Microglia-arterial de los vasos interacciones: una espada de doble filo en patologas

cerebrales.
Por Nevenka Dudvarski Stankovic et al .

Resumen La microgla son clulas de larga vida inmunes residentes del cerebro, que aseguran
un producto qumico estable y microambiente fsico necesario para el buen funcionamiento del
sistema nervioso central (SNC). Estas clulas altamente dinmicos escanear continuamente su
entorno para patgenos y poseen la capacidad de reaccionar a las seales de dao inducido con el
fin de proteger el cerebro. La microgla, junto con las clulas endoteliales (EC), pericitos y
astrocitos, forman la barrera funcional hematoenceflica (BBB), una estructura endotelial
especializado que separa selectivamente el parnquima cerebral sensible de la circulacin de la
sangre. La microgla estn en comunicacin bidireccional y permanente con ECs y su localizacin
perivascular les permite inspeccionar la afluencia de los componentes de transmisin sangunea en
el SNC.
Adems, pueden estimular la apertura de la BBB, extravasacin de los leucocitos y la
angiognesis. Sin embargo, el funcionamiento microglia requiere un control estricto como su
desregulacin est implicado en la iniciacin y progresin de numerosas enfermedades
neurolgicas. La interrupcin de la BBB, los cambios en el flujo sanguneo, la introduccin de
agentes patgenos en el nicho sensible CNS, el suministro insuficiente de nutrientes, y secrecin
anormal de citoquinas o expresin de los receptores endoteliales son reportados para cebar y
atraer microglia. Tales microglia reactivos se ha informado que incluso escalar el dao del
parnquima cerebral como es el caso de las lesiones isqumicas, tumores cerebrales, esclerosis
mltiple, enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. En esta revisin, se presenta el
estado actual de la tcnica de las causas y mecanismos de las interacciones patolgicas entre la
microgla y los vasos sanguneos y explorar las posibilidades de beneficiar a las interacciones
disfuncionales para el desarrollo de futuras terapias.

Palabras clave vasos sanguneos barrera sangre-cerebro La microgla El accidente

cerebrovascular isqumico Los tumores cerebrales patologas neurolgicas.

Introduccin El sistema nervioso central (SNC) se ha considerado inmune privilegiada

ya que se crea que carecen de un sistema linftico y que se protega del sistema inmune
circulatorio por la barrera hematoenceflica (BBB) [ 79 , 145 ]. Sin embargo, durante las ltimas
tres dcadas, se ha hecho evidente que el cerebro tiene un sistema muy controlado de la vigilancia
inmune [ 57 ] e incluso un sistema linftico dentro de los senos de la duramadre ha sido descrito
recientemente [ 123 ]. Las clulas inmunes residentes ms abundante en el SNC son las clulas
microgliales vivido largo que muestran poca rotacin en condiciones fisiolgicas [ 26 , 58 , 102 ].

Su morfologa depende del estado de activacin, y, en condiciones fisiolgicas, la llamada microglia

topografa se caracterizan por un pequeo soma que extruye numerosas protuberancias con ramas
secundarias utilizadas para la exploracin continua de su territorio (Fig. 1 ) [ 164 , 181 ]. Microglia
activada, por otro lado, pueden ser reconocidos por un fenotipo-de ramificado con procesos retrada
y ms gruesas y cuerpos celulares ampliada [ 35 , 72 , 133 ]. La microgla comprenden hasta 12%
de la poblacin total de clulas gliales en el cerebro adulto de murino o de hasta 16,6% en los seres
humanos [8 , 112 , 136 ]. Otras clulas mieloides en el cerebro son los macrfagos y las clulas
dendrticas del plexo coroideo, las meninges, y las zonas perivasculares (PVM) [ 144 , 159 ].

Todos estos fagocitos mononucleares se caracterizan por los mismos marcadores, incluyendo el
receptor de quimioquinas CX3CR1 (tambin conocido como receptor de fractalquina), CD11b / c y
CD45.Actualmente, el nivel de CD45 en la poblacin positiva CD11b / c se utiliza para distinguir
microglia de los macrfagos. Las clulas que expresan CD45low en la / c poblacin CD11b positivo
se consideran microglia en comparacin con CD45high macrfagos derivados de la sangre
[ 92 ]. Aunque microglia y PVM se pueden distinguir en el estado de reposo en funcin de su
ubicacin, fenotipo y morfologa [ 63 ,96 , 130 ], la tarea se hace mucho ms difcil despus de la
activacin, ya que a un lado del nivel de expresin de CD45 no hay ningn marcador exclusivo
disponible para discriminar entre las dos poblaciones de clulas [ 29 , 51 , 69 , 71 ]. Por lo tanto, no
puede excluirse que algunas de las funciones atribuidas a microglia podran ser realmente
cumplidas por otros tipos de clulas mieloides.

Microglia, al igual que los macrfagos son fagocitos del sistema nervioso central, capaz de
microorganismos que engullen, neuronas enteros [ 24 ] o partes de los vasos sanguneos [ 91 ] en
funcin de sus diferentes estados de activacin, que se rige por el antgeno que se encuentran. La
microgla puede ser activada por los estmulos que van desde infecciones virales o bacterianas ms
de lesin del nervio perifrico para dirigir trauma cerebral mecnica [ 178 ]. En la respuesta a los
productos microbianos, el llamado clsico, se desarrolla proinflamatoria fenotipo M1. Microglia M1-
como se caracterizan por la produccin de mediadores pro-inflamatorios, incluyendo la
interleuquina 1 beta (IL-1 ) y factor de necrosis tumoral (TNF- ) [ 20 , 153 ], as como un
aumento de la expresin de xido ntrico sintasa inducible (iNOS). Citoquinas pro-inflamatorias,
junto con el xido ntrico (NO) inducen el aumento de la permeabilidad BBB y la extravasacin de
leucocitos. Clulas M1 son competentes en el procesamiento y presentacin de antgenos [ 105 ] y,
como tal, son promotores de la citotoxicidad y la inflamacin [ 183].

Como alternativa, la microglia pueden asumir un fenotipo M2, que es pro-angiognicos e

inmunosupresora, induce la anergia de las clulas T efectoras y demuestra deficiencias en la
citotoxicidad [ 56 , 126 , 192 ]. Tales clulas expresan citoquinas anti-inflamatorias, como IL-10 y
factor de crecimiento transformante (TGF- ) (Fig. 1 , Tabla 1 ) [ 20 ]. Los trminos M1-M2-
similares o como se usan en este examen para designar caractersticas inmunosupresor (M2) pro-
inflamatorias (M1) o pro-angiognicos y microglia. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que esto
es una simplificacin; de hecho, existen numerosos estados de activacin que deben mostrarse
parcialmente la superposicin de funciones y ms bien forman un continuum de dos estados
discretos [ 15 , 33 ].

Higo. 1 Impacto de la polarizacin de la microgla en los vasos

sanguneos. Continuamente topografa microglia palpar su microambiente. Dependiendo de la seal
de activacin se encuentran, pueden diferenciarse en mltiples estados de activacin
representados por dos fenotipos extremos, a saber, el estado M2 pro-inflamatoria estado M1 y anti-
inflamatoria. Entre otras funciones, M1-como la microgla promover la apertura de la barrera
hematoenceflica, seguido de la extravasacin de leucocitos, mientras que las clulas secretan M2-
como mediadores pro-angiognicos e inmunosupresores

Debido a la superposicin de los marcadores, as como similitudes morfolgicas y funcionales,

microglia se han sugerido para ser de un origen hematopoytico y derivados de los monocitos
circulantes. En consecuencia, microglia adultos se ha demostrado que surgen en la pared ventral
de la aorta dorsal en el pez cebra [ 194 ]. Adems, se ha informado de que fluoroesferas inyectados
por va intravenosa se pueden encontrar en una subpoblacin de microglia corticales neonatales
ramificadas, lo que sugiere el reclutamiento de leucocitos circulantes en el parnquima cerebral
[ 83 ]. Sin embargo, datos recientes de experimentos de mapeado de destino genticos en aves y
mamferos sugieren que la microglia se derivan predominantemente a partir de clulas
progenitoras de macrfagos saco descendiente de la yema que pueblan el SNC antes de la
vascularizacin de la CNS tiene lugar [ 61 , 107 , 160 , 173 ].

Microglia maduros tienen una larga vida media y un fuerte potencial de proliferacin [ 159 ]; Por lo
tanto, la piscina microglial slo requiere marginal si cualquier entrada de los monocitos
extravasating largo de la vida [ 61 ], segn lo confirmado por modelos parabiosis [ 7 ]. El debate en
curso puede ser estimulado por el hecho de que el nmero de microglia puede elevarse
rpidamente bajo condiciones patolgicas [ 26 ], tales como la inflamacin [ 58 , 164 , 175 ]. De
hecho, tras la irradiacin y trasplante de mdula sea, se ha informado que el cerebro ser
repoblado por las clulas derivadas de clulas madre hematopoyticas [ 160 ]. Aunque algunos
estudios han demostrado que las clulas hematopoyticas pueden reconstituir microglia
empobrecido [ 32 , 38 ], no queda claro si estas clulas cumplen todas las funciones de yema sac
microglia derivados de [ 160 ].

El origen de la microglia en condiciones fisiolgicas y patolgicas sigue siendo una cuestin de

debate cientfico, y por extensin, la cuestin de si o no la microgla expresan el receptor
CCR2. CCR2 fue crtico para la acumulacin eficiente de los monocitos de transmisin sangunea en
el parnquima cerebral inflamado al sometimiento de CCR2-RFP ronda en ratones a la
encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Sin embargo, la microgla del cerebro que residen
no emiten una seal de RFP en estas condiciones, lo que indica que los monocitos extravasating
pueden contribuir a la poblacin microglial [ 137 ] bajo condiciones patolgicas.

Microglia y los vasos sanguneos

La BBB, en el sentido estricto, est formada por una capa continua de clulas endoteliales no
fenestrado (ECS) conectados por estrechas uniones. Junto con los pericitos, astrocitos, microglia y
la membrana basal circundante se forma una barrera fsica selectiva que separa la corriente de la
sangre desde el parnquima cerebral y protege el sistema nervioso central para asegurar el
funcionamiento fisiolgico [ 204 ]. Debido a su localizacin perivascular, microglia puede vigilar la
afluencia de los componentes transportados por la sangre en el cerebro. Esto designa microglia
como la primera lnea de defensa del SNC. Los estudios sobre el papel de la microglia en la
formacin de los vasos sanguneos de embriones los identificaron como reguladores y guas de la
vasculatura de formacin de CNS (Tabla clave 1 ) [ 10 , 47 , 111 , 168 ]. Por otro lado, se ha
demostrado que el agotamiento postnatal de microglia no perjudica la BBB integridad
[ 46 , 152 ]. Sin embargo, el papel de la interfaz buque-microglia sangre en adultos en condiciones
fisiolgicas no se ha explorado completamente, an.

Tabla 1 fenotipos microgliales y marcadores caractersticos

Los marcadores y productos de protena. Funciones
sugeridas.
1. Estudio microgla. CX3CR1 (receptor de Fractalquina), CD11b / c, CD45low. Guardianes de los
reguladores del cerebro de la creciente vasculatura.
2. Clsicamente M1 activa. CX3CR1 (receptor de fractalquina), CD11b / c, CD45low, IL-1 , TNF- ,
iNOS, NO, ROS. Pro-inflamatoria, la defensa microbiana, daos en los tejidos, la resistencia del
tumor.
3. M2 activados alternativamente. CX3CR1 (receptor de fractalquina), CD11b / c, CD45low, IL-10,
TGF- , VEGF. Inmunorreguladora, An-inflamatorias, alrgicas y un parsito de la respuesta, la
promocin del tumor, la remodelacin de la matriz.

Con el fin de imitar experimentalmente microgla infeccin / inflamacin a menudo se trata

previamente con lipopolisacrido (LPS), una de las ms fuertes antgenos M1-cebado. Se ha
demostrado en modelos de BBB in vitro que la adicin de LPS al lado abluminal inducida por una
reorganizacin de apretado uniones (TJS), disminucin de la resistencia elctrica transendotelial, y
aument el transporte paracelular de sodio-fluorescena. Las tres caractersticas de aumento de la
permeabilidad del endotelio se invierten cuando los co-cultivos se trataron con un inhibidor de
NADPH oxidasa. Los datos implican que la microglia activados producen especies reactivas de
oxgeno (ROS), a travs de NADPH oxidasa y de este inducir la disfuncin de la BBB [ 179 ].

En otro ejemplo, el medio acondicionado derivado de microglia activadas por LPS aument la tasa
de proliferacin de cerebro ECs. Por otra parte, el medio cosechado a partir de clulas no tratadas
con LPS, considerados como topografa microglia, inhibi la proliferacin de cerebro
ECs. Experimentos posteriores utilizando anticuerpos bloqueantes identificados TNF- como pro- y
TGF- 1 como un factor anti-angiognico en ambos medios condicionados [ 189 ]. Posteriormente,
microglial TNF- fue identificado para estimular la migracin de cerebro EC [ 117 ]. Aparte de las
consideraciones anteriores, la gran cantidad de datos de la interfaz buque-microglia la sangre que
se ha recogido en el contexto de patologas cerebrales. La interrupcin de los vasos sanguneos y la
ruptura de la barrera hematoenceflica en condiciones fisiopatolgicas, por ejemplo, en el trauma
isqumico, tumores cerebrales y enfermedades neurodegenerativas, se correlacionan con la
acumulacin de microglia activada [ 13 , 132 ]. Por lo tanto, microglia se han sugerido para ser
asociado con la disfuncin de los vasos sanguneos y las seales pro-inflamatorias.

La microgla promover ruptura de los vasos sanguneos en el cerebro isqumico

Stroke, una de las enfermedades neurolgicas ms frecuentes, es causada por una interrupcin
aguda del flujo sanguneo (BF) a una regin confinada del cerebro debido a cualquiera de recipiente
de oclusin (isquemia) o, menos con frecuencia, la hemorragia intracerebral [ 142 ]. La zona
infartada se compone de un ncleo necrtico, en el que el BF cerebral locales cae por debajo de
20% de los valores pre-oclusin [ 76 ], y una penumbra, donde BF cae a 25-50% [ 55 , 75 ]. La
penumbra es una regin potencialmente recuperable siempre que el BF local puede ser
restablecida en corto perodo de tiempo [ 76 ]. Sin embargo, en caso de reperfusin retardada,
excitotoxicidad, respuesta inflamatoria, o la interrupcin de la BBB, el infarto progresa y la necrosis
se expande en la penumbra [ 74 ].

La fase aguda del accidente cerebrovascular procede rpidamente a medida que la prdida masiva
de neuronas en el ncleo se produce en cuestin de minutos despus de la reduccin BF. La fase
subaguda inicia 6 h despus del infarto y el tejido cerebral de la penumbra isqumica sufre de
insuficiencia funcional. En este punto, el dao puede ser reparado si todava perfusin se restablece
dentro de 24 h [119 ]. El perodo despus de 24 h, definida como la denominada fase de lesin
retardada, se caracteriza por edema vasognico y la inflamacin [ 91 ]. La magnitud del dao
neuronal depende de la duracin de esta fase, que puede variar desde unos pocos das a varias
semanas.

La microgla son las primeras clulas inmunes para activarse sobre la isquemia cerebral
[ 59 , 171 ].Inicialmente, exhiben propiedades anti-inflamatorias y realizan fagocitosis de los restos
celulares. El tejido hipxico en la penumbra desencadena la regulacin al alza del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) [ 201 ] como la expresin de VEGF se ha informado a pico 4
h post insulto. En particular, el VEGF [ 116 , 188 ] es un mediador pro-angiognico potente [ 28 ] e
induce vasos quiescentes a brotar [ 158 ]. Este proceso conduce a la apertura parcial de la BBB y la
prdida de protenas del suero, tales como el fibringeno y la albmina de la sangre en el
parnquima cerebral. Estas protenas atraen microglia en un plazo de 24 horas despus de la lesin
isqumica detectada in vivo por lapso de tiempo de dos fotones de imgenes del cerebro isqumico
ratn. Posteriormente, la microgla perivascular migran hacia los vasos sanguneos interrumpidos y
el dao adicional por ellas phagocytizing EC (Fig. 2 a) [ 91 ].

Desintegracin microgla guiado de los vasos sanguneos se inicia en la fase tarda de la BBB de
apertura y adems de la fagocitosis implica ROS, metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y las
citoquinas pro-inflamatorias. Se ha informado de que las ROS, generada por NADPH oxidasa,
provoca contracciones CE y en consecuencia aumenta la permeabilidad de la BBB.
De hecho, el volumen de la lesin y la fuga de la BBB en CYBB (que codifica una subunidad de la
NADPH oxidasa) ratones knockout sobre oclusin de la arteria cerebral media (MCAO), un modelo
de roedor de accidente cerebrovascular isqumico, se atenan, en comparacin con los de los
ratones de tipo salvaje.

En consecuencia, la permeabilidad de la BBB en el hemisferio isqumico de los ratones de tipo

salvaje fue disminuida despus de la inhibicin de NADPH inducida apocinina-medida por la
fluorescena filtrado [ 93 ]. Adems, las MMP y, en particular MMP-9 son upregulated y produjo
predominantemente por microglia en el modelo experimental de ictus [ 89 , 191 ]. Como cuestin
de hecho, post-mortem anlisis histopatolgicos de pacientes con accidente cerebrovascular
humanos produjeron una co-localizacin de MMP-9 y microglia [ 166 ]. Los estudios de poblacin
vinculados niveles elevados de MMP-9 en la sangre con un mayor riesgo de transformacin
hemorrgica [ 139 ]. Adems, MMP-9 se ha demostrado que induce directamente la apoptosis
neuronal [ 49 ].

Higo. 2 Interaccin de la microgla y los vasos sanguneos en neuropatologas. La

localizacin de la microgla perivascular les permite estudiar el estado fisiolgico de los vasos
sanguneos en su territorio encuestados.
a Tras el accidente cerebrovascular isqumico, los vasos sanguneos en la penumbra circundante se
underperfused y desencadenar una activacin M1-como de la microglia. Tal microglia activada
upregulate VEGF y iNOS, que provocan parcialmente una abertura de la BBB. Posteriormente, los
componentes de transmisin sangunea con fugas del recipiente atraen y activan microglia, que a
su vez comienza a fagocitar el vaso sanguneo daado. Los vasos sanguneos daados cada vez
ms, a su vez permiten la extravasacin de leucocitos que amplifican el proceso de inflamacin. La
tomografa computarizada (CCT) identifica una regin isqumica en el territorio de la arteria
cerebral media (izquierda ).

b En el glioma, las clulas tumorales del cerebro atraer y tomar el control de TAM, que son los
principales mediadores de la neovascularizacin. Estas clulas producen niveles elevados de
molculas pro-angiognicos, tales como VEGF, pero tambin secretan componentes
inmunosupresores, tales como TGF- . Localizacin de un glioma en una seccin transversal de una
resonancia magntica ponderada en T1 (RM) de un paciente humano con realce de contraste
( derecha ). Predominantemente, una activacin de microglia hacia el estado M1-como se
desencadena por agregaciones de protenas en el cerebro de pacientes con AD y PD ( c ),

mientras que en los pacientes con EM ( d ), las neuronas lesionadas son el principal
estmulo. Microglia activa hacen el vaso sanguneo permisiva por la secrecin de VEGF, NO y ROS y
de este modo permitir la extravasacin de leucocitos, que a su vez activan ms microglia y
extender el dao, un crculo vicioso.La RM coronal de recuperacin de inversin atenuada de fluido
(FLAIR) en un paciente con esclerosis mltiple revela mltiples lesiones periventriculares alta
intensidad de seal, que exhiben una distribucin tpica para la esclerosis mltiple
( derecha ). VEGF factor de crecimiento vascular endotelial,iNOS inducible de xido ntrico
sintasa, la BBB barrera sangre-cerebro, TAMs macrfagos asociados al tumor, TGF- tumor del
factor de crecimiento beta, PD la enfermedad de Parkinson, ADenfermedad de
Alzheimer, MS esclerosis mltiple, ROS reactiva las especies de oxgeno, mediadores *productos
microgliales que promueven la apertura de la BHE.

Un incremento en el dao de los vasos sanguneos junto con la regulacin al alza de endotelial
ICAM-1, P-selectina y VCAM, provoca la extravasacin de monocitos y granulocitos
[circulante 106 ]. Estas clulas inmunes se reclutan activamente en el parnquima cerebral como la
microgla se transforman poco a poco en el estado de activacin M1-como neuro-destructiva y
alimentan el proceso inflamatorio mediante la liberacin de citoquinas pro-inflamatorias. Como
cuestin de hecho, las clulas M1-como son el tipo celular predominante en la penumbra ipsilateral
1 semana despus de MCAO [ 84 ].
Efectos dainos de la microglia M1-al igual que en el modelo de ratn accidente cerebrovascular se
demostraron el uso de drogas que inhiben su activacin, tales como la minociclina (Fig. 3 a;
Tabla 1 ).Este antibitico inhibe la proliferacin de microglia y la polarizacin mediante el bloqueo
de p38 protena mitogenactivated quinasa [ 202 ] y el receptor CCR2, que es responsable de la
activacin de la microglia por LPS. Adems, la minociclina es un inhibidor de MMP-9 [ 125 ] y
cambia selectivamente el secretoma de microglia [ 101 ]. Este frmaco ha demostrado que
disminuye los niveles de secrecin de IL-1 y NO en microglia, que se correlacionaban con un
tamao ms pequeo infarto en el modelo de MCAO [ 195 , 199 ].
Sin embargo, los resultados inconsistentes de tratamiento de los pacientes con ictus minociclina,
recogidos en un estudio clnico de fase II [ 103 , 109 ], indican la necesidad de ms estudios sobre
las funciones de minociclina y especificidad. Adems, la minociclina se ha informado que tienen
sexo dependiente de efectos neuroprotectores que pueden ser debido a su funcin como inhibidor
de la poli (ADP-ribosa) polimerasa. Esta protena promueve la muerte celular a travs de fallo
bioenergtico y la prdida de su protegido sealizacin macho pero los ratones no femeninos
[ 115 ]. Adems, un estudio ciego-evaluador de etiqueta abierta sugiri parmetros neurolgicos
mejorados minociclina sobre accidente cerebrovascular, pero este resultado se restringi a los
machos como las hembras no se vieron afectados significativamente [ 9 ].
Otro medicamento, ticagrelor, un antagonista del receptor purinrgico P2Y12, inhibe la quimiotaxis
y la activacin de la microglia. Similar a la minociclina, ticagrelor disminuy la expresin de las
molculas pro-inflamatorias IL-1, CCL2 (ligando de CCR2) y iNOS y redujeron el tamao del infarto
despus de la isquemia cerebral focal en ratas [ 60 ]. Aparte de la P2Y12 receptor, el receptor de
fractalquina CX3CR1 es relevante para la activacin de la microglia en el cerebro lesionado
isqumica, como CX3CR1 ratones deficientes muestra una reduccin en el tamao del rea
infartada [ 40 , 91 , 180 ].

La mayora de los datos actuales sugieren que la inhibicin de la microglia durante las primeras 24
h despus de la apopleja isqumica puede reducir BBB daos y facilitar la recuperacin de la
penumbra isqumica (Fig. 3 ). Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que el desplazamiento de
la polarizacin de la microgla hacia un fenotipo M2 reparadora similar, en lugar de la inhibicin de
ellas, en general, puede ser una mejor manera de tratar a los pacientes con accidente
cerebrovascular. En la fase aguda y sub-aguda del ictus, 1 semana despus de la MCAO, las clulas
M2-como se localizaron predominantemente en el rea isqumica daada, mientras que su nmero
se redujo despus de este punto en el tiempo [ 84 ].

Durante este perodo, la microgla M2-como borrar los restos celulares y promover la angiognesis
en la penumbra potencialmente recuperable. Por el contrario, la densidad de clulas pro-
inflamatoria M1-como se eleva ms de 2 semanas [ 87 , 113 ]. La activacin resultante del sistema
inmune adaptativo induce un mayor dao de la zona del cerebro lesionado. Esta dualidad de
funciones microglia que aparecen en el curso del tiempo de derrame cerebral indican que encontrar
un equilibrio entre los efectos beneficiosos y perjudiciales microgliales se puede utilizar para el
tratamiento del ictus [ 113 ].

Higo. 3 Sesgo de polarizacin microglia como una diana teraputica.

a en el Parkinson, as como la enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral y la esclerosis mltiple,
microglia producen citoquinas pro-inflamatorias que la inflamacin de combustible y el
mantenimiento del estado M1-similares. Adems, en estas enfermedades neuropatolgicas, la
acumulacin de M1-como microglia y leucocitos aumentar el dao del tejido neuronal y con el fin de
tratarlos, medicamentos tales como la minociclina, ticagrelor, dimetil fumarato (DMF), fingolimod
(FTY720) y laquinimod que inhiben la inflamacin y la microgla de inclinacin en un anti-
inflamatorio y pro-angiognicos fenotipo M2-como pueden ser aplicadas.
b Por el contrario, los frmacos que sesgan hacia un estado microglia M1-como podra ser favorable
en el tratamiento de tumores cerebrales debido a TAM son mediadores de la evasin inmune y la
vascularizacin del tumor. Microglia M1-como pueden activar una respuesta inmune adaptativa y
dirigirlo contra las clulas tumorales mediante la presentacin de antgenos especficos de
tumores. TAMasociados a tumores macrfagos.

Microglia a estimular el crecimiento de vasos sanguneos en el cerebro neoplasia

El crecimiento de los tumores cerebrales se basa en un abundante suministro de sangre. Con el fin
de adquirir una cantidad suficiente de nutrientes necesarios para su rpido crecimiento, las clulas
tumorales desencadenan brotacin angiognico y por lo tanto se caracterizan por una alta cantidad
de vasos sanguneos peri- e intra-tumorales [ 18 , 121 , 122 ]. Especialmente los tumores
cerebrales de alto grado son algunos de los tumores humanos ms vascularizados [ 120 ]. El nivel
de angiognesis se correlaciona positivamente con la malignidad de los tumores y negativamente
con la supervivencia de los pacientes diagnosticados.

Por lo tanto, se utiliza como una evaluacin de la calidad del tumor. La vasculatura recientemente
formada de tumores est desorganizada, con goteras, y se caracteriza por paredes anormales
endoteliales, pericitos cobertura, y una lmina basal irregular [ 54 , 88 ]. En la forma ms
devastadora y letal de todos los tumores cerebrales, glioblastoma multiforme (GBM), se ha
demostrado que ECs mostrar un bajo nivel de expresin de VE-cadherina y las principales protenas
de TJs, claudin-1, y claudin-5. Adems, glioma ECs comparten algunas caractersticas biolgicas con
clulas tumorales, tales como la supresin de la apoptosis, las elevadas tasas de proliferacin, y
una fuerte capacidad migratoria [ 8 ]. Con el tiempo, el tumor se vuelve una masa slida con una
alta, pero ineficaz angiognico potencial y, en consecuencia, con muchas zonas necrticas y
trombos [ 157 ].
Las clulas tumorales producen un amplio espectro de quimiocinas que atraen microglia e influir en
su estado de activacin por una produccin elevada de citoquinas M2-activadoras [ 197 ], as como
mediadores M1-supresin, tales como TGF- 1 y IL-10 [ 188 ]. Esto resulta en microglia controlado
tumorales conocidas como macrfagos asociados al tumor (TAM). TAM fallan en activar el sistema
inmune [ 85 , 86 ], ya que no producen IL-1 , TNF ni expresan molculas
coestimuladoras. Adems, el nmero de microglia controlado tumor se eleva hasta el 78% de todas
las clulas de gliomas humanos, y hasta un 70% en la metstasis cerebro humano
[ 140 , 141 ]. Este marcado aumento en el nmero de TAM, una mixta, yema de poblacin celular
derivada de la mdula sea o SAC [ 121 ], se debe a la proliferacin de la microgla del cerebro que
residen [ 100 ] y la infiltracin de clulas hematopoyticas [ 39 ].

TAM se han notificado a estimular el crecimiento de la vasculatura del tumor y una correlacin
positiva se ha encontrado entre la densidad de microvasos y el nmero de clulas microgliales
[ 188 ]. Mecnica, TAM son la principal fuente de estmulos pro-angiognicos, incluyendo
VEGF. Adems, VEGF microglia derivados estimula la proliferacin de clulas tumorales, lo que
desencadena un bucle de retroalimentacin positivo, porque las clulas tumorales se han
identificado como una fuente de VEGF y [ 176 , 193 ]. Sin embargo, el VEGF no es el nico
potenciador del crecimiento tumoral, la angiognesis, y la atraccin microglia. El CXCL1 de
quimioquinas es responsable de la atraccin de la microglia y su cebado hacia un estado de
activacin M2-similares. Estos M2-como microglia activada promover la angiognesis por la
secrecin de TGF- . Mediadores adicionales se han reportado para orquestar la migracin y
proliferacin de CE, por ejemplo, ECs en meningiomas, un crecimiento lento y benigno tipo de
tumor cerebral, expresar CX3CL1 mientras que su receptor CX3CR1 fractalquina se detect
predominantemente en microglia.

La expresin de CX3CR1 se ha implicado en la transformacin maligna desde la OMS grado III

meningiomas mostraron una expresin significativamente ms bajos del receptor de fractalquina
en comparacin con los tumores de grado IV de cerebro de la OMS [ 114 ]. Adems, los pacientes
con carcinoma hepatocelular con una mayor expresin de CX3CL1 y su receptor muestran una
disminucin en la recidiva y metstasis, incluyendo metstasis cerebral [ 131 ], que identifica el
receptor de fractalquina como marcador pronstico. Curiosamente, microglia tumorales CX3CR1-
positivos desencadenan una respuesta antitumoral especfica a travs de su interaccin con ECs
por la atraccin de los leucocitos circulantes en la lesin tumoral. Interaccin fisiolgica entre
microglia y ECs a travs del receptor fractalquina ha sido abrogada en los tumores ms malignos y
este desacoplamiento se ha traducido en la atraccin de leucocitos disminuy de transmisin
sangunea. Por lo tanto, TAM promover la neoangiognesis y asegurar un buen suministro de
nutrientes para el cultivo tumores del SNC, mientras que al mismo tiempo reducir al mnimo las
respuestas inmunes antitumorales potencial (Fig. 2 b, Tabla 1).

Cabe sealar, sin embargo, que la influencia de TAM sobre el crecimiento de tumor no se limita
nicamente a la promocin de la angiognesis o la modulacin de la respuesta inmune. TAM
tambin producen MMPs, que son necesarios para iniciar la neovascularizacin por la degradacin
de la membrana basal y la creacin de un andamio provisional necesario para la migracin de ECs
del brote naciente [ 158 ]. Las clulas tumorales TAM prontas para elevar los niveles de expresin
de tipo-1 membrana de MMP (MT1-MMP), que a su vez inicia derivado de tumor cerebral pro-MMP-2,
implicada en la remodelacin de la matriz extracelular que rodea las clulas tumorales [ 129 ].

De este modo, las clulas tumorales apoyo microglia para invadir los tejidos vecinos e incluso
metstasis a otros rganos. Las clulas neoplsicas microglia principales para actuar en favor del
crecimiento tumoral mediante la aspiracin a un fenotipo similar a M2. Los datos recientes sobre el
glioma sugieren que la microglia adopte un estado M2-como durante las fases posteriores del
crecimiento del tumor [ 188]. Estos hallazgos sugieren que su fenotipo todava no se ha
determinado durante los cambios neoplsicos iniciales del tejido del SNC.

De hecho, la inhibicin de Stat3 por cidos coroslico y oleanlico suprimida M2 marcadores

caractersticos y el crecimiento del tumor en el modelo de glioma murino (Fig. 3 b)
[ 52 , 53 , 200 ].Adems, la aplicacin de la minociclina, un frmaco ya inscrito en los ensayos
clnicos para el tratamiento del ictus isqumico, atena el carcter pro-tumorignico de TAM por la
supresin de la expresin de MMPs y clulas de glioma invasin [ 128 , 196 ], mientras que la
ciclosporina induce A- el cambio de la secretoma microglial result en el crecimiento del tumor
reducida y neoangiognesis [ 56 ].

En otro estudio, un inhibidor de la factor estimulante de colonias-1 receptor (CSF-1R), BLZ945, se

ha utilizado en los modelos de ratn con tumor cerebral, donde promueve la regresin de gliomas
establecidos y aumento de la supervivencia de los animales portadores de tumores. Sin embargo,
BLZ945 agota microglia en el cerebro normal, pero no redujo el nmero de TAM. Curiosamente, TAM
exhibi una reduccin en la expresin de M2-marcadores, lo que indica que la inhibicin de CSF-1R
puede ser importante para la polarizacin de TAM [ 163 ]. Por lo tanto, sesgando activacin
microglia en el estado M1-como presenta un objetivo potencial para la intervencin farmacolgica
(Fig. 3 ). Tales terapias pueden ser a su vez se combina con una transferencia adoptiva de clulas
de linfocitos de metas tumorales con el fin de mejorar su reclutamiento al sitio del tumor.

Microglia y los vasos sanguneos en patologas neurolgicas

La enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno del

movimiento comn caracterizada por la prdida progresiva de dopaminrgica (DA), las neuronas en
la sustancia negra (SN) y los terminales de los nervios en el cuerpo estriado [ 31 ]. Cada vez hay
ms pruebas de que el sistema inmunitario est implicado en la etiologa de la EP, aunque la
causalidad directa an no ha sido demostrada. Los estudios de asociacin de todo genmica
(GWAS) proporcionan informacin valiosa sobre la susceptibilidad a la enfermedad de
Parkinson. Varios loci asociados con la respuesta inmune innata y adaptativa han sido identificados
como factores de riesgo importantes, por ejemplo, HLA-DQB1, LRRK2, GPNMB y BST-1
[ 118 , 155 ]. Por otra parte, LRRK2, Parkin, PLA2G6, DJ-1, y SNCA, mutado en EP familiar e
idioptica, estn asociados con la inflamacin / la inmunidad y la actividad microglial
[ 43 , 78 , 167 ]. La aplicacin a largo plazo de los frmacos anti-inflamatorios no esteroides sin
aspirina (AINE) se ha asociado con un menor riesgo de PD [ 97 ], que une ms PD y la
inflamacin.Por ltimo, una activacin persistente de la microglia se ha observado en pacientes con
EP [ 186 , 190 ].

En estudios con animales, se ha demostrado que la inyeccin de agentes pro-inflamatorias tales

como LPS, trombina o activador de plasmingeno tisular en el SN indujo la muerte de las neuronas
dopaminrgicas [ 77 ]. Adems, microglia activada se han detectado en la SN y / o el cuerpo
estriado de animales MPTPintoxicated, el ms ampliamente utilizado vivo modelo PD en
[ 104 , 143 ]. Estos microgla mostraron un pro-inflamatorias y neurotxico fenotipo similar a M1, y,
de acuerdo con los datos actuales, lleg a ser activado por agregados de protenas de -sinuclena
[ 98 ]. Los datos relativos a la BBB de apertura en la EP sigue siendo limitado, sin embargo, se han
observado caractersticas de una BBB disfuncional en el modelo experimental MPTP [ 23 ], as como
en SN post-mortem y el cuerpo estriado de pacientes con EP [ 23 , 64 ].

Por otra parte, un mayor nivel de albmina se ha detectado en el lquido cefalorraqudeo de

pacientes con EP [ 156 ]. Sea o no esta abertura BBB es causada por la angiognesis mejorada an
no est claro. De hecho, los niveles de VEGF estn elevados en el SN de los pacientes con EP
[ 185 ] y un aumento del nmero de vasos sanguneos se ha observado en las proximidades de la
degeneracin neuronas DA en el SN de primates no humanos [ 12 ]. Adems, se encontraron zonas
puntiformes correspondientes a BBB fugas para co-localizar con la integrina 3 en un modelo de
rata de PD [ 30 ]. El anlisis post-mortem de muestras de cerebro humano mostr que tanto la
microgla activada y angiognico ECS (segn lo detectado por la integrina v [3 146 ]) fueron
ms abundantes en el SN de los sujetos con EP en comparacin con los controles [ 41 ]. Debe
tenerse en cuenta que la apertura de la BBB es un requisito previo para la extravasacin de los
leucocitos en el parnquima cerebral y la activacin de una respuesta inmune adaptativa. Sin
embargo, no hay evidencia de microglia vasos sanguneos fsicamente perjudiciales en PD; la
abertura de la BBB es ms bien conectado a la angiognesis mejorada [ 41] (Fig. 2 C).

La enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (AD), el

trastorno ms comn que causa la demencia relacionada con la edad, es la cuarta causa principal
de muerte en la subpoblacin de ms de 65 aos. Se caracteriza por el deterioro de las funciones
cognitivas [ 68 ] que resultan de la muerte celular neuronal severa. En comparacin con otros
trastornos neurodegenerativos, AD ha sido ms frecuentemente asociado con disfunciones
vasculares y la inflamacin. La principal patologa caracteriza AD es la acumulacin de placas
seniles en el parnquima cerebral, cuyo componente principal es pptido amiloide (A ) [ 42 ]. El
importante papel de la neuroinflamacin en la EA es apoyado por varias lneas de evidencia. La
exposicin a los agregados A in vitro dio lugar a la activacin de la microglia, que comenz a
producir citocinas proinflamatorias y quimiocinas [ 45 , 124 , 177 ].

Por otra parte, el aumento de la A beta concentracin en el envejecimiento de la protena

precursora amiloide (APP) ratones transgnicos se asocia con aumento de las concentraciones de
citocinas pro-inflamatorias, incluyendo TNF , IL-6, IL-1 , y GM-CSF [ 154 ]. Adems, la ablacin
gentica de la IL-12 / IL-23 molculas de sealizacin en APP ratones / PS1 (llevando mutado APP
humana y la presenilina 1) result en una disminucin de carga de amiloide cerebral. De acuerdo
con ello, un mayor nivel de proinflamatorias y una disminucin del nivel de citocinas
antiinflamatorias se ha detectado en el cerebro, as como CSF de pacientes con AD
[ 19 , 27 , 66 ]. Curiosamente, los dos primeros polimorfismos gran escala GWAS identificadas en el
gen que codifica el receptor del complemento 1 como factor de riesgo para la EA [ 70 , 108 ]. Por
otra parte, raras mutaciones de genes para los receptores inmunes, incluyendo TREM2 [ 67 ] y
CD33 [ 22 , 65 ] se asociaron con un aumento del riesgo de EA de inicio tardo (LOAD).

Sin embargo, los estudios genticos no prueban causalidad y por lo tanto, queda por demostrar si
la inflamacin es una causa o una consecuencia del dao neuronal en AD. Microglia se han
reportado para localizar a perivasculares A deposiciones y para las placas seniles [ 81 , 187 ] en
dos a cinco veces los nmeros ms altos en comparacin con los adyacentes A -free reas
[ 50 ]. De acuerdo con su secretoma citoquina, microglia plaqueassociated expresan IL-1 y
TNF- y la mayora exhiben un fenotipo M1-como [ 48 ]. La activacin de la microglia temprana
tiene muy probablemente un carcter protector, como se indica por los estudios de microscopa
electrnica que muestra la internalizacin de A en cultivos de clulas de la microglia
[ 151 ]. Adems, en un modelo de ratn deficiente en receptor de quimiocinas CC de la EA, a saber,
la Tg-2576 transgnico cepa murina, disminucin de la acumulacin microglial correlacionado con
un aumento de la deposicin de perivascular A y disminucin de la supervivencia [44 ].

Sin embargo, como la enfermedad progresa, la respuesta pro-inflamatoria inducida por microglia
deteriora la BBB e induce neurodestruction grave [ 80 ]. El mecanismo ms importante de
una holgura es a travs de la BBB por medio de transcitosis mediada por receptor y hay muchos
elementos de prueba que indican la deposicin de A en la pared de los vasos sanguneos en el
cerebro [ 16 ]. M1-como la microgla provoca una apertura de la BHE y daar el endotelio ya
cargado con A placas. De hecho, numerosos estudios reportan anomalas vasculares en pacientes
con AD, incluyendo la disminucin de la densidad de vasos [ 37 ], el transporte de glucosa a travs
de la disminucin de la BBB [ 94 ] y la reduccin de BF locales [ 90 ].

Adems, los cambios vasculares identificadas en AD preceden a la neurodegeneracin

[ 82 , 170 ].Microglia son la principal fuente de MMP-9 y muestras post mortem AD muestran
niveles significativos de MMP-9 [ 11 ]. MMP-9 est implicada en la degradacin de la membrana
basal, la reorganizacin de los TJs entre vecina ECs y, de ese modo, en la interrupcin de la
BBB. Adems de la influencia destructiva sobre el endotelio, microglial iNOS y NADPH aumentan el
nivel de ROS. A su vez, se sugieren superoptimal los niveles de ROS para oxidar forma soluble de la
protena relacionada con el receptor de lipoprotenas de baja densidad 1, la principal endgena
A chaperona en el plasma [ 169 ].Los datos indican que la microglia activada atrado por el
perivascular A placas acumulacin fagocitan sin xito. En paralelo, que contribuyen a la
progresin de la enfermedad mediante la ampliacin del dao de los vasos sanguneos, que son un
componente clave de una aclaramiento.

La esclerosis mltiple La esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad

inflamatoria crnica del sistema nervioso central que conduce a la desmielinizacin y la prdida
progresiva de las neuronas eventual funcionales [ 174 , 203 ]. Caractersticas histolgicas de la EM
son lesiones perivasculares compuestos por infiltrados inflamatorios con desmielinizacin
adyacente y transeccin axonal [ 147 ]. Las lesiones activas siempre estn asociados con la
presencia de microglia activada y / o macrfagos [ 110 ]. Se cree ampliamente que los cambios
patolgicos de la EM son iniciadas por una respuesta autoinmune aberrantes contra los
componentes proteicos de la vaina de mielina [ 172 ]. Este hallazgo se ha utilizado en EAE, un
modelo animal, que muestra golpear histolgico y similitudes clnicas para MS [ 17 ].

Varios informes indican un BHE temprano en el SNC de EAE ya en la fase de la enfermedad pre-
sintomtica, que coincide con un aumento de la densidad de los vasos y la proliferacin de CE
[ 62 ]. A lo largo de estas lneas, aumento de los niveles de la angiognesis y la sealizacin de
VEGF se han observado especficamente en las lesiones inflamadas [ 21 , 62 ]. Adems, el nivel de
inflamacin eleva en las zonas inyectadas con VEGF exgeno en los animales de EAE [ 161 ]. En la
enfermedad humana, una alteracin local de la BBB se ha demostrado que precede a otros
sntomas clnicos y para ser un evento importante en la progresin de la enfermedad, medida por
resonancia magntica (MRI) [ 25 ,95 ].
Adems, la histologa de las lesiones de EM postmortem produjo una reduccin de las protenas TJ
en CNS-ECs y una infiltracin de los componentes del plasma, lo que proporciona evidencia de la
ruptura de la BBB [ 99 , 150 ]. Sin embargo, otro enlace entre fugas buque y progresin de la EM es
la deposicin de fibringeno en placas, una de las primeras eventos asociados con la formacin de
lesiones MS [ 127 ,184 ]. Componentes del plasma tienen el potencial de reclutar y activar
microglia como se discuti anteriormente en el caso de un accidente cerebrovascular. De hecho, los
experimentos utilizando fibringeno ratones knock-in identificados fibringeno como un activador
de la microglia [ 2 ].

Adems, lo que dificulta la interaccin de fibringeno-microglia por medios farmacolgicos y

genticos condujo a la gravedad reducida de la EAE [ 1 , 36 ]. La fuga de los componentes del
plasma a travs de la BBB es seguido por la transmigracin de leucocitos de sangre perifrica en el
SNC y se produce temprano en el curso de la EM. El bloqueo de la entrada de los monocitos en el
SNC confirm que su infiltracin es un requisito fundamental para el desarrollo de la enfermedad
[ 6 , 135 ]. En total, disrupcin de la BHE se reconoce como un paso importante en la patognesis y
permite que las clulas inmunes y las molculas inflamatorias para entrar en el SNC, lo que puede
conducir a la autoinmunidad en individuos genticamente susceptibles (Fig. 2 d).
Terapias Hasta la fecha, los tratamientos de pacientes que sufren de PD y AD en su
mayora se dirigen a los sntomas sin afectar a la progresin de las enfermedades. Tratamientos
modificadores de la enfermedad tienen un mayor potencial para ayudar a los pacientes a largo
plazo y ya se han convertido en el tratamiento estndar para la EM. Disrupcin de la BHE causado
ya sea directa o indirectamente por microglia es una patologa comn en la EP, MS, y AD, y por lo
tanto las terapias favorables debe modular la inflamacin y / o el dao oxidativo del endotelio
(Fig. 3 a). A pesar de que los nuevos frmacos tienen objetivos especficos y son relativamente
eficaces para reducir la formacin de nuevas lesiones y recadas tasas de MS, que estn asociados
con efectos secundarios y su eficacia vara entre los pacientes. Varios de estos frmacos inhiben la
angiognesis [ 62 ], reducir la fuga de la BBB [ 149 ] e inhibir la activacin microglial (fumarato de
dimetilo, fingolimod, y laquinimod) [ 73 ], pero sus efectos no son ni EC-nor-microglia especfica.

Orientacin de la inflamacin de manera explcita en el sistema nervioso central podra reducir los
efectos secundarios observados. Para este propsito, los anticuerpos primarios se estn probando
en ensayos clnicos, tales como un anticuerpo antiGM-CSF que bloquea las funciones inflamatorias
de los macrfagos / microglia, que ya ha completado la fase 1b [ 34 ]. Cuando se trata de
tratamiento de la EA, los ensayos preclnicos y clnicos han demostrado una falta de eficacia o la
toxicidad inducida por el tratamiento en el caso de esteroides (prednisona), as como los AINE, tales
como nimesulida, indometacina, rofecoxib o naproxeno [ 3 - 5 , 165 ]. Del mismo modo, los ensayos
clnicos en antioxidantes potenciales, tales como la vitamina E y 3 cidos grasos informaron
efectos beneficiosos en pacientes con EA [ 14 , 198 ] (Fig. 3 a).

Observaciones finales La interaccin de la microglia y los vasos

sanguneos se asegura un ambiente saludable en el SNC, que es esencial para mantener el
rendimiento cognitivo [ 134 , 152 , 182 ]. En condiciones fisiopatolgicas, esta interfaz contribuye a
la progresin de las enfermedades neurolgicas y culmina en la ruptura de la barrera
hematoenceflica, causada principalmente por microglia, que o bien fagocitan ya hipoperfundido
vasos sanguneos (por ejemplo, en el accidente cerebrovascular) o promover la brotacin (por
ejemplo, en los tumores del SNC ). El marco de tiempo para la administracin eficaz de los
medicamentos potenciales es muy limitado y ha sido bien definida en el caso de las lesiones
isqumicas del cerebro. Aqu, los frmacos que suprimen acciones inflamatorias y fagocticas de la
microgla deben aplicarse dentro de las primeras 24 horas despus del accidente cerebrovascular
con el fin de salvar a la penumbra isqumica y restringir localmente la zona del accidente
cerebrovascular.

La respuesta inflamatoria puede ser visto como una espada de doble filo en la neuropatologa de
avance.Mientras microglia proporcionan un mecanismo inherente para la eliminacin de patgenos,
agregados de protenas y restos celulares del parnquima cerebral, y por lo tanto ayudan a
controlar el dao, la exposicin prolongada a su secretoma citoquina por lo general resulta en la
degeneracin de las neuronas, ECs y otras clulas gliales. Por lo tanto, la activacin especfica de
microglia para la fagocitosis en combinacin con frmacos anti-inflamatorios reduccin de los
niveles de molculas pro-inflamatorias tales como la minociclina o dexametasona potencialmente
podra ser una terapia de inters en las condiciones neurolgicas discutidos en esta revisin. Es
posible que un medicamento de este tipo puede ser aplicado sobre los marcos de tiempo largos
para prevenir la progresin de la enfermedad. Con el fin de determinar los beneficios y costos de
dichos medicamentos, as como para monitorizar parmetros fisiolgicos y cognitivos que pueden
ser influenciados, estudios longitudinales son necesarios durante largos perodos de tiempo [ 68 ].

Los frmacos que modifican el estado de activacin de la microgla, reduciendo su neurotoxicidad,

mientras que la estimulacin de sus funciones neuroprotectoras pueden ser prometedores agentes
teraputicos en patologas neurolgicas, por ejemplo, los agentes teraputicos aprobados MS
acetato de glatiramer (GA) o IFN- . Ambos frmacos actan en parte por la modificacin del
equilibrio M1 / M2 en el sistema inmunolgico y desplazan la secretoma de M1- a citocinas de tipo
M2, tales como IL-10 [138 ]. Adems, GA se ha demostrado que estimula la actividad fagoctica de
microglia in vitro [ 162 ].Adems, la recuperacin de la BBB es fundamental para la supervivencia
de la parnquima cerebral, por lo que la comprensin de los mecanismos detrs de la disfuncin
BBB podra conducir a nuevas dianas teraputicas para la aplicacin clnica. Unos agentes ya estn
siendo probados en estudios preclnicos con otras indicaciones, por ejemplo, Ang-1 / agentes Tie2,
Fibrinopptido Bb15-42 (FXO6) y S1P1 / Slit2N agonistas, que estabilizan VE-cadherinas y uniones
interendoteliales, o exhiben contra -apoptotic actividad en CE [ 148 ]. Ensayos clnicos prospectivos
proporcionarn informacin sobre los efectos beneficiosos de estos frmacos en los vasos
sanguneos que se restablezcan, que en combinacin con tratamientos microglia-modulacin
ofrecen nuevas esperanzas a las personas afectadas.

Agradecimientos Agradecemos a Darragh O'Neill para la correccin del manuscrito.

El cumplimiento de las normas ticas

Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
La financiacin de este trabajo fue apoyado por una beca del Servicio Alemn de Intercambio
Acadmico (DAAD) para NDS, la Fundacin Alemana de Investigacin (DFG) a travs del centro de
investigacin colaborativa 1080, proyecta A3 (MHHS) y B6 (FZ), la DFG subvencin SCHM 2159 / 2-1
a MHHS y con una donacin alemana cncer Consortium (DKTK) para NDS y MHHS.

referencias

la acreditacin-- -- -- = BBB-- = BHE