-azacitidina.
Quimioterapia tipo leucemia aguda mieloblstica.

Enfermedad Hallazgos en sangre Hallazgos en mdula osea

Citopenias refractarias con displasia Unicitopenia o bicitopenia Displasia u ni linaje: ~ 10% de las clulas de un linaje mieloide
unilinaje No blastos o <1% < 5% blastos
< 15% de sideroblastos anillados

Anemia refractaria con sideroblastos Anemia > 15% de sideroblastos anillados

anillados No blastos Displasia solo eritroide
< 5% bias tos

Citopenias refractarias con displasia Citopenia(s) Displasia ~ 10% de las clulas de ~ 2 linajes mieloides
multilinaje No bias tos o < 1% < 5% blastos
No bastones de Auer No bastones de Auer
Monocitos < 109/l 1S% de sideroblastos anillados

Anemia refractaria con exceso de Citopenia(s) Displasia unili naje o multilinaje

blastos-1 (AREB-1) Blastos < 5% 5-9% de blastos
No bastones de Auer No bastones de Auer
Monocitos < 109/l

Anem ia refractaria con exceso de Citopenia(s) Displasia unilinaje o mu ltilinaje

blastos-2 (AREB-2) Blastos 5- 19% 10-19% de blastos
Bastones de Auer Bastones de Auer
Monocitos < 109/l

Sndrome mielodisplsico inclasificable Citopenias Displasia < 1O% de las clu las de~ 1 linajes mieloides
!> 1% blastos Anomala citogentica representativa para el diagnstico de SMD
< 5% de blastos

Sndrome mielodisplsico asociado a Anemia Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados

dei (Sq-) Recuento de plaquetas < 5% de blastos
normal o incrementado Del (Sq) en ausencia de otras anomalas citogenticas
No blastos o <1 % No bastones de Auer

Tabla 12. Hallazgos en sa ngre y en m d ula osea de los sndro m es m ielodisplsicos (clasificac in de la OMS, 2008)

" La mayora de los SMD son id iopticos. El resto suele estar en

Ideas clave ~ re lacin co n qu im ioterap ia o rad io t erapia.

" Hay que sospech ar SM D ante un ancia no con anem ia y VCM " Clnicamente, producen citopen ias (anem ia, infecc in, hem o-
norma l o eleva do. rragia), pudiendo evo lucionar hacia una leucem ia ag uda en las
formas con exceso de b lastos.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

1f Las anemias que producen son hiporregenerativas (reticulopenia). 1f El trasplante de mdula sea no es posible en la mayora de los
casos, porque casi siempre se trata de ancianos.
1f La mdula sea es hipercelular.

Un paciente de 65 aos presenta palidez y disnea de esfuerzos.

Casos clnicos La analtica hematolgica muestra: VCM 103 fl, Hb 1O g/di, leu-
cocitos 2.1 00/micro, plaquetas 150.000/m3 En el aspirado de
En un paciente de 75 aos, sin antecedentes de inters, con ane- mdula sea se observa hipercelularidad, algunos megacarioci-
mia (Hb: 9 g/di) macroctica (VCM: 106 fL), reticulopenia (0,2%) y tos pequeos y S% de blastos. Qu diagnstico sospechara en
concentraciones s ricas de vitamina 8 12, cido flico y hormonas primer lugar?
tiroideas dentro de lmites normales, lo ms indicado, entre lo
siguiente, es realizar: 1) Leucemia mieloblstica aguda.
2) Anemia megaloblstica.
1) Gastroscopia con biopsia gstrica, para descartar anemia perniciosa. 3) Leucemia mieloide crnica.
2) Tratamiento oral con complejo multivitamnico, que incluya vi- 4) Sndrome mielodisplsico.
tamina 86 y control de la evolucin clnica.
3) Tratamiento con esteroides por tratarse de una anemia hemol- RC: 4
tica autoinmunitaria.
4) Examen morfolgico de la mdula sea, para descartar sndro-
me mielodisplsico.

RC: 4

megakaryocytes. Aspirate smear revealed myeloid forms with

Case Study hypogranulated cytoplasm and bilobed nuclei and myeloblast
3%. Your diagnosis is:
An 82-year-old man was seen beca use of increasing fatigue and
anemia. Vital signs and evaluation were normal. Laboratory 1) Acute myeloblastic leukemia.
data: hematocrit 26%, hemoglobin 9.5 g/dL, mean corpuscular 2) Refractory cytopenia with multilineage dysplasia.
vol u me 106 mm 3, white-cell count 7,1 00/mm 3 (neutrophils 77%, 3) Megaloblastic anemia.
band forms 1%, lymphocytes 19%, monocytes 1%, eosinophils 4) Myelodysplastic syndrome with excess blasts.
1%), platelet count 81,000/mm 3 Serum levels of iron, free thyro-
xine, lactate dehydrogenase, vitamin 8, 2 and bilirubin were nor- Correct answer: 2
mal. Bone marrow biopsy was normocellular, with many swell

08 Sndromes mielodisplsicos
 m .___
e ....._._
-L.JO
____.H ___
a t..__ g a _ _ _ _ _ ___
l o -&"
o _.__

Eritrocito sis

recibe el nombre de sndrome de Gaisbock, policitemia espuria, eri-

ORIENTACIN Hay que saber distinguir la trocitosis de estrs, policitemia aparente y pseudopolicitemia.
policitemia vera (vase Captulo
ENARM 1O) de otras poliglobu/ias. Eritrocitosis absolutas

Eritrocitosis primarias

9.1. Concepto
El trm ino poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria,
que habitua lmente en clnica se puede estimar con gran precisin con el
incremento del hematocrito.
Se deben a una mutacin congn ita o adqu irida que cond uce a ano-
malas de los progenitores eritroides no dependiente de eritropoyetina
(EPO).Incluye la policitemia vera y otras va riantes familiares poco frecuen-
tes (m utaciones activadoras del receptor de eritropoyetina, policitemia
de Chuvash, metahemoglobinem ia, pol icitemia idioptica fam iliar, au-
sencia o dismin ucin de la 3-2 DPG m utasa).

La pol iglobulia se sospecha en pacientes con resu ltado anormalmente
elevado en uno de los sigu ientes parmetros:
Hematocrito (HCT). Se sospecha pol ig lobulia cuando el HCT es >
48% en mujeres y > 52% en varones.
Concentracin de hemoglobina (Hb). Se sospecha poliglobu lia
cuando Hb > 16,5 g/d i en mujeres y > 18,5 g/di en hombres.
Recuento de clulas rojas RBCc. Es el parmetro menos usado
para sugerir polic item ia puesto que, por ej emplo, en pacientes con
talasem ia minar puede existir un RBCc aumentado con HCT o Hb
norma les o bajos debido a la presencia de hemates microcticos e
hipocrmicos.
Puesto que los tres pa rmetros anteriores (HCT, Hb y RBCc) son concen-
traciones, dependen del volumen p lasmtico y de la masa eritrocitaria.
9.2. Clasificacin
Eritrocitosis relativas
Un descenso aislado del volumen plasmtico puede elevar la Hb,
el HCT y el RBCc.
Un estatus crnico de volumen plasmtico d ism inuido con Hb o
HCT elevados. Se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, ya
que el aumento de presin hidrosttica intravascular ocasiona una
salida de plasma al espacio intersticial. Esta situacin se agrava en
aquellos pacientes con hipertensin que se t ratan con diurticos y
Eritrocitosis secundarias
Pueden ser congn itas o adqu iridas. En ambas situaciones el incremento
de la EPO srica representa una respuesta a la hipoxia generalizada: EPOC
hemoglobinas de alta afin idad .. . En las ltimas la EPO puede ser normal
debido a que la respuesta normal de la EPO est inhibida por la elevada
capacidad transportadora de oxgeno de estas hemog lobinas.
Fisiolgicas. Como ocurre en situaciones de hi poxemia arterial (sa-
turacin de oxihemog lobina inferior al 92%) ta les como: EPOC shunt
ca rdaco derecha-izquierda, SAOS, obesidad mrbida (sndrome de Pic-
kwick), altitud, intoxicacin crnica por CO. incluido el tabaco (el tabaco
produce un aumento de la concentracin de carboxihemoglobina, que
no es til para el t ransporte de oxgeno, lo que ocasiona un aumento
de la formacin de eritropoyetina), o hemog lobinopatas con exceso
de afin idad de hemoglobina por el oxgeno, lo que ocasiona, a su vez,
tambin hipoxia t isular y aumento secunda rio de la eritropoyetina.
Patolgicas. Por aumento inapropiado de eritropoyetina:
Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o carcinoma
de clula renal, segu ido por el hepatocarcinoma y el heman-
gioblastoma cerebeloso. M ioma uterino, carcinoma de ovario,
feocro mocitoma, carcinoma ad rena l o prosttico son otras neo-
plasias re lacio nadas.
Enfermedades renal es. Po liquistosis, hidro nefrosis, trasplante re-
na l, estenosis de arteria renal.
Miscelnea:
Andrgenos o esteroides anabolizant es.
Inyeccin de EPO sinttica.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. a edicin

Eritrocitosis combinadas

Los pacientes pueden tener un aumento de la masa eritrocita ria, as

como un volumen plasmtico reducido. Combinacin frecuentemente
observada en fumadores.

Policitemia inaparente
Falsa eritrocitosis:
Si la masa eritrocitaria y volumen plasmtico estn igua lmente incremen- tpica del uso de diurticos
tados, la Hb y el HCT permanecen norma les y slo se puede evidenciar Sndrome Gaisbock
por estud ios de vol menes sanguneos.

9.3. Diagnstico
Eritrocitosis
Orientar hacia secundaria
policitem ia vera
Evaluacin inicial Descartar
Es necesario
policitem ia
repetir nueva
vera
Una vez documentados un aumento de Hb y HCT, la determinacin determinacin
debera repetirse entre 6 y 14 meses puesto que algunos casos se
resuel ven espontneamente. Pu lsioximetra/
Sat 0 si < 92% _.__ _ _ __,
Descartar antecedentes familiares y personales que se relacionen 2

con eritrocitosis. /~
Complementar hemog rama con otras pru ebas complementa rias: > 92% < 92% - Enfermedad cardiopulmonar
bioqumica srica, sedimento de orina y Rx de trax.
t
Fumador NO
La documentacin de la poliglobulia queda reflejada en la Figura 20. t

9.4. Tratamiento COHb

1 Normal Baja
t t
El t ratam iento de la policitemia vera se estudia r en el Captu lo 1O, < 5% > 5% t t
Buscar neoplasia Hemoglobinas
Sndromes mieloproliferativos crnicos. En el tratamiento de las poliglo- productora de alta afinidad
bulias secunda ri as lo fundamental son las sangras, cuando el hema- deEPO
Suspend id a
tocrito se encuentra por encima del 55% en las muj eres, o 60o/o en los la exposicin a CO
varones. Las sangras son necesarias para dism inuir la hiperviscosidad debe norma lizarse
en 2-3 meses
srica motivada por el aumento de c lul as rojas, lo que ocasiona tra s-
tornos circu lato ri os. Figura 20. Documentacin de una poliglobulia

" La eritropoyetina se eleva en las poliglobulias secundarias, a di-

Ideas clave %: ferencia de lo que ocurre en la policitemia vera.

" Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la
masa eritrocitaria.
" La poli globulia espuria produce un aumento del hematocrito
por hemoconcentracin, pero no es una verdadera poliglobulia.
" La neoplasia que produce poliglobulia con ms frecuenc ia es el
hipernefroma, aunque tamb in puede producir anemia, como
otros muchos tumores.

1) Enfermedad pulmonar obstructiva crnica.

Casos clnicos 2) Policitemia vera.
3) Policitemia espuria.
En un hemograma rutinario de un paciente no fumador de 65 aos, 4) Carcinoma renal.
se obtienen los siguientes parmetros: concentracin de hemoglo-
bina 19 g/dl, valor hematocrito 55%. La masa eritrocitaria medida RC: 4
por dilucin de hemates marcados con Cr51 y los niveles de eritro-
poyetina srica estn elevados. La saturacin arterial de oxgeno es
del95%. Cul, entre los siguientes, es el diagnstico ms probable?

09 Eritrocitosis
Hematolngi_ _ __

Sndromes mieloproliferativos
. ;

crontcos

Leucemia eosinoflica crnica (sin otra indicacin). Predominan los

Tema importante,
eosinofi los.
fundamentalmente LMC y PV
y diagnstico diferencial Mastocitosis sistmica. Predomina la infiltracin por mastocitos.
con poliglobulias secundarias Sndromes mieloproliferativos crnicos inclasificables.
y menos TE.

1 0.3. Alteraciones genticas

10.1. Concepto recurrentes

Mutacin (JAK2V617F) de la kinasa de tirosina JAK2. En ms del

Se denomina a as a aquellas panmielopatas clonales en las que la mutacin
de la clula germinal pluripotencial tiene como caracterstica la proliferacin
excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyticas, tanto
en sangre perifrica como en mdula sea, pero habitualmente con el pre-
dominio de una de ellas sobre las otras. Todos estos procesos, que son pro-
cesos proliferativos y clona les, son autnticas neoplasias de la mdula sea.
10.2. Clasificacin
Sndromes mieloproliferativos crnicos
"clsicos"
Policitemia vera. Es un snd ro m e m ielo proliferativo crnico en el
que predom ina la serie roja .
Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome m ieloprol i-
ferativo crn ico en el q ue predomi na la serie blanca.
Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo crnico en el
que predomina la serie megaca rioctica-plaquetaria.
Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnog-
nica. Sndrome m ieloproliferativo crnico, con predomin io de pro-
ceso formado r de tejido fibroso colagnico.
Sndromes mieloproliferativos crnicos
11
no clsicos"
Leucemia neutroflica crnica. Predom inan los g ranulocitos ma-
duros.
95% de los casos de PV y en el 50-60% de TE y MF, se ha descrito
una mutacin del gen en el cromosoma de la tirosina-cinasa JAK2
en el cromosoma 9p que perm ite un incremento de la proliferacin
y diferenciacin celula r hematopoytica e inh ibe la apoptosis, con
formac in espontnea de colonias eritroides (espontnea se refiere
a que se produce en ausencia de EPO). Tambin se ha descrito esta
mutacin en el 50% de los casos de Budd-Chiari idiopticos (pro-
bablemente formas de SMPC ocultas), y rara vez en LAM (a unque
provengan de un SMPC).
Gen de f usin BCR-ABL 1 resu ltado de la t(9; 22) Cr Philadelphia.
Presente entre el 90-95% de los casos de LMC. El cromosoma Phila-
delph ia consiste en una translocacin del materia l gentico entre los
cromosomas 9 y 22. Dicha t ranslocacin cromosmica da lugar a la
un in del oncogn ABL del cromosoma 9 con el oncogn BCR del
cromosoma 22, o ri g inando un hbrido anormal BCR/ABL, que es el
causant e de la enfermedad, a travs de la t iros ina-cinasa P-2 1O, que
facilita la proliferacin e inhi be la apoptosis celular.
Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las clulas
precursoras de la serie blanca, si no tambin en precursores eritroides
y megacariocitos y hasta en el 20% de los casos en linfocitos, funda-
mentalmente de la serie B.
Durante la fase acelerada o blstica (que se tratar posteriormente),
se conserva el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastor-
nos cromosmicos con frecuencia .
Mutaciones del receptor de trombopoyet ina (MPL). En un 5-11%
de pacientes con m ielofibrosis y en ms de un 9% de pacientes con
trombocitemia esencial con la mutacin JAK2V617F-negativa se ha
observado mutacin de MPL. La mutacin MPL. presente en precur-
sores hematopoyticos y precursores megacariocticos, induce el
crecimiento celular independ iente de citocinas e hipersensibilidad
a la trombopoyeti na.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
1 0.4. Policitemia vera
Concepto
La policitem ia vera es una neoplasia mie lop roliferativa crnica ca-
racterizada por un aumento de la produccin de la s clulas rojas in-
depend ientemente de los mecanismos que regulan la eritropoyesis
normal.
Casi todos los pacientes son portadores de la mutac in JAK2V6 77F u
otra mutacin de JAK2 que favorezca la proliferacin de g ranu locitos,
megacariocitos y eritrocitos dando lugar a un a situacin de "pa nmi e-
losis':
La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se in-
crementan los glbulos rojos (poli globul ia secundaria) es que en es-
tas ltimas entidades existe un exceso sanguneo de eritropoyetina.
La policitemia vera es un proceso trifsico con una primera fase en la que
predom ina una eritrocitosis moderada o borderline, una seg unda fase en
la que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado
de la masa eritrocitaria y una fase gastada o pospolicitmica en la que las
citopen ias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibros is medu lar, hema-
topoyesis extramedu lar e hiperesplenismo. La historia natura l de .la enfer-
medad incluye evolucin (en porcentajes bajos) a una fase mielodispl-
sica preleucm ica o a LMA que puede incrementarse con el tratam iento
citosttico.
Epidemiologa
Aparece habitualmente en varones de edad media y de causa desconoci-
da, con una incidencia anual de 1-3 casos/1 00.000, similar a la TE.
Clnica
Fase prodrmica o prepolicitmica
Los pacientes pueden esta r asintomticos o presentar sntomas clnicos
de policitem ia con niveles de hemoglobina o volumen de clulas rojas
no suficientemente elevado para establecer el diagnstico.
Fase policitmica
Se caracteriza por signos y sntomas ta les como la rubicundez cutnea
o mucosa, cefa lea, acfenos, mareos, parestesias, tra stornos neu rolg i-
cos derivados de la dificu ltad de la circulacin sa ngunea en el cerebro,
hiperviscosidad, trombosis, hemorragias (por alteracin de la funcin
plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales
como la disminucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensi-
bilidad sea, prurito (por incremento de la secrecin de histamina al
incrementarse la cantidad de basfilos) e hipertensin arterial por el
aumento de la viscosidad de la sangre. Como caractersticas propias de
todos los sndrome s mieloprol iferativos, la policitem ia vera suele cursar
con esplenomegalia en el 75% de los casos y hepatomega lia, hasta en
la t ercera parte.
Como anoma las de laboratorio, se encontrar:
Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen cor-
puscular medio (por disminucin del hierro en cada hemate).
10 Sndromes mieloproliferativos crnicos
Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos, funda-
menta lmente neutrfilos, que, a diferencia de la leucemia mieloide
crn ica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria.
A diferencia de la PV, la HPN y la LMC presentan _.."'""::.;;.,-:-~,o_-.
cifras dism inuidas de fosfatasa alca lina leucocitaria.
Existe una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento de
la vitam ina B, 2 srica (por el aumento de las t ranscobalam inas 1 y 111
derivadas de los neutrfilos).
Hay tambin trombocitosis con alteracin del funcionamiento pla-
quetario.
En la mdula sea, se encontrar una hiperplasia de las tres series,
predominantemente de la serie roja .
Deteccin de JAK2V6 77F u otras mutaciones funcionalmente sim ila-
res (JAK2 Exon 72).
Fase gastada o de fibrosis pospolicitmica
Se produce una disminucin progresiva de proliferacin clona l, lo que
se traduce en una disminucin progresiva del hematocrito, hasta incluso
ocasionarse anem ia, y una tendencia progresiva a la fibrosis medular. La
transformacin puede ocurrir de varios meses a varios aos despus del
diagnstico de policitemia vera.
Diagnstico
Los criterios diagnsticos de policitemia vera propuestos por la OMS en
2008 estn recogidos en la Tabla 1 3.
Pronstico
Sin tratamiento, la vida media de los pacientes con pol icitemia vera
es de un ao y medio; con tratamiento, puede n llegar a vivir hasta 1O
aos. Se trata de una enferm edad incurable, a menos que se realice un
trasplante de precursores hematopoyticos, tratamiento por otra parte
infrecuente.
La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las trom-
bosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por
trombosis).
Tratamiento (Vase la Tabla 14 y la Tabla 1S)
Pacientes con PV de bajo riesgo. En estos casos la flebotoma
(sangras) son la base del tratamiento con el fin de alcanzar un
hematocrito menor del45% en hombres y menor de l 42% en mu-
jeres.
Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielo-
supresor, en ocasiones asociado con flebotoma. La hidroxiurea es el
tratamiento de eleccin actual entre los citostticos.
Otros frmacos empleados en PV:
cido acetilsaliclico (AAS): a dosis bajas se usa en ambos gru-
pos de riesgo ya que protege contra los eventos card iovascula-
res asociados a la PV.
lnterfern a: es un agente no citotxico preferible en pacien-
tes menores de 50 aos, mujeres en edad frtil y, puesto que
 Hemato loga 1 10
Criterios Policitemia vera Trombocitemia esencial Mielofibrosis primaria

Criterios l . Hb > 18,5 g/dl (H) > 16,5 g/di (M) l . Recuento plaquetario l. Proliferacin de megacariocitos y atipia acompaando
mayores mantenido :<! 450xl 03/dl a fibrosis reticulnica o colgena en MO

0: Hb > percentil 99 para la edad sexo
o altitud de residencia
2. Mdula sea con prol iferacin 0 : En ausencia de fibrosis reticulnica, los cambios
de los megacariocitos: megacariocticos deben estar acompaados
aumentados en nmero, por aumento de la cel ularidad medular, proliferacin
grandes y maduros. Aumento granuloctica y descenso de la eritropoyesis
de otras series no significativo

0: Hb 17 g/di (H) o> 15 g/di (M) si est 3. No cump le los crite rios 2. No cumple los criterios de la OMS para LMC, PV,
asociado con un incremento basal de la OMS para PV, MFP, LMC, SMD u otra neoplasia mieloide
de 2 g/di no atribu ible a la correccin SMD u otra neoplasia mieloide
de una ferropenia

0: Elevacin de la masa eritrocitaria 4. Presencia de JAK2V617F 3. Presencia de JAK2V617F u otro marcador clona/
> 25% sobre el va lor de la media u otro marcador clona/

2. Presencia de la mutacin JAK2 V617F 0: No evidencia de trombocitosis 0 : No evidencia de fibrosis reactiva

o similar reactiva

Criterios l. Mdula sea hipercelular l. Leucoeritroblastosis

menores y panmielosis

2. EPO ser baja 2. Aumento de la LDH srica

3. Crecimiento de colonias eritroides 3. Anemia

endgenas

4. Esplenomegalia palpable

Combinaciones Los 2 criterios mayores+ 1 criterio menor Se deben cumplir los 4 criterios Los 3 criterios mayores + 2 criterios menores
para el
El primer criterio mayor+ 2 criterios
diagnstico
menores

Tabla 13. Criterios d iagnsticos de la OMS, 2008, para los sndromes mieloproliferativos crn icos "clsicos"

Factores 1 0.5. Mielofibrosis primaria

de riesgo

Bajo Edad< 60 Flebotomas Nada, o AAS

con metaplasia mieloide
y no eventos
cardiovasculares
+AAS
a dosis bajas
a dosis bajas
o mielofibrosis agnognica
previos

Medio Factores AAS Concepto

de riesgo a dosis bajas
cardiovascular
Se trata de una panmielopata clona/ y, por tanto, de una mutacin clona /
Alto Edad> 60 Mielosupresin Mielosupresin en la clula germ inal pluripotencial de la mdula sea, que se acompaa
y eventos y flebotomas de mielofibrosis reactiva.
cardiovasculares
AAS AAS
previos
a dosis bajas a dosis bajas Etiopatogenia
Tabla 14. Tratamiento en funcin del ri esgo para policitemia vera (PV)
y trombocitemia esencial (TE) Esta enfermedad se encuadra dentro de los snd romes m ieloproliferativos
crnicos, ya que el evento inicial en la enfermedad consiste en una prolife-
racin de megacariocitos en la mdula sea, con su muerte intramedular
Categora Edad > 60 aos Factores de riesgo y libera cin local de va rios factores estimuladores de los fibroblastos y, por
de riesgo o historia de trombosis cardiovascular
tanto, de la formacin de tejido fibroso (ta les como el factor de crecimiento
Bajo No No derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberacin de otras sustancias
(ta les como el factor plaquetario 4) impide la degradacin del tejido con-
Intermedio No S
juntivo, con la consiguiente fibrosis medular. Cuando la fibrosis medular es
Alto S Irrelevante
extensa, se produce la emigracin de las clulas germinales pluripotencia-
Tabla 15. Estratifica cin del riesgo en PV y TE les de la mdula sea, que ya no pueden vivi r dentro de la mdula y se diri-
gen a otros rg anos que albergaron tejido hematopoytico en el desarrollo
no atraviesa la barrera placentaria, en situaciones que precisen ontognico, tales como el hgado y el bazo, donde se establecen formando
cito rredu cc i n durante el embarazo. co lonias hemopoyticas. Se trata del snd rome mieloproliferativo crnico
Anagrelida: se utiliza en el control del recuen to plaquetario en ms infrecuente de todos, y como el resto de procesos, suele tener una
pacientes refractarios o que toleran malla hidroxiurea y la medi- causa idioptica y aparecer en personas de edad media. En raras ocasiones
cac in antitrombtica. tiene una transformacin leucmica.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Clnica
La enfermedad cursa con sntomas prog resivos de anemia e hiperme-
tabolismo, visceromega lias progresivas (esplenomegalia casi siempre y
hepatomega lia hasta en el 50% de los casos), lesiones seas osteocon-
densantes por la fibrosis medu lar hasta en el 25 a 50% de los casos. Como
consecuencia de la hepatomegalia se suele producir hipertensin porta l,
lo que ocasiona, a su vez, mayor esplenomega lia e hiperesplenismo.
Diagnstico (vase la Tabla 13)
Sangre perifrica. Dado que la enfermedad se ca racteriza por una
fibrosis medu lar y mieloptisis (ocupacin de la mdula norma l), es
caracterstica la presencia en sangre perifrica de la denom inada re-
accin leucoeritroblstica (formas jvenes de todas las series hema-
topoyticas) y dacriocitos o hemates en forma de lgrima.
El diagnstico se confirma mediante el estudio de la mdu la sea.
Mdula sea . Presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis me-
dular y una biopsia (Figura 21) que pone de manifiesto la fib rosis
tanto reticulnica como colagnica. Hasta en la mitad de los pacien-
tes existen alteraciones citogenticas, fundamentalmente de ero-
mosomas 7, 8 y 9.
Figura 21 . Mielofibrosi s ag nognica biopsia de mdula sea
Diagnstico diferencial
con otras mielofibrosis
Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medu lar im-
portante. Entre los ms frecuentes cabe destacar la llamada mielofibrosis
aguda o leucemia aguda megacarioblstica (LAM-M7), la tricoleucemia o
leucemia de clu las peludas, sndromes mieloproliferativos y linfoprolife-
rativos (fundamentalmente la enfermedad de Hodgkin), metstasis me-
dulares, tuberculosis, Paget seo y mastocitosis.
Tratamiento
No existe ningn tratamiento til, excepto el trasplante alognico de pre-
cursores hematopoyticos en personas jvenes.
En aquellos casos en los que no es posible hacer el trasplante alognico
de mdula se aconsejan transfusiones y EPO, cuando se produce anemia
grave, andrgenos y folato, que ocasionalmente pueden mejorar la ane-
mia. En situaciones en las que la esplenomegal ia es masiva o produce
10 Sndromes mieloproliferativos crnicos
sntomas graves, se aconseja la esplenectom a. Hay que tener en cuenta
que, t ras la esplenectoma, la mayor masa hematopoytica queda alber-
gada en el hgado, lo que ocasiona una hepatomegalia progresiva. En
fase proliferativa, se emplea hidroxiurea, y en fase fibrt ica se ha uti lizado
ta lidomida y esteroides o lena lidomida en pacientes que tienen delecion
(5q). No obstante la delecin (5q) es una anoma la poco frecuente en la
mielofibrosis primaria.
1 0.6. Trombocitosis
o trombocitemia esencial
Concepto
Se trata de un sndrome m ieloproliferativo crnico, en el que predomina
la proliferac in megacarioctica-plaqueta ria. Se trata de una enfermedad
muy sim ilar clnicamente a la policitemia vera.
Clnica
Ms de la m itad de los pacientes estn asintomticos y la trombocitosis
se descubre de manera ocasiona l.
En el resto de pacientes se man ifiesta fundamentalmente por fenme-
nos hemorrgicos y/o trombticos (la manifestacin ms frecuente de
oclusin microvascular es un dolor urente en manos, pies y dedos, de-
nominado eritromela lgia). Puede presentarse esplenomega lia, pero esta
es menos frecuente que en otros sndromes mieloproliferativos crnicos,
como consecuencia de infartos esplnicos de repeticin por la tromboci-
tosis. Excepcionalmente evoluciona hacia leucemia aguda.
Diagnstico
Existen unos nuevos criterios d iagnsticos de trombocitemia esencial
propuestos por la OMS en 2008 (vase la Tabla 13).
Tratamiento (Tabla 15)
Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin
factores de riesgo vascular y menores de 60 aos no precisan trata-
miento. No hay consenso en usar AAS a dosis baja o no.
Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mie-
losupresor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000-
450.000/dl. La hidroxiurea es el tratam iento de eleccin act ual entre
los citostticos. AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas,
ya que puede incrementar la tendencia al sangrado). Las indicacio-
nes de interfern o y anagrelida son las mismas que en la PV.
10.7. Leucemia mieloide crnica
(BCR/ABL 1-positiva)
Concepto
Se trata de una neoplasia mieloproliferativa crnica, en la que predomina
la proliferacin de la serie mieloide.

Epidemiologa
Aparece en personas de 50-60 aos media con ligera predom inancia en
el gnero masculino.
Etiopatogenia
La leucemia mieloide crnica (LMC) est claramente relacionada con un
marcador citogentico, el cromosoma Ph iladelphia, t(9;22), que aparece
hasta en el 95% de los casos.
Clnica
Entre un 20-40% de pacient es est n asintomticos en el momento
del diag nstico y se o bserva un aumento del rec uento de leucocitos
en un an lisis de rut ina.
La sintomatolog a tpica :
Hipermetabolismo: se presenta como astenia, prdida de peso
y sudoracin nocturna.
Hepatoesplenomegalia: debido a la infi ltrac in por granulocitos
en distintos estad ios de maduracin.
Sndrome anmico progresivo.
Diagnstico
Sangre perifrica:
Hemograma: se encuentra con incremento de los glbulos
blancos en todas sus etapas madurativas (promielocitos, mie-
locitos y metamielocitos, predominantemente, pero tambin
eosinfilos, basfilos, algunos blastos e incluso monocitos).
Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normoctica
normocrmica con un nmero no elevado de reticulocitos. La
serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta
tromboc itosis.
Bioqum ica: es caractersti ca la d ism in ucin de algunos enzimas
de los neutrfi los, t ales como la fosfatasa alcal ina leucocitaria y
la mieloperoxidasa o lactoferri na.
Mdula sea . Citomorfo loga: ca ractersticamente es hipercelula r,
con un incremento de la re lacin m ieloide/eritroide.
Citogentica. Al d iagnstico, el 95% de los casos de LMC presen-
tan la translocacin caracterstica (9;22) que puede ser d iagnostica-
da por hibridacin in situ por fluorescenc ia (FISH) que detectan la
t(9:22), tcnicas de PCR que detectan el gen de fusin (BCR/ABL1).
Pueden existir algunos blastos en sangre en leucemias
agudas mieloide y linfoide, LMC y SMD con exceso de .,."'"":::::.,;;...-
blastos (AREB) y leucemia mielomonoctica crnica.
Fases de la leucemia mieloide crnica (Tabla 16)
Se trata de una enfermedad bifsica o trifs ica con una fase in icial crni-
ca indolente seguida por una fase acelerada, una fase blstica o ambas
simultneamente:
Fa se crnica : muestra un aumento progresivo de la prol iferacin de
serie blanca, acompaada de desd iferenc iacin, o aparicin de c-
lulas inmaduras en sangre perifrica. Todo ello se acompaa de una
anemia progresiva y hepatoesplenomega lia.
Hematologa 1 10
Fase acelerada: existe un incremento llamativo de la hepatoesple-
nomegalia al mismo tiempo que infi ltracin de rganos por las clu-
las leucmicas y aumenta el porcentaje de clu las blsticas, tanto en
la mdula sea como en la sang re perifrica.
Fase blstica o fase de transformacin a leucemia aguda: defi-
nida cuando el porcentaje de blastos en mdu la sea es superior al
20% ( ~ 15% en sangre perifrica). Durante la fase de transformacin,
que ocurre en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia agu-
da de tipo no linfoide o mieloblstica. En un 25% de los casos, esta
transformacin puede ser en leucemia aguda linfoblstica. Presenta
peor pronstico que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase
blstica o transformacin en leucem ia aguda ocurre casi siempre en
la mdula sea, excepcionalmente pueden malignizarse las clulas
leucm icas loca lizadas en otros rganos, originndose tumores que
rec iben el nombre de sarcomas gran ulocti cos o cloromas.
l . Leucocitosis: 12-1.000 x 109/l
2. Ausencia de displasia
3. Blastos < 2%
4. Basofilia presente
5. Eosinofilia probable
6. Monocitos < 3%
7. Plaquetas: normales o aumentadas
l. Celularidad incrementada con proliferacin
granuloctica
2. Eosinofi lia
3. Blastos < S o/o~ 10% indica progresin
4. Los precursores eritroides suelen estar reducidos
en nmero y talla
5. Los megacariocitos son ms pequeos
de lo normal y tienen ncleo hipolobulado.
6. Un 40o/o de los pacientes pueden mostrar
proliferacin megacarioctica
7. Fibrosis reticulnica en el 30% de los casos
Esplenomegalia
SP: leucocitosis: > 10.000 x 109/ l y/o persistencia
de esplenomegalia que no responde a t ratam iento
Trombocitosis persistente(> 1.000 x 109/1) no controlada
por tratamiento
3. Trombocitopenia persistente(< 100 x 109/ l)
no relacionada con el tratamiento
4. Evolucin citogentica despus del cariotipo in icial
al diagnstico
5. 20% o ms basfilos en la sangre perifrica
6. 10-19% de mieloblastos en la sangre o MO
l. Blastos ~ 20% en SP o MO
2. Cuando hay una prol iferacin blstica extramedular,
en un 70o/o es de linaje mieloide mientras que en un 20-
30% el linaje es linfoide
Tabla 16. Fases de la leucem ia m ieloide cr nica
Tratamiento
Es curati vo el trasplante alognico de precursores hematopoyticos, que
presenta mej ores resu ltados en los dos primeros aos de enfermedad;
no se emplea en fase crnica aunque s en fase acelerada. El imatinib es
el tratamiento in icial de eleccin. El mesi lato de imatinib es un inhibidor
de la protena tirosina-cinasa que produce un elevado porcentaje de res-
puestas hematolgicas y citogenticas (87% de remisiones citogenti-
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

casa los 5 aos de terapia continuada, con una supervivencia globa l del En la Tabla 17 se recoge un resumen con los aspectos ms relevantes de
89%). El mecanismo de resistencia al imatinib suele ser la mutacin en la los sndromes mieloproliferativos crnicos.
cinasa. En estos casos se utilizan inhibidores ms potentes como nilotinib
y dasatinib.
PV MF TE LMC
El tratamiento de la fase blstica es habitua lmente insatisfactorio, dado Hemates tt ,_ N No-l.
el mal pronstico de la leucem ia aguda. Esta fase blstica tiene peor pro-
Leucocitos t to-l. N ttt
nstico si es de tipo mieloblstico, mientras que si es de tipo linfoblstico,
el pronstico no es tan malo. Plaquetas t to-l. ttt to-l.

Fosfatasa alcalina ,_
tt toN toN
Factores pronsticos leucocitaria
de la leucemia mieloide crnica Fibrosis mo +++
Esplenomegalia + +++ + +++
Son factores de peor pronstico la edad avanzada, un recuento muy ele- Cromosoma pH +
vado de clulas blancas en sangre perifrica, anem ia grave, esplenome-
Mutacin JAK2 + + + +
galia gigante, alto porcentaje de blastos en mdula y sangre, trombocito-
sis grave y aparicin de nuevas alteraciones citogenticas. Tabla 17. Sndromes mieloproliferativos crnicos

" El tratamiento de eleccin de la PV son las sangras. Se dar qui-

Ideas clave PS
" Los sndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides clo-
na les por mutacin de la clula pluripotencial. En funcin de
la clula predominante, existe la policitemia vera (eritrocitos),
leucemia mieloide crnica (leucocitos), trombocitosis esencial
(plaquetas) y mielofibrosis agnognica (fibrosis medular con
mieloptisis).
" Hay que pensar en ellos ante un aumento de clulas sanguneas
maduras (como cualquier trastorno "crnico") y esplenomega-
lia.
" Se deben a la mutacin de tirosina-cinasas (JAK2 en la polici-
temia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis agnognica;
P-210 dependiente del gen BCR/ABL en la leucemia mieloide
crnica) que permiten proliferacin y diferenciacin clona! e
impiden apoptosis.
" La policitemia vera (PV) cursa con aumento de las tres series
sanguneas y esplenomegalia, SIN aumento de EPO, lo que te
permite distinguirla de cualquier poliglobulia secundaria.
mioterapia (IF-a en menores de 50 aos e hidroxiurea en mayo-
res) ante casos mal controlados con sangras o riesgo de trom-
bosis, que es la principal causa de muerte.
" El marcador ms caracterstico de la leucemia mieloide crnica
(LMC) es el reordenam iento del gen BCR/ABL, en un 95% casos
patente a travs de la t (9; 22).
" El hemograma de la LMC muestra incremento de clulas blan-
cas en todas sus formas, alguna forma inmadura y blasto, con
trombocitosis y anemia.
" En la fase acelerada, aumenta la proliferacin y las clulas inma-
duras y blastos en sangre, siendo fase blstica cuando cumple
criterios de leucemia aguda (~ 20% blastos).
" El diagnstico de trombocitosis esencial se realiza por exclusin.
" La mielofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de la
mdula sea, provocando un patrn mieloptsico con emigra-
cin de las clulas hematopoyticas a hgado y bazo.

na srica y urinaria, dentro de la normalidad. Rx trax, TC craneal

Casos clnicos y ecografa abdominal: dentro de la normalidad. Masa eritrocita-
ria: 35 mi/kg. Qu diagnstico, de los siguientes, le parece ms
Mujer de 58 aos, previamente bien, que acude al mdico por probable?
cefalea y mareos. Antecedentes personales y familiares sin in-
ters. Exploracin fsica: rubicundez facial, resto rigurosamente 1) Eritrocitosis espuria.
normal. Analtica: Hto 62%, leucocitos 13.000/microl. con frmu- 2) Vrtigo de Mniere.
la normal; plaquetas 325.000/microl.; saturacin arterial de ox- 3) Poliglobulia secundaria a hemangioma cerebeloso.
geno 95%; fosfatasa alcalina granuloctica 150 (sobre una pun- 4) Policitemia vera.
tuacin mxima de 200; valor de referencia: 30 a 80); B12 srico
593 pg/ml (valores de referencia: 170 a 920 pg/ml); eritropoyeti- RC:

10 Sndromes mieloproliferativos crnicos

 Hematologa 1 10
Un hombre de 60 aos presenta molestias en hipocondrio iz- 2) Esplenectoma diagnstica y teraputica.
quierdo desde hace S meses. El hemograma muestra SO x 109 3) Realizar estudio citogentico y molecular para establecer el
leucocitos/! con neutrofilia, basofilia, eosinofilia y presencia de diagnstico.
formas inmaduras mieloides, hemoglobina 14 g/di y 4SO x 109 4) Radioterapia esplnica.
plaquetas/l. En la exploracin fsica detaca una esplenomegalia
palpable a 4 cm del reborde costal. Indique cul sera su actitud RC: 3
inicial:

1) Realizar TC abdominal en busca de adenopatas para estadifi-

cacin.

and dacryocytes. Which of the following statements is not true

Case Study regarding this patient?

A 62-year-old woman reports generalized pruritus after taking
hot showers. Examination of the skin was unremarkable but
there was splenomegaly. Hemoglobin was 1S.6 g/dL, white
cell count was 21,000/mm 3 (with 74% neutrophils, 18% band
forms, 2% lymphocytes, 4% monocytes, 1% eosinophils and
1% basophils). The platelet count was 7SO,OOO/mm 3 A peri-
pheral-blood smear revealed circulating nucleated red cells
1) Testing of peripheral blood for Janus kinase 2 (JAK 2) is necessary.
2) Bone marrow biopsy will reveal markedly increased me-
gakaryocytes.
3) The incidence of thrombosis is significantly elevated.
4) The incidence of bleeding is not significantly elevated.
Correct answer: 4

Leucemia linftica cron1ca
ORIENTACION Tema muy importante y rentable
que incluye la tricoleucemia, en
ENARM especial hemograma y clnica.
11.1. Concepto
Es una neoplasia monoclonal de linfocitos, habitualmente B, funcional-
mente incompetentes, con la vida med ia alargada que se van acumu-
lando progresivamente. Su etiologa es desconocida. En ms del 95%
de los casos los linfocitos de la leucem ia linftica crnica tienen inmu-
nofenotipo B, el inmunofenotipo Tes poco frecuente (2-3%) por lo que,
en general, al hablar de leucemia linftica crn ica (LLC) se refiere a una
neoplasia B. Presentan una menor concentracin de inmunog lobul inas
de superficie de lo norma l y casi nunca secretan inmunog lobu lina a la
sangre. Por lo que, a pesar de que el paciente presenta una gran canti-
dad de linfocitos B, clnicamente se caracteriza por inmunodeficiencia
humoral.
11.2. Epidemiologa
Constituye aproximadamente el 25% de todas las leucemias, es la forma
ms frecuente de leucem ia crnica en los pases occidenta les y la forma
ms frecuente de leucemia en ancianos. Habit ualment e se man ifiesta en
personas con una med iana de edad al diagnstico de 55 aos, es ms
frecuente en hombres que en mujeres (1,7:1 ).
11.3. Clnica
In icialmente: los pacientes estn asintomticos y puede hacerse el
diagnstico por un ha llazgo casua l de li nfocitosis en sangre perif-
rica.
Conforme progresa la enfermedad: se producen sndrome an-
mico (por infiltracin de la mdu la sea [MO]), sntomas B (fiebre sin
infeccin, prdida de peso, sudoracin nocturna), hepatoespleno-
megalia e infiltracin de rganos, fundamentalmente adenopatas.
..--._ _ _ __LH.L.!iooLematol_a_gia_
; .
En enfermedad avanzada: los pacientes desarrollan trombopenia
e infecciones de repeticin como consecuencia de la inmunodefi-
ciencia humoral.
Ocasiona lmente se puede encontrar anemias inmunohemolticas o trom-
bopen ias autoinmunitarias, dado que la leucemia linftica crnica es un
trastorno en el que aparecen con frecuencia fenmenos inmunolgicos.
Man ifestac in de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammag lo-
bu li nemia progresiva que presentan los pacientes. Casi nunca aparecer
una gammapata monoclonal en la sangre, ya que la clula de la que de-
riva la leucemia linftica crnica es una clula incapaz de secretar inmu-
noglobulinas al plasma.
A diferencia de la leucemia mieloide crnica, donde la fase de transfor-
macin es la reg la, la transformacin en la leucemia linftica crnica es
poco habitual. La mayora de los pacientes fa llecen por el propio tumor y
la situacin de inmunodeficiencia humora l. En algunos casos, sin embar-
go, existe transformacin de la leucemia linftica crnica en otra entidad,
como linfoma de clula grande (linfoma de alta agresividad, generalmen-
te inmunoblstico), situacin que recibe el nombre de sndrome de Ri-
chter.
Otras transformaciones son la denominada leucem ia prolinfoctica (la
ms frecuente), leucemia aguda linfoblstica y mieloma m ltiple, estas
dos ltimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfoctica suele ser ms
frecuente en personas ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con
linfocitos de gran tamao en sangre perifrica y tiene peor pronstico.
Aunque en otros procesos leucm icos crnicos pue-
den ex istir blastos en sangre (LMC y leucemi a mielo-
monoctica crnica), la LLC JAMS tiene b lastos en
sangre (tan solo linfocitos maduros).
11.4. Diagnstico
Se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeo
tamao y morfologa normal.

Una caracterstica citolgica de las c lu las de la leucemia li nftica crnica
es la presencia de las denominadas manchas de Gumprecht.
Criterios diagnsticos
Linfocitosis absoluta en sangre perifrica con recuentos li nfocitarios
de 15x1 03/d l o mayores, con linfocitos morfolgica mente maduros
y mantenida en el t iempo al menos cuatro semanas.
Al menos un 30o/o de linfocitos presentes en una mdula sea nor-
mocelular o hipercelular.
lnmunofenotipo de clula B monoclonal expresado por la mayora de
la poblacin de linfocitos en sangre perifrica, con niveles bajos de in-
munoglobulinas de superficie y que expresan CDS (un marcador de
clula T que se expresa de forma aberrante en los linfocitos B de la LLC).
lnmunofenotipo
Hematologa 1 11
Estadio 1: linfocitosis con adenopatas.
Estadio 11: li nfocitosis ms esplenomega lia y/o hepatomega lia (con
o sin adenopatas).
Estadio 111: linfocitosis ms anemia inferior a 11 g/d l de hemoglobi-
na en varones y 10 g/dl en mujeres.
Estadio IV: li nfocitosis ms trombopenia inferior a 1OO.OOO/mm 3
Rai O indica bajo riesgo, Ra i 1 y 11, riesgo intermedio y Rai 111 y IV, alto riesgo.
Estadificacin de Binet
Estadio A: leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de
tres reas linfoides afectadas.
Estadio B: leucemia sin anem ia ni trombopen ia, pero con tres o ms
reas linfoi des afectadas.
Estadio C: leucem ia co n anem ia y/o trombopenia.

Las clulas B de la LLC expresan habitualmente: En esta ltima clasificacin, el estad io A tiene un pronstico de vida
CD 5: un marcador "pan-T" expresado de manera aberrante en los media superior a diez aos, el B de unos siete aos y el C de unos dos
linfocitos B de la LLC. (Linfocitos T CDS+ tamb in se observan en el aos.
linfoma del Manto).
CD 19: un marcador "pan-B" puesto que se trata de clulas B.
CD 20: marcador de clula madura B de manera dbil. Mediana
Caractersticas
CD 23: marcador de activacin. Sistema de supervivencia
clnicas
Expresin dbil de inmunoglobulinas de superficie: habitual- en aos
mente lg M o lgM +lgD que son de carcter monoclonal. Clasificacin de RAI
ZAP-70: pa rte del receptor de c lula T expresado aberrantemente O (bajo riesgo) Linfocitosis en sang re
en los li nfocitos B de la LLC. Predice m al pronstico. >10
Linfocitosis en mdula sea
CD 38: se relaciona con la ausencia de mutacin en la reg in varia-
1 y 11 (riesgo Linfadenopatas
ble de la cadena pesada de lg (lg VH) e ind ica mal pronstico.
intermedio) Esplenomegalia 7
Citogentica +1- Hepatomegalia
lllyiV Anemia
(alto riesgo) 0,75-4
Desde el punto de vista gentico, en los linfocitos leucmicos de la LLC Trombocitopenia
no se observan mitosis in vitro y tienen escasa respuesta a mitgenos por
Estadificacin de BINET
lo que han sido estud iados genticamente.
A Menos de 3 reas
Mediante en estudio por hibridacin in situ con fluorescencia (FISH), se han de adenopatas
12
descrito aberraciones genticas en el80o/o de los casos. Las ms frecuentes son: No anemia

Delecin del brazo largo del cromosoma 13 (13q del): es la ms fre- No trombocitopenia
cuente (SSo/o). Indica buen pronstico. B Ms de 3 reas gangl ionares
Delecin del brazo largo del cromosoma 11 (11 q del): indica ma l pro- No anem ia 7
nstico. No trombocitopenia
Delecin del brazo pequeo del cromosoma 17 (17p del), donde se
localiza el gen de p53: pred ice refractariedad a los regmenes de po-
e Hemoglobina < 1Og/di
2-4
Plaquetas menores de 100.000
liquimioterapia estndar.
Tabla 18- Clasificacin de Rai y estadificacin de Binet

11.5. Estadificacin de la leucemia

linftica crnica (Tabla 18) 11.6. Tratamiento

Se utilizan formas de estadificacin especficas para esta enfermedad, de
las que existen fundamentalmente dos, basadas en la evolucin natural
de la enfermedad.
Clasificacin de Rai
Estadio O: linfocitosis absoluta en sangre perifrica y/o MO superior
a 15.000/mm 3.
En fase asintomtica, es preferible la observacin de los pacientes sin rea-
lizar tratam iento.
Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa cumplindose al
menos uno de los sigu ientes criterios:
Evidencia de enfermedad medular progresiva.
Esplenomegalia, progresiva o sintomtica .
Adenopatas masivas, progresivas o sintomticas.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2 .a edicin
Linfocitosis prog resiva con aumento de ms del 50% en dos meses o
duplicacin del nmero de linfocitos en menos de seis meses.
Anem ia au toin munita ria y/o tro mbocitopenia que responde pobre-
mente a corticoides.
Una vez activa la enfermedad, los reg m enes que existen en la actualidad
son:
Regmenes en monot erapia: los reg menes de agentes quimioter-
picos en monoterapia se utiliza n en la actualidad en pacientes ancia-
nos y con comorbili dades. El agente de eleccin es el cl ora mbucilo
por su bajo precio, baja toxicidad y que se puede ad mi nistra r por va
oral. Puede asociarse a corti coides si desarrollan procesos in munol-
gicos ta les como anemia o trombopenia autoin munita ria .
Regmenes de poliqu imiote rapia : el rg imen de eleccin en pa-
cientes jve nes es la poliquimiote rapia con el esqu ema FCR (flu -
da rabina, ciclofosfamida y ritu ximab, un anticuerpo monoclonal
anti-CD 20).
Los pacientes con enferm edad sintomti ca y con del(17p) o mutaciones
de p53 no responden bien a la flu da rabina o FC (flud arabina, ciclofosfa-
mida) y muestran una t asa de respuest a de aproximadamente el 50% al
alemtuzuma b (un anticuerpo monocl onal anti-CD 52) en monoterapia
o tera pia combinada, sin embarg o, estas respuestas suelen tener corta
duracin. Por tanto, estos pacientes deben ser trat ados dentro de proto-
colos experimentales y proponer un trasplante alognico siempre que
sea posible.
11.7. Tricoleucemia,
leucemia de clulas peludas
o reticuloendoteliosis leucmica
Es una forma especial de leucemia, habitualmente B, que presenta mu-
chas caractersti cas especiales. Desde el punto de vist a morfolgico, las
clulas presentan unas proyecciones citoplsmicas en form a de pelos,
que da n nombre a la ent idad (clula peluda o tricoleucocito).
La tri coleucemia y el mieloma mltiple no presentan
adenopatas, a diferencia de la LLC y EH (tpico en su
presentacin).
Desde el punto de vista citoqumico e inmunolg ico, las clulas pre-
se nta n como ca ractersti ca la tin cin para fosfat asa c ida resist ente al
Ideas clave Z:
" Hallazgo casual de linfocitosis sangunea: hay que pensar en
leucemia linftica crnica (LLC). nica enfermedad con clulas
malignas en sangre sin sntomas.
" La LLC es la leucemia crnica ms frecuente en nuest ro medio.
Es una neoplasia de clulas B maduras inmunolgicamente de-
fectuosas (no lg).
11 Leucemia linftica crnica
tartrato y ma rcador CD 25. Desde el punto de vista cln ico, se trata de
personas de edad media que cu rsan con pancitopen ia (a diferencia de
la mayora de las leucem ias, que cu rsa n con incremento de clulas san-
gun eas), y esplenomega lia progresiva hast a hace rse masiva con esca-
sas adenopatas.
El diagnstico se basa en el estud io de la sangre perifrica y de la mdula
sea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como canse-
cuencia de la intensa fibros is med ular acompaante al t umor. Por este
motivo, es im prescindible la rea lizacin de biopsia.
Ante esp lenomega li as masivas con fibrosis medul ar,
recuerda la metapl as ia agnognica y tricol eucemia;
la primera con reaccin leucoeritrobl sti ca, la segun-
da con pa ncitopenia.
Como ca ract ersti cas cl nicas especiales, hay que recorda r que hasta el
30% de los casos de tricoleucem ia se asocian a una vasculiti s, genera l-
mente de t ipo panarterit is nodosa, y que, como compl icacin infecciosa
frecuente, aparece la neumona por Legionel!a.
En la Tabla 19 apa recen las diferencias y sim il itudes que se pueden ver
entre la tri coleucemia y la leucemia proli nfocti ca.
Leucemia
Tricoleucemia
prolinfoctica
Similitudes Pocas adenopatas
Esplenomega lia masiva
Diferencias Pancitopen ia Hiperleucocitosis
CD 25+, FATR+ Mal pronstico
Asocia PAN y Legionella Pocas manchas de Gum precht
Tabla 19. Diferencias y similitudes entre t ricoleucem ia y leucem ia
proli nfoctica
Tratamiento
El tratam iento clsico ha sido la esplenectom a, ya que la mayor parte
de la masa tu mora l se encuentra en el bazo. Como tratam ientos farma-
co lg icos, se han ut ilizado interfern a y la pentost atina o desoxico-
formi cina, que inducen remi siones com pleta s (la pentostatina con ms
frecuencia q ue el interfer n) y mej or an, cladribina (2-clorodesoxiade-
nos ina), frmaco de primera elecci n actu almente, con ms de l 95% de
remi siones complet as.
" La LLC tpicamente presenta manchas de Gumprecht y marca-
dores CDS, CD20 y CD21 positivos (marcadores clul a B) .
" La disregulacin inmunitaria conlleva inmunodeficiencia hu-
moral y fenmenos autoinmunitarios (anemia hemolt ica por
anticuerpos calientes).
" El curso de la enfermedad es la primera fase asintomtica con lin-
focitosis sangunea. Posteriormente aparecen adenopatas, hepa-
toespl enomegalia, anemia y trombopenia, por ocupacin medular.
 Hematologa 1 11
" No precisa tratamiento en estadio asintomtico. Si progresa o " Su tincin tpica es la fosfatasa cida resistente al tartrato y mar-
presenta sntomas fludarabina o cladribina. cadorCD 25 .

" La tricoleucemia es una leucemia crnica B con linfocitos "pe-

ludos".

difusa por linfocitos pequeos. En el medulograma exista una

Casos clnicos
Paciente de 64 aos, que acude a hematologa enviado por su
mdico de cabecera por hallazgo, en un examen de empresa, de
62.000/ml leucocitos con 2% segmentados y 98% linfocitos de
pequeo tamao, ncleo redondeado y cromatina grumosa, sin
nuclolos. Hb 12 g/di, plaquetas 186.000/ml, reticulocitos 1,3%,
test de antiglobulina directo negativo. El paciente no relataba
sintomatologa alguna, salvo migraas habituales. La explora-
cin fsica no revel anomalas. Las pruebas bioqumicas bsicas 3)
(incluyendo LDH) se encontraban en lmites normales. Una Rx
de trax y ecografa abdominal no mostraban alteraciones sig-
nificativas. En la biopsia de cresta ilaca se observ infiltracin
infiltracin linfoide del 56%, a expensas de clulas de similares
caractersticas de las de sangre perifrica (SP). El fenotipo inmu-
nolgico de los linfocitos de SP era inmunoglobulinas dbilmen-
te + (cadenas m y 1), CD19 +, CDS +, FMC7 -, CD2 -. El cariotipo
no mostr anomalas citogenticas en las metafases estudiadas.
Cul es el diagnstico?
1) Leucemia prolinfoctica fenotipo B.
2) Tricoleucemia.
Leucemia linfoide crnica fenotipo B.
4) Linfoma centrofolicula r leucemizado.
RC: 3

CD19, CD20, CD11 e, CD25, negative for CDS and COl O. Which
Case Study of the following medications is the best treatment?

A 62-year-old man was seen in hospital beca use of increasing 1) Fludarabine plus rituximab.
fatigue and gingival bleeding. Physical examination revea- 2) Clad ribine.
led a massively enlarged spleen. Laboratory data: hemato- 3) Clorambucil.
crit 21%, hemoglobin 7.1 g/dL, white-cell count 7,000/mm 3 4) Rituximab.
(neutrophils 15%, lymphocytes 80%, monocytes S%), pla-
telet count 20,000/mm 3 Peripheral blood smear: abnormal Correct answer: 2
lymphocytes positive for tartrato-resistant a cid phosphatase,

Leucemias agudas
Tema complejo, donde lo ms
ORIENTACIN
r entable es el tratamiento de la
ENARM leucemia promieloctica, clnica
y factores pronsticos.
Son enfermedades clonales ma lignas de las clu las hematopoyticas de
la mdula sea caracterizadas por la presencia de blastos, que sustituyen
progresivamente el tej ido hematopoytico normal, por lo que ocasiona n
un descenso prog resivo de las clu las norm ales de las tres seri es hemato-
poyticas (serie roja, leucocitaria y plaqueta ra) .
Esta panm ielopata se caract eriza po r la aparicin de una alteracin
clona ! de los progen itores hemopoyticos que les confie re, po r un
lado, ventaj a prol iferat iva o de supervivencia por distintos mecanismos
y, por otro lado, incapacidad pa ra la d iferenc iacin hemopoytica nor-
mal, con la consigu iente pers istencia de estad ios inmadu ros en forma
de blastos.
Se considera diagnstico de leucemia aguda la presencia de al menos
20% de blastos en mdula sea o sa ngre perifrica.
12.1. Etiologa
Rad iacin ion izante: t rata mient os previos con radioterap ia.
Factores genticos: gemelos univite li nos (20% de posibilidad en otro
gemelo).
Inestabilidad cromosmica: anem ia de Fanconi, ataxia-telan-
giectasia, neu rofibromatosis.
Sndrome de Down: incrementa el riesgo de leucem ias agudas
de 1O a 20 veces respecto a la poblacin norma l.
Factores qum icos:
Sustancias qum icas: benceno, cloranfenico l.
Tratam ientos previos con qui miot erapia: agentes alqu ilantes
(por ej., ciclofosfa mida, m elfa ln, busulfa no, clorambucilo), inhi-
bidores de topoisomerasa (antracicli nas).
Hematologia_
Evolucin clona! de enfe rm edades hematolg icas previas como
sndromes mielod isplsicos, sndromes mieloproliferativos crnicos,
sndromes mixtos mielod isplsicos/mieloproliferat ivos, anemia apl-
sica.
Retrovirus: HTLV- 1 se asocia con leucemia/linfoma T del adulto.
12.2. Incidencia
Las leucemias ag udas constit uye n el 3% de las neop las ias y el 50%
de todas las leucem ias. La leuce mi a ag uda li nfob lst ica es la leu-
cem ia ms frec uente en la pob lac i n ped itri ca, con un p ico de in-
cide ncia entre los 2 y 3 aos. La le uce mi a aguda m ielob lstica, sin
embargo, es u na enfermedad de ad ultos, co n una edad media al
d iag nstico alrededor de 60 aos, y cuya frecuenc ia au menta con
la edad. Dentro de las leucemias li nfob lsticas, ms de l 80-85% son
de est irpe B.
12.3. Clasificacin de las leucemias
agudas
Desde el pu nto de vista etiolg ico, las leuce mias ag udas se clasifican en
leucem ias de novo y leucem ias secunda ri as (tratam iento qui m ioterpi-
co/rad ioterpico previo o evolucin clona ! de otra enfermedad hemato-
lg ica).
Segn la lnea hematopoytica de origen las leucemias se subd ividen en:
Leucemias ag udas m ieloblsticas o no linfoides (serie roja o
eritro ide, serie leucocita ria o granulomonoctica y serie plaque-
taria) . La prese ncia de m ie loperoxidasa positiva o bastones de
Auer en las c lulas son diagnsticos de estirpe mieloide, aunque
no todas las leucem ias agudas mie lob lsticas tengan esta carac-
terstica.
Leucemias agudas linfoblsticas (lnea li nfoide B o T)
Vase la Tabla 20 pa ra los pri ncipa les marcadores in munofenotpicos de
cada lnea .
 Hematologa 1 12
Marcadores de lnea (diagnstico inicial de lnea en leucemias)

MPO (mieloperoxidasa) Lnea mieloide

CD3 citoplasmtico Lnea linfoide T

CD19,CD22 Lnea linfoide 8

citoplasmtico

' Marcadores inmaduros (diagnstico de leucemia aguda)

TdT+ LAL 8 y LAL T

CD34+ LAL 8 y LAL T/LAM

Marcadores linfoides T/linfoproliferativos T

CD2, 3, 5, 7 Clulas li nfoides T/l infomas T ocasionalmente pierden la expresin de alguno de ellos
Hay que recordar que CDS se expresa de forma aberrante en dos procesos 8: leucemia linftica crnica y linfoma del manto

CD4 T cooperador

CD8 Tsupresor

Marcadores linfoides B/linfoproliferativos B

CD19, 20,22 Cl ulas linfoides 8/sndromes linfoproliferativos 8

CD20 implica linfocito 8 maduro

CD23 Leucemia linftica crnica

CD103/CD11c/CD25 Tricoleuce mia

FMC-7; CD79b Sndromes linfoproliferativos 8; hay que recordar que son negativos en LLC-8

COlO LAL-8 comn o CALLA+ y linfoma folicular

CD30 Linfoma de Hodgkin (tambin CD15+) y linfoma anaplsico Al k+

Marcadores natural kil/erlcitotxicos

1

CD16/CD56/CD57 Clulas normales y procesos linfoproliferativos NK!citotxicos

Marcadores mieloides

CD117+ Marcador inmad uro. LAM MO, M l , M2, M3

CD13,CD33 Todas las variantes de LAM

CDlS Marcador mieloide granulomonoctico maduro LAM M2, M4, MS

CD1lb,CD14 Marcador monoctico maduro LAM M4, MS

Glicoforina Marcador eritroide LAM M6

CD41, 42a,61 Marcador megacarioctico LAM M7

Marcadores de clula plasmtica

CD38+, CD138+ Mieloma mltiple y linfoma linfoplasmocitoide

LAM: leucemia aguda mieloide; LAL: leucemia aguda linfoide

Tabla 20. Ma rcad ores en los sndromes linfo proliferativos y mieloproliferativos

Clasificacin de las leucemias agudas M6: eritroleucem ia.

M7: leucemia aguda megacarioblstica.
mieloblsticas
Los cuerpos o bastones de Auer son especialmente frecuentes en las va-
Clasificacin FAB/segn criterios morfolgicos riantes M2 y M3, y menos en la M l.

histoqumicos (Tabla 21)

Clasificacin OMS/aade
criterios citogenticos y clnicos
MO: leucem ia ag uda mieloblstica m ni mamente d iferenciada. con significacin pronstica
M1: leucemia ag uda m ieloblstica co n escasa madu racin.
M2: leucem ia aguda mielobl stica co n maduracin.
M3: leucemia aguda p rom ieloctica. LAM con alteraciones genticas recurrentes:
M4: leucemia aguda mielomonoctica. Variante con eosinofilia M4Eo. LAM con translocaciones/inversio nes ba lanceadas:
MS: leucem ia aguda m onoblsti ca. MSa sin diferenciacin y MSb Las ms importantes:
con diferenciacin monoctica. LAM con t(8;21) (protena AMUETO).
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2 .a edicin

LAM con inv(16) o t(16;16) (protena CBFB-MYH 11 ). LAM con maduracin.

Leucem ia pro mielocti ca ag uda co n t (15; 17) (proten a PM L- LAM mielo mo noctica.
RARA). LAM monoblstica y leuce mia mo no ltica.
Leuce mia ag uda eritro ide.
Otras: Leuce mia ag uda megaca ri oblsti ca.
LAM co n t (9;1 1). Leuce mia ag uda basofli ca.
LAM con t(6;9). Panm ielosis aguda con m ielofibrosis.
LAM con inv(3) o t(3;3).
LAM megacarioblstica con t (1;22). Sarcoma granuloctico.

LAM con mutaciones gn icas NPM/CEBPA (categora provisiona l). Proliferaciones mieloides asociadas a sndrome de Down.

LAM con displasia multilineal, bien secundari a a sndrom es mielodis- Leucemia de clulas dendrticas plasmacitoides.
plsicos (SMD) o m ixtos m ielopro life rativos/m ielodisplsicos (SMP/SMD),
o bien sin antecedentes. Clasificacin de las leucemias agudas
linfoblsticas
LAM y SMD o SMP/SMD secundarios a tratamiento. Incluye cua l-
quier neop lasia m ieloide secundaria a tratamient o qu im ioterpico o
radiote rp ico. Clasificacin morfolgica (Tabla 21 )

LAM no incluida en otras categoras. Incluye las va riantes descritas en L 1: leucem ia ag uda de b lastos pequeos.
la clas ificac in FAB que no entra n en otras cat egoras: L2: leuce mia ag uda de blastos g randes.
LAM m nimam ente diferenciada. L3: Leuce mia ag uda t ipo Burkitt, co n citoplasma vacuolado
LAM sin maduracin. (Figura 22) y t pica imagen histolgica en cie lo estrellado.

Subtipo LA Citometra ALT. Citogenticas Caractersticas

de flujo ms frecuentes clnicas
CD34++CD 11 7
3-5% ++CD13+CD33+

15- CD34++CD11 7
LAM con escasa + + ++CD13+CD33+
20%

CD34+/-, CD 11 7+, t(8;2 1)

25-
LAM con ++ ++ CD 13+, CD33+, CD15+
30% AM Ll /ETO

CD34-, HLA-DR-, t( 15; 17) PMURAR CID

10-
+++ +++ CD 11 7+, CD13+,
15%
promieloctica CD33++
CD 13+, CD33+, CD 15+, lnv( 16), t( 16; 16) Infil tracin piel, encas
20-
+ + +++ CD1 4+, CD11 b+ y 5NC
30%
mielomonoctica

CD13+, CD33+, CD15+, Reordena miento Infiltracin piel, encas

LAM monoblstica 2-9% +++ CD14+, CD 11 b+ MLL(ll q23) ySNC
CID
Glicoforina+ Cariotipo complejo
3-5% +++
Eritroleucemia

CD41 +. CD42a+, t(1;22) Fibrosis mdula sea

3-5% ++ CD61+

75% Adenopatas,
Blastos pequeos +++
hepatoesplenomegalia
LAL pro-B, com n, t(9;22)BCRIABL Infi lt racin SNC
20% +++
Blastos grandes pre-B y testicu lar

LAL madura Masa mediastnica

t(8;14)
5% (LAL-T)

Tabla 21. Caractersticas de las leuce m ias agudas

12 Leucemias agudas

Figura 22. Leucemia aguda linfoblstica tipo Burkitt (vacuolas)
Clasificacin inmunolgica (Tabla 22)
Segn la existencia de determinados ma rcadores inmunolgicos que
definen la lnea linfoide o, dicho de otra forma, el estad io madurativo
de origen, las leucem ias agudas linfoblsticas se subdividen en los si-
guientes grupos:
lnmunofenotipo B/leucemia linfoblstica B (defin ido por los mar-
cadores CD79a citoplasmtico, CD22 citoplasmtico, CD19 positivos).
LALB1, pre-B o pro-B. Leucemia aguda linfoblstica de precur-
sor B precoz. Se caracteriza por la positividad de marcadores
inmaduros (TdT+y CD34+) y negatividad de marcadores madu-
ros (CD20-). Es CD 1O negativa.
LALB2. Leucemia aguda linfoblstica B comn. Se caracteriza
por tener adems positividad para el marcador CALLA o CD1 O.
LALB3. Leucemia aguda linfoblstica pre-B. Sus clu las presen-
tan, por su estadio algo mayor de maduracin, cadenas pesadas
de las inmunoglobulinas intracitoplasmticas, que son negati-
vas en los estadios anteriores.
LALB4 o leucemia aguda linfoblstica B madura o tipo Bur-
kitt. El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido a su
madurez, inmunoglobulinas de superfi cie positivas. Adems,
son negativas para TdT, a diferencia del resto de va ri antes de
inmunofenotipo B. Son positivas tambin para los marcadores
ms maduros (por ej., CD20+).
La LAL 81, 82 y 83 segn la cla sificacin inmuno lgica pueden
corresponder a variantes morfolgicas L 1 o L2 , mientras que la
LALB4 o madura o tipo Burkitt se corresponde siempre con la va-
riedad morfolgica L3.
Bl;pro-B
B2;comn + + + +
83; pre-B + + + +
84; B madura; Burkitt + + + +
(*) Marcador citoplasmtico
(1) Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmticas
(2) lnmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
Tabla 22. Clasificaci n inmunolgica de la s LAL
Hematologa 1 12
lnmunofenotipo T/leucemia linfoblstica T (definido por el mar-
cador CD3 citoplasmtico+).
Son TdT positivas y se corresponden con las formas L1 y L2. Tambin
presenta cuatro variantes: LALT1 o pro-T. LALT2 o pre-T, LALT3 o cor-
tical y LALT4 o madura.
Dentro de las leucemias agudas mieloblsticas, las ms frecuentes son la
M1, M2, M3, M4 y la MS, con frecuenc ias sim ilares. Dentro de las leuce-
mias linfoblsticas, las ms frecuentes son la L1 en nios y la L2 en adu l-
tos, y la menos frecuente la L3.
12.4. Caracterstic as cito lgicas
e histoqumica s
Respecto a las caractersticas citolgicas hay que recordar que los blastos
mieloides en general se caracterizan por tener granulacin y bastones de
Auer en las variedades M 1, M2, M3 y M4. Los blastos linfoides, por el con-
trario, no tienen granulacin y segn su tamao y vacuolizacin dividen
las leucemias linfoblasticas en L1 (blasto pequeo), L2 (blasto intermedio
o grande) y L3 (blasto con abundante vacuolizacin e imagen histolg ica
en cielo estrellado).
Cada varia nte de leucemia tiene unas caracte rsticas citoqu micas
propias, til es para el diagnstico diferencial. Por ejemplo, las tincio-
nes de mieloperoxidasa y Sudn negro son propias de las variantes
M 1, M2 y M3, la esterasas inespecficas de las variantes con compo-
nente monoctico M4 y MS, la tinc in de PASes ms carac terstica de
las leucemias agudas linfoblsticas y la eritroleucemia, y la fosfatata
cida de la MS y LAL-T. Las vacuolas de la L3 o Burkitt son Oil Red
positivas.
12.5. Alteraciones citogentica s
en leucemias agudas
Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromos-
micas en las leucemias agudas, y lo ms frecuente son las translocaciones
que provocan activacin de protooncogenes.
Leucemia aguda mieloblstica
Las translocaciones ms caractersticas de las LAM son : t(8;21 ), propia
de la leucemia aguda mie lob lstica M2, t(15;17), propia de la leuce-
++
+ + + +
+
 Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. a edicin

mia aguda prom ieloctica M3, y que afecta a los genes PML y RAR
y la inv( 16) de la LAM-M4 con eosinofili a. Todas ell as son de buen
pronstico.
Otro tipo de alte raciones gent icas p rese ntes en las LAM que ha n
cob rado im port ancia en los lti mos aos son las mutac iones g ni -
cas. Las ms importantes son la mutacin con dup licacin interna
en tndem del gen de la t iros ina cinasa FLT3 (FLT3- ITD), la muta-
cin de la nuc leofosmina o NPM, y la mutaci n CEBPA. Siempre en
aque llos pac ientes con cariotipo norma l, la mutacin FLT3 con fi e-
re m al pronstico, la mutaci n NPM b uen pro nstico en aq uell os
pacien t es co n el FLT3 no m utado, y la mutaci n CEBPA b uen pro-
nstico.
El cariotipo complejo (tres o ms alteraciones cromosmicas) se asocia
con pronstico adverso y muy alto riesgo de reca da .
Leucemia aguda
linfoblstica B
En cua nto a alteraciones citogenticas numri cas en LAL la hi perploida
(ms de 50 cromosomas) es la ms frecuente, con pronstico favorable
y tpica de la infancia. La hipoploidia, sin embargo, se asocia con mal
pronstico.
Las translocaciones ms sign ificativas son:
t(9;22) o cromosoma Ph iladelphia, que produce la protena de fus in
bcr-abl. Est a t ranslocacin, t pica de la leucemia mieloide crnica, es
la alteracin gentica que confiere peor pronsti co en la LAL y es
tpica de ad ultos y muy infrecuente en ni os.
t( 12;21) que origina el gen de fusi n TEUAML-1. Es frecuente en la
LAL infa nt il y confiere buen pronstico.
t(4;11 ), tpicamente infantil, se corresponde con la LALB1 o pro-B (re-
ordenamiento del gen MLL), y es de ma l pronstico.
t(1 ;19), tam bin mas frecuente en nios y de ma l pronstico.
t(8;14), reo rdenam iento C-MYC. Es diagnstica de la variedad LALB4
o tipo Burkitt o L3.
La infi ltracin blstica de otros rganos produce la aparicin de he-
patoesp lenomega lia, adeno patas, do lor seo, infiltrac in del siste-
ma nerv ioso cent ra l (fu ndamentalmente en las leucem ias agudas
linfob lsticas y las va ria ntes M4 y MS), masa mediastn ica por creci-
m ie nto del t imo (sob re todo, en la leuce mia aguda li nfob lstica T),
infiltracin de piel y encas (Figu ra 23) (bs icamente en las variantes
M4 y MS) e infiltracin testicular en las leucemias agudas linfobls-
t icas.
Datos de laboratorio
Norma lmente se objetivan citopeni as (a nemia, tro mbo peni a, neutro-
pen ia) y presencia de blast os en sa ngre perifri ca, aunq ue hay que te-
ner en cuenta que in icia lmente, hasta el 10% de las leucem ia s pueden
presentar un hemog rama slo con leves alteraciones y sin presencia
de blastos (leucem ia aleucmica). El recuento leucocitario puede ser
alto, bajo o norma l.
Mientras que en leucemi as crnicas siempre hay leu-
cocitosis, en las leucemias agudas, el nmero de leu-
coc itos es va ri ab le.
El diagnstico se basa en la puncin medu lar, objetiva ndo infiltracin por
blastos superior al 20% de la celularidad medu lar.
Como otros parmetros de laboratorio, se puede encontrar un incre-
mento de li sozima o murami dasa en sa ngre y o rin a en las variantes
M4 y MS, y de LDH y cido ri co en suero en todas las leucem ias
agudas.

12.6. Clnica

Las man ifestac iones clnicas de las leucem ias agudas se deben por una
parte al desplazam iento progresivo de la hematopoyesis norma l por los
blastos en la md ula sea, y por otra pa rte a la infiltracin blstica de
otros tejidos u rga nos.

El fracaso de la hemopoyesis prod uce citopenias peri f ricas, lo que con-

lleva sndrome anm ico, neutropenia progresiva con infecciones de re-
peticin y trombopen ia con hemorragias. Figu ra 23. Leucemia aguda : infiltracin gingival

En la variante M3 o prom ieloctica, adems, es ca racterstica la apa ricin

de coagu lacin intravascu lardiseminada, que puede ser grave y con lleva 12.7. Pronstico y tratamiento
un importante riesgo de hemorrag ia cerebral. La CID responde de for-
ma rpida al inicio del t rat amiento con cido transretin oico especfi co de
esta va ri ante leucm ica. Pronstico
Aunque de forma menos frec uente, la variante MS tambin puede aso- El tratamiento de las leucemias agudas ti ene como fina lidad la remis in
ciarse con CID. completa de la enfermedad.

12 Leucemias agudas
 Hematologa 1 12
Se considera remisin completa la desaparicin de signos y sntomas de Respuesta lenta en el da+ 14 y al final de la induccin.
enfermedad, presencia de un porcentaje de blastos en mdula sea nor- Enfermedad residual positiva tras el t ratamiento.
mal (inferior al 5%) y recuperacin de la hemopoyesis normal sin blastos
circulantes, con neutrfilos > 1.500/ mm 3 y plaquetas> 1OO.OOO/mm 3 Ac- La respuesta al tratamiento es la variable pronstica ms importante.
tua lmente se incorporan tcn icas genticas (si hay alteraciones al diag-
nstico) e inmunofenotpicas pa ra detecta r la presencia de enfermedad Tratamiento de la leucemia aguda
mn ima residu al. Esta estrategia es especia lmente importante en la va- mieloblstica
riedad LAM-M3 y las leucemias linfoblsticas, en las que la deteccin de
enfermedad mnima residual ha demostrado tener importancia pronsti-
ca y conlleva decisiones en cuanto a una intensificacin del tratamiento. Induccin con antraciclina y Ara-C. No se precisa neuroprofilaxis, ex-
cepto en va riantes M4 y M5.
Factores pronsticos desfavorables en la LAM son la edad avanzada Consolidacin. Igual a la induccin o con Ara-C a altas dosis.
(> 60 aos), mal estado general, leucocitosis al diagnstico > 20.000/ Intensificacin:
mm 3, va riantes MO, M5, M6 y M7, alteraciones citogenticas de mal LAM de buen pronstico t(8;21) e inv(16) sin factores de mal
pronstico, LAM secundarias y no alcanza r la remis in completa con el pronstico: Ara-C en altas dosis.
primer ciclo de inducc in. LAM en grupo de riesgo citoge ntico de pronstico desfa-
vo rab le: trasp lante alogn ico de progen itores hematopoy-
De ellas, las alteraciones citogenticas son el factor pronstico ms im- ticos.
portante y el que mejor predice la respuesta al tratamiento. En base a
ellas se definen los grupos de riesgo: En la LAM-M3, el tratamiento se basa en la combinacin de cido tran-
Pronstico favorable: t(15;17), t(8;21 ), lnv(1 6) o t(16;16); cariotipo sretinoico (ATRA) y quimioterapia, con una duracin total de dos aos.
normal con mutacin FLT3 negativa y mutacin NPM positiva; cario- Debe hacerse monitorizacin molecular de enfermedad mnima resi-
tipo normal con mutacin CEBPA positiva. dual con PCR de PMURAR y, si hay persistencia o recidiva, se puede
Pronstico desfavorable: lnv(3) o t(3;3), t(6;9), t (v;ll ) o reordena- emplear trixido de arsnico o trasplante autlogo de progenitores he-
miento del gen MLL d iferente a la t(9;11 ), alteraciones de displasia matopoyticos.
(-5, 5q-, -7, 17p-), y sobre todo el cariotipo complejo.
Tratamiento de la leucemia
El resto de alteraciones tienen pronstico intermed io. aguda linfoblstica
En cuanto a las LAL, de acuerdo con los factores pronsticos se estable-
cen dos grupos de riesgo estndar y alto riesgo (Tabla 23). Ind u ccin. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia
de induccin a la remisin, consistente en la asoc iacin de
v in cristina, prednisona, L-asparagin asa, antraciclinas y cicl o-
Factor Favorable Desfavorable fosfamida.
Consolidacin. Tra s alcanzar la remisin completa, se realiza conso-
Edad Nios 1-9 aos Nios< 1 ao> 9 aos
lidacin con metotrexato, Ara-e y otros frmacos.
Adultos 15-35 aos Adultos > 35 aos
Mantenimiento. Posteriormente se precisa un tratamiento de man-
Leucocitos < 25-30.000/mm 3 > 30.000/mm 3 LAL-B tenimiento, que consiste en la asociacin de 6-mercaptopurina y
> 1OO.OOO/mm 3 LAL-T metot rexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona durante un
Infi ltracin SNC No S total de dos aos.
Otros aspectos. Siempre se debe hacer neuroprofilaxis junto con
Citogentica Hiperploida > 50 Hipoploida, t(9;22),
cada ciclo de quimioterapia, ya que sin ella se produce recidi va me-
t(12;21) del 9p cariotipo complejo, t(4;11 ),
MLL, t(l ;19), -7/+8, t(8;14) nngea hasta en el 50% de los casos, al persistir las clulas leucmicas
dentro del sistema nervioso por la dificultad de la quimioterapia para
Respuesta al Rpida (blastos Lenta (blastos > 1Oo/o) atravesar la barrera hematoenceflica. Realizando neuroprofilaxis, el
tratamiento <5-1 Oo/o)
porcentaje de recidivas menngeas baja hasta el 3%. La neuroprofi-
en elda+14
laxis se rea liza con quimioterapia intrateca l con metotrexato, Ara-C y
induccin
est eroides.
Enfermedad Negativa despus Positiva tras la induccin
residual mnima de la induccin o en cualquier punto
En la LAL Philadelphia posit iva [t(9;22)+], se debe asociar al tratam iento el
y consolidacin posterior
imatin ib u otros inhibidores de t irosina cinasa, ya que mejoran la res pues-
Tabla 23. Criterios pronsticos de la LAL ta y la supervivencia de estos pacientes.

Son de alto riesgo las LAL con:
Edad en nios menores de 1 ao o mayores de 9 aos.
Edad en adu ltos mayor de 30 aos.
Leucocitosis > 30.000/mm 3 en LAL-B y > 100.000 en LAL-T.
Alt. genticas: t(9;22), hipoploida, t(4;11) u otras con reord ena mien-
to del MLL(ll q23), t(l ;19), cariotipo complejo.
En los casos de alto riesgo [especi almente en la LAL cromosoma Phi la-
delph ia o t(9;22) positiva] en los que se pueda realizar, est indicado el
trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.
En la Figura 24 se resume toda la informacin sobre los tipos de leuce-
mia que se han tratad o en este captulo.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2 .a edicin

Clulas tumorales: Clulas tumorales:

linfocitos granulocitos

j
Tpica de ancianos
Leucemias crnicas 1 j
Hallazgos tpicos: cromosoma Ph 't(9, 22), .J. FA
Asintomtica (a veces da clnica de ID humoral)
Relacin con autoinmunidad (sndrome de Evans:
t 80% se transforma en leucemia aguda (LMA
sobre todo)
Ac. calientes que destruyen hemates y plaquetas) Tratamiento:TMO, imatinib
Leucocltosis a expensas
A veces se transforma en linfoma inmunoblstico
de clulas maduras (tambin en MO)
(sndrome de Richter)
Tratar slo si da sntomas

Tpico de nios
t(9;22) CR. Philadelphia mal pronstico
Tratamiento:
Induccin- vincristina, prednisona,
antraciclinas, l-asparaginasa
Consolidacin: metotrexato, Ara-e
Necesario mantenimiento hasta 2 aos
TMO alognico si LAL de alto riesgo
lmatinib en t(9;22)+
Neuroprofilaxis
l
Proliferacin clonal de clulas blancas en MO
Tpica de adultos a partir de 60 aos
Pronstico: principal factor citogentica
t(8;21 ), t(1 5;1 7), inv(1 6), t(1 6;16) buen
pronstico
leucocitosis en sangre perifrica* Mutacin FlT3 mal pronstico/cariotipo
Sndrome anmico complejo mal pronstico
Trombopenia Tratamiento:
Infecciones (porque los leucocitos 1' Induccin con arabinosido de citosina (Ara-C)
pero no son funcionales) + antraciclinas (daunorrubicina, idarrubicina)
Consolidacin con Ara-e
!
Leucocitosis a expensas de clulas blsticas
TMO si citogentica de alto riesgo
LMA-M3: cido transretinoico (ATRA)
ms idarrubicina

y > 20% de biastos en MO

1
leucemias agudas

Clulas tumorales: Clulas tumorales:

linfoblastos mieloblastos

Figura 24. Leucem ias agudas y crnicas

" En el hemograma, puede observarse un porcentaje variable de

Ideas clave 1!6
" Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la clula
hematopoytica de la mdula sea, incapaz de madurar. Por
ello, se definen por una proporcin de blastos en mdula al me-
nos del20%.
blastos, siendo diagnstico~ 20% blastos (indica que enlam-
dula es igual o mayor).
" La clnica viene dada por las citopenias (anemia, infecciones, he-
morragias) y por la infi ltracin tisular de los blastos (organome-
galias, disfuncin orgnica).

" Segn la clula de origen, se dividen en mieloides (LAM), gene-
ra lmente de peor pronstico; y linfoides (LAL).
" Su etiologa es idioptica; un 10% de LAM son secundarias a QT
y radiacin. Hay que recordar que algunos sndromes como el
Down, Fanconi, implican riesgo superior.
" El tratamiento es trasplante alognico de P.H. en formas de mal
pronstico (efecto antileucmico del injerto) y QT en el resto. El
principal factor pronstico es la respuesta al mismo.
" Otros factores pronsticos son edad, citogentica, masa tumo-
ral y formas secundarias.

" El mecanismo subyacente ms frecuente es la translocacin cro-
mosmica con activacin de protooncogenes asociados (vase
la Tabla 21 ).
" En el hemograma se observa la presencia de citopenias de clu-
las maduras (anemia, neutropenia, trombopenia).
" CUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables,
desde leucocitosis a leucopenia (1 0% leucemias aleucmicas).
" No se puede olvidar la leucemia promieloctica M3, t(15, 17) gen
PMLIRAR y su tratamiento con cido transretinoico (ATRA), me-
jor que el trasplante (leucemia de buen pronstico). Es conve-
niente recordar su asociacin con CID.
" Las leucemias monocticas M4, MS y linfoides son muy invasi-
vas. M4 y MS infiltran piel y encas. Las linfoides: bazo, hgado,
timo (LALT) y testculos. Todas pueden invadir SNC, de ah la
neuroprofilaxis desde el inicio del tratamiento.

12 Leucemias agudas
 Hematologa 1 12
Un joven de 18 aos ingresa por dificultad respiratoria secun-
CaS OS e1 ni eOS ,_ daria a derrame pleural masivo. La radiografa de trax pone de
manifiesto una masa en el mediastino anterior. La citologa del
Mujer de 15 aos que consulta por astenia y fiebre. En la explora- lquido pleural muestra linfocitos pequeos con ncleos lobu-
cin presenta palidez de piel y mucosas, hematomas generaliza- lados y coexpresin de C04 Y C08. Cul es el diagnstico ms
dos y hepatoesplenomegalia moderada. En sangre perifrica se probable?
observa leucocitosis con 10% de blastos y en mdula sea 40%
de blastos, 7% de ellos mieloperoxidasa positivos. La identifica- 1) Tumor germinal (seminoma) mediastnico con afectacin pleu-
cin de los antgenos proteicos con anticuerpos monoclonales ral.
demuestra que los blastos son C034, C033 y C013 positivos, 2) Timoma maligno.
C015 negativos. El diagnstico ser leucemia: 3) Tuberculosis pleural con afectacin ganglionar secundaria.
4) Linfoma linfoblstico.
1) Aguda mieloblstica MO.
2) Aguda mieloblstica M1 . RC: 4
3) Aguda linfoblstica.
4) Mieloide crnica en transformacin.

RC: 2

C01 0-positive, C019-positive ce lis that were al so positive forTdT

Case Study --, and negative for C020. The final diagnosis is:

A 5-year-old girl was admitted to hospital beca use of bone and 1) Burkitt's leukemia.
joint pain and recent onset of fever. On examination there was 2) T-celllymphoblastic leukemia.
moderate cervical lymphadenopathy. Laboratory data: hema- 3) Acute myeloblastic leukemia.
tocrit 30%, hemoglobin 1O g/dL, white-cell count 8,500/mm 3, 4) B-celllymphoblastic leukemia.
neutrophils SO%, lymphocytes 40%, monocytes 7%, eosinophils
3%), platelet count 80,000 mm 3 Flow-cytometric analysis ofthe Correct answer: 4
bone marrow aspirate revealed the presence of a population of

Hematolag_a_

Linfoma de Hodgkin

ORIENTACIN Tema donde lo ms rentable es

ENARM la anatoma patolgica.

Es una neoplasia linfoide monoc lona l de origen B, en donde la c-

lul a neoplsica caracterstica es la denominada c lula de Reed-Ster-
nberg.

Constituye un 1% de todas las neoplasias y es ms frecuente en varones.

Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de inci-
dencia entre la segunda y la tercera dcada y un segundo pico hacia los
60 aos. La va riedad histolgica de esclerosis nodular slo presenta el
primer pico de incidencia y es ms frecuente en mujeres.

La etiologa es desconocida. En la fo rm a clsica de linfoma de Hodgkin

el virus de Epstein Ba rr parece tener algn papel etiopatognico, ya que
con frecuencia (aproximadamente la m itad de los casos) se demuestra
infeccin por EBV de las clulas neoplsicas mediante la tincin inmuno-
histoqumica de protenas del virus (LMP1 y EBNA).

13.1. Anatoma patolgica/

clasificacin
Figura 25. Clula de Reed-Sternberg (arriba) y clula !acunar (a bajo)

Clula de Reed-Sternberg Adems de estas clulas, en la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se

encuentra un fondo inflamatorio no neoplsico compuesto por linfocitos
Ellinfoma de Hodgkin se define por la presencia de clu las de Reed-Ster- pequeos reactivos, histiocitos, clulas plasmticas, leucocitos neutrfi-
nberg en biopsia, si bien hay que tener en cuenta que esta clula no es los y eosinfilos.
patognomnica de la enfermedad.
Clasificacin de la OMS del linfoma
La clula de Reed-Sternberg se considera que es un linfocito B activado
de Hodgkin
del centro germinal. Presenta como marcadores caractersticos el CD15
y el CD30 o Ki-1 . Morfolgica mente son clulas grandes, con abundante
citoplasma y nucleo bilobu lado con grandes nucleolos que se tien in- Linfoma de Hodgkin variedad predominio
tensamente de azul con Giemsa (Figura 25). linfoctico nodular

Como variantes de las clulas de Sternberg, se encuentra la clula de

Hodgkin, que es la variante mononuclear de la anterior y la clula !acunar, Neoplasia linfoide B que se caracteriza por crecimiento nodular y cuya c-
que es la variante en la enfermedad de tipo esclerosis nodular. lula tumora l caracterstica es la clula L-H o en palomita de maz. Esta clula

presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CD15 y CD30,
situacin inversa a la clula de Reed-Sternberg de las formas clsicas.
Se presenta, sobre todo, en varones entre 30-50 aos y habitua lmente en
estadios loca lizados 1y 11. No t iene re lacin con el VEB. Es de crecim iento
lento y frecuentemente t iene rec id iva loca l.
Linfoma de Hodgkin clsico
En la forma clsica se reconocen cuatro variantes histolg icas (Figura 26):
Predomin io linfoctico. Ent re el 5% y el 15% de los casos. Es el de
mejor pronstico y genera lmente afecta a personas de edad media.
Histolgica mente se caracteriza por clulas tumorales de Reed-Ster-
nberg y de Hodgkin salpicadas sobre un fondo compuesto por linfo-
citos pequeos reactivos. No se suele acompaar de sntomas By se
presenta en estad ios localizados.
Esclerosis nodular. Constituye la variedad histolgica ms fre-
cuente (del 40 al 75% de los casos). y es la segunda en mejor
pronstico tras la de p redom inio linfoctico. Se caracteriza por la
presencia de bandas de fib rosis rodeando nd ulos tumora les. Son
tp icas de esta va ri edad hi stolg ica las c lu las !ac unares. Es pro-
pio de mujeres jvenes, con frecue ncia afecta al mediastino y se
acompaa de prurito.
Celularidad mixta. Entre el 20% y el 40% de los casos. Como su
nombre indica, existen proporciones simi lares de clulas reactivas
inflamatorias (neutrfi los, eosinfilos, etc.) y clulas neoplsicas de
Reed-Sternberg o de Hodgkin. Es de pronstico intermedio. Aparece
sobre todo en personas de edad media, frecuentemente con snto-
mas sistmicos y con enfermedad extendida.
Deplecin linfoctica. Del S al 15% de los casos. Es la va riedad de
peor pronstico. Se caracteriza por presencia de abundantes clulas
neoplsicas de Reed-Sternberg y de Hodgkin y escasos linfocitos pe-
queos react ivos acompaantes. Se suele acom paa r de sntomas B,
disem inacin y edad avanzada .
Las variantes 1 y 2 rec iben tambin el nombre de histologas favorables,
por su buen pronstico, y las variantes 3 y 4, histologas desfavorables por
su mal pronstico.
Hematologa 1 13
13.2. Diseminacin dellinfoma
de Hodgkin
La forma habitual de diseminacin es por va li nfti ca, de fo rma que se
extiende desde el origen (normalmente cervica l) hacia zonas linfticas
vecinas, y de ah a las sig uientes en vecindad. Este patrn de disemina-
cin por co ntigidad es ca racterstico de la enfermedad de Hodgkin, y lo
d iferenc ia del resto de linfomas.
Adems de la va linftica, la enfermedad puede diseminarse tambin por
contigidad a rganos o estructuras vecinas y ms raramente por va he-
matgena (por ejemplo, afectacin de la mdula sea, ndulos pulmo-
nares mltiples).
13.3. Estadificacin
Clasificacin de Ann-Arbor-Cotswolds.
Vanse Tabla 24 y Figura 27.
Adems del estadio, se aade la letra A o B, segn haya respectiva mente
ausencia o presencia de sntomas B.
Se denominan sntomas B a presencia de fiebre tumoral, sudoracin noc-
turna y prdida de peso inexplicada superior al 10% del peso previo en
los seis ltimos meses. El prurito, que con frecuenc ia acompaa a los sn-
tomas B, por s solo no se considera un sntoma B.
El sufijo X implica enfermedad voluminosa o Bulky (masa mayor de 1Ocm o
masa mediastn ica que ocupe ms de un tercio del d imetro intratorcico).
Se consideran reas linfticas: ani llo de Wa ldeyer, cervical-supraclavicular-
occipital y preauricular, infraclavicular, axi lar y pectoral, hiliar, med iastn i-
ca, epitroclear, paraartica, mesentrica, ilaca, inguinal y femoral, popl-
tea, y fina lmente, el bazo.

. \ \: Esclerosis nodular
. \ .\ 1 Ndul os linfticos co n ba ndas
' _<' ., de colgeno

de Reed-St ern berg

Clula la cunar

Deplecin linfocitica
Dis minuci n de t odos
los elementos celulares

.,
'.
:. )<.
:\ ... :. 1

Figura 26. Clasificacin histolgica en la enfermedad de Hodgkin

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

reas afectadas cin espontnea. La afecta ci n mediastn ica es tpica de la variedad

Una sola rea gang lionar esclerosis nod ular mientras que la afectacin espln ica y abdomi nal
son ms frecuentes en el subti po de ce lularidad m ixta. Es tpico en el
lE Una localizacin extralinftica (afectacin localizada)
linfoma de Hodgkin que las adenopata s se vue lvan dolorosas por la
11 Dos o ms reas gang lionares en el mismo lado ingesta de alcohol.
del diafragma

IIE Un rgano o localizacin extralinftica (afectacin Pueden existir sntomas B hasta en el 40o/o de los pacientes (liebre tumo-
localizada), ms una o ms reas ganglionares al mismo ral, sudoracin nocturna y prdida de peso superior al 1Oo/o). El prurito es
lado del diafragma
otro sntoma tpico de esta enfermedad.
111 reas gang lionares a ambos lados del diafragma
1111 Limitado a abdomen superior (gang lios portales, celacos, Existe afectacin esplnica en el 30o/o de los casos y heptica en el So/o,
esplnicos y bazo) siempre con afectacin espln ica previa.
Afectacin de gangl ios abdomina les inferiores
1112
(paraarticos, ilacos, ingu inales, mesentricos), con o sin
Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una leve inmunodelicien-
afectacin de abdomen superior
cia ce lular, pero slo raramente presentan enfermedades oportunistas
lilE Un rgano o local izacin extra linftica (afectacin (hongos, Pneumocystis, Toxoplasma) antes de iniciar t ratamiento. Es una
localizada), ms afectacin de reas ganglionares a ambos
excepcin el Herpes Zoster que s apa rece con mucha frecuencia tanto en
lados del diafragma
pacientes tratados como no tratados.
1115 Afectacin esplnica, ms afectacin de reas gang lionares
a ambos lados del diafragma

IIISE Un rgano o localizacin extral inftica (localizada)

y afectacin esplnica, ms afectacin de reas
ganglionares a ambos lados del diafragma

IV Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rg anos

extra linfticos, con o sin afectacin ga nglionar, por ej.,
hgado, mdula sea u otros sitios extranoda les no
contiguos a los gangl ios

En general, E es afectacin de una nica zona extranodal de forma localizada

y que es contigua o proxima l a la zona ganglionar afectada
A o B segn ausencia o presencia de sntomas B masa Bulky

Tabl a 24. Estadilicacin de Ann-Arbor-Cotswolds

Figura 28. Linfoma de Hodgkin. Ensanchamiento med iastn ico

lnmunodefic ienci as:

Ce lul ar: LH , tr ico leucem ia.
Humora l: LLC, MM.

111 13.5. Pruebas de laboratorio/

tcnicas de imagen

Segn progresa la enfermedad, suele aparecer anemia de trastornos

Figura 27. Linfo m a de Hodgkin. Clasificaci n de Ann-Arbor-Cot swold s
13.4 . Clnica
La mayora de los pacientes se presentan con la apa ri cin de adeno-
patas perifricas, fundamentalmente cerv ica les y, en segundo lugar,
med iastni cas (Figura 28), no dolorosas, a veces inc luso con flu ctua-
crnicos. Otros hal lazgos en el hemograma pueden ser leucocitosis con
eosinoli lia, y en fases avanzadas, linfopenia. La veloc idad de sedimenta -
cin globu lar se encuentra incrementada, y es un parmetro til para la
va loracin de recidivas.
El diagnstico se basa en la anatoma patolgica del gang lio. Para el es-
tudio de extensin se utilizan d istintas tcnicas complementa rias: TC, re-
sonancia magntica nuclea r (RM), gammagrafa con galio y PET. La TC y la
RM presentan el inco nven iente de que los gang lios q ue no han aumen-
tado de tamao, pero que se encuentran infiltrados, no son detectados,
mientras que la gammag rafia con galio y la PET detectan actividad tumo-
ra l, por lo que adems son tiles en la va loracin de masas residuales y de
la respuesta al tratamiento.

13 Linfoma de Hodgkin

El LH es invisib le en el hemograma. No leucemi za.
A ms avanza do, mayor linfopeni a (merm an los lin-
foc itos sa nos). A di ferencia del LN H (sobre todo bajo
grado): a ms ava nza do, mayor linfoci tos is.
Hematologa 1 13
Otro esquema ut ilizado con buenos res ultados es la quim iot erapia tipo
BEACOPP (bloem icina, etopsido, doxorrubi cina, ciclofosfam ida, vincristi-
na, proca rbacina, pred nisona) . Es ms t xico que el esquema ABVD, por lo
que en general se rese rva para los pacientes co n peor pro nstico (vase
IPS en el Apartado 13.7).

La biopsia de mdu la sea se rea liza casi siempre, exceptuando los esta -
dios muy precoces.
La lapa rotoma de estad ificacin se realizaba antiguamente con g ran fre-
cuencia. En la actualidad, no est ind icada .
Se denomina g ran masa t umora l o enfermedad volu minosa o masa Bulky
a la presencia de una masa de ms de 1O cm de d imetro, o la aparicin
en la radiografa de trax de una masa q ue ocupe ms de un tercio del
dimetro de la radiografa . En este caso se debe com pletar el t ratamiento
con radioterapia de campo afectado sobre la masa .

Tratamiento de recidivas
13.6. Tratamiento
Las recid ivas se tratan con qu im ioterap ia int ensiva y autotrasplante de
progen itores he matopoyti cos de sang re perifrica .
Tratamiento de estad ios limitados (lA y II A).
En la Tabla 25 aparece un res umen de los tratamientos que se han des-
En la actualidad el estnda r es el tratam ient o combinado con 4 ciclos de crito.
quimioterapia con esquema tipo ABVD (a driam icina, bleomicina, vinblas-
ti na, dacarbacina) m s rad iot erapia de ca m po afectado en una dosis tota l
de 20 a 30 Gy. Estadios limitados lA y IIA ABVD x 4 + RT ca mpo afectado
(sin sntomas B ni masa Bulky)
Clsicamente se real iza ban trat amientos con rad ioterapia sola en ca m pos ABVD x 6-8
ampliados (Figura 29) que irra diaban t odas las estruct uras li nfticas afec- RT ca mpo afectado sobre masa
tadas, pero esta prctica se ha abandonado por su g ran toxicidad. Bu lky BEACOPP seg unda opcin,
sobre todo
en pacientes de ma l pronstico
(IPS > 4) (rgimen con > toxicidad)
-'\
J~'--# PoliQT intensiva + autotrasplante

;{
_-:- ~
Recadas
de md ula sea

. ,~.}/ Tabla 25 . Tratamiento del linfoma de Hodgkin

.
Manto "Y" invertida Complicaciones del tratamiento

La rad ioterapia en mediastino puede producir hipotiroid ismo, lesin pu l-

monar y cardaca, y aparicin de seg undas neoplasias.

La qu im ioterapia puede dar lugar a este ril idad, fib rosis pulmonar (bleo-
micina), les i n ca rdaca (a driam icina) y tambin aparicin de segundos
t umores.

Ganglionar subtotal (espalda)
Figura 29. Rad iot erapia en campos am pliados
En genera l existe un 1o/o de pos ibil idades de desa rrollar leucemia ag uda
mieloblstica o sn d romes mielod isplsicos tras una m edia de S aos des-
Ganglionar total
pus de radioterapia o q uim ioterapia. Ot ros t umo res que pueden apa re-
cer son otros linfomas y tumores de m ama t ras rad ioterapia .

Otro esquema de qui m ioterap ia que ha sido ut ilizado en el t ratamien-

to dell infom a de Hodg ki n es el MOPP (mostaza, vin cristi na, procarba- 13.7. Pronstico
cina y pred ni so na), pe ro este p rod uce con g ran frecuencia este ri lidad
(azoos perm ia en el 100% de los va ro nes) y seg und as neo pl as ias, po r
lo que ya no se usa en favor d el ABVD, qu e es el trat amiento de elec- Seg n el ndice pro nstico intern acional (IPS) para estadios ava nzados,
cin. son factores pro nsticos adversos:
Masculi no.
Tratamiento de estados avanzados Edad> 45 aos.

(111 y IV o sntomas B o masa Bulky) Estadio IV.

Hemoglobina < 10,5 g/di.
Leucocitos > 15.000/ mm 3
El tratamiento estnda r para co nsegu ir la re m isin com pl eta manten ida Linfocitos< 600/mm 3
es de 6 a 8 ciclos de ABVD. Alb mina srica < 4 g/dl.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin
EI IPS divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de ri es-
go segn su supervivencia esperada:
Bajo riesgo: puntuacin O, l .
Riesgo intermed io: puntuacin 2,3.
Alto riesgo: pu nt uacin mayor o igual a 4 (4-7).
Otros factores desfavorables generales son:
Histologas de celu larid ad mixta y deplecin linfocitaria.
Sntomas B.
Ideas clave RS
" Neoplasia de linfocitos B activados del centro germinallinfoide
(clulas Reed-Sternberg y sus variantes: !acunar y Hodgkin). No
es patognomnica.
" Presentan marcadores CDlS y CD30 o Ki-1.
" Clnica inicial: adenopatas (generalmente supradiafragmticas)
en personas jvenes. Ocasionalmente esplenomegalia y snto-
mas B (prdida de peso, sudoracin profusa, fiebre tumoral).
" Caracterstico Hodgkin: diseminacin linftica por contigidad
(a diferencia de LNH).
" El diagnstico del linfoma se define por BIOPSIA ganglionar
para ver la arquitectura y definir tipo.
Casos clnicos ~ morfolgico de una de ellas muestra arquitectura borrada por
Mujer de 25 aos con adenopatas cervicales y mediastnicas. Se
obtiene una biopsia de una de las adenopatas cervicales. La des-
cripcin histopatolgica de la muestra, fijada en formol e inclui-
da en parafina, refiere la alteracin de la arquitectura ganglionar
por presencia de una fibrosis birrefringente con luz polarizada,
que forma ndulos y con clulas que presentan un espacio claro
circundante con ncleos grandes, junto a algunas clulas gran-
des de ncleo bilobulado y nuclolos eosinfilos en espejo. El
resto corresponde a una poblacin linfoide reactiva con eosin-
filos. Dicha descripcin corresponde a:
1) Linfoma de Hodgkin de alto grado.
2) Linfoma de Hodgkin de bajo grado.
3) Enfermedad de Hodgkin predominio linfoctico forma nodular.
4) Enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular.
RC: 4
Case Study / Diagnosis:
A 22-year-old woman was admitted to hospital because of daily
fever. On examination, temperature was 38.4C and there was
left cervical lymphadenopathy. Computed tomography of the
chest and abdomen revealed multiple enlarged nodes in the cer-
vical, supraclavicular, paratracheal and hilar regions and spleno-
megaly. Histopathologic examination of a cervical lymph node
biopsy revealed binucleated large cells positive for CD15 and
13 Lnfoma de Hodgkin
Prurito pertinaz.
Masa voluminosa o Bulky.
Aumento de la VSG.
Lesin E (extranoda l).
de tres o ms reas gangl ionares.
En los ltimos aos la PET realizada al final del tratamiento parece tener
implicacin pronstica. Predice remisin prolongada si es negativa. Mucho
ms discutido es el va lor de la PET realizada a la mitad del tratamiento.
" Esclerosis nodular: la ms frecuente. Es la segunda de mejor
pronstico. La nica ms frecuente en mujer. Presentacin masa
mediastnica. "Esclerosis nodular =clula !acunar".
" Predominio linfoctico: mejor pronstico. Deplecin linfocitaria:
peor pronstico.
" Celularidad mixta: proporcin similar de clulas neoplsicas y
reactivas. Sntomas avanzados al diagnstico.
" Es conveniente aprenderse la clasificacin de Ann-Arbor
(Tabla 24) con la Figura 27.
" Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autlogo (a diferencia
de leucem ias) si no hay buena respuesta o en recid ivas.
Un hombre mayor presenta adenopatas mltiples. El estudio
la presencia de un componente celular polimorfo, con abundan-
tes clulas mononucleadas y binucleadas con nuclolo evidente,
que son CD15+ y CD30+. Entre ellas se disponen numerosos lin-
focitos CD3+, as como numerosos eosinfilos, histiocitos y clu-
las plasmticas. Cul es el diagnstico?
1) Ganglio reactivo patrn mixto.
2) Linfoma B de clulas grandes anaplsico CD30+.
3) Enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta.
4) Enfermedad de Hodgkin tipo predominio linfoctico.
RC: 3
CD30 and negative for CD20. Bone marrow biopsy was normal.
1) Hodgkin's di sea se, stage IIBS.
2) Hodgkin's lymphoma, stage IIIBS.
3) Anaplastic large celllymphoma, stage IIBS.
4) Anaplastic large celllymphoma, stage IIIBS.
Correct answer: 2
_H ematolog_.___a_ _ _ -------

Linfoma no Hodgkin

Tema complejo, con especial

14.3. Clasificacin (Figura 30)
ORIENTACIN
importancia el !infama folicular
ENARM y factores pronsticos.
En la actualidad la clasificacin ms usada es la de la OMS.

Clasificacin de la OMS (versin 2008)

Son neoplasias de origen linfoide B, Ty NK. Las ms frecuentes derivan de
linfocitos B, mientras que los linfomas T son m enos frecuentes, excepto 1. Neoplasias de clulas B
en la infancia, donde es al revs. a) De clulas precursoras:
Leucemia/linfoma linfoblstico(*).
Constituyen del 2 al 3% de todas las neoplasias, siendo cuatro veces ms
frecuentes que la enferm edad de Hodgkin. Predominan en va rones de b) De clulas maduras:
edad media. El subtipo histolg ico ms frecuente es el difuso de clulas Predominantem ente d iseminadas y/o leucm icas(**):
B grandes, seguido del folicular. Leucemia linftica crnica/li nfoma linfoctico de clula pe-
q uea.
Leucemia prolinfoctica(*).
14.1. Etiologa Tricoleucem ia.
Linfoma linfoplasmocti co (macrog lobu linemia de Wal-
denstrm).
Disfuncin inmunolgica previa: inmunodeficiencia combinada gra- Linfoma de la zona margina l espln ica.
ve, ataxia-telang iectasia, Wiskott-Aidrich, inmunodefi ciencia va riable Enfermedades de cadenas pesadas.
comn, trasplantes, SIDA. Neoplasias de clula plasmtica:
Radioterapia o quimioterapia previas. Gammapata monoclonal de sig nificado incierto.
Virus: virus de Epstein-Barr, en re lacin con ellinfoma de Burkitt, lin- Mieloma m lti ple.
fomas en inmunodeficiencia, linfomas NK y enfermedad de Hodgkin. Plasmocitoma.
HTLV-1, en relacin con la leucemia/ linfoma de cl ula T del adulto. Enfermedades por depsito de inmunog lobulina mo-
Virus C de la hepatitis en ellinfoma marg inal espln ico o de clulas noclo nal.
ve llosas.
Helicobacter pylori en linfoma marg inal gstrico asociado a m ucosas Procesos primarios extraga ng lionares(**):
(MALT). Linfoma de la zona marginal extraganglionar, de tejido lin-
foide asociado a mucosas (MALT).

14.2. Alteraciones citogenticas Predom inantemente gang liona res:

Linfoma de clu las del manto(*).
Linfoma folicular(**) (Figura 31).
Existen alteraciones citogenticas caractersticas de alg unos linfoma s no Linfoma de la zona marginal ga ngl io nar(**).
Hodgkin : Linfoma d ifuso de clulas grandes(*): va riantes ms comunes:
t(8;14), que afecta al oncogn c-myc, diagnstica dellinfoma de Burkitt. Subtipo rico en clulas T.
t (11;14), propia dellinfoma del manto. Subtipo primario del sistema nervioso central.
t (14;18), caracterstica dellinfoma folicular, afecta al oncogn bcl-2. Primario mediastnico.
t(2;5), protena Alk, propia del Linfoma T anaplsico de clulas gran- Subtipo intravascular.
des CD30+ o Alk positivo. Linfoma plasmablstico (tpi co VIH).
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

Mdula sea Gnglio linftico

Precursores B Clulas linfoides B maduras

Progenitor linfoide B
o Zona interfolicular
Neoplasias linfoides B
maduras de origen Timo
Tejido linfoide perifrico
ganglio, bazo, mucosa, piel, etc.

lO
Clula B Naive precentrogerminal :
Clula pre-B Linfoma del manto Leucemia/linfoma linfoblstico T Leucemias y linfomas Ty NK maduros

Clul a B inmadura
AG Clula del manto folicular
Zona folicular
Neoplasias linfoides B
Ti mocito Q ClulasNK

Neoplasias de precursores B
Leucemia/ linfoma linfoblstico B
maduras de origen
centrogerminal:
Linfoma folicular
Progenitor linfoide T;
Protimocito
Q Linfocito T yll
Centroblasto

!
CD4+CD8+
Linfoma/ leucemia
de Burkitt a.J3

o< o
AG
Linfoma B difuso
Naive CD8+
O Memoria
CDS+

Centrocito
de clula grande
Linfoma de Hodgkin
Zona perifolicular
CDB+-- Efector
CD8+
Neoplasias linfoides B AG

/\ maduras de origen
poscentrogerminal : ~ ----
CD4+-- ~-------
~ O Memori a

o CD4+

<> o
Linfoma de zona
marginal y MALT . CD 4
Na1ve Efector
+ CD4 +
Linfoma
Clula B linfoplasmocitoide
Clula plasmtica
de memoria/ LLC-B
de zona Plasmocitoma
marginal Linfoma B difuso
(A) de clula grande (B)

Figura 30. (A) Estadios madurativos linfoides B; relacin con sndromes linfoproliferativos (B) Estadios madurativos linfoides T; relacin
con sndromes linfoproliferativos

Figura 31. Linfoma folicular Figura 32. Linfoma de Burkitt: imagen en cielo estrellado

Asociado a Castleman multicntrico (tpico VIH, HHV8+). Procesos primarios extragangliona res(*):
Primario de cavidades (tpico VIH). Linfoma T/NK nasal (EBV positivo)(*) .
Linfoma asociado a enteropata(*).
Linfom a de Burkitt(*) (Figura 32) . Linfom a hepatoesplnico y-(*).
Linfo mas de clu la B inclasificables intermed ios entre linfo- Linfoma subcutneo tipo pseudopanicultico.
ma B difuso de clu la grande y linfoma de Burkitt(*). Micosis fungoides/snd rome de Szary(**) (Figura 33).
Linfom a anaplsico de clu las grandes CD30+ primario cu-
2. Neoplasias de clulas T tneo(*).
a) De clulas precursoras:
Leucem ia/li nfoma linfoblstico(*). Predominantemente ganglionares(*):
Linfomas T perifricos(*).
b) De c lulas T/NK maduras: Linfoma angioinmunoblstico (EBV positivo)(*).
Predom inantemente diseminadas, leucmicas: Linfoma T anap lsico de clulas grandes CD30+ o Al k posi-
Leuce mia prolinfoctica T(*). tivo. (*) Agresivo pero buen pronstico. Alterac in citoge-
Leucemia linfoctica de c lulas T grandes granu lares(**). ntica tpica t(2;5) (Protena Alk) (Figura 34) .
Linfoproliferativo crnico de clu las NK(**).
Leucem ia NK agresiva (EBV positivo)(*). (*)Ag resivo;(**) Indolente
Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV1 positivo)(*).

14 Linfoma no Hodgkin

Figura 33. Linfoma T cutneo
Figura 34. Linfo ma anaplsico de clula grande: positividad CD30
En resumen, los linfomas indolentes m s importantes son:
Linfomas B:
Leucemia linftica cr nica B.
Linfomas de origen marginal (espln ico, ganglionar y asociado
a mucosas o MALT).
Linfoma fo licular.
Tricoleucem ia.
Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Waldens-
trm.
LinfomasT:
Expansiones crnicas de linfocitos gra nulares o citotxicos:
Leucemia linfoctica de c lulas T grandes granulares.
Linfoproli ferativo crnico de clu las NK.
Micosis fungoide (linfoma cutneo).
Los linfomas agresivos ms importantes son:
Linfomas B:
Leucem ia/linfom a linfoblstico (clulas precursoras B).
Leucem ia prolinfoctica (m uy infrecuente).
Linfoma del manto.
Linfoma B difuso de c lula g rande.
Linfoma de Burkitt.
Linfomas inclasificables, intermedios entre li nfoma B difuso de
clu la grande y li nfoma de Burkitt.
LinfomasT:
Leucemia/linfoma linfob lstico (clulas precursoras T).
En genera l todos los linfoproliferativos T de c lulas maduras ex-
cepto la micosis fungoide.
Hematologa 1 14
14.4. Clnica
Es muy sim ilar a la de la enferm edad de Hodg ki n, con pequeas diferen-
cias en cuanto a la frecuencia de manifestaciones cln icas (Tabla 26).
Es ms frecue nte en los li nfomas no Hodgkin que en la enfermedad
de Hodgkin : enfermedad extra linftica, ade nopatas mesentricas, in-
filtracin heptica sin afecci n esplnica, infiltracin de mdula sea,
expresin leucmica (c lul as malignas en sangre perifrica), presen-
cia de parap rote na (de t odos los li nfomas no hodgkin ianos, el que
p resenta paraprotena con mayor frecuenc ia es el linfoma linfoplas-
m ocitoide o inmunocitoma, que presenta de t ipo lgM en el 30% de
los casos).
Es menos frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la enfermedad
de Hodgkin: sntomas B, enfermedad localizada, participacin del me-
d iastino.
Masas mediastnicas en hemato loga:
Tim oma (asociado a erit roblastopeni a).
EH esc leros is nodular (poco agresiva).
Leucemia/linfoma li nfoblstico T (m uy agresivo).
Linfoma esc lerosa nte mediastnico (muy agres ivo:
clul a grande B).
Aunque hay algunas ca ractersticas clnicas especiales en algunos subti-
pos histolgicos determinados de linfo mas (q ue luego se desarrollarn),
la clni ca de subti pos histol g icos de la misma agresividad es bastante
parecida entre s.
L. Hodgkin
Enfermedad localizada
Sntomas B
Mediastino
Retroperitoneo-mesenterio
MO
Enfermedad extralinftica
Leucemia
Paraprotena
Tabla 26. Caractersti cas dellinfoma de Hodgkin y LNH
Clnica general de los linfomas
de baja agresividad o indolentes
Las c lulas de estos tumores tienen un comportam iento bastante pare-
cido al de las clulas ben ignas de las que derivan. Por dicha razn, las c -
lulas recirculan entre d iferentes rganos del sistema linftico y la mdula
sea, de ah que ellinfoma suele estar diseminado (adenopatas perifri-
cas, expresin leucm ica, esplenomegal ia) en el momento del diagnsti-
co. Ya que se trata de linfomas de lenta reduplicacin (baja agresividad),
el tumor t iene un crecimiento lento e historia cln ica prolongada con es-
casez de sntomas in iciales. Los snt omas B (sudoracin profusa, prdida
de peso y fiebre) son infrecuent es y deben hacer pensar en una transfor-
macin a fo rmas agresivas.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin
Paradj icamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene un pronstico
de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos sensible a la
quimioterapia, por lo que es difcil conseguir la rem isin completa. Pue-
den progresar a formas agresivas.
Es conven iente recordar que en el linfoma de la zona marg inal extragan-
glionar, de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), su presentacin
ms frecuente es la afectacin gstrica .
La micosis fungo ide es un linfoma T de loca lizacin cutnea. Con el tiempo
evoluciona a su forma leucmica, que se denomina sndrome de Sezary.
Clnica general de los linfomas
de alta agresividad
Dado que son tumores de rpida proliferacin, los pacientes presentan
historias de corta evolucin y gran sintomatologa genera l (sntomas B).
Se pueden presentar con sntomas dolorosos u obstructivos (por ej., sn-
drome de vena cava superior por afectacin med iastnica masiva). As i-
mismo, el crec imiento de las adenopatas y las megalias es muy rpido.
Adems es bastante frecuente la d iseminacin extra linftica.
Hay que reco rdar como afectaciones extragang lio nares tpicas en los lin-
fomas B ag resivos:
Linfoma del manto: frecuente afectacin intestinal (poli posis linfo-
matoide).
Linfoma B difuso de clula grande con afectacin primaria del
SNC y med iastnica (Figura 35).
Linfoma primario de cavidades co n derrames serosos pleuroperi-
c rdi cos.
Figura 35. Infiltracin del SNC por linfoma
Algunas manifestaciones clnicas tpicas en los linfomas T agresivos son:
Hipercalcemia, lesiones seas y eosinofi lia: linfoma/leucemia T del
adulto.
Afectacin nasofarngea en linfoma N KIT tipo nasal.
Hepatoesplenomegalia masiva en linfoma T hepatoesplnico.
Hipergammaglobulinemia policlona l, rash cutneo y adenopatas en
linfoma T angioinmunoblstico.
Por tener rpido crecimiento, el pronstico es malo si no se rea liza tra-
tamiento, pero con el tratam iento en general se consiguen remisiones
completas hasta en el 80% de los casos.
14 Linfoma no Hodgkin
Algunos de ellos, sin embargo, tiene mal pronstico a largo plazo por
la alta frecuencia de recada: linfoma del manto, leucemia/ linfoma T del
adu lto, li nfomas T perifricos, linfo ma T angioinmunoblstico, linfoma T
hepatoesplnico.
14.5. Tratamiento
Linfomas indolentes O de baja agresividad
En pacientes asintomticos y en estadios no avanzados, una opcin es la
actitud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan sntomas.
En estad ios loca lizados, puede plantearse rad ioterapia local con o sin qui-
m ioterapia.
Cuando se decide iniciar tra tamiento en estadios avanzados, este suele
ser a base de qu imioterapia, ya sea en monoterapia o en combinaciones.
El tratam iento trad iciona l de los linfomas de baja agresividad ha sido el
clorambuc ilo o q uimiote rapi as poco ag resivas, asociadas generalmente a
estero ides. En la actua lidad, se rea lizan tratamientos con poliquimiotera-
pia, siempre asociados en los procesos de estirpe B con el anticuerpo mo-
noclona l anti-CD20 o ritux imab, que ha mejorado las respuestas frente a
la qu imioterapia sola en todos los subtipos de linfoma. Los protocolos de
quimioterapia ms usados son el CHOP, COP o CVP, y aquellos basados
en flud arabina (FC, FCM). El anticuerpo monoclonal anti-CD52 se utiliza
sobre todo en LLC-B. La cladribina es el tratamiento de primera lnea en
la tricoleucem ia. Los linfomas gstricos t ipo MALT estad io lE, asociados a
infeccin por Helicobacter pylori, responden a la erradicacin del germen.
Linfomas agresivos
El tratam iento se basa en ciclos de poliq uimiot erapia ag resiva, como por
ejempl o, CHOP MACOP-B siempre asociada a rituximab o anti-CD20 en
li nfomas B, con o sin autotrasplante de progen itores hematopoyti cos.
Factores desfavorables en el nd ice pronstico internacional (IPI) para
li nfomas ag resivos son: edad mayor de 60 aos, estadios 111 y IV, ma la si-
tuac in general (performance status ECOG <! 2 o equiva lente*), 2 o m s
loca lizaciones extralinfticas y elevaci n de LDH srica (riesgo bajo 0-1,
intermedio 2-3 y alto 4-5).
En pacientes menores de 60 aos ha demostrado ser ms til ei iPI ajus-
tado a edad, que s lo contempla las variables de estado general o per-
formance status<! 2, estad io 111 o IV y elevacin de la LDH (riesg o bajo O,
intermed io-bajo 1, intermedio-a lto 2, alto 3).
* ECOG de 2 tienen los pacientes con ca ma/s il ln menor del SO% de las horas
despierto, capacidad para deambu lacin y autocuidado pero incapacidad para
cualquier trabajo.
14.6. Linfoma de Burkitt
Se trata de una variante de linfoma linfoblstico B. Citolg icamente se
observan c lulas de tamao intermed io-grande con citoplasma muy ba-
sfi lo y vacuo lado. En su histologa, es bastante caracterstica la deno-
minada imagen de cie lo estrellado (que no es patognomnica de este

linfoma, ya que se observa tambin en otros li nfomas de alta agresividad).
Se caracteriza por reordena miento c-myc o t(8; 14).
Existen tres formas cln icoepidem iolg icas:
Variedad africana o endmica. Con gran relacin con el vi ru s de
Epstein-Barr, con frec uencia tumores extranoda les, frecuentemente
en la mandbu la y ta mbin en vsceras abdom inales (sobre todo, ri-
n, ovarios y retroperitoneo) y men inges.
Variedad no endmica u occidental. Tiene menos relacin con el
virus EBV, con escasa frecuencia ti ene pa rti cipacin mand ibu lar y, sin
embargo, es frecuente la afectacin de vsceras abdom ina les.
Variedad epidmica asociada al SIDA. Es similar a la variante no
endmica u occidenta l.
El linfoma de Bu rkitt es la fo rma ms ag resiva de li nfoma, teniendo un
tiempo de duplicacin tumoral in vivo inferi or a tres das. Por este motivo,
la respuesta a la qu imioterapia suele prod ucir gra n destruccin celula r,
con el consiguiente sndrome de lisis tumoral. Para evita r dicha situacin,
se aconseja hidratacin importante previa a la qu imioterapia, alca li niza-
Ideas clave PS
" Neoplasias de origen linfoide extramedular.
" Generalmente de estirpe B, salvo en la infancia en que son ms
frecuentes los linfomas T.
" Recuerda t(8;14) linfoma de Burkitt ;t(ll ;14) (oncogn bcl-1)
linfoma de clulas del manto; t(l4;18) (oncogn bcl-2) linfoma
folicular.
" En general los linfomas de clula pequea son indolentes. El
ms frecuente es la LLC-B y despus el linfoma folicula r. Otros
indolent es son los linfomas de origen marginal, tricoleucemia y
linfoma linfoplasmocitoide. Clnica larvada de larga evolucin.
Mala respuesta a tratamiento por baja duplicacin, con pocas
respuestas completas y tendencia a recadas, pero pronstico
de supervivencia largo.
" Los linfomas linfoblsticos By T y linfomas B difusos de clula
grande son agresivos.
" Son tambin agresivos el linfoma del manto, leucemia prol in-
focti ca y prcticamente todos los linfomas T excepto la mico-
Casos clnicos .
Un paciente de 63 aos presenta adenopatas laterocervicales,
axilares e inguinales. La biopsia de una adenopata axilar mues-
tra la presencia de clulas pequeas hendidas y clulas g randes
no hendidas con un patrn nodular, CD19 y CD20 posit ivas, CDS
negativas, presentando la translocacin t(14;18). En re lacin con
la enfermedad que presenta el paciente, cul de las sigu ient es
afirmaciones es FALSA?
Hematologa 1 14
cin de la orina y administracin de alopurinol, pa ra evitar la nefropata
por cido rico.
Se trata con reg menes de quimioterapia intensiva en combinacin con
anti-CD20 (rituximab), con m uy buena respuesta y supervivencias de has-
ta el 80o/o.
14.7. Leucemia/linfoma de clula T
del adulto
Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-1, endm ico en
Japn y Cari be.
Hay que reco rda r que es ell infoma ms agresivo, tras el linfoma de Burkitt,
y que presenta con frecuenc ia hipercalcem ia y lesiones seas (de forma
similar al mieloma m lt iple). En el tratam iento se ha empleado zidovudi-
na con interfern.
sis fungo ide y las proliferaciones crnicas de linfocitos gra ndes
granulares y NK (leucemia linfoctica de clulas T grandes granu-
lares, y linfoproliferativo crnico de clula s NK).
" Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral rpido
por su gran repl icacin, mal pronstico sin tratamiento por su
agresividad pero buena respuesta a la qu imioterapia con res-
puestas completas. El pronstico a largo plazo es variable segn
la frecuencia de recadas.
" Es frecu ente la transformacin de linfomas indolentes a agresi-
vos.
" Clnicamente se diferencia del linfoma de Hodgkin por su fre-
cuente participacin infradiafragmtica, extralinftica, leucmi-
ca y presencia de paraprotena (vase la Tabla 26).
" Recu erda ellinfoma Burkitt como forma ms agresiva de linfo-
ma. Por su alta duplicacin, tiene aspecto en "cielo estrellado"
(no patognomnica) y riesgo de sndrome de lisis tumoral en su
trata miento (tto. hid ratar, alopurinol). Relacin con EBV.
" Leucemia/ linfoma T del adulto: asociacin con HTLV-1. Segundo
en agresividad . Como el mieloma, tiene hipercalcemia y lesio-
nes seas.
1) En el momento de l diagnstico, la mayor parte de los pacientes
se hal lan en un estadio avanzado (11 1o IV).
2) Desde el punto de vista clnico, es un linfoma generalmente in-
do lente.
3) La curacin de los enfermos es muy improbable, sobre todo
para los de estadio avanzado.
4) Su transformacin histolgica a un linfoma agresivo es muy in-
frecuente.
RC: 4
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

Laboratory data: hematocrit 45%, hemoglobin 15 g/dl, white-cell

Case Study
A five-year-old boy was admitted to hospital beca use of fever and
abdominal pain. A mass was palpated in the abdominal right lower
quadrant. Laboratory data: hematocrit 30%, hemoglobin 1O g/dl,
mean corpuscular volume 79 mm 3, white cell count 12,700/mm3
(neutrophils 40%, band forms 4%, lymphocytes 53%, and mono-
cytes 2%), platelet count 380,000/mm 3, lactate dehydrogenase
850 u/L. CT of the abdomen and pelvis revealed a heterogeneous
mass in the lower abdomen and pelvis with displacement of the
sigmoid colon, circumferential wall thickening ofthe rectosigmoid
colon, compression of the bladder and multiple mesenteric and
perirectallymph nodes measuring up to 1O mm in diameter. Which
of the following diagnoses is most likely?
1) Hodgkin's lymphoma.
2) Anaplastic large-celllymphoma.
3) Burkitt's lymphoma.
4) Diffuse large-B-Celllymphoma.
count 25,000/mm 3 (neutrophils 40%, lymphocytes 45%, atypical
lymphocytes 8%, monocytes 7%), platelet count 50,000/mm 3, cal-
cium 15.5 mg/dl, lactate dehydrogenase 4,500 u/L. Which of the
following diagnoses is most likely?
1) Burkitt's leukemia.
2) AdultT-cellleukemia-ly mphoma.
3) T-cell acute lymphoblastic leukemia-lymphoma.
4) T-cell prolymphocytic leukemia.
Correct answer: 2
A 47-year-old man was admitted to hospital because of unex-
plained fever and abdominal pain with unintentional weight
loss during the previous three months. Computed tomography
revealed a 12 cm mesenteric mass. An incisional biopsy revea-
led diffuse proliferation of large cells, and immunohistochemi-
cal staining was positive for the antigen CD20. Which of the fo-
llowing therapeutic options is the best treatment?

Correct answer: 3 1) CHOP therapy plus rituximab.

2) Rituximab.
A 35-year-old man was admitted to hospital beca use of weakness, 3) ABUD therapy plus ritu ximab.
abdominal pain, nausea, nonbloody emesis and altered men- 4) ABUD therapy.
tal status. The patient was born in Haiti and had been well until
1Odays before admission. Examination revealed cervical, supracla- Correct answer: 1
vicular and inguinallymphadenop athy and psychomotor slowing.

14 Linfoma no Hodgkin
Jiematolo_gi_ _ _ ______

Mieloma mltiple y otras

neoplasias de las clulas
plasmticas

La s lesiones osteolticas del mieloma predominan en huesos hema-

Tema muy importante, en
ORIENTACIN topoyticos, tales como el crneo (Figu ra 36), costillas, vrtebras,
especial la clnica, hallazgos
ENARM de laboratorio y diagnstico
diferencial con GMSI.
pelvis y epfisis de huesos largos. Ocasionalmente no existen lesio-
nes osteolticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma
mltiple debe estar en el diagnstico diferencial de las osteoporosis
de ca usa desconocida.
Como consecuencia de las lesiones seas, puede haber compresin
15.1. Mieloma mltiple radicular o medu lar por aplastamientos vertebrales.
En ocasiones puede existir lesin sea esclertica, fundamental-
mente en una va ri edad de mieloma que forma pa rte del sndrome
Concepto POEMS (polineuropata, organomega lias, endocrinopata, pico mo-
noclonal srico, alteraciones cutneas).
El mieloma mltiple (MM) es una neoplasia de clu las plasmticas que
derivan de un mismo clon.

Epidemiologa

La incidencia de mieloma m ltiple aumenta con la edad siendo la media-

na de edad en el momento del diagnstico 68 aos. Afecta ms a varones
que a mujeres y su incidencia es el doble en la raza negra que en la blan-
ca. Representa un 1% de todos los cnceres y un 13% de las neoplasias
hematolgicas. Su etiologa es desconocida.

Patogenia y clnica

Del 20 al 30% de las personas con mieloma estn asintomticas y su diag-

nstico es casua l, al encontrarse una velocidad de sedimentacin globu-
lar elevada, anem ia leve o la presencia de una para protena en la sangre.
En algunos casos, el mieloma no progresa con el paso del tiempo, deno-
minndose entonces mieloma indolente o quiescente.
Enfermedad sea. Se debe a la aparicin lesiones osteolticas.
La oste lisis se produce como consecuencia de la pro liferacin
de clu las tumorales y de la destruccin del hueso por parte de
los osteoclastos act ivados por la accin de factores estimulan-
tes de los osteoc lastos segregados por las prop ias clulas tu-
morales.
El dolor seo es el snt oma ms frecuente del mieloma mltiple
(a parece en el 70% de los pacient es). Se man ifiesta como dolores de
espalda y costillas que empeoran con los movim ientos (a diferencia
de los dolores de las metstasis de tumor slido que duelen por la
noche). Ante un dolor local izado y persistente en un paciente con
mieloma hay que sospechar una fractura patolgica.
Figura 36. Mieloma mltiple. Lesiones osteolticas en crneo
Infecciones. Como consecuencia de la alteracin de la inmunidad
humora l, dism inucin de la concentracin de inmunoglobulinas
norma les y tratamiento con corticoides y agentes quim ioterpicos,
aumenta el riesgo de padecer infecciones, generalmente por gr-
menes encapsulados, fundamentalmente neumona y pielonefritis
siendo los patgenos habituales: Streptococcus pneumoniae, Staphi-
/ococcus aureus y Klebsiella pneumoniae en los pulmones y Escheri-
chia coli y otros gramnegativos en el rin.
Afectacin rena l. El grado de insuficiencia renal depende funda-
menta lmente de:
La hipercalcemia: produce hiperca lciuria y diuresis osmtica
que conduce a una deplecin de volumen y a un fallo renal pre-
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin
rrenal. Tambin puede producir depsitos de calcio conducien-
do a una nefritis intersticial.
Excrecin de cadenas ligeras (causa ms frecuente de insufi-
ciencia rena l en MM): protein uria de Bence-Jones, su mecan is-
mo de nefrot oxicidad es desconocido.
Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperurice-
mia, amiloidosis, pielonefritis de repeticin, sndrome de hiper-
viscosidad, consumo de AINE e infilt racin del ri n por clulas
plasmticas.
Hasta en el 50% de los casos de mieloma existe insuficiencia rena l,
que es la segunda causa de muerte despus de las infecciones.
La ca ra cterstica histo lg ica del mieloma en el rin recibe el no m-
bre de rin de mieloma, que presenta cili ndros eosinfil os en los
tbu los contorneados di st ales y co lectores. Estos cilin d ros estn
co mpuestos por cadenas ligeras monoclona les rod eadas por c-
lul as g igantes. La manifestaci n m s precoz de la lesi n tubu lar es
un sndro m e de Fanco ni del adulto (acidosis tubu lar proximal renal
tipo 11).
Insuficiencia de mdula sea. Se produce anem ia como conse-
cuencia del proceso mieloptsico de ocupacin de la mdula sea
por las clulas plasmticas.
Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con g ran
masa tumoral. La hiperca lcem ia produce sntomas tales como aste-
nia, anorexia, nuseas, vm itos, po liuria, pol idipsia, estre imiento y
confusi n.
Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de la
macroglobu linemia. Aparece fundamentalmente en mielomas lgM
(que son excepciona les) y en mielomas de tipo lgG 3, y con menos
frecuencia, mieloma lgA. El sndrome de hiperviscosidad se carac-
teriza por la presencia de alteraciones neurolgicas, visuales (fondo
de ojo con venas tortuosas y d ilatadas), alteraciones hemorrg icas,
insufi ciencia cardaca y circu latoria.
Hay dos formas de hiperviscos idad sa ngunea:
Sri ca: t paraproten a (enfermedad de Wa ldes-
trom): ditesis hemorrgica. Tto: p lasmafresis.
Celular: t eritrocitos (po li citem ia vera): ditesis
trombti ca. Tto: anticoagulacin .
Plasmocitomas extramedulares. Son masas tumorales que apa re-
cen fuera de la mdula sea, y son especialmente frecuentes en el
tejido linfoide ORL. Es de destacar que en el mieloma no suele haber
adenopatas ni otras organomega lias.
Pruebas complementarias
Hemograma y frotis de sangre perifrica
Desde el punto de vista hematolgico, es ca racterstica la anemia nor-
moctica normocrmica con una gran elevacin de la velocidad de sed i-
mentacin g lobu lar (hay que reco rda r que, en personas ancianas, anemia
y velocidad de sed imentaci n elevada t ambin puede significar arteritis
de clulas g iga ntes).
En fases avanzadas, como consecuencia de la mieloptisis, se produce
leucopen ia y t rombopenia, y adems apa recen clulas plasmticas en la
sa ngre perifri ca (leucemia de clulas plasmticas).
15 Mieloma mltiple y otras neoplasias
de las clulas plasmticas
Estudio de la hemostasia
Pueden existi r alteraciones de la coagu lacin, tales como prolongacin
del tiempo de hemorragia por alteracin plaquetaria por la paraprote-
na (enferm edad de Von Willebrand adqu irida}, y t am bin un efecto an-
titrombina.
Aspirado/biopsia de mdula sea
La mdula sea presenta un porcentaje de clulas plasmticas superior al
10%, siendo criterio mayor cuando es ms del 30%.
Estudio del componente monoclonal
Presente en suero u o rin a en un 97% de los pacientes.
Estudios en sangre:
Electrofo resis de protena s s ricas: se obtiene un proteinog rama
donde se objetiva una banda densa que corresponde a la pa ra-
protena (pico monoclona l) o componente M.
lnmunofijacin: caracteriza el tipo de componente monoclonal.
En o rden de frecuencia, en sang re se objetiva lgG en el 50% de
los casos, lgA en el 20%, cadenas ligeras en el 20%, lgD (el me-
loma lgD puede manifestarse como un mieloma de cadenas
ligeras), lgE, lgM y biclonales < 10%. Alrededor del 3% de los
m ielomas no son secretores de paraprotena.
Cua ntificacin de las inmunoglobulinas: la nefelometra es el
mtodo ms utilizado, es til pa ra cua ntificar lgG, lg A e lgM pero
no es exact a en la cuantifi caci n del componente M.
Cuantificacin de cadenas ligeras y componente monoclonal
libres en plasma: permite obtener va lores cuantitativos de los
picos monoclonales. Es una de las mayores aportaciones en el
campo del d iagnstico y respuesta al tratamiento del MM en los
ltimos aos.
Estudios en orina:
Detecci n del co mpo nente monoclona l mediante electrofore-
sis en orina de 24 horas.
Deteccin de cadenas lig eras, lo que rec ibe el nombre de pro-
teinuria de Bence-Jones. Se rea liza mediante electroforesis.
Cua ntificacin de cadenas ligeras libres en orina.
Bioqumica srica
Puede existir asimismo hipercalcem ia, hiperuricemia y elevacin de la
viscosidad sri ca. Un parmetro fundamental es la elevacin de la ~2-
microglobu li na, cuya concentracin refleja directamente la masa t umoral de
mieloma (d icha protena no es patognomnica del mieloma mltiple, apare-
ciendo tambin en otras neoplasias del sistema linftico tales como linfomas,
e incluso en procesos linfoides no neoplsicos, como ocurre en el SIDA).
Estudio radiolgico
Serie sea: en el estudio de las lesiones seas del mieloma, es fun-
damental la realizacin de radiografas.
Gammagrafa sea: t iene menos uti lidad, a consecuencia de la su-
presin de la fo rmaci n osteoblstica de hueso nuevo asociada a
mieloma, q ue im pide la captaci n de istopos por el hueso.
Resonancia magntica nuclear: es un mtodo sensible para com-
probar si exist e compresin med ular o de races nerviosas en pacien-
tes con sn d ro mes dolorosos.
 Hematologa 1 15
Diagnstico Criterios del Swog
Criterios A Plasmocitoma en biopsia tisular
El diagnstico se puede llevar a cabo a travs de los criterios del SWOG mayores
B Clulas plasmticas en mdula sea superiores al 30%
o de Kyle:
Criterios del SWOG (Tabla 27) .
e Pico monoclonal srico superior a 3,S g/di si es lgG
Pico monoclona l srico superior a 2 g/d l si es lgA
Se cons idera d iag nstico de mie loma cuando se rene el criterio a)
Proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al da
o el criterio b) con criterios menores, cuando existe aisladamente el
criterio e) o cuando se renen criterios menores entre s. Criterios Celularidad plasmtica en mdula sea entre ellO%
menores yel30%
Criterios de Kyle (Ta bla 27) .
De empleo ms sencillo. Se exige presencia de ms de 10% de c- 2 Pico monoclonal inferior al considerado como criterio
lulas plasmticas en mdula sea o demostracin de plasmocitoma mayor
ms uno de los siguientes: 3 Lesiones osteolticas radiolgicas
Componente M en suero: lgG > 3 g/dl, lg A > 2 g/dl. 4 Disminucin de inmunoglobulinas normales
Cadenas ligeras en orina > 1 g/24 h.
Criterios de Kyle
Lesiones osteol ticas.
Ms de 1O% de clulas plasmticas en mdu la sea

Adems de los parmetros dependientes de la masa tumoral y la insufi- 2 Demostracin de plasmocitoma

ciencia renal son factores de ma l pronstico la edad superior a 60 aos, 3 Componente M en suero: lgG > 3 g/di, lgA > 2 g/dl
el mal estado general, falta de respuesta teraputica, elevado ndice mi-
Cadenas ligeras en orina >1 g/24 h
ttico tumoral, hipoalbuminemia y alteraciones citogenticas complejas
Lesiones osteolticas
o del cromosoma 13.
Tabla 27. Criterios diagnsticos de mieloma mltiple
Estadificacin

Estadios del mieloma segn Durie-Sa lmon (Tabla 28).

Tratamiento

En fases iniciales, cuando el paciente no presenta sintomatologa,

no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la su-
- Condiciones

Todas las enumeradas

l. Hemoglobina > 1Og/di
2. Calcemia < 12 mg/d l
Baja

3. Radiologa sea normal o con lesin nica

pervivencia. Tampoco requiere tratamiento el denominado mieloma
latente o quiescente. 4. Paraprotena poco elevada:

Cuando hay manifestaciones clnicas, debe empezarse tratamiento a. lgG < S g/dl
quimioterpico. b. lgA < 3 g/dl
Pacientes mayores de 70 aos que no van a recib ir autotrasplan- c. Cadenas ligeras en orina < 4 g/da
te: melfa ln (Figura 37) o ciclofosfam ida con predn isona. Este 11 No cumple 1 ni 11 Intermedia
tratamiento debe mantenerse un mnimo de un ao en pacien- Alta
111 Uno o ms de:
tes que hayan consegu ido una fase de platea u (enfermedad es-
l. Hemoglobina < S,S g/di
table). Como tratamiento de mantenim iento, pueden utilizarse
esteroides o tal idomida. 2. Calcemia > 12 mg/d l
3. Lesiones osteolticas intensas
4. Para protena muy elevada:
En hematologa, de las enfermedades que no se tratan a. lgG > 7 g/di
en estad ios asintomticos se ha visto el MM y la LLC. b. lgA > S g/di
Otros ejemplos son la hiperuricemia, sarco idosis, Pa- c. Cadenas ligeras en orina > 12 g/da
get. ..
Subclasificacin: A: creatinina s rica < 2 mg/1 00 mi; B: creatinina srica > 2
mg/100 mi

Pacientes menores de 70 aos: la induccin se rea liza con poliqui- Tabla 28. Estadios del m ieloma segn Durie-Salmon
mioterapia t ipo bortezomib (un inhibidor del proteasoma) ms
dexametasona en dosis altas, talidomida ms dexa metasona, o

ieloma
lenalidomida ms dexametasona, para pasar a la fase de consoli-
dacin con autotrasplante de progenitores hematopoyticos.
Las reacciones adversas de estos frmacos pueden condic ionar
el esquema de tratamiento, las ms conocidas son : talidomida
produce trombos is y neuropata perifrica, lenalidomida trom-
bosis y citopenias, las comp licac iones ms frecuentes asociadas
al bortezomib son la neuropata perifrica y la diarrea. Es nece-
sa rio instaurar tratamiento profiltico con AAS o HBPM debido
al riesgo trombtico inducido por talidomida y lenalidomida. Figura 37. Regla mnemotcnica
elfaln
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin

Los bifosfonatos, como el zolend ronato, se han demostrado ti les en Gammapata

la prevencin y manejo de la enfermedad sea. monoclonal
Mieloma mltiple
La clnica derivada de la compresin medu lar ag uda por plasmocito- de significado
incierto
ma vertebral es indicacin de rad ioterapia urgente.
Frecuencia + ++++
Se cons idera remisin completa la ause ncia de paraproten a en suero y Sntomas, signos Dolor seo, lesiones As intomtico
orina, determ inada por inmunofijaci n y manten ida un mnimo de seis y seas, compresin por definicin
semanas, desaparicin de plasmocitomas, existencia de menos de un 5% complicaciones rad icular o medu lar, No hay anemia
polineuropata, insuficiencia renal,
de clulas plasmticas en mdula sea y la estabilizacin del nmero y
infecciones, insuficiencia hipercalcemia ni lesin
tamao de lesiones osteolticas. renal, insuficiencia sea
de la MO, hipercalcemia,
Variantes clnicas del mieloma mltiple hiperviscosidad (alt.
neurolgicas, visuales,
hemorrgicas, ICC...)
Mieloma Smoldering (quiescente o indolente). Forma poco fre-
cuente de mieloma en est ad io 1, asintomtico, de muy lenta evo- Proteinuria ++ Menos frecuente
lucin y largu sima supervivencia, que no req uiere tratam iento, de Bence-Jones e intensa
comport ndose en este sentido de forma parecida a la gammapata fndice de timidina > l o/o < 1%
monoclona l de significado incierto (MGUS). tritiada
Mieloma no secretor. Representa aproximadamente un 3% de los Celularidad > 10% (criterio menor) <10%
mielomas. En el los existe ausencia de protena M. plasmtica > 30% (criterio mayor)
Leucemia de clulas plasmticas. Representa entre un 2-5% de los enMO
casos de mieloma. Se caracteriza por la presencia de ms de un 20% Epidemiologa Ms frecuente en edad 1% de la poblacin
clulas plasmticas (del total de leucocitos) en la sangre perifrica. media o avanzada > 50 aos
Puede ser primaria o aparecer en la evol ucin de un mieloma (ge- 10% de la poblacin
neralmente lgD o lgE). Es una enfermeda d ag resiva con una corta > 75 aos
supervivencia. Componente M Pico monoclonal Pico monoclonal
srico > 3,5 g/d l sri co< 3 g/d l
Pronstico si es lgG, 2 g/d l Proteinuria
si es lgA, o proteinuri a de Bence-Jones
de cadenas ligeras en orina
mayor de 1 g al da generalmente
Nivel (3-2 Albmina Supervivencia (criterio mayor) negativa
< 3,5 mg/dl 2! 3,5 g/dl 62 meses Pico monoclonal srico
inferior al criterio
11 < 3,5 mg/dl mayor (criterio menor)
< 3,5 g/di 44 meses
o 3,5-5,5 mg/d l Pronstico Malo Bueno

111 > 5,5 mg/dl 29 meses Tratamiento Si es asintomtico, no No requiere

requiere tratamiento t ratamiento
Tabla 29. Pronstico del mieloma mltiple Si tiene manifestaciones 25% evolucionan
clnicas, quimioterapia a mieloma
(melfaln
15.2. Gammapata monoclonal o ciclofosfamida
con prednisona)
de significado incierto Tabla 30. Diferencias entre MM y GMSI
(MGUS/GMSI) (Tabla3ol
15.3. Otros trastornos de las clulas
Afecta all % de la poblacin mayor de 50 aos y al 3% de los mayores de
70 aos. A d iferencia del resto de enferm edades por para prot enas, la per-
plasmticas
sona se encuentra asintomtica y no hay signos de enfermedad (anemia,
insuficiencia rena l, lesiones osteolticas, hipercalcemia).
Plasmocitomas
El componente monoclonal en suero es escaso (lgG < 3 g/dl, lgA < 2 g/
di), la proteinu ria de Bence-Jones es mnima o negativa y la plasmocitosis Representan 3-5% de las neoplasias de c lulas plasmticas. Ms frecuen-
medu lar es inferi or all 0%. tes en varones de med iana edad (SS aos) se suelen tratar, al menos ini-
cialmente, con radioterapia local.
Hay que recorda r que hast a un 25% de los casos desarrollan otras enfer- Solitario del hueso. Se local izan en huesos con actividad hemato-
medades asociadas a pa raprotenas, tales como el m ieloma m ltip le, la poytica. Por frecuencia: vrtebras (dorsales), costillas, crneo, pelvis,
macroglobulinemia o amiloidosis. fmur, clavcu la y escpu la. Se presentan como dolor loca lizado en
el lugar de la lesin o secundario a fractura patolgica. La mayora
No requiere tratam iento. presentan protena M.

15 Mieloma m l tip l e y otras neoplasias

de las clulas pl asmt i cas

Extraseo (o extramedular). La m ayora aparecen en el t racto respi-
ratorio superi or. Otros lugares son: tracto d igestivo, ga ngl ios linfticos,
vejiga, SNC, ma ma, ti roides, testculos y piel. Da n clnica relacio nada
co n la ocupacin de espacio. Menos de la mitad expresan protena M.
Diag nstico difere ncial con linfom a (MALT) de la zona m arginal.
Enfermedades por depsito
de inmunoglobulinas monoclonales (Tabla 31)
Amiloidosis primaria. Depsito de ami loide tipo AL, constitu ido por
cadenas ligeras, q ue se tie n co n la ti ncin del rojo Congo.
Existe infi ltracin de hgado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, rin
con snd rome nefrtico, corazn y alteracio nes de la coag ulacin por
alteracin del factor X.
El t rata miento es el autotrasplante de progenito res hem atopoyticos.
Enfermedad de las cadenas pesadas:
Enfermedad de las cadenas pesadas y (o enferm edad de
Fra nkli n). Se trat a de un linfom a ag resivo con frecuente pa rtic i-
pacin del anil lo linftico de Wa ldeyer.
Enfermedad de las cadenas pesadas a (o enfermedad de Se-
ligman). Denom inado t am bi n linfo m a m editerrneo, es dos
veces ms frecuente que la enfe rmedad de Franklin, ta m bin
de curso agresivo.
Ocasiona ma labsorci n co n f recuencia y no suele present ar un
pico monoc lo nal llam at ivo en sang re, ya qu e la pa raprot ena
queda fund am entalmente loca liza da en la pa red intestin al, co n
lo que el d iagnstico suel e ser difcil.
Ideas clave J!6
" Neoplasia medular de clulas plasm ticas (infi ltrac in <! 10%).
" Hay que pen sar en mieloma ant e una analt ica de un varn de
edad avanzada con anemia con t VSG (Dd. arteritis de clula s
gigantes), fenmeno de "rouleau x'; hipercalcemia, pico mono-
clona! o hipergammaglobulinemia.
" No obstante, ante un paciente con paraprotena o pico mono-
clona! aislado, lo ms frecuente es la gammapata monoclonal
de significado incierto (plasmocitosis < 10%), que no se trata .
" En el mieloma, a nivel clnico, el sntoma m s frecu ente es el do-
lor seo (ostelisis en huesos hematopoyticos, recuerda las 3
"C": crneo, costillas, columna). No sirve la gammagrafa p ara
localizar el mielo mal! Hay que hacer Rx.
" La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de la
alteracin de la inmunidad humoral (= LLC).
Casos clnicos
Un varn de 76 aos, fumador, sin otros antecedentes signifi -
cativos, consulta por un cuadro de malesta r genera l, disnea y
dolores seos generalizados. El cuadro se ha desa r rollado de
forma gradual en los ltimos 2 meses. La exploracin fsica no
aporta datos significativos. Hemograma: leu cocitos 6.500 (29%
neutrfilos, 1% cayados, 22% linfocitos, 5% monocitos, 2% eo-
Hematologa 1 15
Enfermedad de las cadenas pesadas J.l. Se t rata de casos ex-
cepc ionales de leucem ia linfti ca crn ica B. Present a cadenas
ligeras en o rina, a diferencia de los procesos ante riores.
Paraprotena
Mdula sea
en orina
Mieloma +++ G>A>cade nas Clulas plasmticas
ligeras
Waldenstri:im No o poca M Clulas
infoplasmocitarias
Gammapata No o poca Cualq uiera Clulas plasmticas
m o nocional
significado
incierto
Tabla 31 . Gammapatas monoclonales
Mieloma osteosclertico (snd rome POEMS o sn d ro m e de Crow-
Fukase).
Enfermedad de Waldenstrom. Se trata de un t umor lin foplas-
mocitari o secretor de lgM con infi lt racin de md ul a sea mayor
de l lO%.
Present a sndrome de hiperviscosidad con ms frecu encia que el
m ielom a mltiple, as como adenopatas y esplenomegalia, rasgos
que no presenta el m ielom a. Tambin p uede existir anemia inmu-
nohemoltica por crioag luti ni nas. Respecto al trata mient o, se realiza
plasmafresis si existe hi perviscos idad y flud arabin a o cladribina. Los
casos asintomti cos no precisa n tratami ento.
" La segunda causa de muerte es por insuficiencia renal. Recuer-
da la proteinuria de Bence-Jones (el MM es la nica gammapata
monoclonal con expresin urinaria), rin del mieloma, sndro-
me d e Fanconi.
" El mielom a en estadio asintomtico (= LLC) o en estadio quies-
cente no se trata. El tratamiento ideal es el t rasplante autlogo.
Si no es posible(> 70 aos), se da melfaln .
" Principal factor pronstico: respuesta al tratamiento. Recuerda
la ~ 2 -microglobul i na como indicador de la masa tumoral.
" Hay q ue p ensar en enfermedad de Waldenstrom ante un tumo r
linfoplasmocitario con infiltracin medular <! 10%, secretor de
lgM (pentamrica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del
mieloma, causa adenopatas y esplenomegalia. El tratamiento
es la cladribina, si hay sntomas.
sinfilos, 1% basfilos), hemoglobi na 8,2 g/di, VCM 90 f L, pla-
quetas 115.000, VSG 120. En el aut oanalizador, destaca una urea
de 150 m g /dl (normal< 60), creatinina 2,8 mg/dl (normal< 1,5),
p rot enas totales 8,5 g/di (normal: 5,5-8), y una albmina 2,3 g/di
(normal: 3,5-5,5). Las pruebas de funcin heptica son normales.
El ionograma muest ra Na 135 mEq/1, K 5,3 mEq/1, Cl 101 mEq/1,
Ca 10,8 mg/dl. En la orina elemental, se observa una proteinuria
de 4,0 g/1. La placa de trax muestra hiperinsuflacin pulmonar,
aument o de los hilios pulmon ares que se interpreta como secu n-
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. a edicin

dario a hipertensin pulmonar, y osteoporosis vertebral. Cul Su sospecha diagnstica principal es:
sera su propuesta?
1) Amiloidosis.
1) Solicitar un proteinograma y una serie sea para completar el 2) Hipogammaglobulinemia policlonal.
estudio. 3) Mieloma de Bence-Jones.
2) Solicitar una biopsia de arteria temporal e iniciar tratamiento 4) Enfermedad de cadenas pesadas.
con esteroides.
3) Solicitar una citologa de esputo y un estudio de sangre oculta RC3
en heces.
4) Remitir al enfermo a un Servicio de Nefrologa. Indique cul de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en
relacin con un paciente asintomtico que rene los criterios de
RC 1 una gammapata monoclonal de significado incierto:

Una mujer de 62 aos consulta por dolores seos, fundamen- 1) La plasmocitosis medular es inferior al 10%.
talmente en la espalda. En el hemograma se detecta anemia 2) Puede asociarse con un sndrome nefrtico por amiloidosis AL.
normoctica. La VSG es normal y la electroforesis de protenas 3) El ndice de timidina tritiada es inferior al1 %.
muestra hipogammaglobulinemia severa, pero no componente 4) La incidencia aumenta con la edad.
monoclonal. En el estudio morfolgico de la mdula sea, se de-
tecta un 45% de clulas plasmticas. La funcin renal est altera- RC 2
da y el paciente no refiere otra sintomatologa.

eaS e St u dy ,'- ~ '

1) Plasma-cell myeloma with AL amyloidosis involving the heart
and kidneys.
2) Monoclonal gammopathy of undetermined significance.
A 65-year-old man was admitted to hospital beca use of heart 3) Waldenstrom's disease.
and renal failure. ECG revealed low-voltage QRS complexes 4) Smoldering myeloma.
and T-wave abnormalities. Laboratory evaluation revealed
decreased serum immunoglobulin level and elevated free ka- Correct answer: 1
ppa light-chain levels. A skeletal survey revealed generalized
osteopenia. According toa bone marrow aspirate count, 15%
of the cells were plasma cells, which were kappa high chain-
restricted. Which of the following is your final diagnosis?

15 Mieloma mltiple y otras neoplasias

de las clulas plasmticas
Jremm~ol~og~a________~

Hemostasia. Generalidades

PFA 100
ORIENTACION Interesa entender la fisiologa (COL -EPI/ COL-ADP)
bsica y las principales pruebas
ENARM de laboratorio.

16.1. Fisiologa de la hemostasia

Gp. llb-llla

Hemostasia primaria (Figura 38)

Se trata de la respuesta in icial a la ruptu ra vascu lar, como co nsecuencia

de la accin del propio vaso sanguneo y de las plaquetas, y comp rende
los siguientes fenmenos (Figura 39):
Contraccin vascular. Depende fundamentalmente de un reflejo
nervioso iniciado por el dolor y el tra umatismo (contraccin m ige- Factor Endotelio
van Willebrand Test de la ristocetina
na de la pared vascular por lesin directa).
Adhesin plaquetaria. Al colgeno subendotelial expuesto tras el
traumatismo, a travs de la g lucoprotena de membrana plaquetaria Figura 38. Hemostasi a primaria: prueba s de laboratorio
lb, y med iado por el factor Von Will ebrand (factor vW) sintetizado en
el endotelio.

r
Activacin plaquetaria. A med ida q ue las plaquetas se adhieren al
endotel io se activan (tambin lo hacen por la trombina), ocurriendo
~~~~;~~:
Trifusal, dipiridamol ADP Anti-llb/ llla Lamifibn
una serie de hechos trascendent ales: Tirofibn
Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que emi-
ten m lti ples pseudpodos, y al mismo t iempo reorgan izan el
citoesqueleto ce lular.
Liberacin y oxidacin del cido araqu idnico a travs de la enzi-
\
Clopidogrel

!
ticlopid in a

"I"' AMef- Aoe /

prasugrel,
-
j Eptifibatida

GP llb/llla - - Fibringeno

)
ma ciclooxigenasa, para formar finalmente tromboxano A2 (TxA2),

] ~tea++
que a su vez induce a vasoconstriccin y agregacin plaquetaria.
Reordenam iento de fosfolipoprotenas de membrana, co n ca-
pacidad de ligar el factor X y activar la coag ulacin sa ngu n ea.
Secrecin de grnu los plaq ueta rios (ADP, PDGF, serotonina, ca l-
cio, etc.), con capac idad de reclutar ms plaquetas, aumentar la
T
TxAb2
rom IM
Ac. araquidnico -
t TxA2 - - - TxA2

actividad plaquetaria y reclutar c lulas inflamatorias y fibroblas- Ciclooxigenasa

tos para el proceso de repa ra cin.
GPib

Agregacin plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas a al-

guno de los agonistas que inicia n la activacin (ADP, TxA2, trombina,
FvW
1 1-
AAS, trifusal

co lgeno), comienzan a expresa r glicoprotena ll b/l lla en su superfi- Colgeno

cie, que reconoce dos secuencias presentes en el fib ri ngeno y per-
mite fo rma r puentes entre plaquetas activadas. Figura 39. Adhesi n y activacin plaquetarias
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin

Hemostasia secundaria (Figura 40)
Llamada tambin plasmtica, coagulac in propiamente dicha. Su finali-
dad es la formac in de un cogulo estable de fibrina.
Los factores de la coagu lacin se pueden subd ividi r en los siguientes g ru-
pos:
Factores dependientes de la vitamina K. Ti enen sntesis heptica,
actuando como coenzima la vitam ina K, que es necesa ria para lacar-
boxilacin del cido gl utmico, imprescind ible para reaccionar con
el calcio y con los fosfo lpidos plaq uetarios y t isulares. Son factores
depend ientes de vitamina K la protrombina o factor 11, VIl, IX, X y las
protenas C y S.
Factores sensibles a la trombina. Fibri ngeno o factor 1, y los facto-
res V, VIII, XI y XIII. Adems, acti va la protena C.
Factores del sistema de contacto (cuando la sa ng re contacta co n
una superfi cie elctrica mente negativa). Constituyen los primeros
pasos de la coagu lacin y son los facto res XII, XI, quiningeno de
alto peso molecular y preca licren a.
Ade ms de estos factores de coag ulacin, que son protenas plasmticas,
son necesarios fosfolpidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio, que
acta como puente entre ambos grupos.
Existen va rias vas de la coagulacin:
Va intrnseca de la coag u lacin. Constitui da por la activacin se-
cuencia l de los facto res XII, XI, IX, VIII, X y V.
Va extrnseca de la coagulacin. Activacin secuencial de pro-
trombina tisu lar o factor 111, VIl, X y V.
Tras la conve rgencia de ambas vas en los factores X y V, se produce pos-
teriormente la activacin de la protrombina o factor 11 en trombina, que
a su vez dar lugar a:
Formacin de fibrina a pa rtir de fibringeno o factor l.
Agregacin plaquetaria y secrecin de grnulos plaquetarios (es decir,
la t rombina produce una nueva reactivacin de la hemostasia primaria).
Activaci n de los factores V, VIII, XI y XIII.
Activacin de la protena C.
Activacin del inhibidor de la fibrinlisis activado por trombina (TAFI).

Va intrnseca Va extrnseca

Factor tisular (111)

---~ Xla

TP(Quick)
L lxa
>e. t
--'-.-~VII I
.. e
Anticoagulantes '
. _Ailti_coag. lpico orales
+ .. .i

- ...
e
Va+ FP3 +Ca lcio

PROTROMBINA--e'-'---~.:.____:e'-'-_ T~~~~IN~ (II~)

----~-----~
FIBRINGENO

Polmero fibrina

t-PA,PC,XII
la
XII
Estabiliza con en laces cruzados
UK, SK
Ac. am inocaproico
(EACA) Trombastenina (plaquetas)

PLASMINGENO ---~ PLASMINA

e PDF
a 2-antiplasmina
a 2-macroglobulina
e
PAI-1 Test de leis
de las euglobi nas lnhibidores

Figura 40. Hemostasia secundaria

16 Hemostasia . Generalidades

Sistema de la fibrinlisis
Tiene como fina lidad la destruccin de la fibrina, dando lugar a los lla-
mados productos de degradacin de la fibrina. Esta accin se rea liza por
med io del pla smingeno activado a pla smina.
La activacin del plasmingeno tiene lugar fundamentalmente por los
llamados activadores ti su lares del plasmingeno (t-PA, de o rige n endo-
telial), y tambin por otros factores como el factor XII activado, el sistema
de las quininas y la ca licrena.
lnhibidores fisiolgicos de la coagulacin y fibrinlisis
El ms importante es la antitrombina 111 (AT-111), que produce una inhibicin
de la trombina, actividad que se acelera por la accin de la heparina o de
sustancias heparinoides de las clulas endoteliales. Como otros factores inhi-
bidores de la coag ulacin estn: la protena C protena S y el inhibidor de la
va del factor tisular. La protena C se une a la protena S y produce una inac-
tivacin del factor V y del factor VIII, y adems aumenta la liberacin del t-PA.
Estudio de la funcin hemostsica
Entre las diferentes pruebas de laboratorio para estudio de la funcin he-
mostsica, destacan:
Ideas clave J!!S
" Hemostasia primaria: interaccin vaso lesionado y plaquetas.
Prueba: tiempo de hemorragia, lvy. Su alteracin: sangrado en
piel y mucosas.
" Hemostasia secundaria: coagulacin . Su alteracin: hemorragia
tejidos blandos (hematoma psoas, hemartros .. . ).
" Va intrnseca: factores XII, XI, IX y VIII. Prueba: TIPa, cefalina (in-
cide la heparina).
Hematologa 1 16
Nmero de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombope-
nia es la ca usa ms frecuente de trastorno hemorrgico.
Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado
tiempo de lvy) . El tiempo de hemorragia m ide la actividad de la
hemosta sia primaria y, por tanto, se altera en enfermedades del
vaso sanguneo, trombopenias y enfermedades de la funcin pla-
quetaria.
Test de funcionalismo plaquetario PFA 100. Sustituye al
tiempo de hemorragia y valo ra el tiempo de obturacin (en se-
gundos) de una ventana en presencia de colgeno-epinefrina
y colgeno-ADP. (COL-EPI/COL-ADP). El PFA 100 COL-EPI puede
estar prolongado con el uso de AAS, por lo que es necesaria una
co rrecta anamnesis.
La trombopenia es la causa ms frecuente de prolongacin del tiem-
po de hemorragia. Si no existe trombopenia, hay que considerar la
enfermedad de Von Willebrand.
Tiempo de protrombina (una de sus variantes es el ndice de Quick).
Mide la actividad en la coagu lacin extrnseca y sirve para el control
de la anticoagulacin oral, ya que el primer factor que disminuye al
actuar los anticoagulantes orales es el factor VIl.
Tiempo de tromboplastina parcial activada (tiempo de cefalina-
kaolin). Mide la actividad de la coagulac in intrnseca y sirve para
monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada .
Tiempo de trombina . Mide la actividad del fibringeno.
" Va extrnseca: Vil. Prueba: TP o Quick (inciden anticoagulantes
orales como warfarina).
" Va comn : X, V, 11 y l. Prueba: TI. Valora el fibr ingeno.
" Factores vitamina K-dependientes: 11, Vil, IX, X, protena C y S.
" Fibrinlisis: plasmingeno activado por t-PA fundamentalmen-
te. Da PDF.
" lnhibidores de la coagulacin: antitrombina 111, el ms importan-
te. Tambin protenas C y S.
 1
Hematologia_

Alteraciones plaquetarias

nen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin del f rmaco,

Tema muy importante, en
ORIENTACIN especial la clnica, hallazgos ya que estos f rmacos tardan t iempo en eliminarse del organismo).

ENARM de laboratorio y diagnstico

diferencial con GM SI.
Trombopenia central Trombopenia perifrica
No aumentan los megaca riocitos S aumenta n
en mdu la sea Presencia de esq uistocitos
17 .1. Trombopenia o trombocitopenia si es por consu mo
Tabla 32 . Tipos de trombopenia

Se considera trombopenia a la disminucin del n mero de plaquetas por
debaj o de aproximadamente 100.000 plaquetas/mm 3 Disminuciones in-
feriores a 50.000 plaquetas/mm 3 facilitan el sangrado postraumtico, y
por debajo de 20.000 plaquetas, se facil ita la aparicin del denominado
sangrado espontneo.
Etiopatogenia de la trombopenia
Hipoproduccin de plaquetas
(trombopenias centrales) (Tablas 32 y 33)
Disminucin en el nmero de megacariocitos. Infiltracin de la
md ula sea, aplasia, enfermedad de Fancon i, sndrome TAR (trom-
bopenia y ausencia de radio), trombopenia ccl ica, ru bola congnita.
Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aidrich, anem ias
mega loblsticas, sndromes mielodisplsicos.
La trombopenia puede ser producida por inhibicin d irecta de la
formacin plaquetaria (etanol, tiacidas, estrgenos, quimioterapia)
o por mecanismos autoin mun itar ios. Las t iacidas son la causa ms
frecuente de trombopenia por frmacos.
El tratam iento consiste en la suspensin del medicamento, y si la
trombopen ia es grave, la adm inistracin de esteroides.
Hi perconsumo plaqueta rio. Prpura trombopnica trombtica, coa-
gu lacin intravascular d iseminada, hemangioma cavernoso, sndro-
me hemoltico urm ico, infecc io nes agudas.
Secuestro p laq uetario.
Hiperesp lenism o.
Trombopenia Causa ms frecuente de trastorno hemorrgico
.). de la produccin .), N megacariocitos
de plaquetas Trombopoyesis ineficaz

Frmacos: etanol.
Disminucin de supervivencia plaquetaria tiacidas, estrgenos, QT
( trombopenias perifricas) (Tablas 32 y 33) i Destruccin:
frmacos, VIH,
autoinmunitaria,
Destruccin incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria norma l esplenomegalia
es de alrededor de diez das). Frmacos, prpura trombopnica idioptica, Symbol Consumo:
prpura postra nsfusiona l, prpura inmunolg ica secundaria (sobre todo CID,PHSHU
en el lupus eritematoso sistmico y los linfom as), infeccin porVIH. Secuestro:
Prpura t rombopnica inducida por frm acos. Se produce una des- esplenomega lia

truccin perifrica de p laquetas, que ocasio na un incremento en la Tabla 33. Etiologa de las t rombopenias
formac in de las m ismas med iante un aumento del nmero de me-
gacariocitos. Prpura trombopnica inmunitaria (PTI)
Es la trombopen ia habitual encontrada en los adu ltos.
Como frmacos causantes de trombopenia se encuentran: heparina, Como su nombre indica, se trata de una trombopen ia de origen inmu-
etanol, quin id ina, difen ilhidantona, sales de oro (estas dos ltimas tie- nolg ico.

Formas clnicas
PTI aguda . Duracin inferior a 6 meses. Suele ser una enfermedad in-
fant il, que afecta a ambos sexos y suele apa recer tras procesos vricos
de va respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos es el anteceden-
te). La mayor parte de los casos t ienen una recuperacin espontnea
y existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinofilia
y linfocitosis sangunea. Habitualmente no precisan tratamiento.
PTI crnica o enfermedad de Werlhof. Duracin superi or a 6 me-
ses. Es t pica de adu ltos jvenes, generalmente mujeres. Hasta el 90%
de los casos no present an recuperacin espontnea y suelen existi r
recidivas de la en fermedad.
Siempre hay que descartar otras enferm edades asociadas, tales
como el lupus eritematoso sistmico o los li nfomas. Slo en el caso
de no encontrarse una causa apa rente, una trombopenia inmunol-
gica debe recibir el nombre de idiopti ca. En el 65% de los casos hay
asociacin a Helicobacter pylori.
Patogenia
Se trata de la apa ricin de anticuerpos de tipo lgG sobre la membrana
plaquet aria, ya que van d irigidos a antgenos de dicha membrana, tales
como las glucoproten as lb y llb/llla. La destrucci n de las plaquetas ocu-
rre en los macrfagos espln icos, co mo co nsecuencia de la presencia de
receptores para la fracc in constante de lgG en la membrana de dichos
macrfagos espln icos. Las pruebas para deteccin de ac. antiplaqueta-
rios tienen una sensibilidad del 49% al 66% y una especificidad del 78%
al92%.
Diagnstico
Se basa en la demostracin de trombopen ia de origen inmunolgico,
descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmunitaria (en
la actua lidad, es importante siempre descartar la infeccin por VIH, ya que
produce un cuadro clnico similar).
Tratamiento
Se inicia cua ndo existe sang rado activo independienteme nte del nmero
de plaquetas, plaquetas< 15.000/m m 3 sin sangrado. Entre 15.000-30.000
plaquetas/mm 3 , se va lorar en funcin de la edad del paciente, preferen-
cias, ocupacin laboral y comorbilidades asociadas. Otra indicacin de
tratamiento es si > 30.000 plaq uetas/mm 3 sin sangrado y el paciente ne-
cesita terapia anticoagulante o antiagregacin y previo a cirug as o parto.
El primer paso consiste en la adm inistracin de esteroides si la trombope-
nia es importante. Suelen admin istrarse a razn de 1 mg/kg de peso y da
de prednisona, con lo que se produce una dism inucin de la fagoc itosis
por los macrfagos y una disminucin de la sntesis de autoanticuerpos.
A pesar de que se produce respuesta entre el 70% y el 90% de los casos,
un porcentaje importante de personas presentan recid iva de la trombo-
pen ia cuando se dismi nuye progresivamente la dosis de esteroides.
Si no existe respuesta a esteroides o el tratam iento esteroideo debe ad-
ministrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consi-
gu iente apa ricin de efectos secu ndarios, est justificada la rea lizacin
de esplenectom a como segundo paso en el tratamiento de la PTI. Por la
esplenectoma se produce eli minacin de l principa l lugar de destruccin
plaquetaria y de sntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los pacientes
esplenectomizados tienen una mejora de la t rombopenia. En caso de
Hematologa 1 11
que, tras esplenectoma, recidive la trombopenia, puede volver a admi-
nistrarse esteroides.
Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuesta a los dos
primeros, se pueden adm inistrar f rmacos inmunosupresores como la
ciclofosfamida, azatioprina, vincristi na, ciclosporina, micofenolato, rituxi-
mab.
Otros tratamientos
Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas. Realiza un blo-
queo de los receptores de la fra ccin constante de in mu noglobulina
G en los macrfagos esplnicos, con lo que la plaqueta no puede
unirse al receptor macrofgico y no es destruida. Ya que la gammag-
lobulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es
duradero. Sin embargo, es el frmaco que consigue un aumento
plaquetario ms rpidamente. Est indicado en hemorragias graves.
Danazol. Produce d ism inucin de la destruccin plaquetaria, al dis-
minuir la expresin de receptores de la fraccin constante de la in-
munog lobulina Gen la membrana de los macrfagos.
Plasmafresis. Elimina los autoanticuerpos.
Prpura trombopnica trombtica
o sndrome de Moschcowitz (PTT)
Se trata de una trombopenia de causa desconocida, que clnicamente
cursa con una caracterstica pntada:
l. Trombopenia con sangrado.
2. Anem ia hemoltica m icroa ngioptica (presencia de esquistocitos en
la sangre perifrica).
3. Fiebre.
4. Afeccin neurolgica transitoria y fluctuante.
5. Disfuncin renal.
La enfermedad suele tener un comienzo brusco, y parecerse a la coagu-
lacin intravascular d isem inada en etapas ta rdas. Es ms frecue nte en
mujeres de edad media.
La etiologa es desconocida, aunque exist en casos con antecedentes de
infecc in respiratoria alta, relacin con frmacos anovu latorios, antibi ti-
cos, emba razo (sndrome HELLP, consistente en heml isis, alt eracin de
enzimas hepticos, trombopenia y preeclampsia), lu pus eritematoso sis-
tmico, ciclosporina y mitomicina.
La patogenia parece estar en relacin con la existencia de anticuerpos
contra la metaloproteasa que degrada el factor vW.
Anatoma patolgica
Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualqu ier teji-
do, sin reaccin inflamatoria asociada (no se t rata de una vasculitis).
Para el diagnstico, se utilizan biopsias de mdula sea, piel, encas o mscu lo.
Existe una forma localizada, sin alteracin neurolgica, con predominio
renal e hipertensin arteri al, que fundamenta lmen te apa rece en nios y
recibe el nombre de sndrome hemoltico urm ico. Dicho snd rome pue-
de estar desencadenado por gastroenteritis asociadas a Shigella o E. coli
productor de verotoxina (vase tambin la Seccin de Nefrologa).
Manua l CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Tratamiento
Sin tratam iento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80 o 90% de las
ocasiones.
El t ratam iento de eleccin es la plasmafresis con recambio plasmtico,
que por una parte elim ina los grandes multmeros del factor vW, libera-
dos por las clulas endotelia les, y por otra parte aporta factores inh ibido-
res para la agregacin plaquetaria.
Otros tratamientos alternativos que se han util izado son la esplenecto-
ma, esteroides, antiagregantes plaqueta rios, citostticos, rituximab.
17 .2. Trombocitopatas
Debe sospecharse una alteracin de la funcin plaquetaria cuando el tiempo
de hemorragia se encuentra prolongado y el nmero de plaquetas es normal.
Las trombocitopatas congnitas son trastornos infrecuentes, y dentro de los
trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria, hay que recordar la uremia.
Enfermedad de Bernard-Soulier
Tambin se denom ina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un
trastorno autosm ico reces ivo.
Consiste en una alteracin de las plaquetas pa ra adherirse al endotelio
vascular, por ausencia de la glucoprotena lb, que es el receptor de la
membrana de la plaqueta para el facto r vW.
Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de ad hesin plaqueta-
ra con ristocetina, que a d iferencia de la enfermedad de Von Willebrand,
no se corrige t ras adm in istrar plasma norma l (ya q ue el problema est en
la plaq ueta y no en el plasma).
Trombastenia o enfermedad de Glanzmann
Es un trastorno tambin autosmico recesivo con morfolog a plaquetaria
normal, a d iferencia de la enfermedad anterior.
Se t rata de un fracaso de la ag regacin de una plaqueta con otra, por
ausencia del complejo de membrana GPII b/GPIIIa, que es el receptor para
el fibringeno.
Existe adhesin plaquetaria con ristocetina, pero no agregacin con ADP,
adrenalina o tromboxano.
17 .3. Otras enfermedades
de la hemostasia primaria
Enfermedad de Von Willebrand
Es la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente.
Se debe a anoma las cuantitativas y/o cualitativas del factor vW (sinte-
tizado en el endotelio y los megacariocitos, es una glucoprotena que
17 Alteraciones plaquetarias
circula en plasma ligada al factor VII I coagulante). En el laboratorio existe
alteracin de la adhesin plaquetaria con ristocetina, pero que se corrige
al adm inistrar plasma normal.
Formas clnicas
En los casos leves, la hemorrag ia solamente aparece tras ciruga o trau-
matismos, siendo caracterstico un tiempo de sangra prolongado con
plaquetas normales, dism inucin de la concentracin de factor Von Wi-
llebrand y actividad reducida del factor VII I.
Congnitas.
Tipo l. Autosmica dominante. Es un defecto cuantitat ivo (dis-
m inucin de la cantidad de factor vW), que se suele asociar a
d ism inucin del facto r VIII.
Tipo 11. Defecto cua litativo (se sintetiza un factor vW que funciona
de forma anormal). Suele ser un trastorno autosm ico domi nante.
Tipo 111. Se trata de un trastorno m ixto (cuantitativo y cualitativo),
autosm ico recesivo, a d iferencia de los anteriores. Es la forma
ms grave.
Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vW en lu pus erit ematoso
sistm ico, gammapatas monoclonales, procesos linfoproliferativos
o hipernefroma.
La expresin cln ica ms frecuente de esta enfermedad es el sa ngra-
do ORL y las equimosis.
Tratamiento
Crioprecipitados y en la forma 1, el frmaco denom inado acetato de des-
mopresina (DDAVP), que aumenta la liberacin de factor vW. Este trata-
m iento puede causar complicaciones trombticas en un subg rupo del
t ipo 11 denom inado li b.
Telangiectasia hemorrgica hereditaria
(enfermedad de Rendu-Osler-Weber)
Se trata de un trastorno autosmico dominante, consistente en una mal-
formacin vascular congn ita, con vasos reduc idos a un simple endote-
lio, sin soporte anatm ico ni capacidad contrctil. Como consecuencia,
se prod ucen di lataciones vascu lares, telangiectasias y fstulas arteriove-
nosas, que sangran espontneamente o tras trau matismo m nimo.
Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encas, lengua, boca (a ve-
ces no visibles hasta la edad adulta (Figura 41 ), tracto gastrointestinal,
genitourinario, traqueobronquia l.
Figura 41. Enfermedad de Rendu-Osler-Weber
La enfermedad se caracteriza por sangrados mltiples de repeticin de
todas estas diferentes loca lizaciones, que pueden manifestarse como
anemia ferropn ica si el sangrado no es aparente.

Ideas clave J?S
" Recuerda que la causa ms frecuente de prolongacin del tiem-
po de hemorragia es la trombopenia (< 100.000 plaquetas; san-
grado postrauma < 50.000; espontneo < 20.000).
" Puede ser central o perifrica (vase megacariocitos).
" Hay que recordar las tiazidas como primera causa farmacol-
gica de trombopenia. Otras sustancias que la provocan son el
etanol, estrgenos, heparina ...
" La prpura trombopnica inmunitaria (PTI) se define como una
trombopenia autoinmunitaria perifrica mediada por anticuer-
pos lgG contra receptores lb y llb/llla en bazo. Alteracin de la
hemostasia primaria (hemorragia en piel y mucosas).
" Existen dos tipos: aguda (nios tras infeccin viral, autolimitada,
buen pronstico) y crnica (mujeres de edad media con recidi-
vas) . Hay que descartar procesos autoinmunitarios como LES,
linfomas yVIH.
" Esplenomegalia es un dato en contra de PTI.
" Tratamiento de PTI (hemorragias o plaquetas < 30.000): corti-
coides-+ esplenectoma-+ inmunosupresores. Para un aumen-
to agudo de plaquetas (rpido y transitorio), se usa gammaglo-
bulina (casos graves y urgentes).
" Sndrome de Moschcowitz o prpura trombtica trombocito-
pnica (PTT): mltiples etiologas que llevan a la no degrada-
cin del FvW.
Casos clnicos
Una mujer de 29 aos consulta porque tiene menstruaciones muy
abundantes, de duracin normal, y porque las heridas le sangran
ms de lo habitual. Como antecedente refiere que, 2 aos antes,
tuvo una hemorragia postparto copiosa que retras el alta hospi-
talaria. Como antecedente familiar, destaca que su abuela materna
tambin tubo hemorragias postparto in usuales. El hemograma fue
completamente normal y el tiempo de hemorragia se prolong has-
ta diez minutos. Cul es el trastorno de coagulacin que padece?
1) Prpura trombocitopnica idioptica (PTI).
2) Enfermedad de Von Willebrand tipo l.
3) Enfermedad de Von Willebrand tipo 111.
4) Hemofilia A.
RC: 2
Un paciente de 35 aos acude a Urgencias con cuadro de cefa-
leas y disminucin del nivel de consciencia, asociado a un cuadro
de petequias y equimosis. En las pruebas analticas se objetiva
una anemia con criterios de hemlisis microangioptica con una
Hb de 8 g/di y plaquetas de 30.000 mm 3 , junto con datos de insu-
ficiencia renal. El diagnstico de sospecha es una prpura trom-
btica trombocitopnica. En su opinin, cul de las siguientes
sera la actitud teraputica ms idnea en este paciente?
Hematologa 1 11
" Cursa con trombopenia por trombosis, anemia microangiopti-
ca (esquistocitos), fiebre y afectacin neurolgica y renal (com-
promiso red capilar).
" Si predomina HTA y afectacin renal: sndrome hemoltico-ur-
mico.
" Tratamiento: plasmafresis.
" Si est aumentado el tiempo de hemorragia y el nmero de pla-
quetas es normal, hay que pensar en la enfermedad de Von Wi-
llebrand, ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente.
" Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones qui-
rrgicas, traumatismos. Alteracin en la agregacin plaquetaria
con ristocetina que corrige al admistrar plasma. Tratamiento
crioprecipitados (DDAVP en forma 1).
" Enfermedad de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes): defecto
glucoprotena lb. No agrega con ristocetina sin corregir al aa-
dir plasma.
" Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia): defecto recesivo
en glucoprotenas llb/llla. No agregacin con ADP, adrenalina
oTXA2.
" Sndrome de Rendu -Osler-Weber: telangiectasia hemorrgica
hereditaria. Malformacin vascular congnita: vasos sin capaci-
dad contrctil. Hemorragia en regin perioral, tractos respirato-
rio y digestivo.
1) Realizar dilisis renal, pues la evolucin del cuadro renal marca
la evolucin de este proceso.
2) Dada la cifra de Hb y de plaquetas, junto con el cuadro hemorr-
gico florido, el tratamiento de eleccin es la transfusin inme-
diata de hemates y plaquetas.
3) Los esteroides y los antiagregantes plaquetarios son el trata-
miento de eleccin.
4) La realizacin de recambio plasmtico con plasmafresis diaria
es el tratamiento de eleccin.
RC: 4
Los pacientes con prpura trombopnica autoinmunitaria se
tratan de inicio exclusivamente con corticosteroides, pero en
situaciones especiales se asocia al tratamiento altas dosis de
gammaglobulina por va endovenosa. En cul de las siguientes
situaciones puede estar indicado el uso de gammaglobulina?
1) Pacientes mayores de 60 aos.
2) Cuando la cifra de plaquetas es inferior a S x 109/1.
3) En las pacientes gestantes con prpura trombopnica autoin-
munitaria.
4) Brotes hemorrgicos graves.
RC: 4
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

platelet factor four-heparin complexes. Which of the following

Case Study medications is the best treatment?

A 75-year-old man remains in hospital after knee -replacement 1) Danaparoid.

surgery six days ago. Medications include low-molecular- 2) Warfarin.
weight heparin prophylaxis. On the sixth postoperative day, 3) Unfractionated heparin.
compression ultrasonography performed for right leg swelling 4) Apixaban.
reveals a proximal deep-vein thrombosis. The platelet count
has decreased from 250,000/mm 3 to 90,000/mm 3 and an en- Correct answer: 1
zyme immunoassay shows a high titer of antibodies against

17 Alteraciones plaquetarias
_H_ematolog a
Alteracio nes de la coagulac in
sangu1nea
ORIENTACIN Los estados protrombticos son
un tema muy significativo
ENARM y rentable.
18.1. Hemofilia A
Concepto
Se trata de la ditesis hemorrgica heredit aria ms frecuente dentro de
las carencias de los factores de coag ulacin.
Es un trastorno ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene los
genes para la sntesis del factor VIII (la hemofilia B, deficiencia de factor IX o
enfermedad de Christmas que es cuatro veces menos frecuente que la he-
mofilia A. tambin est ligada al cromosoma X, a diferencia de la deficiencia
del resto de factores, que suelen ser trastornos autosmicos recesivos).
La gravedad cln ica de la enfermedad es va riable seg n fami lias, pero
consta nte en una fami lia dada . Se considera hemofilia leve cuando la ac-
tividad en el factor VIII se encuentra en una concentracin deiS ai2So/o de
lo normal, hemofilia moderada cuando se encuentra una concentracin
del 1 al So/o y grave cuando la actividad es inferior al 1o/o. Dado que las
mujeres portadoras (a l tener dos cromosomas X, uno de ellos afectado)
presentan una actividad del factor VIII de alrededor dei SOo/o, no presentan
sintomatolog a (hace falta un descenso al 2So/o para presentar sntomas).
Clnica
La clnica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros,
(sobre todo en rodilla), hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras
ciruga. La causa ms frecue nte de muerte es el sangrado por trauma cra-
neoenceflico.
Diagnstico
En el laboratori o, se ca racteriza por presentar un t iempo de tromboplasti-
na parcial alargada con un tiempo de protrombina norma l. El d iagnstico
se verifica con la dosificacin del factor VI II.
;
Tratamiento
Consiste en la adm inistracin del factor deficitario en forma de concen-
trado liofilizado, del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente.
Durante el tratamiento crnico pueden aparecer anticuerpos anti-factor
VI II, que, como consecuencia, disminuyen la actividad de dicho factor y
d ism inuyen la rentabil idad del tratamiento. En dicho caso pueden uti-
lizarse inmunog lobu linas antiidiotipo asociadas a ciclofosfamida para
disminuir la accin de los anticuerpos, o mejor factor VIl recombinante
activado.
En situaciones de emerg encia, si no se d ispone del factor VII I, se puede
admin istrar concentrado de complejo de protrombina, o preferiblemen-
te, factor VIl recombinante activado.
El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la sntesis del factor
VI II.
En situaciones de emergencia se puede utilizar tambin cido
E-aminocaproico o tranexmico o aproti nina que son antifibrinolticos.
En general, no se aconseja la puncin de los hemartros ni la adm in istra-
cin de AAS (lo mismo que en el resto de trastornos de la coagu lacin
sangunea).
18.2. Deficiencias de otros factores
de la coagulacin
No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos, excepto en
la deficiencia congn ita de fibringeno, que paradjicamente no ocasio-
na hemorrag ias graves, salvo las que ocurren t ras ciruga.
18.3. Trastornos congnitos
protrombticos
Casi todos ellos son autosm icos dom inantes. Pueden ocasionarse pro-
cesos protrombticos primarioS en las disfibrinogenemias, deficiencia de
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

HEMORRAGIA

1.0 Historia clnica Defecto hemostasia primaria:
(a ntecedentes personales Hemorragias piel y mucosas
y familiares, manipulacio\es Hemorragia en el momento del traumatismo o intervencin quirrgica
medicoquirrgicas) Fcil control con medidas local es

Exploracin fsica

t
2.o Pruebas analticas
Defecto hemostasia secundaria:
Hematomas en tejidos blandos, hemartros, hematoma retroperitoneal
Hemorragia horas-das despus de la agresin
t
1
No hay respuesta al tratam iento local

Tiempo de hemorragia
(tiempo de lvy) o PFA 100

Prolongado tiempo de hemorragia

> 1Os o (PFA 100 > 1SS s)

Normal

Normal (1 S0-400 x 1Q3/mm3 Disminuido(< 1SO.OOO/mm3)

Tiempo de protrombina
Enfermedad INR
Trombopenia
devon Willebrand

Tipo 1: defecto cuantitativo

(.J.F.vWy.J.F.VIII)
Tipo 11: defecto cualitativo
.j. Produccin en mdula sea:
aplasia, fibrosis, infiltracin
Secuestro: esplenomegalia por
~
Normal Alargado
HTP o tumoral (hepatopata)
tDestruccin o consumo:
CID
Feos. heparina
_..;.__
/ __ _
TIPA
r---~
--.. TIPA
Sepsis Tiempo de cefallna Tiempo de cefalina
Prtesis valvulares

/ ~
Autoinmunitaria

Alargado Normal

Administracin de heparina? j Valorar ingesta
de dicumarfnicos

Otros efectos secundarios:

sr NO Cuantificacin
Necrosis cutnea (sobre
de factor VIII
todo en pacientes con

/~
Otros efectos Cuantificar dficit de protenas C y S)
secundarios heparina: Malformaciones fetales
Trombopenia inmunitaria Factores de coagulacin Disminucin grave Normal A dosis altas se prolonga
leve (1 S-20% casos)
Osteoporosis
Trombosis paradjica
Hipoaldosteronismo
Puede prolongarse el
.J. F. VIII-+

.J. F. IX -
Hemofilia A

Hemofilia B J

Hepatopata
el TIPA

CID grave
tiempo de protrombina

Adems:
.J. Todos los factores de la coagu lacin
.J.ATIII
!
Adems:
.J. Factores K dependientes 11,
.j. Fibringeno y t PDF
VIl, IX, X, protenas C y S,
Antecedentes de:
y tambin de otros factores (V, XI)
Traumas obsttricos (desprendimiento prematuro de placenta,
Puede haber trombopenia
aborto diferido ...)
por esplenomegalia secundaria
Metstasis tumora l
HTP
Infeccin diseminada sobre todo por gramnegativos
Leucemia promielodtica (M 3 )
Sndrome de Kassabach Merrit

Figura 42. Diag nstico diferencia l de los trastornos de la coagu lacin

18 Alteraciones de la coagulacin sangunea


protena C y S, deficiencia de antitrombina 111, factor V Leiden, hiperhomo-
cisteinem ia, exceso de factores de coagulacin e inh ibidores de fibrin-
lisis, y la alteracin gentica protrombina 2021 O. En la deficiencia grave
de ATIII hay que tener en cuenta que la heparina no fraccionada realiza
su accin a travs de la antitrombina 111, en cuyo caso habra que asociar
concentrado de antitrombina 111 a la heparina.
El factor V de Leiden consiste en una mutacin del factor V que lo hace
res istente a la accin de la protena C y puede justificar hasta un 25% de
casos de trombosis de repeticin.
La deficiencia de ATII I es el trastorno con mayor riesgo relativo de trom-
bosis. Estos estados protrombticos con frecuenc ia precisan un factor
desencadenante adquirido (embarazo, puerperio, anovulatorios) para
que se prod uzca el evento tromboemblico, que generalmente tiene
lugar en territorios venosos similares a los de la poblacin general, aun-
que es tpica su aparicin en localizaciones peculia res, como las venas
mesentricas.
Trombosis en sitios inusual es: trombofilias hered ita- _."'"""::.;;..-
ras, HPN y SMPC.
Habra que sospechar un estado de trombofilia congn ita en pacientes
jvenes con trombosis, y ms si existen antecedentes familiares o recu-
rrencia trombtica.
El tratamiento del episodio agudo tromboemblico es sim ilar al de lapo-
blacin general, mantenindose anticoagulacin indefin ida en casos de
trombosis grave, recurrente o procesos con elevado riesgo de recurrencia
como el dficit de ATI II o estado homocigoto de factor, V Leyden.
Algunos casos tpicos de trombofilias:
Paciente que no responde a heparina: dficit de an-
titrombina 111.
Paciente con necrosis cutnea tras toma de anticoa-
gulante oral: dficit de protena C o S.
18.4. Sndromes de coagulacin
intravascular diseminada
Concepto
Consiste en trastornos en los que se produce una activacin excesiva de
la coagulacin sa ngunea que ocasiona trombosis, cons umo de plaque-
Ideas clave JiiS
" Como prototipo de alteracin de la coagulacin, hay que recor-
dar la hemofilia A (dficit de factor VIII) y la B (dficit factor IX),
ambas de herencia recesiva ligada al X.
Hematologa J 18
tas y de factores de la coagu lacin, favoreciendo la aparicin de hemo-
rragias.
Etiologa
Infecciones, sobre todo, sepsis por gramnegativos.
Problemas obsttricos: obruptio, retencin de feto muerto, embolis-
mo de lquido amnitico, aborto sptico, toxemia del embarazo.
Neoplasias: fundamenta lmente las leucem ias agudas prom ielocticas.
Hay que recordar la variedad de CID crnica en el resto de neoplasias.
Fenmenos autoinmunitarios.
Traumas masivos.
Clnica
Como consecuencia del co nsu mo progresivo de factores de coagulacin
y plaquetas tras la activacin, en las fases finales de la enfermedad se pro-
duce el fenmeno opuesto, consistente en hemorragias generalizadas.
En ocasiones se observan trombos en vasos de gran ca libre.
Diagnstico
Extensin de sangre perifrica. Como consecuencia de la forma-
cin de cogu los en la microcirculacin, se produce una hemlisis
microangioptica (presencia de esquistocitos en sangre perifrica).
Tambin se objetiva trombopenia.
Desde el punto de vista del laboratorio, se puede encontrar las
siguientes alteraciones:
Trombopen ia.
Prolongacin de los tiempos de hemorrag ia, protrombina,
tromboplastina parcia l y trombina.
Descenso del fibringeno y de todos los factores de la coagulacin.
Disminucin de la antitrombina 111 (que se consume en un in-
tento de frenar el exceso de coagulacin).
Incremento de PDF (productos de degradacin de la fibrina) y
dmero D.
La coagulacin intravascu lar diseminada suele ser un proceso
agudo, aunque hay que recordar que, sobre todo en neoplasias,
las ma nifestaciones clnicas pueden ser crnicas.
Tratamiento
Puede admin istrarse HBPM para disminuir la coag ulacin sangunea exa-
cerbada en la forma de CID crn ica y no en la aguda, por el riesgo de
hemorragia.
Ya que se estn consumiendo factores de coagulacin y fibringeno, se
aconseja la adm inistracin de plasma cuando se produce un descenso !la-
mativo de los factores o bien cuando existen fenmenos hemorrg icos.
Una medida imprescindible es el tratamiento etiolgico [Figura 42. (en
pgina anterior].
" Hemorragia en tejidos blandos (psoas, hemartros; no puncio-
nar!). Gravedad variable, pero constante dentro de la misma fa-
milia.
" Laboratorio: aumento TIPA con TP normal. Descenso concen-
tracin del factor.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin

" Tratamiento con factores recombinantes. No dar AAS. Emergen-
cias complejo de protrombina, cido e-aminocaproico, tranex-
mico.
" En las trombofilias, piensa en el factor V Leiden (resistencia a
protena C activada} como trastorno ms frecuente.
" El dficit de antitrombina 111 es el trastorno ms peligroso.
" Hay que pensar en CID ante trombopenia, anemia microangio-
ptica, alargamiento de todos los tiempos, descenso de fibrin-
geno y todos los factores de la coagulacin y aumento de PDF
y dmero D.
" Mltiples causas (sepsis GN, leucemia M3, abruptio ... }. Las neo-
plasias dan CID crnica. Tratamiento etiolgico (el ms impor-
tante} y de soporte.

" Se sospechar ante historia familiar, trombosis en sitios usuales " Hay que recordar que, en la hepatopata grave, la concentracin
e in usuales, recurrencias. de factor VIII es normal (es de sntesis endotelial} a diferencia de
la CID (donde se consume}.

1} Antitrombina 111.
Casos clnicos 2} Protenas C y S.
3} Anomala de protrombina.
Un sujeto de 40 aos desarrolla una trombosis mesentrica sin 4} lnhibidor del plasmingeno.
ningn antecedente previo. De las siguientes investigaciones,
cul NO le parece pertinente? RC: 4

1} Metastatic cancer.
Case Study 2} Protein C deficiency.
3} Fv Leiden.
A 23-year-old woman was admitted to hospital because of un- 4} Prothrombin 2021 O mutation.
provoked deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Her
father and her sister hada history of venous thromboembolism. Correct answer: 1
Which one of the following diagnoses is less likely?

18 Alteraciones de la coagulacin sangunea

J:l ern_atoJ o_g-' ----- - _______
Terapia anticoagulante
ORIENTACIN Muy importante el manejo
prctico de la terapia
ENARM anti-vitamina K y con heparinas.
19.1. Heparina
Presenta un efecto anticoagulante en relacin con la antitrombina 111.
Heparina no fraccionada (HNF)
La HNF se adm inistra por va intravenosa y tiene vida media corta por lo
que se administra en bombas de infusin continua. Su actividad se debe
controlar mediante el ti empo de tromboplastina parcia l activada (TIPA),
que debe mantenerse entre 1,S y 2,5 veces el contro l.
Contraindicaciones absolutas para el tratamiento
con heparina
Hipertensin arterial maligna .
Sangrado activo.
Hemorragia cerebral o suba racnoidea.
Ciruga ocular, cerebra l o de mdula espinal reciente.
Efectos secundarios de la heparina
El ms frecuente es el sa ngrado po r exceso de dosis. Un a locali-
zac in peculiar de la hemorrag ia es el retroperitoneo. Esta posee
un cuadro clnico caracterstico co n do lor lumbar, sudorac in,
signos de mala perfusin perifrica, disminucin de la presin
arterial, palidez, taquicardia y anem ia que se corrige con trans-
fus iones.
Trombopenia indu cida por hepa rina (TIH). Es un trastorno inmu-
nitari o produc ido por el desa rrollo de anticuerpo s lgG co ntra el
factor IV plaquetario (PF IV) que se presenta ent re un 1% y un 5%
de los pacientes tratados con heparina (porcentajes menores con
heparina de bajo peso molecu lar). El mecanismo es mediado por
inmunocomplejos lgG-h epa rin a. La trombopen ia suele ser mode-
rada con una meaiana de 50-60x l 03/dl en el nadir, aunque se han
descrito casos de trombocitopenia grave. En estos casos los nive-
les de anticuerpos son altos y se han observado complicaciones
graves (CID con trombosis microvascular). El momento en el que
se produce la trombopenia en relacin con la heparina es de es-
pecial inters, pues el recuento plaqueta ri o suele empezar a caer
a partir de los 5-1 O das desde el inicio de la heparina. Se puede
observa r una ca d a ms rp ida en el recuento de plaq uetas en
pacientes que han estado exp uestos recientemente a la heparina
(en los t res meses anteriores) debido a la presencia de Ac anti-
heparina/PFIV o incluso cada de los recuentos das o semanas
despus de haber finalizado el t ratam iento con heparina. TIH se
caracteriza por un aumento de complicaciones tromboemblicas
(sobre todo venosas). Apa recen entre el 20% y el 50% de los casos.
La trombopen ia es mediada por ag rega cin plaquetaria inducida
por la heparina. Como consecuencia de la agregacin plaquetaria,
se libera factor plaquetario IV, que es un in hibidor de la heparina,
con lo que se desarro ll a trombosis. Se trata retirando la heparina (o
productos que la contengan), HBPM y administrando danaparoi-
de, un anlogo de heparina o inhibidores de t rombina (lepirudina,
argatrobn) .
Osteoporosis.
Hipersensibilidad.
Necrosis cutnea.
Alopecia.
Hipoa ldosteronismo por d isminucin de sntesis suprarrena l de al-
dosterona.
El antdoto de la heparina es el su lfato de protamina, admin istrado a ra-
zn de 1 miligramo por cada 100 unidades de heparina recibidas en la
ltima hora.
Las denom inadas heparinas de bajo peso molecula r (HBPM) tienen
ca ractersticas similares a la HNF, sin emba rgo, tienen un menor ries-
go hemorrgico al no presentar accin antitrombina, sino solamente
anti-X activado. No pueden ser utilizadas en la trombopenia induci-
da por heparina puesto que presentan reactividad cruzada. Tambin
tienen menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hi poal-
dosteron ismo.
Se ad ministran por va subcut nea, t ienen una vida media ms pro-
longada que las HNF y no necesita n control de tiempo de coag u-
lacin. aunque su actividad puede ser controlada mediante la de-
terminacin de actividad anti-factor Xa en aquellos pacientes con
el volumen de distribucin alterado, embarazadas y pacientes que
presen tan eventos trombticos a pesar del tratamiento con HBPM.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin

Se puede utilizar en emba razadas a partir del tercer trimestre del em- cos anteriores tardan t iempo en revertir el efecto de los anti-vitamina K
barazo. (12-24 h), en situaciones de extrema urgencia se administran complejos
El fondaparinux es un an logo sinttico de una n ica secuencia de protrombni cos (revierten el efecto en minutos).
pentasacridos que "im ita" interacci n hepari na-antitromb ina . Una
vez que el complejo pentasac rido-antitrombina se une al facto r Xa, Nuevos anticoagulantes orales
el pentasacrido se disocia del comp lej o ant itromb ina-Xa y puede
ser reutilizado. Se ad ministra por va subcutnea y puede ser usado Ap ixaban: inh ibidor directo del factor Xa.
en caso de TIH co mo alternativa. No t iene antdoto por lo que si exis- Rivaroxaba n: inhibidor d irecto de l factor Xa.
te sa ngrado en el co ntexto de tratam iento co n fondaparinux, hay Dabig atrn exilato: profrmaco del da bi gatrn, inh ibidor de la t rom-
que usar concentrados de factor VIl recombinante. El factor VIl activa bina (l ibre y unida al cog ulo).
la coag ulaci n de manera masiva puenteando al resto. Puesto que
no se dispone de un an logo especfico, habr que recurrir a activar-
la de manera masiva mediante el uso del factor VIl. Frmacos
Potencian 5/ACC Inhiben 5/ACC
recomendados
eimetidina Espironolactona Almagato
Omeprazol Tiazidas Ran itid ina
La HBPM no necesita co ntro l, excepto en pesos ex-
Amiodarona eolestiramina Famotidina
tremos y en insufic iencia rena l avanzada . La prueba
a realizar en estos casos es la inhibic in del factor Xa Quinidina Barbitricos Pantoprazol
(a nti- Xa). Mayora diurticos Carbamacepina Vera pami lo
Dipiridamol Haloperidol Diltiazem
Ticlopid ina Fenitona Nitroglicerina
Fi bratos Primidona Furosemida
19.2. Anticoagulantes orales Estatinas IMAO Rifampicina Digoxina
Esteroides Antise rotonnicos Captopril
Tiroxina Anticonceptivos orales Propranolol
Anti-vitamina K (Tabla 34) Antidiabticos orales Antidepresivos Atenolol
eefa losporinas triccl icos Losartn
Inhiben el efecto de la vitam ina K y, por tanto, la sntesis heptica de los Antihistamnicos
Am inoglucsidos Diazepam
factores 11, VIl, IX y X, dando lugar a molculas sin efecto coagu lante deno- Vitamina K
Eritromicina lmipramina
minadas PIVKA, que presentan fal ta de ca rboxilacin del cido glutmico. Xantinas
lsoniacida Levodopa
Los anticoagulantes tambin alteran la sntesis de proten a anticoagulan-
Fluconazol Amoxicil ina
te e y S, que tambin dependen de la vitamina K.
Ampicilina Eritromicina
Sulfamidas eloxacil ina
Debe tenerse en cuenta q ue, dado su mecan ismo de accin, el tiempo
Tetraciclinas Miconazol
necesario para una anticoag ulacin eficaz es de varios das y que, por la
Cloranfenicol Paracetamol
misma razn, la recuperaci n de la funcin coag ulante se demora unos
Quinololonas Coden a
das tras la suspensin del tratamiento a d iferencia de la heparina intrave-
Metronidazol Diclofenaco
nosa, que lo hace en hora s.
Salicilatos lbu profeno

El co ntro l de la med icacin anticoagulante se rea liza por el tiempo de AINE (la mayora) Difenhidramida
protrombina. EIINR es una med ida de normalizacin del tiempo de pro- Alcohol

trombina internacional, y debe mantenerse entre 2 y 3. Tabla 34. Interacciones medica m entosas de los anti-vitamina K

EIINR debe ser mayor en caso de vlvulas protsicas mecnicas y embo-

lias de repetici n en el seno de tratamiento anticoagulante ora l previo
(2,5-3,5)
Efectos secundarios de los anti-vitamina K
El ms frecuente es el sangrado por exceso de actividad.
Necrosis cutnea . Ti ene lugar entre el tercer y octavo da de trata-
miento, co mo co nsecuencia de una tro mbosis ext ensa de v nulas
y capilares en el tejido celu lar subcutneo. Es ms frecuente en per-
sonas con defi ciencia de protena e y S, pero tambin aparecen sin
estos defectos.
Malformaciones fetales. seas, microcefalia, ceguera, retraso men-
ta l (denominada embriopa ta por wa rfarina).
El antdoto es la adm inistracin de vitam ina K y plasma cuando existen
efectos secundarios graves como la hemorragia. Puesto que los frma-
19.3. Tratamiento
antiagregante plaquetario
Acido acetilsaliclico. Inhi be de manera irreversible la cic looxigena-
sa plaq uetaria, acci n que persist e d urante toda la vida de la plaque-
ta (1 O das). De esta forma se produce una d isminuci n de la sntesis
de tromboxano A2, que es un ag rega nte plaquetario.
Dipiridamol. Inh ibe la fosfod iesterasa, con lo que se produce una
dism inucin de la co nversin del AM P cc lico plaquetario en ADP
(que es un agrega nte plaquetario).
Ticlopidina y clopidogrel. Inhiben la ag regacin plaquetaria de-
pendiente de ADP.
lnhibidores de la GP llb/llla. Abcix imab, tirofibn, eptifibatida: su
uso cl nico se circunscribe sobre todo al contexto de los sndromes
coronarios agudos o into lerancia a AAS.

19 Terapia anticoagulante

Ideas clave J6
" Heparina no fraccionada -intravenosas-: accin a travs de AT-111.
Control: TIPa (entre 1,5-2,5). Vida media: aproximadamente 6 h.
" Efecto secundario ms frecuente hemorragia (peculiar: retro-
peritoneal), trombopenia que a veces implica trombosis (cuyo
tratamiento es anlogos de heparina, inhibidores de trombina:
lepirudina, argatroban).
" Antdoto: sulfato de protamina.
" Heparina fraccionada o de bajo peso molecular -subcutnea-:
slo anti-factor Xa. Menor hemorragia y efectos secundarios. No
precisa controles generalmente.
" Los anti-vitamina K inhiben el efecto de la vitam ina K a nivel
heptico (factores K dependientes: 11, VIl, IX, X, protena C y S) .
Control TP/INR (2-3).
Casos clnicos
Un paciente con prtesis valvular cardaca metlica, que recibe
habitualmente tratamiento anticoagulante oral, necesita ser so-
metido a ciruga programada por un problema abdominal. Ante
el riesgo de sangrado durante la intervencin, es necesario:
1) Suspender el anticoagulante oral seis horas antes de la opera-
cin.
2) t ransfusin de plasma fresco inmediatamente antes de operar.
3) Realizar la intervencin quirrgica con sumo cuidado, exclusi-
vamente.
4) Realizar la intervencin previa sustitucin del anticoagulante.
RC: 4
Un paciente, en el tercer da de su ingreso por una trombosis ve-
nosa profunda, estando anticoagulado con heparina, presenta
Hematologa 1 19
" Demora en alcanzar efecto y desaparicin del mismo tras sus-
pensin (72-96 h). Por ello, ante trombosis agudas, se adminis-
tra heparina y luego ACO.
" Mltiples interacciones medicamentosas: rifampicina inductor
de su metabolismo, ..l.-concentracin.
" Efecto secundario ms frecuente: hemorragia, necrosis cutnea,
malformaciones fetales.
" Antdoto: vitamina K y plasma.
" AAS: inhibe la COX plaquetaria irreversible durante el tiempo de
vida plaquetario (1 O das).
dolor lumbar y sudoracin profusa. En la exploracin presenta
signos de mala perfusin perifrica, palidez, TA 90/60 (previa
140/80), 120 lpm, auscultacin cardaca y pulmonar normal, ab-
domen blando, sin ningn signo de irritacin peritoneal y tacto
rectal con heces de color normal. Aspirado de sonda nasogstrica
de caractersticas normales. Hto 29% (previo 45%), Hb 10,5 g/di
(previa 15 g), tiempo de cefalina 3 veces superior al valor basal.
Tras ser transfundido, el paciente recupera las cifras de TA y me-
jora su cuadro de hipoperfusin. Qu exploracin se realizara
para establecer la causa del deterioro del paciente?
1) Gammagrafa pulmonar.
2) Endoscopia digestiva alta.
3) Radiografa simple de abdomen en bipedestacin.
4) TC abdominal.
RC: 4

Trasplante de progenitores
hemopoyticos (TPH)
ORIENTACIN Tema del que interesa entender
los aspectos bsicos y conocer
ENARM las principales complicaciones.
20.1. Tipos de trasplantes
Singnico: el donante y el receptor son genticamente idnticos
(gemelos idnticos).
Alognico: el donante y el receptor son genticamente diferentes,
aunque HLA compatibles (donantes fam il iares o no emparentados).
Autlogo: del propio paciente.
20.2. Seleccin de pacientes
En general, no se trasplanta a personas de ms de 65 aos, por presen-
tar mayor incidencia y gravedad de toxicidad en autotrasplante y ala-
trasplante y enfermedad injerto contra husped en los TPH alogn icos.
La edad se puede amplia r hasta 70 aos, en casos seleccionados de
t rasp lante autlogo de progen itores hemopoyticos de sang re perif-
rica en pacientes sin comorbilidades importantes y enfermedades de
alto riesgo.
Tipos de enfermedades
Genticas
lnmunodeficienciascongnitas,granu lomatosiscrn ica,sn dro-
me de Ched iak-H igashi.
Enfermedades del hemate: talasem ia mayor, drepanocitosis.
Insuficiencias medulares congnitas: anem ia aplsica congnita
o anemia de Fanconi, sndrome de Blackfan-Diamond o eritro-
blastopenia congn ita, snd rome de Kostmann o ag ranulocito-
sis congnit a.
Enfermedades metabl icas de depsito.
El trasplante en estos casos debe ser alognico.
Anemia aplsica adquirida. Debe hacerse alotrasplante.
Hematologia_
Enfermedades malignas. Leucemias mieloides y linfoides, li nfomas
no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin, mieloma m ltiple, sn-
dromes mielodisplsicos y algunos snd romes mieloproliferativos
como mielofibrosis. El trasplante puede ser alognico o autlogo.
Tumores slidos de la edad peditrica y adolescencia como tu-
mores germinales, neuroblastoma, medu loblastoma, sa rcoma de
Ewing y Tumor de Wi lms. En estos casos se rea liza TPH autlogo.
20.3. Seleccin de donantes
Personas histocompatibles con el paciente segn el sistema HLA; no es
necesaria la compatibilidad eritrocitaria.
Dentro de una fami lia, pueden existir cuatro haplotipos (conjunto de
genes del cromosoma 6 que cod ifican antgenos del sistema HLA), dos
procedentes de l padre y dos de la madre, po r lo que, para un pacien-
te dado, cada herma no t iene una posibilidad entre cuatro de ser HLA
id nt ico.
La tipificacin se realiza a nivel molecu lar para 6 Ag en cada haplotipo,
los tres de clase 1 (A, By C) y los ms polimrficos de la clase 11 (DR, DQ y
DP), de forma que para que un donante sea idntico, debe compartir los
doce alelos.
Se pueden aceptar donantes no idnticos si las diferencias se limita n a
uno o dos loci, aunque estas diferencias aumentan el riesgo de enferme-
dad inj erto contra huesped.
20.4. Preparacin del paciente
Excepto en algunos casos de inmunodeficiencia congnita grave, es pre-
ciso real izar un tratamiento de acondicionam iento inmunosupresor para
evitar el rechazo del trasplante por pa rte del sistema inmun itario del re-
ceptor.
Estos regmenes de acondicionam iento pueden ser:
Mieloablat ivos. Eliminan las clulas hemopoyticas del paciente y crean
un espacio medular para los nuevos PH. Son ms intensos y txicos.

No mieloablativos o de intensidad reducida. Se admin istran in m u-
nosupresores potentes y se produce una sustitucin progresiva de las
clulas del receptor por las del donante. Se utilizan por su menor toxi-
cidad en pacientes por encima de los 50 aos o con comorbilidades.
En los tratamientos de acondicionamiento m ieloablativos se utilizan fr-
macos como el busu lfan, la ciclofosfamida y el melfaln en m ielomas, y la
irrad iacin corporal tota l.
Los regmenes no mieloablativos se basan entre otros frmacos en el uso
de fludarabina.
Tras el acondicionam iento inmunosupresor, se rea liza la infusin intra-
venosa de los progen itores hemopoyticos de l donante, necesitndose
entre 2 y 4 semanas para que estos com iencen a funcionar adecuada-
mente; este tiempo puede reducirse con el uso de factores de crecimien-
to granulocitario.
Asimismo, se aconseja irradiar las transfusiones sanguneas que el re-
ceptor recibe para evitar el riesgo de en ferm edad injerto contra hues-
ped postransfusiona l por prendimiento de los li nfocitos incluidos en la
transfusin en el paciente inmunodeprim ido. Se debe irradiar la sangre y
concentrados plaquetarios desde antes del TPH (norma lmente el ltimo
mes) y posteriormente durante un periodo prolongado. En trasplante au-
tlogo puede ser de seis meses a un ao. En trasplante alognico se debe
mantener mientras exista tratamiento inmunosupresor; despus no hay
consenso y en ocasiones se mantiene indefinidamente.
Hematologa 1 20
circunstanc ias como la incidencia de enferm edad injerto contra husped
producen aumento del riesgo fundamentalmente de infecciones fngicas.
En general se realiza quimioprofilaxis:
Antibacteriana con antibiticos absorbibles, fundamentalmente
quinolonas, durante todo el periodo de neutropenia.
Ant ifngica: frente a Candida y Aspergillus, fundamentalmente con azo-
les, fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol. Se debe realizar
durante todo el periodo de neutropenia y al menos dos meses postras-
plante en alo-TPH. Se debe prolongar en el tiempo en aquellos casos
de alo-TPH con alto riesgo de enfermedad injerto contra husped y en
todos mientras esta complicacin est activa, ya que aumenta grave-
mente el riego de infeccin fng ica por Aspergillus y otros filamentosos.
Antiviral con aciclovir. Frente a reactivaciones de vi ru s herpes. Al me-
nos un mes postrasplante.
Frente a Pneumocystis. Con cotrimoxazol o pentamidina. Se realiza
de forma muy prolongada en alo-TPH, y nunca se debe suspender
m ientras exista tratamiento inmunosupresor o EICH activo.
Sndrome de hemorragia EICH crnica
alveolar difusa (txica) Ojo seco
Insuficiencia heptica
Exantema/ cambios
esclerodermiformes
Afectacin pulmonar
Neumona
porCMV

Se deben realizar transfusiones de plaquetas para mantener una cifra su-

perior a 20.000/ mm 3 y de hemates para mantener el hematocrito por Enfermedad
venooclusiva
encima del 25%. Las transfusiones de gra nulocitos estn en desuso ac- heptica
tualmente por su elevada complicacin. Se podra n utilizar potencial-
mente slo en casos de infecciones refract arias a trat am iento antibitico
en pacientes neutropnicos graves.
Recidiva tumoral

20.5. Complicaciones !Figura 43l

Fallo o rechazo del injerto

Se produce fundamentalmente en la aplasia e insuficiencias medulares EICH aguda

congnitas, probablemente por alteraciones del m icroambiente medular.
Otras posibles ca usas son defectos o escasez de clulas pluripotenciales
infundidas, infiltracin medular por la enfermedad de base, etctera.
Infecciones
Vase la Seccin de Enfermedades infecciosas.
Hay q ue recordar que, en trm inos generales, en el autotrasplante la
reconstitucin inmunitaria es muy rpida por la no necesidad de inmu-
nosupresores, y su principa l factor de riesgo infeccioso es el periodo de
neutropenia precoz hasta el prendimiento.
En el traspla nte alognico, por el contrario, es necesario mantener un tra-
tamiento inmunosupresor y la reconstitucin inm un itaria es mucho ms
lenta, por lo que los pacientes estn sometidos adems a un alto riesgo in-
feccioso derivado de una inmunosupresin celula r grave prolongada. Otras
Alteracin
de funcin heptica
Diarrea
Exantema
Figura 43. Complica cion es d el trasplante de mdula sea
Otros datos a tener en cuenta es que la reactivacin CMV se sigue de
manera estrecha realizando determinaciones de an ti genemia pa ra tratar
las positividades de forma precoz con ganciclovi r o foscarnet. Hay que re-
cardar que el viru s Epstein-Barr produce linfoprolife rativos postrasplante.
Enfermedad venooclusiva heptica
Tambin llamada sndrome de obstruccin sinusoidal heptico.
Se produce por toxicidad heptica debida a la qui m ioterapia (sobre todo,
la ciclofosfamida y el busulfn) y a la irrad iacin empleadas en el acond i-
cionamiento pretrasplante.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.8 edicin

Periodo postrasplante
Grmenes ms frecuentes
causas inmunodeficiencia

Infecciones Periodo precoz. Relacionado con neutropenia Grampositivos S. aureus, estreptococo coagulasa negativo
bacterianas grave, alteracin de las barreras por mucositis S. viridans
y catteres Enterococo

Gramnegativos E. coli
P aeruginosa
Klebsiella

Periodo tardo. Primeros 2 aos Encapsulados Neumococo

Hipoesplenia, dficit humoral leve H. influenzae

Infecciones Periodo precoz. Riesgo relacionado con Levaduras Candida

fngicas neutropenia prolongada y uso de antibiticos
Hongos filamentosos Aspergillus (el ms frecuente)
Periodo tardo. Riesgo por inmunosupresin
celular y humoral, enfermedad injerto contra Otros: Fusarium,
husped Scedosporium, Mucor

Infecciones virales lnmunosupresin ce lular grave Herpes virus CMV, HS, WZ, HHV6
Virus Epstein-Barr (implicado en sndromes
linfoproliferativos postrasplante)

Virus respiratorios Virus respiratorio sincitial, Influenza y Parainfluenza

Otros Relacionados con inmunosupresin Pneumocystis jiroveci, tuberculosis, toxoplasmosis,

celular+humoral Nocardia, Listeria, Legionella

Tabla 35. Grmenes ms frecuentemente implicados segn el periodo postrasplante

Se caracteriza por la aparicin de ictericia e hiperbilirrubinemia > 2 mg/dl, roides y ciclosporina. Otras opciones son micofenolato, sirolimus, ta lido-
aumento de peso, hepatomegalia dolorosa y ascit is. Es una comp licacin m ida, tacrolimus.
con frecuencia grave y se trata con defibrotida.
Recurrencia de la leucemia
Enfermedad injerto contra husped
Es ms frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de enfer-
{EICH) aguda
medad injerto contra husped, lo que habla a favor de un efecto antileu-
cm ico del injerto en trasp lante alognico en trasplante alognico.
Se produce por accin de linfocitos T del injerto contra tejidos del re-
ceptor en el trasplante alognico. Se man ifiest a inicialmente por afeccin
cutnea (rash) y luego intestinal (d iarrea) y heptica. 20.6. Fuentes de progenitores
Los medicamentos utilizados frente a esta comp licacin deben ser inmu-
hemopoyticos
nosupresores y entre ellos destacan:
Profilaxis de EICH: los ms utilizados son metotrexato y ciclospo-
rina. Otras opciones son gammaglobulina antitimoctica y tacro- Mdula sea
limu s.
Tratamiento del EICH agudo: el tratamiento se basa fundamental- La extraccin de medula sea del donante se realiza, bajo anestesia ge-
mente en el uso de esteroides. Otras opciones en refractariedad son neral, mediante mltiples aspirados de mdula de cresta ilaca, hasta una
el micofenolato, la gammag lobu lina antitimoctica y tratamientos en cantidad de 0,5 a 1 litro.
investigacin como los anticuerpos monoclonales, anti-TNF, la foto-
fresis extracorprea y las c lulas mesenquimales. Sangre perifrica

Esta complicac in se observa aproximadamente en la mitad de los casos.
La deplecin de linfocitos T del injerto disminuye la frecuencia y grave-
dad de la EICH, sin embargo, aumenta el riesgo de recada (por la falta del
efecto injerto contra leucemia) y de fallo de injerto y produce un empeo-
ramiento de la reconstitucin inmunitaria postrasplante.
Tiene una mayor ve locidad de prendimiento del injerto y mayor frecuen-
cia de EICH crnica. Con la utilizacin de QT y/o factores de crecimiento
se consiguen movi lizar precursores hemopoyticos (clulas CD 34) de la
mdula sea a la sangre perifrica, que pueden criopreservarse durante
aos tras su extraccin. Es la modalidad ms frecuentemente real izada de
trasplante de progenitores hemopoyticos.

Enfermedad injerto contra husped crnica Cordn umbilical

Aparece en la cuarta parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca, es- Su principal aplicacin es para pacientes que precisan trasplante alogni-
fago, intestino, hgado y pulmn, con alteraciones histolgicas similares co y no tienen donantes familiares. Presenta menor incidencia de enfer-
a las conjuntivopatas. En su tratamiento se uti lizan en primera lnea este- medad injerto contra husped.

20 Trasplante de progenitores
hemopoyeticos (TPH)
 Hematologa 1 20
20.7. Uso clnico Eritropoyetina
de factores de crecimiento Anem ia de la insuficiencia rena l.
hemopoyticos Anemia del cncer.
Anemia por QT
SMD.
G-CSF Para dismi nuir necesidad transfusional (ciruga, pacientes en UCI, en-
fermedades crn icas .. .).
(factores de crecimiento
granulocitario) Factores trombopoyticos

Movilizaci n de clulas mad re de mdul a sea a sa ng re perif- Actua lmente inicindose su uso en la prctica clnica . Slo aprobados en
ri ca. purpura trombocitopnica idioptica.
Neutropen ia post-QT y otras (neutropen ia cclica, sndrome de Kost-
ma nn, SMD). Experimentalmente en sn dromes mielod ispls icos, rec uperacin de
SIDA. t rom bopenias post-QT o en TPH.

" La principal complicacin de TPH alognico es la enfermedad

Ideas clave ~ injerto contra husped (afectacin de piel, mucosas, intestino,
" Se realiza trasplante alognico en aplasia y enfermedades ge-
nticas hereditarias (talasemia mayor, drepanocitosis grave ... ).
" Preferiblemente alognico en leucemias por efecto injerto con-
tra leucemia.
" Preferiblemente autlogo en linfomas y mieloma por menores
complicaciones.
hgado y pulmn) .
" Existen otras fuentes de precursores hematopoyticos al mar-
gen de la mdula sea, como clulas de cordn umbilical y ais-
ladas de sang re perifrica.
" Hay que record ar el uso clnico de factores de crecimiento he-
mopoyticos: G-CSF (uso en neutropenias). EPO (anemia secun-
da ria a insuficiencia renal, quimioterapia, cncer... ).

aumento de t ransam inasas discreto, con elevacin importante

Casos clnicos de la bilirrubina. Cul es el diagnstico ms probable?

Nio de 8 aos, diagnosticado de leucemia mieloblstica aguda, 1) Enfermedad injerto contra husped aguda.
sometido a trasplante alognico de una hermana HLA idntica, 2) Enfermedad venooclusiva heptica.
tras acondicionamiento con ciclofosfamida e irradiacin corpo- 3) Enfermedad por citomegalovirus.
ral total. El da + 26 postrasplante comienza con diarreas acuosas 4) Enfermedad injerto contra husped crni ca.
frecuentes acompaadas de dolor abdominal, presenta un erite-
ma en palmas, antebrazos y trax, y en la analtica se detecta un RC: 1

Transfusin sangune a
Tema secundario. Lo ms
til es entender que la
transfusin de hemates
se basa, sobre todo, en la
clnica del paciente y que la
complicacin postransfusional
aguda grave hemoltica es por
incompatibilidad ABO.
21.1. Grupos sanguneos
Aunque se conocen ms de 400 Ag eritrocitarios, los ms importantes
corresponden a los sistemas ABO y Rh.
Sistema ABo
Los Ag del sistema ABO se encuentran no slo en la membrana de los
hemates, sino tambin de leucocitos y plaquetas, aunque en menor can-
tidad, y en clulas epitelia les y endotelia les.
Los genes A, B y O se encuentran en el cromosoma 9. Los dos pri-
meros producen enzimas que aaden azcares a una sustancia pre-
sente en la membrana de todos los hemates (sustancia H), que as
se transforma en el Ag A o B. El gen O no ocasiona ningn enzima,
por lo que en personas de grupo O pe rma nece el Ag H como ta l en
la membrana.
Las personas con el llamado fenotipo Bombay carecen de sustancia H en
los hemates y, por tanto, tienen Ac natura les anti-A, anti-B y anti-H, que
reaccionan contra los hemates de personas tanto de grupo A, B como O,
todas aquellas que no tengan tambin fenotipo Bombay.
Sistema Rh
Es el segundo en importancia y, aunque se han descrito ms de 40 Ag
asociados al sistema, el ms importante es el D, que es posit ivo en el 85%
de las personas (Rh +),y negativo en el 15% (Rh -). Los genes del sistema
se encuentran en el cromosoma l . Los Ac anti-Rh son Ac inmunitarios (no
son naturales, sino que se forman tras estmulo antignico, como un em-
. ---- JtematnJogfa _
barazo o transfusin). Suelen ser lgG, no activan complemento y producen,
por tanto, hemlisis extravascular. Cruzan la barrera placentaria y pueden
producir enfermedad hemoltica neo natal.
21.2. Transfusiones sanguneas
Se deben transfund ir hemates de l m ismo grupo ABO del receptor y,
si esto no es posib le, hemates contra los que el plasma del receptor
no tenga Ac. Para asegurar la compatibi lidad, se realizan pruebas cru-
zadas pretransfusionales, que mezclan in vitro hemates del donante
con suero de l receptor. Las pe rsonas de grupo O, al carecer de Ag A
y B, son donantes "universales", y los de grupo AB, receptores "univer-
sales".
Sangre completa
Una un idad contiene 450 m i de sangre. Poco usada en la actua lidad, pue-
de esta r ind icada en exangu inotransfusiones y en la anem ia hemorrgica
aguda grave, aunque habitualmente en este contexto se uti lizan concen-
trados de hemates y expansores de volem ia.
Concentrados de hemates
Dado que la adaptacin de los pacientes a la anemia vara en funci n de
la edad, la rapidez de la aparicin de la anemia y la coexistencia de otras
patologas, es preferible va lorar la transfusin en funcin de la clnica ms
que del va lor de la hemog lobina.
En genera l, el nivel de hemoglobina por debajo del que se considera ne-
cesario transfundir es 7 g/dl, o siempre que haya clnica anmica grave
como insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardaca, disminucin del
nivel de consciencia, etc.
Algunos pacientes especiales como aquellos con cardiopata de base o
insuficiencia respiratoria crn ica pueden precisar transfusin para mante-
ner la hemog lobina en 1O g/di.
Situaciones especiales en las que la transfusin no est indicada salvo
que aparezcan niveles extremos de hemog lobina o clnica anmica muy
grave son la anem ia mega loblstica y la anem ia hemoltica.

Cada conce ntrado de hemates increme nta la hemog lobina en 1 g/di y el
hematocrito en un 3%.
Leucocitos
Rara vez se em plea n transfusiones de granu loc itos en pac ien tes neu-
tropnicos graves con in fecc iones graves sin respuesta a antimicrobia-
nos.
La infusin de linfocitos del donante (ILD) se emp lea en pacientes leuc-
micos con reca da t ras t rasplante alognico d e progen itores hematopo-
yticos por su efecto injerto contra leucemia . Tam bin se han em pleado
li nfocitos NK sensibil izados pa ra neoplasias slidas como el melanoma y
el ca rcinoma ren al como inm unotera pia .
Plaquetas
Se utiliza n con fin alidad teraputica en hemorrag ias graves por trombo-
citopenias o t rombocitopatas, y con intencin profil ctica en tromboci-
topen ias centrales graves (por debajo de 1o X 109 plaquetas/!). En general
no esta ind icad a la transfusin de p laquetas en t rombocitopenias perif-
ricas de origen inm un ita rio (PTI y PTI).
La dosis habitua l es de 1 U por cada 1O kg peso del receptor.
Plasma
Fundamentalmente se uti liza pa ra tratam ien to o profilaxis de hemorra-
gias en situaciones como la CID, exceso de anticoagulacin oral o hepa-
topatas graves, y como re posicin en recambios p lasmticos en la p r-
pura trom bocitopnica trom btica (PTI).
Concentrados de factores de coagulacin
Procedentes del plasma o recombi nantes, los hay de fibringeno, factor
VIl, VII I, IX, XI, an titrombina, protena C plasm ingeno. Pa ra el tratamiento
de las hemofi lias se emplean sobre t odo concentrados de factor VI II o IX
recomb ina nte y, si hay in hi bidor p lasmti co de el los, factor Vil recomb i-
nante.
lnmunoglobulinas inespecficas
Como accin sustitu ti va en inmunodefi ciencias h umora les congn i-
tas o adq uiridas (por ej empl o, en LLC d o nd e aunque no est clara-
mente establecida su indicacion si es de uso ge nera l en la p rctica
clnica) .
Como accin inmunomoduladora en enfe rm edades autoin mu nita rias
como la prpura trombocitopnica idiop ti ca (PTI). El mecan ismo de ac-
cin no es completa m ente conocido, pero incluye efectos como el blo-
queo de receptores Fe de los macrfagos, la dism in ucin de sntesis de
anticuerpos, incremento de linfocitos T supresores y accin de Ac anti-
idiotipo.
21 .3. Complicaciones
transfu sionales
La causa ms frecuen te de com plicaciones es el error tra nsfusiona l.
Hemato loga 1 21
Siempre que haya una reacc in t ransfusi onal, debe dete nerse la trans-
fusin de fo rm a inmed iat a, mantener la va para expa ndir la volemia y
revisar si hay errores en la sang re admin istrada.
Se debe enviar al laboratorio sangre del paciente para rea lizar la prueba de
Coombs y reco mprobacin de gru po sangu neo de paciente y muestra.
Complicaciones agudas
Reaccin hemoltica aguda
La ms grave es la incompa tibilid ad ABO. Cursa con fi ebre, escalofros,
lumbalgia, hemlisis intravascular con hemoglobi nuria, hipotensin, fra-
caso rena l agudo y CID.
Se trata con hidratacin, aumento de volemia, alcali nizacin urinaria para
evitar la precipitacin de la hem oglobina en los t bulos renales y, en su
caso, med ica mentos presores y manejo de la CID.
Reaccin febril no hemoltica
Cursa con fi eb re y esca lofros, y es la com pl icacin t ransfusio nal ms
frec uente. Es moti vada por sensibilizaci n de l paciente a ant genos
leucocita ri os o pl aqu et ari os o existe nci a de citocin as en la mu estra
t ransfu ndi da .
Reaccin alrgica
En fo rma de prurito, urtica ri a, broncospasmo o incluso reaccin anafi lc-
ti ca. Se produce por alerg ia a prot enas del p lasma.
Ocu rre fu ndamentalmente en pacientes con defi ciencia de lgAy Ac-an ti-lgA.
Lesin pulmonar
Es la causa ms frecuente de mortalidad secundaria a tra nsfusin y es
motivada por Ac, generalmente del donante, antigranu locita ri os que
ocas iona n ac mulo leucocita ri o con degranu laci n y li beracin de citoci-
nas en la circulacin pulmonar que produce au mento de permeabilidad
vascular y ede ma p ulmonar.
Infecciones agudas por bacteriemia
por sobrecrecimiento bacteriano
en las unidades sanguneas
Complicaciones retardadas
Reaccin hemoltica retardada
Por incompatibilidad Rh o de otros antgenos eritrocita rios menores como
el Kel l en pacientes in mun izados que desarrollan respuesta inmu nitaria se-
cunda ria tras la transfusin. La hemlisis suele extravascular y leve.
Enfermedad injerto contra husped
postransfusional
Por transfusin en las un idades de linfocitos T del donante que pueden
prender en pacientes in mu nodeprim idos. No tie ne tra tam iento efi caz y,
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. a edicin
para su prevencin, se rea liza irrad iacin gamma de las un idades trans-
fundidas.
Est indicada la irradiacin de los componentes sanguneos celulares en
los pacientes con inmunosupresin celu larT extrema:
Trasplante autlogo y alognico de progenitores hemopoyticos.
Neonatos pretrmino o con bajo peso. Exanguinotransfusiones y
transfusiones intratero.
Pacientes sometidos a tratam ientos con alto efecto inmunosupresor
T como fludarabina (tratamiento LLC), gammag lobu li na antitimocti-
ca, etc. Esta ltima ind icacin es ms discutida.
Pacientes con linfoma de Hodgkin.
Ideas clave J!!S
" Se debe transfundir aquel prod ucto que precise el paciente
(hemates, plaquetas, plasma o sus componentes), casi nun-
ca sangre completa.
" La necesidad transfus ional depende, en las anemias, ms de
la situacin cln ica que del valor de hemoglobina del hemo-
grama.
" En transf usiones de hemates, hay que utilizar hemates del
mismo grupo sa nguneo del receptor, o al menos, que el re-
Casos clnicos .
Una mujer de 68 aos, sin aparentes factores de riesgo cardio-
vascular, ingresa en la Unidad Coronaria del Hospital por un cua-
dro agudo de cardiopata isqumica. En la analtica realizada a
su llegada, se objetiva una anemia (Hb 8 g/dl) previamente no
conocida. En este caso, la actitud ms adecuada con respecto a
la anemia es:
Case Study .
A 35-year-old woman was admitted to hospital because of con-
fusion and right-sided weakness involving the tace and limbs. On
examination, the temperature was 38.2C and the patient's men-
tal status alternated between somnolent and agitated. Computed
tomography of the head was normal. Laboratory data: hematocrit
20%, hemoglobin 6.8 g/dl, reticulocytes 18%, white-cell count
10,200/ mm 3 (neutrophils 85%, lymphocytes 11%, monocytes 4%),
platelet count 18,000/mm3 Smear description: anisocytosis, schis-
21 Transfusin sangunea
Enfermedades infecciosas
Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, protozoos (paludismo, babesio-
sis, enfermedad de Chagas y sfilis se pueden transmitir por va transfu-
sional), virus (hepatitis By C, retrovirus como VIH, parvovirus, CMV, EBV)
y priones.
Hemosiderosis
Por acmu lo de hierro en pacientes con transfusiones mltiples de forma
crn ica. Se trata con quelantes del hierro como desferroxiamina (subcu-
tnea) o deferasirox (oral).
ceptor no tenga anticuerpos contra los hemates transfun-
didos (los del grupo ABO son naturales, los de Rh precisan
contacto previo con el antgeno).
" La reaccin hemoltica aguda postransfusional grave es mo-
t ivada por incompatib ilidad ABO.
" La fiebre es la complicacin postransfusional ms frecuente.
" La lesin pulmonar es la causa ms frecuente de morta lidad
secundaria a transfusin.
1) Actitud expectante, ya que slo se debe transfundir la anemia
sintomtica.
2) Transfundir hemates.
3) Transfundir sangre total.
4) Instaurar tratamiento con eritropoyetina.
RC: 2
tocytes. Haptoglobin 5 mg/dL, lactate dehydrogenase 1,550 u/L,
creatinine 1.8 mg/dl, activated partial-thromboplastin time 25 sec,
prothrombin time 12 sec. Which of the following procedures and
medications is the treatment of choice?
1) Glucocorticoids.
2) Platelet transfusion and glucocorticoids.
3) Plasma exchange and glucocorticoids.
4) Gamma globulin and glucocorticoids.
Correct answer: 3
 ' _ _ _ _____
_H_ematolog____

Recomm ended reading 1

A patient diagnosed with HIV infection is under study due to cervical

and axillary adenopath ies and a recent weight loss. The examination
al so shows splenomegaly.ln view of the fact that the microbiological re-
su lts are negative, a cervical adenopathy is biopsied, and the image the-
reof is shown. This result is compatible with the diagnosis of [Figure 1a]:

1. Hodgkin's lymphoma.
2. Non-Burkitt's lymphoblastic lymphoma.
3. Mantle-celllymphoma.
4. Body-cavity lymphoma.
S. Burkitt-type lymphoblastic lymphoma.
Figure la.
Given the hypercell ulari ty that appea rs in t his image, we indicate what
yo u should pay attention to w ith arrows. In this way, t he difficulty of this The dat a included in the question highlight t he fact that the patient
question greatly decreases. suffers from HIV. HIV infection is a risk factor for severa! neoplasias,
many of wh ich w ill be lymphomas. Norma lly, t hey wi ll high-grade B-
What the arrows show are Reed -Sternberg cells. Hodgkin's lymphoma is ce ll lymphomas, such as immunoblastic, Burkitt's or primary ce rebra l
defined precisely by the presence of such cells, although you shou ld bear lymphomas. lt also increases the risk of Hodgkin's disease. Given the
in mind that they are not pathognomonic for t his d isease (occasionally, complexity and the large number of histopathologica l images that
they may even be observed in certai n vira l infections, as, sometimes, in lymphomas can produce, attempting to cover them all would not be
the case of infectious mononucleosis). cost -effective.

As shown in this image, they are large cells, w ith abundant cytoplasm lt is worth remembering the image of the Reed-Stern berg cell (Hodgkin's
and a bilobulated nucleus. lnside the nucleus, a large nucleolus may be disease) and of Burkitt's lymphoma cell: the typica l "starry sky" image
perfectly seen, which is stained intensely blue with the Giemsa stain. The shown below. Note that, in Burkitt's lymphoma, the ce lis have a very small
correct answer is no. l. size, with a nucleus that is proportiona lly larger than the cytoplasm .

Figure lb. Hodkin's disease: Reed-Sternberg cell Figure 1c. Burkitt's lymphoma: "Starry sky" image

Fuente: Garca Macarrn J. Casos clnicos en imgenes. Madrid. CTO Editorial, 2012.
 Recommended reading 2

In view of the image of this peripheral blood smear as the only fact,
all the following complementary tests would be indicated, EXCEPT for
[Figure 2a]:

1. Erythrocyte osmotic fragility test.

2. Coombs' test.
3. Antinuclear antibody test.
4. Serum LDH.
5. Ha m test.

In th is smear, we find two types of morphologica lly anoma lous erythro-

cytes: spherocytes and stomatocytes. The most-colourful, smaller-volume
erythrocytes are spherocytes. Remember that spherocytes have a lower
average corpuscular volume than a normal erythrocyte; for this reason,
haemoglobin w ill be more concentrated, since the quantity is simi lar but
is stored in a smaller volu me. Figure 2a.

As rega rd s stomatocytes, they are

erythrocytes w ith a concave surface Crneo en cepillo Esplenomegalia
Hiperplasia malar
anda convex surface, such that a centra l [facies asitica)
depression is formed which is rem inis-
cent of a fish mouth. Their appeara nce Hemates
may be dueto very different ca uses. For t
Hiperplasia sea
[con el defecto, pero funcionantes)

more information on stoma tocytes, re-

fer to Case no. 1 of th is section of Hae-
matology.

Spherocytes may appear w ithin th e En condiciones desfavorables

se manifiesta la hemlisis
context of a hereditary disease (hered i-
tary spherocytosis) or w it hin the context
of many other di sea ses. We should espe-
cially consider haemolytic anaemias of
immune origin. Other situations where
we may also find them are extensively Eritropoyetina
burnt patients, hypophosphatemia,
so me cases of hypersplenism and sepsis
by Clostridium welchii. However, these
are more or less exceptional situations;
for this reason, we should focus on t he Ictericia
two most probable ones: hereditary Anemia
spherocytosis and autoimmune haemo- Crisis hemolticas
lytic anaemias. Figura 2b. Physiopathology of spherocytosis.
_H_ematolng_
Recommended reading 2
Sangre del paciente Suero de Coombs
Ac. anti-FC de lgG
Ac. anti-Ag de hemate
Figure 2c. Direct Coombs' test.
The haemolytic osmotic frag ility test (answer no. 1) would be used when
considering hereditary spherocytosis. In this disease, erythrocytes have an
increased permeability to sodium and wate r. The test involves placing the
erythrocytes in a hypoosmolar medium. Haemoloysis takes place earlier
than in a person w ithout spherocytosis, because, since they are more per-
meable than normal, the erythrocytes more easily allow for the entry of
water and sod ium.
Coombs'test (answer no. 2) would be useful to study a potential autoim-
mune haemolytic anaemia. This test may detect immunoglobulins or
complement on t he surface of t he erythrocyte (d irect Coombs) or anti-
bod ies circulating in the plasma (ind irect Coombs). As mentioned above,
haemolytic anaem ias of immune origin may produce spherocytes, for
which reason Coombs'test would make sense.
Fuente: Garca Macarrn J Casos clnicos en imgenes. Madrid. CTO Editorial, 201 2.
Separacin de anticuerpos Identificacin de anHcuerpos
Ac. en el paciente Ac. del paciente
Hemates conocidos
Figure 2d. lnd irect Coombs'test.
As regards answer no. 4, the serum LDH would be high in haemolytic
anaemias. Antinuclea r antibodies (answer no. 3) cou ld guide us towards
a possible cause of autoimmune haemolytic anaem ia (for example, they
may be found in lupus).
The test that would be out of place is answer no. 5. The Ha m test, or acid
haemolysis test, is aimed at studying paroxysmal nocturnal haemog-
lobinuria (PNH). This disease may cause a haemolytic anaemia, but it
is not of immunological origin . The smear presented to us would not be
suggestive of PNH and, consequently, there would be no rea son to inves-
t igate in this direction. Remember tha t currently there is a better diagnos-
tic method than the Ha m test, which is the determ ination of CDSS and
CD59 by means of flow cytometry, since these proteins are absent from
the erythrocyte membrane.
 Hematologa

Recommended reading 3

A 55-year-old patient visits the physician due to weakness that has

been evolving for severa! weeks and non-specific abdominal dis-
comfort. The examination shows cervical, axillary and inguinal ade-
nopathies and the CT shows large retroperitoneal adenopathies. The
biopsy of an adenopathy is shown in the image. The pathologist diag-
nosed a lymphoma, and you must determine the type. lt is likely that
the following studies performed by the pathologist were positive EX-
CEPT for [Figure 3a]:

1. CD20.
2. CD15 .
3. CDlO.
4. t(14;18). Figure 3a.
5. Bcl-2.
The tendency to cl uster in follicles is quite similar to the behaviou r of the be-
Alt hough appa rent ly d iffic ult, th is is in fact a q uestio n w it hin you r reach, nign cells wherefrom the tumou r arises, B-lymphocytes. For this reason, the
even a sim ple one. The correct answer may be g uessed even w ithout cel ls re-circulate between different organs in the lymphatic system and the
looking at the histolog ica l image. We w ill analyse it later, but, w henever bone marrow, and t his facilitates that the lymphoma is disseminated at the
yo u ca n, yo u must use t his reso urce. time of diagnosis. However, since these ce lls behave in a manner similar to
mature B-lymphocytes (with a certain degree of d ifferentiation), the re-dup li-
lt was eno ugh to not ice a co uple of deta ils: cation rate is slow, and t he behaviour is not very aggressive. Due to t he scarci-
ty of mitosis, the lymp homa provides a quite prolonged life expectancy, and
When there is translocation t(14;18), Bcl-2 is overexpressed. Since the the patient m ay even die dueto another cause as the years pass (approxima-
q uesti on asks w hich optio n wo uld NOT have been positive, we know that tely 75% of patients are still alive aher 5 years). However, it is also less sensitive
fo ur have been posit ive. And if these two optio ns, 4 and S, are positive, to chemotherapy, for which reason complete remission is difficult to achieve.
they wo uld be so simu ltaneously. Th erefore, t hese are not t he answers
t hat we are looking fo r, but we know t hat t he patient DOES have th em .. Fuente: Ga rca Macarrn J. Casos clnicos en imgenes Mad rid. CTO Edi-
And, co nsequently, we alrea dy kn ow th e d iag nos is: a fo llicular lymphom a. torial, 2012.

Since fo llicular lymphoma is a B-cell lym phoma, answers nos. 1 and 3

shou ld also be present. CDl O and CD20 are B-cell markers.

The answer t hat is leh "hanging" is no. 2, CD 15, w hich appears in anoth er
type of haematologica l neopl asias (t ypica lly, in Hodgkin's d isease).

What is sh own in t he image is th e typi ca l appea rance of follicular lym-

phoma. In t his neoplasia, the ma ligna nt ce lls (B-cells) are clustered to
form aggregates t he morpho logy w hereof is remi niscent of lym phoid
fo ll icles. These foll icles are surro unded by non-malignant ce lls, w hich for
the most part wou ld be T-lymphocytes.

Follicular lym phoma is a ty pi ca l representative of indolent lymphoma. Figure 3b. Fo ll icular lymphoma
 Hematologa 1 Bibliografa

Bibliografa
Hematologa

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