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VIRUS PAPILOMA HUMANO (HPV)

INTRODUCCIN
Los primeros estudios realizados para determinar la causa que origina el cncer
cervicouterino se remontan hasta 1842, cuando Regioni Stern demostr que el
probable agente causal de este cncer era de transmisin sexual . Ciuffo, en 1907
sugiri que el Virus del Papiloma Humano (HPV) era el factor causal de verrugas en
los genitales humanos. Debido a que estos virus no son propagables en los cultivos
celulares convencionales, recin en la dcada de los aos 70, con ayuda de
metodologas y tecnologas de Gentica y de la naciente Biologa Molecular, se inici
la identificacin del HPV y su relacin con el cncer. zur Hausen et al. fueron los
primeros en mostrar la ntima asociacin existente entre el HPV y esta patologa. Fue
as que entre 1980 y 1982 este mismo grupo aisl y caracteriz los HPV tipos 6 y 11 a
partir de verrugas genitales y papilomas larngeos y entre 1983 y 1984 se aislaron los
HPV tipos 16 y 18, los primeros genotipos caracterizados directamente de biopsias de
cncer de crvix.
Un panel de Consenso convenido por la Agencia Internacional de Investigacin en
Cncer de la Organizacin Mundial de la Salud (IARC Working Group) concluy, en
1995, que haba evidencia suficiente para considerar ciertos genotipos de HPV como
carcinognicos en poblacin humana.

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS DEL HPV


Los papilomavirus son virus pequeos, no envueltos, clasificados dentro de la familia
papillomaviridae. El genoma del HPV consiste de una molcula circular de DNA de
doble cadena, de aproximadamente 8000 pares de bases ubicadas dentro de una
cpside de estructura icosahdrica. El genoma viral est compuesto de tres regiones:
Una regin reguladora (URR), una regin temprana (E) que contiene los genes que
codifican para las protenas de expresin temprana, involucradas en la replicacin del
DNA, transcripcin de protenas y transformacin celular; y una regin tarda (L) que
incluye a los genes de expresin tarda que codifican para las dos protenas
estructurales de la cpside viral.

EPIDEMIOLOGA
Los HPV pueden ser encontrados en los epitelios de numerosos animales como aves,
reptiles y mamferos, son especficos de especies y estn presentes en gran variedad
de vertebrados causando proliferaciones epiteliales benignas y malignas.
El cncer cervical es el quinto cncer ms frecuentemente visto y el segundo ms
comn en las mujeres en todo el mundo. Datos estadsticos emanados de recientes
compilaciones globales arrojan una cifra de cerca de 500.000 nuevos casos de cncer
cervical cada ao en todo el mundo. El 80% de estos casos se da en pases en vas
de desarrollo, donde los sistemas de salud siguen siendo ineficientes y/o ineficaces.
Anualmente, cerca 231.000 mujeres mueren en el mundo a causa de esta
enfermedad.
Actualmente han sido identificados ms de 100 genotipos de HPV de los cuales ms
de 30 infectan el tracto anogenital y al menos 10 estn asociados con cncer. Los
HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59 y el 68 son considerados
genotipos de alto riesgo porque fueron identificados en lesiones intraepiteliales
escamosas de alto grado (HSIL) o en cnceres invasivos y los HPV-6, -11, -40, -42, -
43, -44 y 55 son considerados de bajo riesgo ya que nunca se los pudo asociar a
ningn proceso maligno.

Las infecciones por HPV son infecciones de transmisin sexual que estn aumentando
su importancia en los programas de salud pblica. Los estudios de la historia natural
de la infeccin HPV han evidenciado que una fraccin importante de mujeres 40-60%
se infectan por HPV en las edades ms sexualmente activas (20-40 aos). La mayor
parte de estas infecciones se resuelven de forma espontnea sin consecuencias
(infecciones transcientes). La persistencia de la lesin ocurre en el 5-10% de las
mujeres mayores de 35 aos. Este porcentaje constituye un alto riesgo de desarrollar
lesiones intraepiteliales de alto grado y cncer cervical.

Sin embargo, hay otros factores asociados a la infeccin por HPV que son los que
hacen que la mujer infectada tenga peor capacidad de respuesta inmunolgica y por
tanto mayor persistencia de la lesin. Estos cofactores son el tabaco, exposicin
hormonal como la toma de anticonceptivos o el embarazo, deficiencia nutricional,
diversos tipos de HLA, otras infecciones del tracto genital inferior, inmunodeficiencia
(HIV), actividad sexual, nmero de parejas sexuales anteriores de la pareja actual.

La va de transmisin del HPV es principalmente sexual, la va de transmisin no


sexual a travs de fomites, contacto no sexual o transmisin vertical son plausibles y
apoyados en algunos estudios serolgicos en los nios.

Los picos mximos de infeccin han sido encontrados en mujeres menores de 25 aos
y se cree que es debido a la respuesta inmunolgica efectiva que se produce a lo largo
del tiempo. La media de duracin de la infeccin es de 8 meses con tasas de
persistencia del 30% al ao y del 9% a los dos aos. Podemos decir que la infeccin
por virus de HPV es necesaria para el desarrollo del cncer cervical pero no es
suficiente debido a que no desarrolla cncer en la mayora de las pacientes.

Los recientes avances en las tcnicas de biologa molecular, nos permiten el uso de
pruebas de determinacin de DNA viral con una altsima sensibilidad, como una
prueba complementaria al screening habitual del cncer cervical (PAP y colposcopa) y
para seguimiento de mujeres con lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado
(LSIL) y clulas escamosas atpicas de significado indeterminado (ASCUS)29.

PATOLOGA

Las clulas target para la infeccin por HPV son las clulas basales del epitelio, que
son las nicas clulas en divisin. Este agente puede generar dos tipos de infecciones:
una infeccin productiva en la cual hay expresin de los genes tardos y los viriones
son producidos; o una infeccin no productiva que se caracteriza por la expresin de
algunos genes tempranos pero no hay produccin viral. La infeccin productiva no
produce la lisis celular, el virus comienza su ciclo replicativo en las clulas madres
epiteliales de la membrana suprabasal y culmina con la liberacin de los viriones de
los queratinocitos diferenciados, que son exfoliados de la superficie de la piel o
mucosas. Los eventos moleculares y celulares que permiten la transformacin de una
clula basal epitelial benigna persistentemente infectada, a un queratinocito maligno
que ya no es capaz de soportar la replicacin viral no est suficientemente entendida.

Los HPV son especie y epitelio especficos, por tanto los que afectan al hombre slo
producen patologa en l. Por otro lado, de los HPV que afectan al hombre se pueden
dividir los mucocutneos, los cutneos y los mucosos. En piel producen tumores
benignos, comnmente llamados verrugas o cadillos (los hay de distintas
caractersticas y tamaos segn la parte del cuerpo en que se desarrollen). Los
mucosos afectan tanto la mucosa oral como la genital. En mucosa oral, la patologa
ms tpica, aunque poco frecuente, es la papilomatosis larngea (generalmente por
HPV-6).

Finalmente los HPV que infectan los genitales y la regin perianal son los que tienen
un mayor impacto en medicina ya que son los responsables del desarrollo de tumores
benignos (condilomas acuminados) y procesos neoplsicos malignos (cncer cervical)
en los genitales del hombre y la mujer.

Tabla: Asociacin entre los tipos de HPV y las lesiones clnicas

Tipo de lesin Tipo de HPV Lesin clnica Oncogenicidad


1 Verrugas plantares. Benigna
5, 9, 12, 14, 15, Lesiones maculares en A veces
17, 19-25 Epidermodisplasia carcinognica
Cutnea verruguiforme.(EV)
37 Benigna
Queratoacantoma

2 Verrugas comunes Benigno


3, 10 Verrugas plantares, EV Raro
Mucocutnea Verrugas palmares
7 Benigno

Mucosa 6, 11 Condilomas anogenitales, Bajo


13, 32 papilomas larngeos, Posible progresin
16, 18, 31, 33, displasias y neoplasias Alta correlacin con
intraepiteliales
35, 39 cncer genital y oral
Hiperdisplasia oral
Neoplasia intraepitelial
cervical, carcinomas
esofgicos y larngeos
Figuras: En el primer esquema se aprecia los distintos tipos de infeccin que puede generar el HPV (es
condicin necesaria que el virus est integrado a la clula para generar cncer cervical). En el segundo
esquema se puede observar la caracterstica forma de infeccin del HPV que depende del ciclo de
maduracin normal del epitelio para su multiplicacin

Las protenas del HPV que invariablemente se expresan en los tumores son las
protenas tempranas E6 y E7, que se unen a las protenas supresoras de tumores de
la clula husped Rb (protena del retinoblastoma) y p53 respectivamente, induciendo
la transformacin celular, al perderse el control que estas dos ltimas ejercen sobre el
ciclo celular.

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3
4

Fotos: (1) Verruga comn de mano. (2) Condilomatosis florida en surco balano-prepucial. (3)
Condilomatosis florida en vulva. (4) Condiloma acuminado perianal
Manifestaciones clnicas de HPV en genitales femeninos
- Las manifestaciones clnicas en la mujer se pueden dar en vulva, vagina o cuello de
tero.
- Las verrugas genitales son generalmente producidas por los virus de bajo riesgo.
- Los virus de alto riesgo producen generalmente lesiones menos evidentes.

Manifestaciones clnicas de HPV en genitales masculinos


- La mayora de los hombres infectados con HPV no presentan sntomas, ni siquiera
verrugas en los genitales. Pueden actuar como transmisores silentes.
- En el varn se infectan tres reas con mayor predileccin: la regin del pene (zona
de la corona, prepucio y piel), la zona anal y la regin inguinal. Pueden haber lesiones
en el escroto. Pueden presentar verrugas en la uretra, que puede ser un reservorio
importante del virus.

DIAGNSTICO
El diagnstico de HPV se realiza fundamentalmente a travs del exmen ginecolgico
de rutina de la mujer. Las lesiones tpicas producidas por este agente en cuello uterino
pueden observarse a travs de la colposcopa, que a su vez permite la toma de
biopsias de las mismas. Tambin pueden observarse los efectos citopticos virales en
las clulas obtenidas por hisopado endo-exocervial con la coloracin de Papanicolaou
(PAP).
Estas dos tcnicas mencionadas son la forma ms simple de detectar una infeccin
por HPV. Actualmente se considera que el PAP tiene un 20% de falsos negativos, no
obstante es una metodologa muy prctica y econmica.
Estos estudios convencionales pueden ser hoy complementados con las tcnicas de
biologa molecular, en las cuales se detecta el genoma viral a partir de una muestra de
hisopado o cepillado endo-exocervical. Las tcnicas disponibles son la PCR-RFLP,
que detecta y tipifica el virus infectante y la hibridacin molecular que detecta y
clasifica el virus hallado dentro de los grupos de alto y bajo riesgo.

Ensayos serolgicos
Las limitaciones para la utilizacin de la serologa para el estudio del virus del
papiloma humano con fines clnicos estn asociadas con la gran variedad de subtipos
humanos, con las reacciones cruzadas que existen entre diversos genotipos, la
diversidad de lesiones precursoras de cncer y con los sitios blancos de infeccin.
Asimismo, la expresin del virus del papiloma humano en las capas superficiales del
epitelio dan origen a una dbil presentacin de clulas inmunocompetentes de
antgenos virales, lo cual origina una elevacin de la respuesta serolgica. Distintos
esfuerzos se han realizado en dcadas previas para desarrollar ensayos serolgicos
ms especficos y sensibles. En muchas investigaciones se ha utilizado una fusin de
protenas y pptidos sintticos que tienen como principal limitacin su escasa
sensibilidad y especificidad. Slo en los ltimos aos, y principalmente debido al
desarrollo de partculas parecidas a este virus, tenemos disponibles ensayos ms
sensibles y especficos

Estas nuevas metodologas no reemplazan a las convencionales sino que las


complementa disminuyendo la probabilidad de falsos negativos y positivos.
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Fotos: (1) Microfotografa de extendido citolgico, coloreado con tcnica de Papanicolaou. Se


observa coilocito binucleado. (2) Microfotografa de un corte histolgico coloreado con H/E
donde se observa un epitelio pavimentoso con coilocitosis, binucleacin y anisonucleosis.