Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
512
[NEUROBIOLOGA Y DIAGNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RODILLO B. - DRA. KARIN KLEINSTEUBER S.]
A. Sntomas de desatencin: ello es inapropiado.
1. No presta atencin a los detalles e incurre en errores por 4. A menudo tiene dificultades para jugar o dedicarse a
descuido en las tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades tranquilas de ocio.
actividades. 5. A menudo est en movimiento.
2. A menudo tiene dificultades para mantener la atencin en 6. A menudo habla en exceso.
tareas o en actividades de juego.
3. A menudo parece no escuchar cuando se le habla C. Sntomas de impulsividad:
directamente. 1. A menudo responde precipitadamente, antes de haber sido
4. A menudo sigue instrucciones y no finaliza tareas escolares, completada la pregunta.
encargos u obligaciones en la escuela o trabajo (ello no se 2. A menudo tiene dificultades para respetar turno.
debe a falta de comprensin de las instrucciones o a conducta 3. A menudo interrumpe o se inmiscuye en las actividades de
negativista). otros (conversaciones o juegos).
5. A menudo tiene dificultad para organizar tareas y actividades.
6. Evita o se siente disgustado con tareas que requieren un Para concluir el diagnstico anamnstico y de observacin
esfuerzo mental sostenido (trabajos escolares o domsticos). es necesario:
7. A menudo extrava objetos necesarios para tareas o 1. Que la sintomatologa se haya expresado antes de los 7 aos
actividades (tiles escolares, herramientas, etc.). de edad (de lo contrario el diagnstico diferencial incluir otras
8. A menudo se distrae fcilmente por estmulos irrelevantes. enfermedades)
9. A menudo es descuidado y olvida sus actividades diarias. 2. Que la sintomatologa est presente en dos o ms ambientes
(en la escuela, en el hogar y/o en otras instancias). (Si estuviere en
B. Sntomas de hiperactividad: un slo ambiente cabra destacar un trastorno reactivo especfico
1. A menudo mueve manos y pies, sin control en su asiento. de la conducta).
2. A menudo abandona su asiento en la clase o en otras 3. Que exista clara evidencia clnica de que este cuadro produce
situaciones en las que se espera que permanezca sentado. dificultades significativas en el mbito acadmico, laboral, social
3. A menudo corre o salta excesivamente en situaciones en que y familiar.
trastornos de sueo, trastornos de coordinacin y percepcin, rasgos resultan en las manifestaciones de TDAH. La integracin de este cuerpo
autistas, trastorno oposicionista-desafiante, trastornos por ansiedad, de informacin para generar modelos coherentes ha sido, y ser en los
depresin, trastornos de conducta. Algunos enfoques actuales conce- prximos aos, un arduo y complejo trabajo que demanda la integra-
den tal importancia a las comorbilidades que proponen la clasificacin cin de cientficos bsicos y clnicos. El TDAH es una condicin de alta
de TDAH en una serie de subtipos etiolgicos con diferentes evolucio- heredabilidad y existen varios genes implicados en su etiologa. Los
nes y factores de riesgo pronstico, que demandan abordajes terapu- estudios neuropsicolgicos muestran a menudo disfuncin ejecutiva,
ticos especficos. sugirindose alteraciones en el funcionamiento de la corteza prefrontal
(CPF) y sus conexiones con el cuerpo estriado (striatum) y cerebelo.
En conclusin, el TDAH es una condicin heterognea y compleja que La CPF ha sido una de las regiones que ha concitado mayor inters
se da en el contexto de importantes cambios evolutivos. Su diagnstico por ser crtica para la regulacin de las emociones, el comportamiento
permanece an en el nivel fenomenolgico, por lo tanto requiere de un y la atencin. Igual importancia ha tenido el estudio de los sistemas
clnico con conocimientos acabados y especficos. dopaminrgico y noradrenrgico, blancos de los tratamientos farma-
colgicos.
513
tiempo de reaccin a seales de detencin (14 15). Esta lentitud en dficit de procesamiento fonolgico asociados a dislexias.
la inhibicin de respuesta tiene alta correlacin con los sntomas de
inatencin, y no as con los de hiperactividad/impulsividad. Dficit de Funciones Ejecutivas (FE): Es el modelo ms investigado.
Las FE son procesos cognitivos de alto orden involucrados en el control
Alteracin en mecanismos cerebrales que median recompensa- consciente de la conducta, pensamiento y emociones, que posibilitan
respuesta: el refuerzo contingente es otro factor que afecta significa- la evaluacin y seleccin de acciones orientadas al logro de un objeti-
tivamente el rendimiento. La baja tolerancia a la espera se representa vo en un contexto futuro simulado (22). Estas acciones compiten con
en el nio que prefiere la recompensa inmediata versus la espera en otras alternativas que, si bien maximizan los beneficios inmediatos, no
pos de un beneficio mayor. La recompensa pierde progresivo inters son funcionales a los objetivos de largo plazo. Entre las operaciones
a medida que el retardo aumenta. Las diferencias entre controles y claves incluidas en las funciones ejecutivas se encuentran: capacidad
TDAH son marcadas en pruebas que evalan esta habilidad. Los nios de desplazamiento flexibilidad (entre tareas u operaciones), control
con TDAH tienen mayor intolerancia al retardo, es decir a la espera de de la interferencia, inhibicin de respuesta, planificacin y memoria de
resultados motivacionalmente importantes. Su rendimiento disminuye trabajo. Se ha propuesto tambin la inclusin de variabilidad de tiem-
frente a tareas con refuerzo intermitente versus refuerzo continuo, con po de reaccin, por su importancia en los sistemas regulatorios aunque
esquemas de refuerzo fijo versus variable o con refuerzo diferido versus no forma parte del modelo clsico.
514
[NEUROBIOLOGA Y DIAGNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RODILLO B. - DRA. KARIN KLEINSTEUBER S.]
tpico, las habilidades de control inhibitorio se completan adecuada- dominios crticos en que se manifiestan dficits son: atencin/vigilan-
mente alrededor de los 10-12 aos (23), las habilidades de atencin cia, control cognitivo (memoria de trabajo e inhibicin de respuesta) y
ejecutiva alrededor de los 7 aos, en tanto que las funciones de pla- motivacin (aproximacin a la recompensa).
nificacin, desplazamiento y memoria de trabajo siguen en proceso de
cambio durante la adolescencia e incluso la adultez temprana (24). El Endofenotipos conductuales en TDAH
desarrollo de procesos estructurales cerebrales subyace a muchos de El trmino endofenotipo, o fenotipo intermedio, se refiere a un ndice
estos importantes logros funcionales: la mielinizacin de la corteza cuantitativo de susceptibilidad o riesgo de enfermar, que se aproxima
frontal que se inicia en el perodo postnatal, continua hasta la adultez; a la etiologa biolgica de una condicin, ms que a sus sntomas y
la densidad dendrtica y sinptica de los lbulos frontales, alcanza su signos, y que es influenciado por uno o ms de sus mismos genes sus-
peak en los primeros aos de vida y sufre una poda selectiva del exceso ceptibles. Para calificar como endofenotipo un rasgo o caracterstica
de conexiones durante la niez y adolescencia (25) El uso de neuroim- debe cumplir los siguientes criterios: ser cuantificable, predecir un ries-
genes estructurales y funcionales ha permitido establecer relaciones go significativo para la condicin en estudio, ser heredable, ser estable
entre conducta, estructura y actividad cerebral y as profundizar en la en el tiempo y estar basado en un modelo de las neurociencias.
comprensin de estas funciones.
La definicin de endofenotipos conductuales para TDAH ofrece un
Muchos autores han propuesto que la disfuncin ejecutiva, en uno promisorio camino para conocer las causas genticas y ambientales
o varios de sus dominios, sera un componente neuropsicolgico im- de esta condicin, en tanto permite aproximaciones integradoras. Cas-
portante en las manifestaciones de TDAH; esta presuncin se origin tellanos (28) ha propuesto los siguientes endofenotipos conductuales
en las observaciones clsicas de pacientes con lesiones frontales que para TDAH:
presentan hiperactividad, impulsividad y dficit en tareas de funcin
ejecutiva (26) y se ha fundamentado en mltiples estudios neuropsi- Dficit en la inhibicin de respuesta
colgicos, adems de la evidencia existente de diferencias cerebrales
estructurales, funcionales y neuroqumicas en TDAH que afectan re- Aversin por el retardo: Se proponen un modelo causal con tres
giones y sistemas considerados crticos para las FE. El meta-anlisis posibles alteraciones cerebrales: exceso de transportador de dopami-
de 83 estudios en que se evalu el rendimiento en pruebas de fun- na estriatal, hipoplasia de vermis cerebeloso, alteracin estructural de
ciones ejecutivas de nios con TDAH versus controles (27), encontr ncleo caudado. La primera de ellas se relacionara con el efecto sobre
diferencias significativas entre ambos grupos en desmedro del grupo la densidad del transportador estriatal del polimorfismo del gen DAT1,
con TDAH, en 13 diferentes tareas de FE que evaluaban los siguien- entre los factores etiolgicos (ver Figura 1).
tes constructos: inhibicin de respuesta, vigilancia, desplazamiento,
planificacin/organizacin, memoria de trabajo verbal y memoria de Dficit de procesamiento temporal: Conductualmente relacionado
trabajo espacial. Las diferencias ms consistentes fueron para inhibi- a la variabilidad de respuesta. La alteracin principal en este caso, sera
cin de respuesta y vigilancia, seguidas de planificacin y memoria una disfuncin cerebelosa, considerando la importancia de regiones
de trabajo espacial. Los dominios con menores diferencias y mayor del neocerebelo en la representacin de relaciones temporales tanto
variabilidad fueron la memoria de trabajo verbal y habilidades de en respuestas motoras como de anticipacin sensorial.
desplazamiento. Estas diferencias permanecieron significativas an al
controlar por CI, nivel lector, y sntomas de desrdenes comrbidos. Memoria de trabajo: se refiere a los procesos que nos permiten dis-
Tanto los nios clasificados como TDAH del subtipo inatento como poner y manejar por un lapso breve de tiempo, de toda la informacin
subtipo combinado se diferenciaron significativamente de los grupos requerida para llevar a cabo tareas cognitivas complejas, sean stas
controles, sin embargo no se diferenciaron entre s en su rendimiento nuevas o conocidas. Se trata de un registro de informacin relevante,
en funciones ejecutivas. Por otra parte los estudios que incluyeron en permanente actualizacin que gua la toma de decisiones, la aten-
nios del subtipo hiperactivo-impulsivo describen dficit mnimos de cin y conducta durante una actividad. Se ha descrito alteraciones en
FE. De este modo los dficits en FE se relacionaran con los sntomas la memoria de trabajo especialmente en su modalidad visoespacial, en
de inatencin y no con los de hiperactividad-impulsividad. Es impor- sujetos con TDAH (29). En tareas de memoria de trabajo auditiva, los
tante sealar que la magnitud de las diferencias observadas entre sujetos con TDAH muestran patrones de activacin diferentes que los
TDAH y controles en FE si bien significativa, es pequea y no apoya controles. (30). La memoria de trabajo est mediada por la CPF y mo-
la hiptesis que el dficit de FE sea la causa nica, necesaria y sufi- dulada por los sistemas dopaminrgico y noradrenrgico. Sus dficits
ciente para explicar las alteraciones en todos los individuos. O sea, FE resultaran de lesiones estriatales, y de una disfuncin de la modula-
tienen importante rol en la compleja neuropsicologa de TDAH, pero cin dopaminrgica de CPF causada por polimorfismos genticos que
no suficiente. influencian las funciones dopaminrgica y noradrenrgica.
515
hiperactividad aversin a la
Comportamiento
locomotora? demora
Factores
etiolgicos G1 G2 Gn Gix Ai A1 An
Figura 1: Modelo que ejemplifica un endofenotipo candidato para TDAH y su manifestacin conductual primaria que es la aversin a la demora. Entre las anomalas
cerebrales, slo existe evidencia de alteraciones estructurales estriatales. Aunque hay informacin sobre exceso de transportador de dopamina en striatum y de
alteraciones cerebelosas, su relacin causal con este endofenotipo deber demostrarse. G1 representa al polimorfismo del transportador de dopamina (DAT1), G2
y Gn factores genticos aditivos, Gi x Ai interaccin genes/ambiente; A1 y An factores ambientales. (modificado de Castellanos FX, Neuroscience of attention deficit/
hyperactiviy disorder: The search for endophenotypes. Nature Reviews 2002, 3:617-628).
516
[NEUROBIOLOGA Y DIAGNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RODILLO B. - DRA. KARIN KLEINSTEUBER S.]
dopamina en CPF, aceptado para el tratamiento de TDAH, tiene efectos
significativos sobre los sntomas del cuadro (39). La Noradrenalina ac-
ta en 3 familias de receptores: 1, 2 y , con acciones diferenciadas
sobre CPF dependientes de las concentraciones que alcance (38).
517
518
[NEUROBIOLOGA Y DIAGNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RODILLO B. - DRA. KARIN KLEINSTEUBER S.]
patrones de activacin cerebral en sujetos sometidos a demandas cog- grupo control, el rendimiento era mejor. Estas observaciones sumadas
nitivas especficas. La mayora, sino todos los estudios incluyen mues- a los estudios estructurales que muestran disminuciones en volumen
tras pequeas y con frecuencia evalan tareas de control cognitivo, de sustancia blanca en sujetos con TDAH, ponen de relieve el rol de
diferentes tareas de go/no go, paradigma de Stroop, de inhibicin de la conectividad cortical en las alteraciones de este cuadro, adems de
respuesta y de tiempo de reaccin motora, dominios frecuentemente sugerir la presencia de un factor hereditario en la mielinizacin y regu-
alterados en sujetos con TDAH. Los datos muestran que las diferen- laridad de fibras frontoestriatales.
cias en tareas de control cognitivo, se relacionan a una menor activa-
cin de CPF y regiones estriatales (para revisin ver Bush 2005 (60)) En sntesis, los estudios de neuroimgenes funcionales han aportado
postulndose que los dficits en estas regiones son centrales al TDAH. significativamente al estudio de las bases neurobiolgicas del TDAH
Asimismo la evaluacin de otros aspectos del control conductual, con creando puentes entre la informacin proveniente de diferentes disci-
paradigmas que cubren dominios de atencin y de motivacin, tambin plinas, principalmente neuropsicologa y neuroimgenes estructurales.
muestra alteraciones en la activacin prefrontal y estriatal (59) adems La incorporacin progresiva de variables genticas, de criterios de se-
de cambios en regiones parietales y frontotemporales (60). Una regin leccin clnica ms refinada de los sujetos y las modalidades combina-
que ha sido objeto de varios estudios recientes es la corteza cingulada das de estudio, promete importantes avances en el conocimiento en el
anterior; se ha observado consistentes disminuciones de activacin de futuro cercano.
esta rea frente a tareas de control cognitivo (inhibicin de respuesta)
en sujetos con TDAH. Esta regin cerebral es relevante en tareas de
atencin, cognicin, control motor y toma de decisiones, basadas en GENTICA DEL TDAH
la recompensa (61). El TDAH tiene un fuerte componente gentico, con una heredabilidad
que se aproxima al 80% (65). Su patrn de herencia no es mendeliano
Dickstein y cols (62) realiz un meta-anlisis cuantitativo de 16 es- sino complejo, probablemente contribuye ms de un gen a una carga
tudios de neuroimgenes funcionales, en su mayora en nios y ado- gentica que provee de susceptibilidades en interaccin con factores
lescentes con TDAH y sus controles, 14 usaron tcnicas de fMRI y 2 ambientales. Tiende a repetirse en familias y su incidencia es mayor en
utilizaron PET. El anlisis de 134 focos de activacin en pacientes con parientes de primer y segundo grado de los individuos afectados. Los
TDAH y 180 focos de controles frente a tareas de control inhibitorio y hermanos de nios con TDAH tiene un riesgo 3-5 veces mayor de pre-
otras funciones ejecutivas, mostr en los pacientes con TDAH patrones sentar la alteracin (66), similar a lo observado en gemelos dizigotos.
significativos de hipoactivacin en corteza cingulada anterior, dorso- La concordancia en gemelos monozigotos en cambio alcanza entre un
lateral prefrontal e inferior prefrontal, as como en ganglios basales, 50-80%.
tlamo y porciones de la corteza parietal. El anlisis por separado de 4
estudios que slo incluan pacientes con TDAH sin tratamiento previo, La gentica molecular ha aportado principalmente a travs del estudio
demostr la mantencin de las diferencias observadas, sugiriendo que de genes candidatos seleccionados por su hipottica importancia biol-
estas no son atribuibles al tratamiento con psicoestimulantes. gica para los mecanismos moleculares a la base de TDAH y por lo tanto
se centran en genes involucrados en vas dopaminrgicas, noradrenr-
La integracin de los factores genticos, adems de los paradigmas gicas y serotoninrgicas. Con diseos de tipo caso-control y de familias,
neuropsicolgicos, a los diseos de investigacin en neuroimgenes se compara la frecuencia de alelos (forma alternativa de un gen que
funcionales ha sido un aporte relevante de los ltimos aos. La in- puede ocurrir en un determinado locus del gen. Los alelos difieren en
corporacin de dadas padre/madre-hijo con TDAH a los estudios de su secuencia nucleotdica, heredndose un alelo nico para cada locus
neuroimgenes funcionales es un ejemplo de ello. Epstein (63) ha re- de cada progenitor) que confieren riesgo entre pacientes con TDAH y
portado menor actividad frontoestriatal en tareas de go/no go tanto en controles, o bien entre los alelos que transmiten los padres a sus hijos
nios como en sus padres con TDAH. El uso de metilfenidato aument con TDAH y aquellos que no transmiten. Se derivan as medidas de
la activacin frontoestriatal y cerebelosa en los nios, pero slo en el oportunidad relativa (odds ratio en ingls) y riesgo relativo que dimen-
striatum y cerebelo y en menor magnitud en los adultos. Los auto- sionan la magnitud de la asociacin entre TDAH y el alelo evaluado. A
res proponen la presencia de un endofenotipo con proyecciones para la fecha se ha identificado siete genes candidatos que tienen alelos de
la investigacin gentica y teraputica de TDAH. En otro interesante riesgo con odds ratios que superan 1.0, es decir se sobretransmiten en
estudio (64) en el cual se utiliz la tcnica de DTI se identific los TDAH. Estos incluyen cinco genes catecolaminrgicos: receptor de do-
tractos de sustancia blanca adyacente a regiones de CPF y striatum pamina-4 y de dopamina-5 (DRD4, DRD5), transportador de dopamina
indicadoras de conectividad frontal, relevantes a una tarea de control (DAT1), dopamina-b-hidroxilasa (DBH) y el gen SNAP-25, y dos genes
cognitivo, en dadas de padres/hijos con TDAH y controles. Se observ serotoninrgicos: transportador de serotonina (5-HTT) y receptor 1B de
que esta medida de conectividad frontal, diferente en ambos grupos serotonina (HTR1B) (67) cuyas posibles funciones en la patognesis de
519
DATI, SLC6A3 Transportador de dopamina tipo 1 Hipoactividad dopaminrgica debido a un transportador anor-
malmente eficiente en el proceso de recaptacin.
TDAH se resumen en la tabla 2. Se ha agregado a esta lista dos genes atencin como secuela de enfermedades que afectan al sistema nervio-
relacionados con noradrenalina: el gen transportador de noradrenalina so, entre ellas traumatismo encfalo-craneano, accidentes vasculares
(SLC6A2), regulador de transmisin y homeostasis de noradrenalina cerebrales, tumores de SNC tratados. Por otra parte, las complicaciones
(68) y el gen receptor adrenrgico alfa-2A, (69). Vale mencionar un pre, peri y postnatales tales como prematuridad, eclampsia o hemorra-
estudio realizado en Chile, que incluy parejas discordantes de herma- gias cerebrales (72, 73), elevan el riesgo de presentar trastornos aten-
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2008; 19(5) 511 - 524]
nos con TDAH. Mostr una significativa mayor presencia simultnea del cionales. En muchas de estas condiciones, se propone como etiologa,
alelo DRD4 7R heterozigoto y del alelo DAT1 10R homozigoto (70). La el dao de los ganglios basales, estructuras muy sensibles a la hipoxia
revisin de 215 estudios de 94 polimorfismos en 33 diferentes genes temprana. Los nios que han sufrido la exposicin a alcohol durante la
candidatos, muestra asociaciones importantes para 4 genes: de recep- vida fetal tienen mayor prevalencia de trastornos de aprendizaje y de
tores de dopamina D4 y D5, y genes de transportadores de dopamina y atencin, asimismo la probabilidad de haber estado expuesto a alcohol
serotonina (71). En comparacin con las altas estimaciones de hereda- in tero es mayor en nios con TDAH (74). Otros factores ambientales
bilidad de TDAH, los estudios de gentica molecular dan cuenta de un de importancia son la deprivacin temprana, pertenecer a una familia
porcentaje no mayor al 10% de la varianza. De all que en la actualidad en alto riesgo social y el tabaquismo materno durante el embarazo.
se mire con gran inters las interacciones genes/ambiente, como se Aunque es probable que estos factores interacten, puesto que las
ver ms adelante. Por otra parte, y como ha sealado Castellanos, es madres con TDAH tienen a su vez mayor riesgo de ser fumadoras o
esencial reducir la heterogeneidad de los sujetos en estudio, con el uso de abusar de drogas, la evidencia indica que la exposicin prenatal a
de endofenotipos como criterios de seleccin. nicotina tiene una contribucin independiente en cuanto a alterar el
desarrollo cerebral temprano. Los receptores nicotnicos de acetilcolina
Factores de riesgo ambiental en TDAH se expresan precozmente en el cerebro humano y son probablemente
Es una observacin clnica frecuente, la presencia de un trastorno de relevantes para los procesos de crecimiento dendrtico y de estableci-
520
[NEUROBIOLOGA Y DIAGNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RODILLO B. - DRA. KARIN KLEINSTEUBER S.]
duraderos en los sistemas catecolaminrgicos. Estos efectos impactan of tic disorders & ADHD: Conceptual and methodological considerations.
la funcin cognitiva, en particular las funciones ejecutivas. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2007; Suppl 1:5-14.
Probablemente los efectos de un factor de riesgo ambiental son depen- 6. Lpez I. Introduccin al Sndrome de Dficit Atencional. En: Lpez I,
dientes de su interaccin con factores genticos. Kahn (75) especfica- Behme V, Frster J, Troncoso L, Mesa T, Garca R. (eds). Sndrome de Dficit
mente evalu el impacto del hbito tabquico en mujeres durante el Atencional. Editorial Universitaria, Santiago de Chile, 2006. pp 13-23.
embarazo en relacin al gen DAT. Observ que los sntomas de TDAH
en los hijos tenan mayor severidad en individuos homocigotos para su 7. American Psychiatric Association 2000. Diagnostic and Statistical
alelo ms frecuente (genotipo 10R/10R) y no as cuando haba otro ale- Manual of Mental Disorders, 4th Edition-Text Revision. Washington,
lo presente (genotipo 9R/10R o 9R/9R), sugiriendo que la presencia de DC: American Psychiatric Association 2000.
al menos un alelo del gen DAT provee de un efecto gentico protector
en contra del tabaquismo materno. Los estudios en esta lnea son an 8. Egger, H. L., Kondo, D., & Angold, A. The epidemiology and diagnostic
escasos, pero prometen proveer de claves para la prevencin de estas issues in preschool attention-deficit/hyperactivity disorderA review.
y otras condiciones. Infants and Young Children,, 2006, 19:109122.
521
25. Huttenlocher PR. Morphometric study of human cerebral cortex 38. Hamarman S, Fossella J, Ulger C, Brimacombe M, Dermody J.
development. Neuropsychologia 1990; 28: 517 527. Dopamine receptor 4 (DRD4) 7-repeat allele predicts methylphenidate
dose response in children with attention deficit hyperactivity
26. Benson FD, Miller BL. Frontal lobes: clinical and anatominal disorder: a pharmacogenetic study. J Child Adolesc Psychopharmacol.
aspects. En: Feinberg TE, Farah MJ (eds) Behavioral Neurology and 2004;14:564-74.
Neuropsychology. McGraw-Hill, New York, 1997, pp 401-408.
39. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld
27. Willcutt EG, Doyle AE, Nigg JT, Faraone SV, Pennington BF. Validity of PG, Heiligenstein JH, Morin SM, Gehlert DR, Perry K. Atomoxetine
the executive function theory of attention-deficit/hyperactivity disorder: increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2008; 19(5) 511 - 524]
A meta-analytic review. Biol Psychiatry 2005; 57, 13361346. prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention
deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology 2002; . 27:
28. Castellanos FX, Tannock R. (2002). Neuroscience of attention- 699711.
deficit/hyperactivity disorder: The search for endophenotypes. Nature
Review Neuroscience 2002; 3:617628. 40. Sonuga-Barke EJS. Causal Models of Attention-Deficit/Hyperactivity
Disorder: From Common Simple Deficits to Multiple Developmental
29. Barnett R, Maruff P, Vance A, Luk ES, Costin J, Wood C, et al. Pathways. Biol Psychiat 2005;57:12311238.
Abnormal executive function in attention deficit hyperactivity disorder:
the effect of stimulant medication and age on spatial working memory. 41. Arnsten AFT, Dudley AG. Methylphenidate improves prefrontal
Psychol. Med. 2001; 31:11071115. cortical cognitive function through 2 adrenoceptor and dopamine D1
receptor actions: Relevance to therapeutic effects in Attention Deficit
30. Schweitzer JB, Faber TL, Grafton ST, Tune LE, Hoffman JM, Kilts Hyperactivity Disorder. Behavioral and Brain Functions 2005; 1:2.
CD. Alterations in the functional anatomy of working memory in adult
attention deficit hyperactivity disorder. Am. J. Psychiatry 2000;157, 42. Volkow N D,Wang GJ, Fowler JS, Gatley JS, Logan J, Ding YS, et al.
278280. (1998). Dopamine transporter occupancies in the human brain induced
522
[NEUROBIOLOGA Y DIAGNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RODILLO B. - DRA. KARIN KLEINSTEUBER S.]
43. Volkow, N. D., Wang, G. J., Fowler, J. S., Logan, J., Gerasimov, M., Magnetic resonance imaging and positron emission tomography. Proc.
Maynard, L., et al. (2001). Therapeutic doses of oral methylphenidate Natl. Acad. Sci. 1997; 94:27872788.
significantly increase extracellular dopamine in the human brain. J
Neurosci 2001; 21: U1U5. 56. Bush, G., Valera, E. M., & Seidman, L. J. Functional neuroimaging of
attention-deficit/hyperactivity disorder: A review and suggested future
44. Volkow ND, Swanson JM.Variables that affect the clinical use and directions. Biological Psychiatry 2005; 57: 12731284.
abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. Am. J. Psychiatr
2003; 160: 19091918. 57. Lou HC, Andresen J, Steinberg B, McLaughlin T, Friberg L. The
striatum in a putative cerebral network activated by verbal awareness
45. Seidman LJ, Valera EM, Makris N. Structural brain imaging of adult in normals and in ADHD children. Eur J Neurol 1998; 5:6774.
ADHD. Biol Psychiatry 2005; 57: 1263- 1272.
58. Zametkin AJ, Nordahl TE, Gross M, King AC, Semple WE, Rumsey
46. Valera EM, Faraone SV, Murray KE, Seidman LJ. Meta-Analysis of J, et al. Cerebral glucose metabolism in adults with hyperactivity of
structural imaging findings in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. childhood onset. N Engl J Med 1990; 323:13611366.
Biol. Psych. 2007; 61:13611369.
59. Scheres, A., Milham, M. P., Knutson, B., & Castellanos, F. X. (2007).
47. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen Ventral Striatal Hyporesponsiveness During Reward Anticipation in
LS, et al.Developmental trajectories of brain volume abnormalities in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry 2007; 61:720
children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. 724.
JAMA 2002; 288:1740 1748.
60. Tamm, L., Menon, V., & Reiss, A. L. (2006). Parietal attentional system
48. Mostofsky SH, Cooper KL, Kates WR, Denckla MB, Kaufmann WE. aberrations during target detection in adolescents with attention deficit
Smaller prefrontal and premotor volumes in boys with attention-deficit/ hyperactivity disorder: Event-related fMRI evidence. Am J Psychiatry
hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2002; 52: 785-9. 2006; 163:10331043.
49. Sowell ER, Thompson PM, Welcome SE, Henkenius AL, Toga AW, 61. Bush G, Vogt BA, Holmes J, Dale AM, Greve D, Jenike MA, et al
Peterson BS. Cortical abnormalities in children and adolescents with (2002): Dorsal anterior cingulate cortex: A role in reward-based decision
attention-deficit hyperactivity disorder. Lancet 2003; 362: 1699-707. making. Proc Natl Acad Sci 2002; 99:523528.
50. Semrud-Clikeman M, Pli zka SR, Lancaster J, Liotti M. Volumetric 62. Dickstein SG, Bannon K, Castellanos FX, Milham MP. The neural
MRI differences in treatment-nave vs chronically treated children with correlates of attention deficit hyperactivity disorder: An ALE meta-
ADHD. Neurology 2006; 26:67:1023-1027. analysis. J Child Psychol Psychiatry 2006; 47:10511062.
51. Filipek PA, Semrud-Clikeman M, Steingard RJ, Renshaw PF, Kennedy 63. Epstein JN, Casey BJ, Tonev S, et al. ADHD- and medication-related
DN, Biederman J. Volumetric MRI analysis: Comparing subjects having brain activation differences in concordantly affected parent-child dyads
attention-deficit hyperactivity disorder with normal controls. Neurology with ADHD. J Child Psychol Psychiatry 2007; 48:899913.
1997; 48:589601.
64. Casey BJ, Epstein JN, Buhle J, Liston C, Davidson MC, Tonev ST,
52. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hamburger SD, Krain AL, Spicer J, Niogi S, Millner AJ, Reiss A, Garrett A, Hinshaw SP, Greenhill
Rapoport JL, et al. Cerebellum in attention-deficit hyperactivity disorder: LL, Shafritz KM, Vitolo A, Kotler LA, Jarrett MA, Glover G. Frontostriatal
A morphometric MRI study. Neurology 1998; 50:10871093. connectivity and its role in cognitive control in parent-child dyads with
ADHD. Am J Psychiatr 2007;164:1729-36.
53. Castellanos FX, Giedd JN, Berquin PC, Walter JM, Sharp W, Tran
T, et al. Quantitative brain magnetic resonance imaging in girls with 65. Thapar, A., Holmes, J., Poulton, K., & Harrington, R. (1999). Genetic
attentiondeficit/ hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 2001; basis of attention deficit and hyperactivity. Br J Psychiatry 1999;
58:289 295. 174:105111.
54. Valera EM, Faraone SV, Biederman J, Poldrack RA, Seidman LJ 66. Biederman J, Faraone SV, Mick E, Spencer T, Wilens T, Kiely K,
(2005): Functional neuroanatomy of working memory in adults with Guite J, Ablon JS, Reed E, Warburton R. High risk for attention deficit
523
67. Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE, Smoller JW, Goralnick JJ, Holmgren
MA, et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder.
Biol Psychiatry, 2005; 57:13131323.
68. Kim CH, Hahn MK, Joung Y, Anderson SL, Steele AH, Mazei-Robinson
MS, et al. A polymorphism in the norepinephrine transporter gene alters
promoter activity and is associated with attention-deficit hyperactivity
disorder. Proc. Natl. Acad. Sci 2006;103: 1916419169.
69. Deupree JD, Smith SD, Kratochvil CJ, Bohac D, Ellis CR, Polaha J,
Bylund DB, UNMC Collaborative ADHD Research Team. 2006. Possible
Involvement of Alpha-2A Adrenergic Receptors in Attention Deficit
Hyperactivity Disorder: Radioligand Binding and Polymorphism Studies.
Am J Med Genet Part B 2006; 141B:877884.
71. Bobb, A.J., Castellanos, F.X., Addington, A.M., & Rapoport, J.L.
(2006). Molecular genetic studies of ADHD: 1991 to 2004. Am J Med
Genet B Neuropsychiatr Genetics 2006; 132: 109125.
75. Kahn RS, Khoury J, Nichols WC, Lanphear BP. Role of dopamine
transporter genotype and maternal prenatal smoking in childhood
hyperactive-impulsive, inattentive, and oppositional behaviors. J Pediatr
2003; 143, 104110.
524