Вы находитесь на странице: 1из 8

Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011 Efectos neurotxicos de metales pesados (cadmio, plomo, arsnico y talio)

Arch Neurocien (Mex)


Vol. 16, No. 3: 140-147; 2011 Artculo de revisin
INNN, 2011

Efectos neurotxicos de metales pesados (cadmio,


plomo, arsnico y talio)
Concepcin Nava-Ruz, Marisela Mndez-Armenta

RESUMEN

A pesar de los esfuerzos y avances cientficos la exposicin de los humanos a metales txicos continua, estos constituyen
un riesgo para la salud pblica principalmente en pases en vas de desarrollo. El plomo, cadmio y talio son metales que se
encuentran en el aire y agua como contaminantes ambientales y se asocian con mltiples efectos adversos en la salud;
siendo varios los rganos y sistemas que se ven afectados por los metales tales como: rin, pulmn, hgado sistema
gastrointestinal y hematopoytico, pero principalmente el sistema nervioso central y perifrico. La severidad y el dao de
estos metales dependen del tiempo, nivel de exposicin, susceptibilidad de la persona y adems de la ruta por la cual el
metal sea absorbido. Una variedad de mecanismos han sido atribuidos a la toxicidad de los metales pesados, pero con
frecuencia estn relacionados con la generacin de radicales libres y disminucin en el funcionamiento de enzimas
antioxidantes ocasionando un incremento en el estrs oxidativo celular. Esta revisin pretende establecer algunos de los
posibles mecanismos celulares por medio de los cuales los metales son capaces de inducir neurotoxicidad.

Palabras clave: neurotoxicidad, metales pesados, sistema nervioso central y perifrico, txico.

Neurotoxic effects of heavy metals cadmium, lead arsenic and thallium

ABSTRACT

In spite of the efforts and of the scientific advances the human exposure to toxic metals continuous to occur, these mainly
constitute a risk for the public health in developing countries. The lead, cadmium and thallium are metals are ubiquitous air
and water pollutants and are associates with multiple adverse health effects. The main affected target organs by metals are
kidney, lung, liver, gastrointestinal and haematological systems, but mainly the peripheral and central nervous systems. The
severity of damage depends on the time and levels exposure, the rate of absorption, individual susceptibility and the route
by which the metal is absorbed. A variety of mechanisms have been attributed to heavy metal-induced toxicity and they have
often been related with the generation of reactive oxygen species and depletion of antioxidant defense enzymes, producing
an increase on cellular oxidative stress. This review it tries to establish some of the possible cellular mechanism by means
of which the heavy metals are able to induce neurotoxicity.

Key wor ds: neurotoxicity, heavy metals, central and peripheral nervous systems, toxic.
ords:
wor

L os metales son quizs las sustancias txcas, ms


antiguas que haya conocido el ser humano, la
toxicidad de algunos de ellos, tales como plomo y
arsnico ha sido conocida desde hace muchos aos, a
Recibido: 4 abril 2011. Aceptado: 28 abril 2011.
Laboratorio Neuropatologa Experimental, Instituto Nacional de
Neurologa y Neurociruga, Manuel Velasco Surez. Corres-
pondencia: Dra. Marisela Mndez-Armenta. Laboratorio
diferencia otros metales como al cadmio y talio cuya Neuropatologa Experimental, Instituto Nacional de Neurologa y
toxicidad ha sido recin reconocida. La accin negativa de Neurociruga. Insurgentes Sur 3877. 14269 Mxico, D.F. E-mail:
estos metales sobre la salud es ocasionada al menos por mmendezarmenta@hotmail.com

140 | Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 |


Concepcin Nava-Ruz, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011

dos vas, transporte medio-ambiente en el aire, agua, polvo cadmio se lleva a cabo a travs de un proceso similar al de
y comida, la segunda por alterar la forma bioqumica de los la absorcin de metales esenciales como el hierro y zinc;
elementos1. La habilidad de la vida silvestre para acumular esta absorcin es potenciada cuando existen deficiencias
y concentrar metales pesados tales; como, el cadmio, de calcio y hierro en la dieta o dietas bajas en protenas, el
incrementan el riesgo de toxicidad sobre la cadena cadmio es transportado por la sangre y distribuido inicial-
alimenticia, siendo la dieta una de las principales vas de mente al hgado y al rin8 y tiene una vida media de 17 a
exposicin a metales. 30 aos en humanos. El cadmio afecta diversos rganos y
Existen efectos adversos en la salud conocidos des- tejidos como son: rin (produciendo disfuncin renal
de hace mucho tiempo, debido al uso de los metales, a tubular, proteinuria e insuficiencia renal crnica), corazn
pesar de los numerosos esfuerzos por disminuir la contami- (produciendo arteroesclerosis artica y coronaria, incremen-
nacin ambiental, la exposicin a los mismos continua, y los to en colesterol y cidos grasos) 9; huesos, testculos
niveles de emisiones continan incrementndose en algu- placenta, y sistema nervioso central y perifrico3,10. El pul-
nos lugares del mundo en particular en ciudades en vas de mn es un rgano muy susceptible a la exposicin a
desarrollo, en pases desarrollados estas emisiones han cadmio, la inhalacin crnica subaguda, puede producir
disminuido en los ltimos 100 aos2. bronquitis con dao progresivo alveolar, fibrosis secundaria
Si bien las presentaciones clnicas de toxicidad de y enfisema11.
metales pueden ser variadas muchos inducen dao a travs Los mecanismos moleculares de la toxicidad de
de mecanismos similares por unin a enzimas sustitucin de cadmio no son completamente conocidos hasta el momen-
otros elementos (reacciones bioqumicas). Las enferme- to; resultados obtenidos de animales en experimentacin
dades producidas por metales, reflejan con frecuencia han mostrado que el cadmio puede interactuar con trans-
diferencias en absorcin, distribucin o metabolismo; no as portadores de membrana involucrados en la captura de
los diferentes mecanismos txicos, por lo que el propsito metales esenciales tales como hierro y zinc en el tracto
de esta revisin es integrar los resultados de diferentes es- gastrointestinal, logrando desplazar a estos metales ingre-
tudios para tratar de comprender los mecanismos celulares sando al citoplasma celular12; esto ocurre debido a que el
por el que los metales ejercen su toxicidad en el sistema cadmio es capaz de mimetizar a estos cationes divalentes
nervioso. en el sitio de unin de uno o mas acarreadores de protenas
y/o canales que transportan estos metales; ocasionando
Cadmio que el Cd2+ puede formar un complejo coordinado cova-
lente con ciertas biomolculas que contienen grupos
El cadmio es un metal que forma parte del grupo IIB sulfhidrilo tales como el glutatin o cisteina; asimismo una
de la tabla perodica, con un peso atmico de 112.41; la de las principales entradas del cadmio a la clula esta dada
forma inica del cadmio (Cd2+) esta usualmente combina- por los canales de calcio, tomando en cuenta que Cd2+ y el
da con formas inicas del oxgeno (xido de cadmio CdO2), calcio tienen un radio inico similar, el metal puede
cloruro (cloruro de cadmio, CdCl2) o sulfuros (sulfato de introducirse libremente por esta va a las clulas8,10,13. Una
cadmio CdSO4); se ha estimado que 300,000 toneladas de las protenas importantes en una intoxicacin por
de cadmio son liberadas al medio ambiente cada ao de cadmio es la metalotioneina; esta protena de bajo peso
las cuales 4,000 a 13,000 toneladas son derivadas de las molecular y rica en cistenas se encuentra presente en
actividades humanas3. Las vas naturales y antropognicas todos los tejidos, principalmente en hgado y riones (don-
de cadmio incluyen emisiones industriales; as como, la apli- de se acumula ms cadmio en el organismo), funciona
cacin de fertilizantes y aguas negras en sembrados3. En principalmente atrapando iones de cadmio; asimismo, se
general, la poblacin esta expuesta al cadmio principalmen- encuentra en los astrocitos en el cerebro donde su funcin
te por dos vas: la oral a travs del agua e ingesta de comida adems de atrapar al cadmio es una enzima antioxidante14.
contaminada con cadmio (hojas de vegetales, granos, ce- La alteracin en la homeostasis del calcio intracelular lleva
reales, frutas, vsceras animales y pescado); la segunda va a la clula a una liberacin del calcio mitocondrial y retculo
es a travs de la inhalacin de partculas de cadmio durante endoplsmico; produciendo alteraciones en el metabolis-
las actividades industriales en personas laboralmente ex- mo, interfiriendo con vas de sealizacin dependientes de
puestas, mientras que en la poblacin general, la inhalacin calcio, con seales de transduccin entre las clulas, dao
es principalmente debida al humo de cigarro que contiene a las membranas, bloqueo de canales dependientes de vol-
cadmio; la exposicin e inhalacin del humo de cigarro en taje, regulacin gnica y bloqueo de la liberacin de
fumadores activos y pasivos es considerado altamente pe- neurotransmisores10,15,16. La liberacin de neurotransmi-
ligroso ya que el cadmio se absorbe fcilmente por los sores tales como serotonina y norepinefrina se ve alterado
pulmones4-7. en animales en desarrollo que han sido expuestos al
En humanos y otros mamferos la absorcin del cadmio17,18; asimismo, se sabe que el cadmio puede modi-
Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 | 141
Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011 Efectos neurotxicos de metales pesados (cadmio, plomo, arsnico y talio)

ficar el contenido de taurina y GABA en el hipotlamo, es- escolares, una asociacin entre los altos niveles de cadmio
triado y corteza prefrontal de ratas en desarrollo19. en el cabello y dificultad en el aprendizaje, hiperactividad y
Uno de los mecanismos de toxicidad mas reportado cambios conductuales; mientras que Hart, et al 28 encontra-
por el cadmio es el incremento de lipoperoxidacin (LPO) y ron que la exposicin ocupacional al cadmio estaba
generacin de radicales libres en cerebro y otros rganos20; asociada con disminucin en la atencin, velocidad psico-
estudios in vitro e in vivo han demostrado que es capaz de motora, aprendizaje asociativo y memoria.
incrementar la LPO por medio del aumento de radicales li-
bres, adems del radical superxido, el radical hidroxilo y Plomo
radicales del xido ntrico que tambin pueden ser genera-
dos en diversos rganos y sistemas13. El cadmio reemplaza El plomo es uno de los metales ms usados, ubicuos
al hierro o cobre en diferentes protenas, por lo que estos conocidos por los humanos, es detectable en prcticamen-
iones al quedar libres ingresan al ciclo de Haber Weiss te todas las fases del medio ambiente y los sistemas
catalizando la reaccin de Fenton causando un incremento biolgicos. Los niveles medio ambientales de plomo han
en el estrs oxidativo. Estos efectos tratan de ser detenidos sido incrementados al menos ms de 1,000 veces en los
por mecanismos de defensa antioxdante en el cerebro y ltimos tres siglos como resultado de la actividad humana,
otros rganos; sin embargo, diversos reportes han mostra- el gran incremento ocurri entre 1950 y 200029. El plomo
do que la actividad de los sistemas antioxdantes glutatin es un elemento natural que se encuentra en el grupo 14 (IV
peroxidasa (GPx), catalasa (CAT), superxido dismutasa A) de la tabla peridica, con un peso atmico de 207.2, es
(SOD) son disminuidas en presencia de cadmio7,13,21, por lo de color gris-azulado usualmente combinado con dos o mas
que existe incremento significativo en la LPO en cerebro de elementos para formar componentes de plomo29.
ratas en desarrollo, lo que no se presenta en adultos, mos- La principal va de exposicin para la poblacin ge-
trando que los animales en desarrollo son ms susceptibles neral es por la ingesta de comida y aire, mientras que la
a los efectos txicos del metal16,22. exposicin ocupacional a plomo ocurre en los trabajadores
La apoptosis definida como muerte celular programada, de plantas de esmaltado e industrial de refinera, manufac-
es un proceso celular activo asociado a condensacin tura de bateras, plsticos y pinturas. Los nios son en
citoplsmica y encogimiento nuclear, liberacin de citocrio- particular sensibles a los efectos de este metal para los cua-
mo C de la mitocondria, activacin de caspasas, y puede ser les es considerado como un riesgo medio ambiental
inducida por una variedad de estmulos fisiolgicos y/o txi- primario2,8,30.
cos. Se ha reportado que el cadmio puede inducir apoptosis El plomo entra al cuerpo a travs de la absorcin
a travs de la va mitocondrial, ya que existe una disminu- intestinal por medio de la ingestin; a los pulmones ingre-
cin en los niveles intracelulares de ATP en neuronas sa a travs de la inhalacin y en la piel por adsorcin; el
corticales en cultivo expuestas a altas concentraciones de plomo que ha ingresado al organismo es transportado por
cadmio, debido al incremento de LPO e incremento en los medio del torrente sanguneo a todos los rganos y tejidos.
niveles de calcio, esto produjo un desajuste en el funciona- Una vez que el plomo ha sido absorbido puede acumular-
miento mitocondrial, provocando un cambio en el potencial se en huesos, dientes, hgado, pulmn, rin, cerebro y
de membrana de la mitocondria; al ocurrir este cambio en bazo; asimismo, es capaz de atravesar la barrera hematoen-
el potencial se produce la apertura del poro de transicin cfalica y placenta8,11. La vida media de plomo puede ser
mitocondrial liberando citocromo C al citoplasma y a su vez considerada mas larga en nios que en adultos, el plomo
activando la caspasa-9 va la unin de Apaf-1, por lo tanto en la sangre tiene una vida estimada de 35 das, mientras
induciendo a la caspasa-8 efectora llevando a la clula a un que en tejidos blandos es de 40 das y en hueso de 20 a
proceso de apoptosis23. 30 aos31; siendo la principal ruta de excrecin para el plo-
El cadmio afecta al sistema nervioso central en nios mo absorbido el tracto urinario, usualmente con un filtrado
debido principalmente a que el desarrollo de la barrera glomerular en el rin8. Los rganos ms sensibles al dao
hematoenceflica todava no alcanza su madurez, es posi- por la toxicidad en exposiciones agudas del plomo son el
ble que el cadmio pase a travs de ella con ms facilidad24, sistema nervioso central en desarrollo y maduro, sistema
produciendo cambios neuropatolgicos tales como: edema hematolgico y cardiovascular; mientras que en las exposicio-
cerebral, picnosis, hemorragias, y necrosis en corteza nes crnicas el plomo afecta los sistemas gastrointestinal,
parietal, cerebelo, putamen y ncleo caudado25, datos simi- renal, neuromuscular y hematopoytico13,29. Los niveles de
lares fueron reportados en la autopsia de un nio de 2 aos plomo en sangre indican una exposicin reciente, mientras
de edad que presento una elevada concentracin de que los niveles de plomo en hueso el cual forma de un 90
cadmio en el cerebro26. Sin embargo, pocos estudios se a 95 % de plomo concentrado en adultos y 80 a 95% del
han realizado para determinar el dao neurolgico, Tatcher, total en nios indican una exposicin crnica32; los niveles
et al 27 reportaron en un estudio epidemiolgico hechos en de plomo en sangre debajo de los 10g/1 ha sido considerado

142 | Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 |


Concepcin Nava-Ruz, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011

aceptables33. ro, el efecto que tiene el plomo en la produccin de xido


El plomo tiene mltiples efectos hematolgicos indu- nitrico va la activacin de la sintasa del xido nitrco; estos
ciendo anemia, glbulos rojos microcitcos e hipocrmicos, tres mecanismos son esenciales para la induccin de la
deficiencia de hierro e inusual incremento en el nmero de potenciacin a largo plazo en el hipocampo, lo que lleva a
reticulocitos; la anemia resulta de dos defectos bsicos: la formacin y consolidacin de la memoria y el aprendiza-
disminucin del tiempo de vida del eritrocito y dao en la je, proceso que se ve afectado severa y principalmente en
sntesis del grupo hemo31. El plomo que tiene una alta nios que han sufrido exposicin a este metal34.
afinidad por los grupos sulfhidrilos, puede inactivar enzimas Clnicamente los sntomas ms importantes que se
en especial las que estn involucradas en la sntesis del observan en la intoxicacin por plomo son: dolor de cabe-
grupo hemo tal como la inhibicin de acido -aminolevulino za, irritabilidad, dolor abdominal y otros relacionados con el
dehidratasa (ALA-D); por medio de la competicin y despla- sistema nervioso central en intoxicaciones agudas2. Mien-
zamiento del calcio13. tras que en la intoxicacin crnica por plomo en humanos
El plomo ejerce sus efectos a travs de su unin con con frecuencia desarrolla torpeza, irritabilidad, falta de aten-
grupos sulfhidrilos de protenas, por competicin con el cal- cin, constipacin epigstrica, vmito y convulsiones, en
cio, inhibicin de enzimas asociadas a membranas y ocasiones muerte; asimismo, una de las manifestaciones
alteracin en el metabolismo de la vitamina D; la calmodu- clsicas de esta intoxicacin es la neuropata perifrica ob-
lina es una protena importante para la regulacin servada principalmente en adultos laboralmente expuestos
intracelular del calcio, y su funcionamiento es alterado por al plomo. Por otro lado los nios expuestos a plomo que
el plomo, inhibe la sntesis y por consecuencia la actividad son afectados por encefalopata presentan letargo, torpeza,
de la sintasa del xido ntrico (SON) que en sus isoformas I vmito, irritabilidad y anorexia, en casos graves la prolonga-
y III son dependientes de calcio34,35. El plomo se almacena da exposicin puede ocasionar disminucin en la funcin
principalmente en la mitocondria produciendo daos en su cognitiva, memoria y aprendizaje disminuido, con un incre-
metabolismo energtico, induciendo la produccin de radi- mento en los desrdenes de desarrollo, en especial
cales libres, inhibiendo la captura del calcio mitocondrial a agresividad, psicosis confusin y dficit mental11,29,33.
la vez que favorece su liberacin36; este desarreglo en la
actividad de la mitocondria lleva a una apertura del poro Arsnico
mitocondrial con subsecuente liberacin del citocromo C y
posible activacin de caspasas 9 y 3 favoreciendo la pre- El arsnico es el elemento 33 de la tabla peridica
sencia de apoptosis13. Entre los principales mecanismos de de los elementos con dos formas comunes de oxidacin
accin de la neurotoxicidad de plomo se encuentra el incre- trivalente (arsenito3+) y pentavalente (arsenato5+), el ars-
mento en la peroxidacin de lpidos y una disminucin en nico tiene la capacidad de formar componentes orgnicos
la actividad de las enzimas antioxidantes en animales ex- e inorgnicos en el medio ambiente y el cuerpo humano.
puestos a diferentes concentraciones de plomo37,38. La va oral es la principal ruta de exposicin del arsnico, por
Los efectos neurotxicos son complejos, en los lti- ingesta de agua o alimentos contaminados, as como tam-
mos aos se ha reportado que el plomo interfiere con bin la exposicin por va inhalatoria como resultado de
receptores acoplados a segundos mensajeros como la pro- una exposicin ocupacional principalmente por los agricul-
tena cinasa C, que interfiere tambin con la liberacin de tores que ocupan pesticidas13,42; la exposicin ocupacional
neurotransmisores tales como acetilcolina, dopamina, tambin esta dada en fbricas de electrnicos, manufactu-
noradrenalina y GABA8,39,40. En animales en desarrollo el plo- ra de lentes y elaboracin de pesticidas entre otros8.
mo produce una disminucin significativa en la formacin La vida media del arsnico inorgnico ingerido es
de mielina, las clulas endoteliales de la barrera hemato- aproximadamente de 10 hs y del 50 al 80% es excretado
enceflica que son las primeras en estar expuestas al alrededor de 3 das, mientras que el arsnico metilado tiene
plomo tienden a almacenar este metal y acumularlo en di- una vida media de 30 hs. El arsnico se absorbe en el or-
ferentes zonas del cerebro (preferentemente en corteza ganismo, y se almacena principalmente en hgado, rin,
parietal, hipocampo y cerebelo)37, tambin los astrocitos corazn y pulmn; mas bajas cantidades son almacenadas
son daados por exposicin41 y la concentracin de prote- en msculo y tejido nervioso; este metal ha sido considerado
na glial fibrilar se ve incrementada en el encfalo de ratas como un carcingeno principalmente relacionado con cncer
expuestas a plomo42. Sin embargo, existen tres mecanis- de pulmn, rin, vescula, y piel43,44. El arsnico se incor-
mos de suma importancia en la neurotoxicidad del plomo pora a las uas, cabello y piel unindose a los grupos
por sus implicaciones en la salud pblica; el efecto que ejer- sulfhidrilos de la keratina, siendo estos tomados como
ce en la liberacin de glutamato, el segundo, la funcin de biomarcadores de intoxicacin por arsnico42,32. Mucho del
los receptores tipo N-metil-d-aspartato (NMDA) los cuales arsenato absorbido es reducido a arsenito en la sangre,
son afectados produciendo elevada excitotoxicidad; y terce- biolgicamente el arsenito (la especie trivalente) es consi-

Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 | 143


Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011 Efectos neurotxicos de metales pesados (cadmio, plomo, arsnico y talio)

derado la forma mas txica del arsnico, que sufre de ocasionando un desacople en la fosforilacin oxdativa ge-
una metilacin primaria en el hgado y forma el cido nerando no slo EROs sino tambin especies reactivas de
mono-metil-arsnico (MMA) y di-metil-arsnico (DMA), sien- nitrgeno (ERN), produciendo alteraciones en los niveles de
do estos metabolitos con rpidez excretados que los produccin del xido ntrico (NO)13,52. El incremento en la
arsnicos inorgnicos; durante mucho tiempo se considero generacin de EROs, la disminucin en los niveles de
a este mecanismo de biotransformacin como un mecanis- enzimas antioxidantes generan alteraciones en las vas de
mo de eliminacin, en la actualidad se sabe que estos sealizacin, activacin de las caspas llevando a la clula
metabolitos pueden ser mas txicos que el arsnico inorg- a la apoptosis53; as como tambin procesos de reparacin
nico45-47. de cido desoxirribonucleco (ADN) por medio de la excisin
Los mecanismos de accin txica del arsnico de nucletidos, produciendo cambios en los patrones de
involucran un nmero protenas y enzimas conteniendo gru- metilacin y afectando la expresin de genes45,54.
pos sulfhdrilos las cuales son alteradas por el arsnico. El Cuando ocurre una intoxicacin aguda por arsnico
arsnico entra al cerebro por mecanismos an no bien los primeros sntomas son: vmito profuso, diarrea, clicos,
definidos, acumulndose en los plexos coroideos; los meta- salivacin excesiva, fiebre, alteraciones en el sistema
bolitos arsenito y arsenato actan por mecanismos cardiovascular y sistema nervioso central pudiendo llegar
diferentes, el arsenato es similar en estructura al fosfato a causar la muerte43. Por otro lado cuando se tiene una in-
inorgnico y compite con l en la produccin de adenosin toxicacin crnica los sntomas incluyen cambios en la piel
tro-fosfato (ATP), desacoplando la fosforilacin oxidativa con hiperqueratosis, formacin de verrugas y granos en las
por medio de la formacin de un ster arsenato inestable palmas y plantas de los pies, con grandes reas de hiper-
el cual se hidroliza espontneamente; el arsenato es reducido a pigmentacin intercalados entre pequeas reas de
arsenito en una reaccin llevada a cabo en el hgado46,47. hipopigmentacin en la cara, cuello y espalda11,43. Los pri-
Por otro lado el arsenito interacta con los grupos tioles, meros reportes de dao neurolgico por intoxicacin con
bloqueando directamente los grupos sulfhidrilos de prote- arsnico mostraron neuropata perifrica simtrica con en-
nas y enzimas, tambin se une a los grupos sulfhidrilos libres tumecimiento y parestesia de extremidades distales, siendo
de las protenas de membranas induciendo una marcada las piernas mas afectadas que los brazos, la neuropata
disminucin en la funcin de sealizacin intracelular48. El puede ser progresiva y con efectos dosis dependientes;
sistema de neurotransmisores se ve afectado cuando se ha mientras que los reportes histopatolgicos de biopsias
expuesto a arsnico, diversos reportes muestran que la ac- mostraron que la axonopata y desmielinizacin son los
tividad de la acetilcolinesterasa es disminuida, en regiones principales cambios en nervios perifricos55; la neuropata
cerebrales tales como: cerebelo, tallo cerebral e hipotlamo49, perifrica con prdida sensitivo-motora de tipo axonal el
as como la actividad de cido glutmico descarboxilasa cual forma parte de las caractersticas de personas con
(GAD) en tallo cerebral, cerebelo e hipotlamo; en ncleo el sndrome de Guilln-Barr tambin ha sido reportada
acumbens, corteza motora e hipocampo se ha observado para personas expuestas a altas concentraciones de ars-
un incremento en el contenido de glutamato, por el contra- nico56. Por otro lado, se ha reportado en pacientes con
rio en homogenados de cerebros de rata se encontraron exposicin ocupacional crnica a arsnico, presencia de
disminuidas las concentraciones de dopamina y noerpi- encefalopata con alteraciones en la funcin neurolgicas
nefrima42. superiores tales como aprendizaje, concentracin y memo-
El arsnico es uno de los metales mas estudiados ria reciente57,58 resultados similares tambin han sido
capaces de inducir generacin de EROs y aunque todava no observados en animales de laboratorio59.
es muy claro cuales son los mecanismos, diversos estudios
han reportado en trabajos experimentales un incremento Talio
en el estrs oxidativo, en la produccin de suprxido (O2),
perxido de hidrgeno (H2O2), radical hidroxlo (ROO), xi- El talio es uno de los metales ms txicos, tiene un
do nitrco (NO), radicales proxidimetilarsinico (CH3)2AsOO peso molecular de 204, esta clasificado en el grupo IIIA de
y radical dimetilarsinico (CH3)2As13. Asimismo, el arsnico la tabla peridica y la exposicin medioambiental ocurre en
es capaz de inhibir la glutatin reductasa, los niveles intra- forma de emisiones de fbricas de cemento, plantas carbo-
celulares de glutatin, superxido dismutasa, y glutation neras y esmaltadoras60. El talio es usado para catalizar
peroxidasa, todas enzimas antioxidantes necesarias para ciertas aleaciones de metales, en la manufactura de com-
mantener el balance entre el estrs xidativo y sistemas ponentes electrnicos, colorantes, lentes para la ptica,
antioxidantes en el cerebro50,51. Una de las principales hi- joyera y superconductores; su uso como rodenticida y pes-
ptesis sugeridas es que debido a la acumulacin de ticida ha sido restringido en muchos pases como Estados
arsnico en la mitocondria, se inhibe actividad del piruvato Unidos de Norteamrica, pero an es utilizado en pases en
deshidrogenasa, fosfatasas, succinico deshidro-genasa, vas de desarrollo8,60,61. Histricamente el talio fue usado

144 | Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 |


Concepcin Nava-Ruz, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011

como tratamiento en enfermedades como la sfilis y tuber- El talio produce una de las ms complejas y serias
culosis; pero en la actualidad se utilizan radiosistopos del intoxicaciones conocidas en humanos involucrando a
talio en estudios de imgenes del miocardio62,63. El talio diferentes rganos y tejidos, la imagen clnica de una intoxi-
es absorbido a travs de la piel y tracto gastrointestinal, des- cacin por talio depende del tiempo, el nivel de exposicin,
pus de la exposicin inicial grandes cantidades son rango de absorcin, en particular la susceptibilidad indivi-
excretadas por la orina durante las 24 hs, despus de este dual. Una exposicin aguda de talio puede afectar al
periodo la excrecin se vuelve mas lenta y las heces se con- sistema nervioso central y perifrico, mientras que una ex-
vierten en otro medio de excrecin; la vida media del talio posicin crnica resulta en la afectacin de cerebro, mdula
en el organismos ha sido reportada en un rango de 1 a 30 espinal y nervios perifricos62,63. Las principales manifesta-
das y puede ser dosis dependiente63. Existen numerosos ciones clnicas de una intoxicacin aguda por talio consisten
reportes en donde se observa que intoxicaciones agudas en caractersticas dermatolgicas como la alopecia,
con talio producen parlisis, psicosis y alopecia64-66. hiperqueratosis y presencia las lneas de Mee en la uas64,73.
Los mecanismos bioqumicos precisos que delinean Los sntomas neurolgicos incluyen disestesia, dolor
las manifestaciones por taliotoxicosis no ha sido completa- neuroptico, debilitamiento de msculo, parlisis de nervios
mente elucidados; sin embargo, se sabe que los efectos craneales, temblor, convulsin coma y muerte73-76. El trmino
txicos del talio son debidos principalmente a la substitu- encefalopata implica una variedad de condiciones, tales
cin del talio por el potasio en procesos dependientes de
como prdida del manejo de la persona y dao en la me-
potasio, en la bomba Na+/K+-ATPasa se produce una inhi-
moria disminuyendo la capacidad intelectual con
bicin en la actividad de esta61. La forma trivalente pero no
irreversible demencia73, alucinaciones65,77. La neuropata
la monovalente del talio presenta alta afinidad para
perifrica es tpicamente causada por intoxicacin con talio
ligandos que contienen grupos sulfhidrilos, el talio interfiere
incluyendo fibras nerviosas motoras afectadas65. Estudios
con la respiracin celular por unin a los grupos sulfhidrilos
neuropatolgicos han mostrado edema y engrosamiento
de las enzimas mitocondriales tales como: piruvato des-
vascular de los hemisferios cerebrales, cambios cromato-
hidrogenasa y succinato deshidrogenasa siendo en parte
responsable del incremento en la permeabilidad de la lticos en la corteza motora, globus palidus substancia negra
mitocondria llevando a la clula a presentar edema y y ncleos de tallo cerebral11,77.
vacuolizacin mitocondrial con subsecuente desacopla-
CONCLUSIN
miento de la fosforilacin oxidativa; asimismo la unin del
talio con enzimas que contienen el grupo sulfhdrilo en mo-
En resumen, puesto que los humanos, son expues-
lculas ricas en cisteina-keratina incrementa su solubilidad
tos a metales txicos en lugares de trabajo y contaminacin
y diminuyen su resistencia manifestndose clnicamente en
anormalidades de piel, pelo (alopecia) y uas11,67. El talio medioambiental, es importante entender como los metales
tambin es capaz de alterar los niveles de calcio intracelular afectan los procesos celulares esenciales. En la presente
por mecanismos como desacoplamiento de fosforilacion revisin, nosotros hacemos un resumen de los resultados
xidativa afectando la liberacin de neurotransmisores en ms importantes reportados de cmo los metales pesa-
el sistema nervioso central66. dos pueden causar dao neuronal y cuales son los principales
Por otro lado, se ha discutido el papel del talio en la mecanismos que involucran para producir este dao; el
generacin de EROs en diferentes tejidos expuestos al me- estrs xidativo, la interferencia con calcio y unin a prote-
tal 67,68 , como ya se menciono el talio desacopla la nas por medio de los grupos sulfhdrilos son los principales
fosforilacin xidativa induciendo la prdida del potencial procesos por los que los metales interfieren con los proce-
de membrana de la mitocondria, liberando citocromo C, sos celulares, llevando a las clulas procesos de muerte
activando caspazas-9 -3 y originando apoptosis67,69,70. El celular (necrosis o apoptosis) en el sistema nervioso central
talio (como otros metales) incrementa la LPO en regiones y perifrico.
cerebrales, disminuye los niveles de glutation y la actividad
de la SOD , glutatin en ratas expuestas a bajas dosis de REFERENCIAS
talio68,71, Asimismo, induce alteraciones en los aminocidos
1. Beijer K, Jernelov A. Sources, transport and transformation of
(glutamato, aspartato) y neurotransmisores (glutamato,
metals in the environment. En: Friberg L, Nordberg GF, Vouk VB,
dopamina, serotonina) en el cerebro de ratas expuestas editores. Handbook on the Toxicology of metals. General Aspects.
de manera crnica o subaguda; las concentraciones de Amsterdam, 1986;68-74.
norepinefrina y 5-hidroxitriptamina tambin han sido encon- 2. Jrup L. Hazards of heavy metal contamination. Brit Med Bull
2003; 68:167-82.
trados disminuidos, esta interaccin del talio con el sistema
3. Agency for Toxic Substance and Disease Registry, Toxicological
central de neurotransmisores puede en parte explicar el ori- Profile for Cadmium, U.S. Department of Health and Humans
gen de las manifestaciones extrapiramidales61,72. Services, Public Health Service, Centers for Diseases Control,

Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 | 145


Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011 Efectos neurotxicos de metales pesados (cadmio, plomo, arsnico y talio)

Atlanta, GA. 2008. Nava-Ruz C, Rios C. histopathological alterations in the brain


4. Goyer AR. Toxic metals and essential metal interactions. Annu regions of rats after perinatal combined treatment with cadmium
Rev Nutr 1997;17:37-50. and dexamethasone. Toxicology 2001;161:189-199.
5. Saldivar RL, Luna M, Reyes E, Soto R, Fortul T. Cadmium 26. Provias JP, Ackerley CA, Smith C, Becker LE. Cadmium
determination in Mexican-produced tobacco. Environ Res 1991; encephalopaty: a report with elemental analysis and pathological
55:91-6. findings. Acta Neuropathol Berl 1994;88:583-6.
6. Stohs SJ, Bagchi D, Bagchi M. Toxicity of trace elements in tobacco 27. Thatcher RW, Lester ML, McAlaster R, Horts R. Effects of low
smoke. Inhal Toxicol 1997;9:867-90. levels of cadmium and lead on cognitive function in children.
7. Valko M, Morris H, Cronin MTD. Metals toxicity and oxidative Arch Environ Health 1982;37:159-66.
stress. Curr Med Chem 2005;12:1161-208. 28. Hart RP, Rose CS, Hamer RM. Neuropsychological effects of
8. Goyer RA, Clarsksom WT.Toxic effects of metals. En: Klaassen CD occupational exposure to cadmium. J Clin Experim Neuropsych
editor. Casarett and Doulls Toxicology. The basic Science of 1989;11: 933-43.
poisons. New York: McGraw-Hill, 2001;811-67. 29. Agency for Toxic Substance and Disease Registry. Toxicological
9. Houston MC. The role of mercury and cadmium heavy metals in Profile for Lead, U.S. Department of Health and Humans Services,
vascular disease, hypertension, coronary heart disease, and Public Health Service, Centers for Diseases Control, Atlanta, GA.
myocardial infraction. Altern Ther Helath Med 2007;13:S128-S33. 2005.
10. Mndez-Armenta M, Ros C. Cadmium neurotoxicity. ETAP 2007; 30. Goyer RA. Lead Toxicity: current concerns. Environ Health Perspect
23:350-8. 1993;100:177-87.
11. Gwalteney-Brant SM. Heavy Metals. En: Haschek WM, Rosseaux 31. Papanikolaou CN, Hatzidaki GE, Belivanis S, Tzanakakis GN,
CG, Wallig AM, editors. Handbook of Toxicologic Pathology. New Tsatsakis MA. Lead toxicity update. A brief review. Med Sci Monit
York. Academic Press 2002:701-32. 2005;11: RA329-36.
12. Bridges CC, Zalups RK. Molecular and ionic mimicry and the 32. Kakkar P, Jaffery NF. Biological markers for metal toxicity. ETAP
transport to toxic metals. Toxicol Appl Pharmacol 2005;204:274- 2005; 19: 335-49.
308. 33. Bellinger DC, Bellinger MA. Childhood lead poisoning: the
13. Flora SJS, Mittal M, Mehta A. Heavy metal induced oxidative torturous path from science to policy. J Clin Invest 2006; 116:
stress & its possible reversal by chelation therapy. Indian J Med 853-7.
Res 2008;128: 501-23. 34. Toscano CD, Guilarte RT. Lead neurotoxicity: from exposure to
14. Penkowa M. Metallothionein I+II expresin and roles during molecular effects. Brain Res Rev 2005;49:529-54.
neuropathology in the CNS. Dan Med Bull 2006;53:105-21. 35. Nava-Ruz C, Alcaraz-Zubeldia M, Mndez-Armenta M, Vergara
15. Viarengo AS, Nicotera P. Posible role of Ca2+ in the heavy metal P, Daz-Ruz A, Rios C. Nitric oxide synthase immunolocalization
cytotoxicity. Comp Biochem Physiol 1991;100:81-4. and expresin in the rat hippocampus after sub-acute lead acetate
16. Gutierrez-Reyes EY, Albores A, Rios C. Increase of striatal exposure in rats. Exp Toxicol Pathol 2010;62:311-6.
dopamine release by cadmium in nursing rats and its prevention 36. Garza A, Chvez H, Vega R, Soto E. Mecanismos celulares y
by dexamethasone induced metallothionein. Toxicology 1998;131: moleculares de la neurotoxicidad por plomo. Salud Mental 2005;
145-54. 28:48-58.
17. Lafuente A, Fernndez-Rey E, Seara R, Prez-Lorenzo E, Esquifino 37. Villeda-Hernndez J, Barroso-Moguel R, Mndez-Armenta M,
AI. Alternate cadmium exposure diferentially effects amino acid Nava-Ruz C, Huerta-Romero R, Rios C. Enhanced brain regional
metabolism within the hypothalamus, median eminence, striatum lipid peroxidation in developing rats exposed to low level lead
and prefrontal cortex of male rats. Neurochem Int 2001;39:187-92. acetate. Brain Res Bull 2001;55:247-51.
18. Lafuente A, Gonzalez-Carracedo A, Romero A, Esquifino AI. Effect 38. Soltaninejad K, Kebriaeezadeh A, Minaiee B, Ostad NS, Hosseini
of cadmium on 24-h variations in hypothalamic dopamine and R, Azizi E, et al. Biochemical and ultraestructral evidences for
serotonin metabolism in adult male rats. Exp Brain Res 2003; toxicity of lead through free radicals in rat brain. Hum Exp Toxicol
149: 200-6. 2003;22:417-23.
19. Esquifino AI, Seara R, Fernndez-Rey E, Lafuente A. Alternate 39. Costa LG, Aschner M, Vitalone A, Syversen T, Soldin PO.
cadmium exposure differentially affects the content of gamma- Developmental neuropathology of environmental agents. Annu
aminobutyric acid (GABA) and taurine within the hypothalamus, Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:87-110.
median eminence, striatum and prefrontal. Arch Toxicol 2001; 40. NourEddine D, Miloud S, Abdelkader A. Effect of lead exposure
75:127-33. on dopaminergic transmission in the rat brain. Toxicology 2005;
20. Manca D, Ricard AC, Trotter B, Chevalier G. Studies for lipid 207:363-8.
peroxidation in rat tissues following administration of low and 41. Struzynska L, Bubko I, Walski M, Rafalowska U. Astroglial reaction
moderate doses of cadmium chloride. Toxicology 1991;67:303-23. during the early phase of acute lead toxicity in the adult rat brain.
21. Antonio MT, Corredor L, Leret ML. Study of the activity of several Toxicology 2001;165:121-31.
brain enzymes like markers of the neurotoxicity induced by 42. Rodrguez VM, Jimnez-Capdeville ME, Giordano M. The effects
perinatal exposure to lead and/or cadmium. Toxicol Lett of arsenic exposure on the nervous system. Toxciol Lett 2003;
2003;143: 331-40. 145: 1-18.
22. Mndez-Armenta M, Villeda-Hernndez J, Barroso-Moguel R, 43. Agency for Toxic Substance and Disease Registry. Toxicological
Nava-Ruz C, Jimnez-Capdeville ME, Ros C. Brain regional lipid Profile for Arsenic U.S. Department of Health and Humans
peroxidation and metallothionein levels of developing rats Services, Public Health Service, Centers for Diseases Control,
exposed to cadmium and dexamethasone. Toxicol Lett 2003; Atlanta, GA, 2003.
144: 151-7. 44. Environmental Protection Agency (EPA). Integrated Risk
23. Lpez E, Figueroa S, Oset-Gasque MJ, Gonzlez MP. Apoptosis Information Systems (IRIS) on Arsenic. National Center for
and necrosis: two distinct events induced by cadmium in cortical Environmental Assessment, Office of Research and Development
neurons in culture. Br J Pharmacol 2003;138:901-11. Washington DC. 1999.
24. Wong KL, Klaassen DC. Neurotoxic effects of cadmium in young 45. Abernathy OCh, Thomas DJ, Calderon LR. Health effects and risk
rats. Toxicol Appl Pharmacol 1982;63:330-7. assessment of arsenic. J Nutr 2003; 133: 536S-1538S.
25. Mndez-Armenta M, Barroso-Moguel R, Villeda-Hernndez J, 46. Thomas JD, Styblo M, Lin S. The cellular metabolism and systemic

146 | Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 |


Concepcin Nava-Ruz, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011

toxicity of arsenic. Toxicol Appl Pharmacol 2001;176:127-44. 63. Repetto G, Del Peso A, Repetto M. Human thallium toxicity. En:
47. Abernathy OCh, Liu YP, Longfellow D, Aposhian VH, Beck B, Fowler Nriagu J. editor. Thallium in the Environment. Advances in Environ-
B, et al. Arsenic: Health effects mechanisms of actions and mental Science and Technology. USA: Wiley, 1998:167-99.
research issue. Environ Health Perspect 1999;107:593-7. 64. Tromme I, Van Neste D, Dobbelaere F, Bouffioux B, Courtin C,
48. Zang TL, Gao YX, Lu JF, Wang K. Arsenite, arsenate and vanade Dugernier T, et al. Skin signs in the diagnosis of thallium poisoning.
affect human erythrocyte membrane. J Inorg Biochem 2000;79: J Dermatol 1998;138:321-5.
195-203. 65. Tsai YT, Huang CC , Kuo HC, Wang HM, Shen WS, Shih TS, Chu NS.
49. Kannan GM, Tripathi N, Dube SN, Gupta M, Flora SJ. Toxic effects Central nervous system effects in acute thallium poisoning.
of arsenic (III) on some hematopoietic and central nervous system Neurotoxicology 2006;27:291-5.
variables in rats and guinea pigs. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39: 66. Mulkey JP, Oehme FW. A review of thallium toxicity. Vet Human
675-82. Toxicol 1993;35:445-53.
50. Flora SJS, Bhadauria TS, Pant SC, Dhaked RK. Arsenic induced 67. Hanzel CE, Verstraeten SV. Thallium induces hydrogen peroxide
blood and brain oxidative stress and its response to some thiol generation by impairing mitochondrial function. Toxicol Appl
chelators in rats. Life Sci 2005; 77: 2324-37. Pharmacol 2006;216:485-92.
51. Ercal N, Gurer-Orhan H, Aykin-Burns N. Toxic metals and oxidative 68. Galvn-Arzate S, Pedraza-Chaverr J, Medina-Campos ON,
stress part I: mechanisms involved in metal-induced oxidative Maldonado PD, Vzquez-Romn B, Ros C, et al. Delayed effects
damage. Curr Top Med Chem 2001;1: 529-39. of thallium in the rat brain: Regional changes in lipid peroxidation
52. Ros R, Zaraza S, Santoyo ME, Seplveda-Saavedra J, Romero- and behavioral markers, but moderate alterations in antioxi-
Daz V, Jimnez V, et al. Decreased nitric oxide markers and dants, after a single administration. Food Chem Toxicol 2005;
morphological changes in the brain of arsenic-exposed rats. 43:1037-45.
Toxicology 2009;261:68-75. 69. Puga MLC, Verstraeten VS. Thallium (III)-mediated changes in
53. Dong Z. The molecular mechanisms of arsenic-induced cell membrane physical properties and lipid peroxidation affect
transformation and apoptosis. Environ Health Perspect 2002; cardiolipin-cytochrome c interactions. Biochem Biophys Act
110(Suppl.5):757-9. 2008;1778:2157-64.
54. Hartwig A, Pelzer A, Asmuss M, Burkel A. Very low concentrations 70. Annunziato L, Amoroso S, Pannaccione A, Cataldi M, Pignataro G,
of arsenite suppress poly ADP-ribosylation in mammalian cells. DAlessio A, et al. Apoptosis induced in neuronal cells by oxidative
International J Cancer 2003;104:1-6. stress: role played by caspases and intracellular calcium ions.
55. Goebel HH, Schmidt PF, Bohl J, Tettenborn B, Kramer G, Gutman Toxicol Lett 2003;139:125-33.
L. Polyneuropathy due to acute arsenic intoxication; biopsy studies. 71. Galvn-Arzate S, Martnez A, Medina E, Santamara A, Ros C.
J Neuropathol Exp Neurol 1990;49:137-49. Subchronic administration of sublethal doses of thallium to rats:
56.- Greenberg SA. Acute demyelinating polyneuropathy with arsenic effects on distribution and lipid peroxidation in brain regions.
ingestion. Muscle Nerve 1996;19:1611-3. Toxicol Lett 2000;116:37-43.
57. Caldern J, Navarro ME, Jimenez-Capdeville ME, Santos-Diaz 72. Osorio-Rico L, Galvn-Arzate S, Ros C. Thallium increases
MA, Golden A, Rodriguez-Leyva I, et al. Exposure to arsenic and monoamine oxidase activity and serotonin turnover rate in rat
lead and neuropsychological development in Mexican children. brain regions. Neurotoxicol Teratol 1995;17:1-5.
Environ Res 2001;85:69-76. 73. Prick JJG. Thallium poisoning. En: Vinken PJ, Bruyn, G.W. editopres.
58. Vahter M. Health effects of early life exposure to arsenic. Basic Handbook of Clinical Neurology. En: intoxication of the nervous
Clin Pharmacol Toxicol 2007;102:204-11. system. New York: North-Holland 1979;36:239-78.
59. Rodrguez VM, Carrizales L, Jimnez-Capdeville ME, Dufour L, 74. Dimitru D, Kalantri A. Electrophysiologic investigation of thallium
Giordano M. The effects of sodium arsenite exposure on poisoning. Muscle Nerve 1990;13:433-7.
behavioral parameters in the rat. Brain Res Bull 2001;55:301-8. 75. Van Kesteren RG. Thallium. En: Vinken DJ, Bruyn GW, de Wolff
60. Agency for Toxic Substance and Disease Registry. Toxicological FA., editores. Handbook of clinical neurology, intoxication of the
Profile for Thallium U.S. Department of Health and Humans nervous system. Amsterdam: Elsevier, North-Holland. Biochemical
Services, Public Health Service, Centers for Diseases Control, Press 1994;(64)322-9.
Atlanta, GA. 1999. 76. Yokoyama K, Araki S, Abe H. Distribution of nerve conduction
61. Galvn-Arzate S, Santamaria A. Thallium toxicity. Toxicol Lett velocities in acute thallium poisoning. Muscle Nerve 1990;13:117-20.
1998; 99: 1-13. 77. Davis LE, Standefer JC, Kornfeld M, Abercrombie DM, Butler C.
62. Moore D, House I, Dixon A. Thallium poisoning. Br Med J 1993; Acute thallium poisoning: toxicological and morphological studies
306:1527-9. of the nervous system. Ann Neurol 1981;10:38-44.

Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 | 147