NEUROBIOLOGIA DE LA

DEPRESION
HERNAN SILVA IBARRA
CLINICA PSIQUIATRICA UNIVERSITARIA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD DE CHILE
BIOMEDICAL NEUROSCIENCE INSTITUTE (BNI
GENETICA
 LA INTERACCION ENTRE ESTRES Y POLIMORFISMOS
DE SERT PUEDEN PRECIPITAR LA DEPRESION

Riesgo de desarrollar TDM dentro de dos meses luego de exposicin a estrs. SLE = stressful life
event (n=549)
Kendler et als. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:529-535
ABUSO SEXUAL Y ALELOS L/S DE SERT

Aguilera M et als. Psychological Medicine 2009;39:1425-1432

 MALTRATO INFANTIL Y ALELOS L/S DE SERT

Brown GW, et al. Depression and Anxiety 2013;30:513

ABUSO SEXUAL Y ALELOS VAL/MET DE BDNF

Aguilera M et als. Psychological Medicine 2009;39:1425-1432

 ESTRES Y ALELOS VAL/MET DE BDNF

Brown GW, et al. Depression and Anxiety 2013;30:513

ABUSO INFANTIL E INTERACCION ALELOS
L/S DE SERT Y VAL/MET DE BDNF

Krabe HJ et als. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry 2012;36:264-270

 EFECTO ACUMULATIVO DE FACTORES
DE RIESGO PARA DEPRESION
40
35
MFQ depression score

30
Bajo soporte social
25
BDNF-val66met
20 SERT-SS
15 Maltrato
Control
10
5
0
1 2 3 4
Riesgo
Estudio de 196 nios (109 maltratados y 87 controles). MFQ = Mood and Feelings Questionnaire

Kaufman et als. Biol Psychiatry 2006;59:673680

EPIGENETICA
 EL PAPEL DE LA MODULACION EPIGENETICA

Champagne et als. Curr Opin Neurobiol 2005;15:704709

 INFLUENCIA EPIGENETICA DE LAS INTERACCIONES
SOCIALES A LO LARGO DE LA VIDA
Exposicin prenatal
a riesgos
ambientales,
interacciones
madre hijo,
socializacin juvenil
y exposicin al
estrs en la vida
adulta, alteran
procesos
epigenticos como
metilacin (rojo) y
acetilacin (verde)
del DNA

Champagne. Dev Psychobiol 2010;52:299311

 MODULACION EPIGENETICA? EL ESTRES PARENTAL PUEDE
INFLUIR EN LA REACTIVIDAD HHA EN NIOS AL LARGO PLAZO

Sujetos: 31 jvenes cuyas madres experimentaros estrs severo (muerte de alguien cercano) durante el
embarazo (PS) y 30 controles pareados por edad (CG)
Se les aplic el Trier Social Stress Test (TSST) y estimulacin con 1ug de ACTH
Cortisol pre TSTT fue menor y el aumento post TSTT fue mayor en los sujetos con antecedentes de
estrs parental. En cambio, la respuesta a la estimulacin con ACTH fue menor
PS = estrs prenatal CG = grupo control

Entringer et als. Horm Behav 2009;55:292298

NEUROQUIMICA
P. Willner et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2013) Dec;37(10 Pt 1):2331-71
NEUROANATOMIA
 RESUMEN: CAMBIOS ESTRUCTURALES Y
FUNCIONALES EN DEPRESION

Rot et als. CMAJ 2009;180(3):305-313

AMG=amgdala*; HPC=hipocampo; Nacc=ncleo accumbens*; SN=sustancia nigra;
CN=ncleo caudado*; vmPFC=corteza prefrontal ventromedial*; dlPFC=corteza prefrontal
dorsolateral*; RN=ncleos del rafe; lHB=habnula lateral*; VTA=rea ventrotegmental*;
PVN=ncleo paraventricular del hipotlamo; PIT=pituitaria anterior; Ad Co=corteza adrenal
P. Willner et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2013) Dec;37(10 Pt 1):2331-71
P. Willner et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2013) Dec;37(10 Pt 1):2331-71
 ATROFIA DE NEURONAS
CORTICALES POR ESTRES

Duman RS, Aghajanian GK. Science 2012;338:68-72

 ATROFIA DE NEURONAS CORTICALES POR
ESTRES Y POLIMORFISMOS VAL/MET DE BDNF

Duman RS, Aghajanian GK. Science 2012;338:68-72

INFLAMACION Y DEPRESION
 DISREGULACION NEUROENDOCRINA,
AUTONOMICA E INMUNE EN TDM
NF-kB = Nuclear factor
kappa B
ACTH =
Adrenocorticotropic
hormone
CRH = Corticotropin
releasing hormone

Miller et als. Biol Psychiatry. 2009; 65(9): 732741.

 NIVELES IL-1BETA Y FNT EN DEPRESION
MAYOR Y T. BIPOLAR

Jones KA, Thomsen C. Mol Cell Neuroscience 2013;53:52-62

HOSPITALIZACIONES POR DEPRESION Y NIVELES DE PCR

(N=73.1319)
Seguimiento: 20 aos

Wium-Andersen MK et al. JAMA Psychiatry. 2013;70(2):176-184

RELACION ENTRE CITOKINAS INFLAMATORIAS Y
FACTORES NEUROTROFICOS EN DEPRESION

Se estudi pacientes con TDM respondedores a antidepresivos ISRS y ISRNS

(n=31) refractarios (n=20) y controles (n=30).
Se midi interleukina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral (TNF) y factor
neurotrfico derivado del cerebro (BDNF) en plasma

Yoshimura et als. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:722726

INFLAMACION, DEPRESION Y ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR

Maes M et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 35 (2011) 769783

 DEPRESION, INFLAMACION Y
ADVERSIDAD EN LA INFANCIA
Adolescentes
seguidos por 2,5
aos y evaluados
por depresin
Hay mayor
inflamacin luego
de una depresin
La magnitud vara
dependiendo de la
adversidad en la
infancia
Non-Converters:
sujetos que no
experimentaron
depresin

Miller GE, Cole SW. Biol Psychiatry 2012; Jul 1;72(1):34-40.

 POLIMORFISMOS DE SERT SE ASOCIAN A SESGO PRO-
INFLAMATORIO EN REPOSO Y ESTRES

26 mujeres (15 LL y 11 SS) fueron sometidas al Trier Social Stress Test (TSST). Se midi IL6 (proinflamatoria) e IL-
10 (anti-inflamatoria)
Fredericks et als. Brain, Behavior, and Immunity 2010;24:350357
 RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN DEPRESION Y SU
IMPACTO EN MARCADORES INFLAMATORIOS

Se comparan niveles plasmticos de interleukina 6 (IL-6) y de factor de necrosis tumoral (TNF) en

controles sanos (HC) (n=30), TDM respondedores a ISRS o ISRSN (n=31) y no respondedores a ISRS o
ISRSN (n=20)
El tratamiento con antidepresivos reduce significativamente los niveles plasmticos de IL-6 y TNF

Yoshimura et als. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:722726

NUEVOS MECANISMOS
ANTIDEPRESIVOS
EVOLUCION TERAPIAS ANTIDEPRESIVAS
P. Willner et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2013) Dec;37(10 Pt 1):2331-71
OLeary O. F.et al. European Journal of Pharmacology 2015 Apr 15;753:32-50
 TRATAMIENTOS CON EFECTIVIDAD
ANTIDEPRESIVA RAPIDA
Estimulacin cerebral profunda
(Deep Brain Stimulation)
Terapia electroconvulsiva
Ketamina intravenosa
Privacin de sueo REM

P. Willner et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2013) Dec;37(10 Pt 1):2331-71

Antidepressant responses to ketamine at 3 to 4 hours, 24 hours, and 72 hours postinfusion across all open-label investigations and controlled trials to
date (N 5 101). The 2010 study by aan het Rot et al. (33) involved six ketamine infusions; the data visualized here represent antidepressant
responses after the last infusion. Studies in which more patients classified as sustained (.72 hours) responders are listed higher in the figure legend.
BD, bipolar disorder (dashed lines); IV, intravenous; MDD, major depressive disorder (continuous lines).
Roth H et al. Biol Psychiatry 2012;in press
Duman RS, Voleti B. TINs 2012;35:47-56
Duman RS, Aghajanian GK. Science 2012;338:68-72
 COMPUESTOS GLUTAMATERGICOS CON POTENCIAL
EFECTO ANTIDEPRESIVO

Pehrson AL, Sanchez C. CNS Spectrums (2014), 19, 121133

 PERSPECTIVAS
Ha habido importantes progresos en la
comprensin de las bases neurobiolgicas de
la depresin
En su etiopatogenia confluyen
vulnerabilidades genticas y factores adversos
ambientales
La comprensin de las bases biolgicas puede
permitir el desarrollo de nuevas y mejores
alternativas teraputicas
 MUCHAS
GRACIAS

Arnold Bcklin. 1827-1901. Autorretrato con la muerte