Terico 2 de Neurofisiologa: FSC, Sinapsis, Gla y LCR

Flujo Sanguneo Cerebral

El FSC (flujo sanguneo cerebral) es el resultado de un gradiente de presin

entre la presin de la arteria que irriga al cerebro (cartida) y la presin de las
venas que recogen la sangre del mismo (yugulares); de modo tal que ese
gradiente impulsa a la sangre a fluir por el encfalo y perfundirlo para nutrirlo y
darle oxigeno. En fisiologa, para toda la materia, se cumple siempre esta regla,
donde el flujo de cualquier variable fisiologa se ve impulsado por un gradiente
(un gradiente es una diferencia de magnitud en una distancia) por ejemplo la
sangre impulsada por un gradiente de presin, el aire impulsado por un
gradiente de presin (en este caso atmosfrica), los iones impulsados por una
fuerza electroqumica, el agua impulsada por un gradiente osmtico. Y a todo
flujo siempre hay una resistencia que se opone al mismo (con respecto al flujo
de iones la resistencia son los lpidos de la membrana, por ejemplo), y en este
caso es el grosor del calibre de las arteriolas que no dejan que pase la sangre
por el vaso (resistencia vascular cerebral, se llama). Entonces la formula
bsicamente nos cuenta lo explicado ms arriba: FSC= PPC (presin de
perfusin cerebral, o sea el gradiente)/RVC (resistencia vascular cerebral,
refirindose a las arteriolas). El gradiente de presin se puede desglosar como
la diferencia entre la PAM (presin arterial media, o sea la presin de la
cartida) y la PV(la presin de las yugulares). El hecho de que el circuito
sistmico, donde la sangre se ve impulsada por la diferencia de presin entre la
aorta y las cavas, este en paralelo con el lecho vascular cerebral (esta en
paralelo con todos los lechos, porque las arterias y las venas que irrigan a cada
uno son ramas de la aorta y cavas; la excepcin es el circuito pulmonar que
est en serie con el sistmico), hace que la presin de la cartida sea la misma
que la de la aorta (PAM) y la de las yugulares la misma que la de las cavas (PV).
La PAM es alrededor de 93mmHg (aunque tiene un rango de valor normal,
como todo en fisio) y la PV es despreciable (5 mmHg como mucho). La PV se
ve reemplazada por la PIC (presin intracraneana), que es la presin dentro
de la cavidad craneana que ejercen las diferentes estructurales enceflicas por
ocupar un volumen, un espacio, ya que el crneo es un hueso inextensible.
Esas estructuras son: en un 80% el parnquima cerebral, 10% la sangre y el
10% restante el LCR (las meninges no ocupan un volumen suficiente para
contribuir a la PIC normal, pero pueden aumentarla en el caso de que se
inflamen). Esta PIC normal (10mmHg, + o 5mmHg) ocasiona dentro de la
cavidad craneana el estrechamiento de las luces de las venas (senos) que son
muy distensibles (flcidas), entonces le aumentan la presin, por eso la PIC
reemplaza la PV en la PPC (si aumenta la PIC se comprimen las venas y el
gradiente de presin para que fluya la sangre disminuye, que es la PPC; y por
ende el FSC disminuye).
Ahora bien, si la PIC depende de los volmenes cerebrales, el aumento de
alguno de estos, va a ocasionar un aumento de la PIC. De este razonamiento
surge la ley de Monro Kellie: El aumento de un volumen cerebral, tiene
que ser acompaado por una disminucin de otro volumen cerebral
para que la PIC sea constante. La relacin entre el aumento de volumen y
el consecuente aumento de la PIC, no es lineal sino exponencial (curva P/V,
de elasticidad o elastancia), es decir que con los primeros aumentos de
volumen, la PIC no aumenta, sucesivamente empieza a aumentar de forma
proporcional, y por ultimo pequeos aumentos de volumen elevan la PIC
considerablemente. La primer parte de la curva, cumple la ley de Monro Kellie,
ya que el aumento de volumen no aumenta la PIC, y esto se debe
irremediablemente a que otros volmenes disminuyeron. Por un lado, las
clulas y el liquido extracelular reducen su volumen (se achicharran, en criollo)
de forma global en el encfalo, y por otro el LCR reduce su volumen dentro de
la cavidad craneana por que se redistribuye a la cisterna lumbar y por
disminucin de su secrecin. A los pacientes con aumento de la PIC, los
agarramos en la segunda parte de la curva, porque en la primera no hay
aumento de la PIC (no hay sntomas, nada) y en la ltima est muy
comprometido (jugadsimo). Los sntomas de aumento de la PIC son comunes a
cualquier causa de aumento de la PIC (por eso se llama sndrome de
hipertensin intracraneana) ya sean tumores, hemorragias, hidrocefalia,
meningitis o ACVs (80% isquemico y 20% hemorrgico, para ms informacin,
leer el Bonus Track). Estos son la tpica triada de Cefalea (dolor de cabeza),
Vmitos y Edema de papila (en el fondo de ojo, se inflama la papila ptica, que
es por donde pasa el II par, por aumento de presin intracraneana que lo
comprime), entre otros.

Con el aumento de la PIC, existe una compensacin fisiolgica y otra mdica

(la que podemos hacer nosotros). Con el aumento de la PIC, disminuye la
PPC y por ende desciende el FSC, que es lo que tenemos que
mantener constante (la variable fundamental es el FSC), por ende
podemos aumentar la PAM (para aumentar la PPC) o disminuir la RVC.
De cualquiera de estas dos formas, se aumenta el FSC, para mantenerlo en
valores normales (compensa la disminucin del FSC por el aumento de la PIC
que tiene el paciente). Por un lado, podramos reducir la RVC. Esto nos
introduce al concepto de autorregulacin cerebral: a ciertos valores de
PPC (50 a 150 mmHg) el FSC se mantiene constante, por fuera de ese
rango de PPC, el FSC varia de forma lineal. Esto se produce por la regulacin
intrnseca de las arteriolas: si aumenta la PPC (aumenta el FSC), las arteriolas
sensan ese aumento de PPC (mecanorreceptores en la pared) y responden
vasocontrayendose (aumenta la RVC), y as disminuye el FSC para mantenerse
constante. De la misma forma, si disminuye la PPC (disminuye el FSC), las
arteriolas sensan esa disminucin de FSC (aumenta la liberacin de CO2,
Adenosina, potasio, etc., molculas sensadas por las arteriolas) y responden
vasodilatandose (disminuye la RVC) lo cual aumenta el FSC, y as lo mantiene
constante a pesar del cambio inicial de la PPC. Este mecanismo nos sirve
para que los cambios de PPC no produzcan consecuentes cambios de
FSC, de forma fisiolgica (para reducir los posibles acvs), pero no
cumplen un rol en la regulacin del FSC en casos de pacientes con
aumento de la PIC (debera disminuir la RVC para tratar de mantener el FSC
constante) porque las arteriolas estn daadas por la disminucin inicial del
FSC (no pueden realizar el mecanismo de autorregulacin porque no tienen
nutrientes ni oxigeno para funcionar adecuadamente), consecuente a la
patologa que produjo una elevacin de la PIC. Por otro lado, podemos
aumentar la PAM (es lo nico que nos queda porque no se puede bajar la RVC,
por lo explicado anteriormente). El aumento de la PAM (la PAM es
conceptualmente la presin que ejerce la sangre a la pared de los vasos
grandes y medianos) puede ser de dos formas: o aumentando la Resistencia
Vascular Perifrica (vasoconstriccin de todas las arteriolas del organismo, que
hacen que la sangre se acumule atrs de las arteriolas hacia los vasos
medianos y grandes) o aumentando el Volumen Minuto Cardiaco ( que es el
volumen de sangre que impulsa el corazn en unidad de tiempo, y su aumento
se consigue por elevacin del volumen que eyecta el corazn en cada sstole, o
sea el Volumen Sistolico; o aumentando la cantidad de latidos por minuto, o
sea la Frecuencia Cardiaca). En resumen, la PAM puede aumentar o porque hay
una barrera al flujo de sangre por las arteriolas que devuelve la sangre a los
vasos o porque el corazn expulsa mas sangre a los mismos. El reflejo de
Cushing, es un reflejo que produce el bulbo raqudeo al sensar el hipoflujo
cerebral (cada del FSC por aumento de la PIC) y consta de una triada:
Vasoconstriccin perifrica (aumenta la RVP, que aumenta la PAM),
Bradicardia (aumenta el volumen sistlico por prolongar el tiempo en el que
se relaja el corazn y as llenarse con mas volumen de sangre; lo cual mas all
de disminuir la frecuencia cardiaca, aumenta el VMC, y as eleva la PAM) y
Taquipnea (aumento de la frecuencia respiratoria). El efecto beneficioso de la
taquipnea tiene dos causas: por un lado al aumentar la frecuencia respiratoria
se eleva la relacin entre el oxigeno y el dixido de carbono en plasma (o sea
mas oxigeno y menos dixido de carbono) y por otro, aumenta la ventilacin. Al
aumentar la cantidad de oxigeno y bajar el de dixido de carbono hay
vasoconstriccin de las arteriolas del sistema vascular entero (el oxigeno
vasocontrae y el dixido vasodilata), por un lado aumenta la RVP
(arteriolas de todos lados menos el SNC) y por otro se eleva la RVC. El aumento
de la RVP aumenta la PAM, y la elevacin de la RVC disminuye la PIC porque
hay menos volumen de sangre dentro de la cavidad craneana (la
vasoconstriccin reduce la luz vascular) y en consecuencia aumenta el FSC
(este efecto de disminucin de la PIC predomina y es mas importante que el
hecho de que el aumento de la RVC baje el FSC directamente). El otro efecto
beneficioso de la taquipnea de Cushing es aumentar la ventilacin (o sea
aumentar la inspiracin-espiracin). Durante la inspiracin, la sangre de las
venas retorna al corazn derecho (aumento del retorno venoso), por ende si el
paciente inspira ms va a haber menos sangre en las venas del SNC, lo
cual disminuye la PIC porque hay menos volumen de sangre en la cavidad
craneana; concluyendo en un aumento del FSC. Vale aclarar que un paciente
con hipertensin endocraneana, si bien va a consultar con la PAM aumentada
(corresponde a su reflejo de Cushing funcionando), tenemos un techo de
valores para la PAM, porque si la dejamos elevar cada vez mas puede resultar
en un trgico ACV hemorrgico. Estos valores techos son: 180/100 para el
paciente que tiene ya un ACV hemorrgico (que es la causa del aumento de su
PIC) y 220/120 para el paciente cuya causa de base de la hipertensin
endocraneana es un ACV isquemico (es lgico que el sujeto que tiene un ACV
hemorrgico, los valores de presin techo sean menores que el que tiene un
isquemico, porque es mas susceptible a perder mas sangre ya que los vasos
estn filtrando sangre en ese momento).

La compensacin medica del aumento de la PIC, para mantener un FSC, si

bien no es algo que se haga en la prctica clnica, nos ejercita los
conocimientos previamente aprendidos. La disminucin de la temperatura
va a generar que todas las arteriolas del sistema vascular entero se
vasocontraigan porque queremos que la temperatura de la sangre se quede en
el organismo y no se evapore al medio ambiente (si se vasodilata, la sangre se
expone al medio, y se trata de equilibrar trmicamente perdiendo
temperatura). El efecto beneficioso para el FSC es el mismo que la elevacin de
la relacin entre el oxigeno y el dixido de carbono de la taquipnea de Cushing,
donde hay aumento de la RVP y de la RVC a la vez. La colocacin de asistencia
respiratoria mecnica, aumenta la frecuencia respiratoria, por ende es el
mismo efecto de la taquipnea de Cushing en sus dos componentes (aumento
de la relacin de O2/CO2 y de la ventilacin).

Sinapsis

Una sinapsis es una comunicacin entre una neurona y una clula excitable
(neurona o fibra muscular, es excitable por la capacidad que tienen de generar
una potencial de accin, por el hecho de tener canales de sodio voltaje
dependientes; recordar que todas las clulas del cuerpo pueden generar PEPS
o PIPS, ya que se dan por atraccin de cargas, pasiva, y por tanto no se
requiere ninguna estructura en la membrana). Una sinapsis posibilita que la
neurona le produzca a la clula excitable un potencial (postsinaptico),
que puede ser despolarizante o hiperpolarizante (PEPS o PIPS). La
forma en que se puede generar este potencial es a travs de una corriente
inica por canales que comunican una neurona con otra (sinapsis elctricas) o
por un mediador qumico y su interaccin con los receptores especficos
(sinapsis qumica).
En el caso de las sinapsis elctricas, existen canales que comunican los
citoplasmas y permiten el flujo de un ion (uniones comunicantes, gap
junctions), que en el caso de que el potencial que se vaya a generar en la
clula postsinaptica sea despolarizante, la corriente tiene que ser del ion sodio
(a medida que aumenta el flujo de sodio lleva el potencial de membrana al
Nernst del sodio, que es positivo, despolarizando la membrana). Estos canales
se llaman conexones, estn formados por conexinas y por contacto sinptico
hay miles de canales inicos. Una de las grandes diferencias con las sinapsis
qumicas es el carcter bidireccional de la transmisin de la informacin
(corrientes pueden ir para un lado y otro) aunque la direccin de la corriente
puede tomar un solo camino (sinapsis elctrica unidireccional) cuando una de
las dos clulas es mas grande que otra: la mas grande tiene mas superficie con
mas canales en su membrana y permite el paso de un mayor flujo por ah, por
ende la corriente va de la grande a la chica. En el caso de la sinapsis qumica,
siempre es unidireccional (interaccin con receptores postsinapticos para
generar directa o indirectamente un potencial y propagar el impulso elctrico
por el resto de la clula postsinaptica). Otra gran diferencia es la rapidez de
la transmisin de la informacin, en el caso de las elctricas el retardo
sinptico puede ser de menos de 0,1 mseg, y en el de la qumica es por lo
menos 1 mseg. Esto se debe a varios motivos, entre otros, en las sinapsis
qumicas, lo que tardan en la sntesis, liberacin del neurotransmisor, y su
interaccin con los receptores, y la longitud de la brecha sinptica que es de 20
nm (en contraposicin a la elctrica, de 3,5nm). De hecho, las sinapsis
elctricas son tan rpidas que permiten la sincrona de un grupo de clulas
(que forman un sincicio elctrico) para su optima funcin (por ejemplo en el
caso del msculo cardiaco, msculo liso uterino, clula de Schwann, astrocitos,
centro respiratorio, bulbo olfatorio, retina) Y otra diferencia es la capacidad que
tienen las sinapsis qumicas en ser regulables, amplificables (por los
mecanismos intracelulares que se van amplificando, esto es, cada producto de
una reaccin produce mltiples productos, y cada uno mucho mas, etc.),
plsticas (a grandes rasgos la plasticidad es la capacidad de generar una
nueva conducta y el sustrato neurofisiolgico, son las modificaciones de las
sinapsis). Cuando una sinapsis se ve modificada, sea facilitada o inhibida, la
transmisin de la informacin en ese sector del sistema nervioso cambia, y por
ende la conducta del sujeto varia.

Profundizando sobre las sinapsis qumicas, paso a contarles sobre los requisitos
que son necesarios para que un neurotransimor sea considerado verdadero y
no falso neurotransmisor o putativo. Por un lado la sntesis del NT
(neurotransmisor) en una neurona. Hay dos tipos de NT, los grandes (protenas
y pptidos) y los chicos (aminas biogenas como las catecolaminas, serotonina,
GABA, glutamato, glicina, etc.). Los primeros son sintetizados en el soma
neuronal (por el hecho que en la terminal sinptica no hay ribosomas, y en el
soma si los hay) y son transportados a la terminal presinapticas por transporte
axonal rpido, para ser almacenado en vesculas, y los segundos son
sintetizados en la terminal presinaptica por enzimas que fueron importadas
desde el soma (las enzimas son protenas producidas en el soma) y llegaron a
su destino por transporte axonal lento. En el primer caso, el paso limitante
(mas lento) de la sntesis del NT es la sntesis ribosomal de las protenas (el
transporte es rpido hacia las vesculas) y en el segundo caso el paso limitante
es el transporte axonal lento de las enzimas que fabrican los NT pequeos.
Entonces, la fatiga sinptica (que es la falta del NT a demanda de una sinapsis,
por ejemplo si la descarga de esa neurona es muy rpida se requieren muchas
sinapsis para transmitir la informacin, y el dficit de algunos NTs ya ocasiona
fatiga sinptica) es mas probable que ocurra en el caso de neuronas que
utilizan NT grandes, porque el paso limitante es la sntesis en s misma del NT,
y en el segundo caso el paso limitante esta en relacin con la enzima de
sntesis (aunque tarde mucho en que las enzimas lleguen a la terminal
presinaptica, una sola enzima puede generar muchsimos NTs). El
almacenamiento en las terminales presinapticas es otra de las caractersticas
que los definen como verdaderos NT, en el caso de los NT chicos se almacenan
en vesculas chicas y claras y los NTs grandes se almacenan en vesculas
grandes y oscuras (la oscuridad es por mayor densidad al microscopio
electrnico, dada por la presencia de material proteico). La liberacin, tiene
que ser de forma calcio dependiente, es decir que una vez que ingresa calcio
por la apertura de canales N de calcio voltaje dependiente (localizados en la
terminal presinaptica), las sinapsinas (protenas que retienen las vesculas lejos
de la membrana presinaptica) son fosforiladas por quinasas depediente de
calcio (PKC, calcio-calmodulina quinasas, etc.) y por ende, sueltan las vesculas
y las dejan irse hacia a membrana presinaptica para fusionar sus membranas y
liberar el NT. El mismo se libera de forma cuntica, es decir que se liberan de a
cantidades fijas almacenadas en las vesculas, por ejemplo si hay diez
molculas de noradrenalina en cada vescula, el NT se libera de diez en diez.
Un cuanto es la cantidad que se libera de NT cuando se fusiona una vescula
con la membrana presinaptica (en el ejemplo citado, un cuanto son diez
molculas). La interaccin con los receptores es otra de las caractersticas
importantes para definirlos, tiene que ser de forma especfica y afn. Hay dos
subtipos grandes de receptores: ionotropicos (son canales dependiente de
ligando, o sea se abre cuando se une a su NT, y deja pasar un ion) como por
ejemplo el de glutamato, acetilcolina (nicotnicos), GABA, glicina, serotonina; y
metabotropicos (protenas transmembrana, que en general tienen una protena
G acoplada que puede adquirir muchas funciones, a la larga terminan abriendo
canales) como por ejemplo de adrenalina, muscarinicos de acetilcolina, etc.
Vale la pena reiterar que el objetivo de toda sinapsis es abrir canales para
producir un potencial postsinaptico, as que no importa cual sea el receptor, de
una u otra forma se van a terminar abriendo canales. Otro concepto
fundamental con respecto a los receptores es que ellos definen si la sinapsis es
excitatoria o inhibitoria, no as el NT (ejemplo: en general glutamato es
excitatorio pero tiene receptores inhibitorios en la retina, o la dopamina tiene
receptores D1 excitatorios y D2 inhibitorios). Antes de ir a la ltima
caracterstica que definen al NT verdadero como tal, hay que definir las
densidades pre y postsinapticas. Las dos corresponden a material proteico: las
presinapticas estn en relacin a protenas que anclan las vesculas a las
membrana presinaptica (complejos SNARE) y permiten que las vesculas se
puedan fusionar para liberar el NT; y las segundas corresponden a los
filamentos que anclan los receptores a la membrana y a las protenas
correspondientes a la sealizacin intracelular (enzimas y segundos
mensajeros). Un punto interesante al respecto (solo para curiosos, nadie les va
a preguntar sobre estas protenas) de las primeras densidades es que dos
enfermedades infecciosas, el ttanos y el botulismo, tienen su blanco de accin
en esas molculas. En el primer caso, la toxina tetnica ataca a las protenas
sinaptobrevina (localizada en vesculas), SNAP 25 y sintaxinas (en la
membrana presinaptica), de una sinapsis inhibitoria de la contraccin muscular
en la medula espinal, ergo el msculo queda contrado constantemente y se
genera una parlisis espstica (no se pueden relajar, y se mueren por que no
pueden ventilar). En el botulismo, la toxina ejerce su accin sobre la
sinaptobrevina pero de la sinapsis de la placa neuromuscular, as que el
msculo no se puede contraer, y se mueren de una parlisis flcida. Por ltimo,
la terminacin especfica define a los NT verdaderos aunque van a leer que
el hecho de dar un agonista del receptor del NT y ver el mismo efecto
biolgico, y administrar un antagonista del receptor origina el efecto contrario,
tambin caracterizan al NT verdadero; pero son puntos que no consideramos
importantes a la hora de definirlos. La terminacin de una sinapsis existe por el
hecho de que si la sinapsis queda constantemente activada, en principio el
efecto de la sinapsis va a verse hiperestimulado (por ejemplo si la sinapsis es
del simptico, y el NT queda en la brecha mucho tiempo, va a reflejarse en una
taquicardia prolongada); pero mas adelante los receptores postsinapticos
sufren desensibilizacin y la sinapsis va a requerir mas neurotransmisor para
transmitir la misma informacin (con mayor susceptibilidad a la fatiga
sinptica). La terminacin especifica es la recaptacion por mecanismo de
transporte especficos y altamente afines (catecolaminas, GABA, glutamato,
serotonina; sirve para reciclarse y liberarse de nuevo) y la degradacin
enzimtica en la brecha (acetilcolina por la acetilcolinesterasa y encefalinas
por encefalinasas). Las excepciones a la regla que define al neurotransmisor
verdadero (salite como regla mnemotcnica) son: el caso de gases como el ON,
CO que retrodifunden y nunca se almacenan, el caso de los neuromoduladores
(molculas que no tienen receptor propio, se unen a un receptor de un NT
verdadero y modulan su funcin) y el caso de los pptidos cuyo mecanismo de
terminacin es la difusin (no es especifica, es por descarte, o sea no tienen
uno especifico y difunden lejos de la brecha, se escapan por un gradiente de
concentracin lejos de la sinapsis hacia vasos sanguneos y se degradan ah).
Una aclaracin al respecto de la terminacin de la sinapsis, es que cuando un
NT deja de unirse a su receptor es cuando la sinapsis se ve terminada, no hay
que confundirse con el metabolismo del NT (por ejemplo la noradrenalina se
recapta por un transportador, y ah termina la sinapsis, luego el NT se degrada
por la MAO y COMT en la terminal presinaptica, ese ltimo paso es parte del
metabolismo del NT, la sinapsis ya termin).

Al respecto de los tipos de contacto sinpticos, existen los axo-axonicos, los

axo-somaticos, los axo-dendriticos y los dendro-dendriticos. Estos ltimos son
bidireccionales y se localizan en sitios como ganglios de la base, cerebelo,
bulbo olfatorio, etc. Los axo-axonicos estn mas ampliamente distribuidos por
el SNC y pueden tanto facilitar como inhibir la transmisin sinptica. Las
sinapsis axo-dendriticas corresponden a neuronas que se conocen como Gray I
(uno) y son terminales presinapticas mas grandes con vesculas mas redondas,
mayores densidades presinapticas y mas anchas las brechas sinpticas (todo
esto es al Microscopio electrnico). Las axo-somaticas son neuronas Gray II y
tienen vesculas mas planas, menores densidades y una brecha sinptica mas
estrecha. En el primer caso, las sinapsis son excitatorias y en el segundo caso
las sinapsis son inhibitorias, lo cual tiene sentido porque la Gray II de esta
forma, puede inhibir el PEPS que venga de la suma de los PEPS de todo el rbol
dendrtico (si las Gray II inhibitorias estuvieran localizadas en alguna
ramificacin dendrtica, los PEPS generados en otras ramas dendrticas
llegaran al cono axonal sin problemas a desencadenar un PA). Recordar que las
neuronas Gray son inhibitorias o excitatorias por los receptores involucrados en
la sinapsis, y no por el NT que liberan.

Para dar algunos ejemplos de metabolismo de los NT:

-Catecolaminas: la L-DOPA se metaboliza a Dopamina por la Descarboxilasa

de Aminoacidos Aromaticos (DAA) y la Dopamina beta Hidroxilasa convierte la
Dopamina a Noradrenalina. Mas que nada en las glndulas suprarrenales
(aunque en las neuronas tambin) la Feniletanolamina-N-MetilTransferasa
(FNMT) convierte Noradrenalina a Adrenalina. Los receptores son
betaadrenergicos (metabotropicos, acoplados a protena Gs) y alfaadrenergicos
(metabotropicos, alfa1 acoplado a PGq y alfa2 a PGi). Terminacin de la
sinapsis en recaptacion especifica y la degradacin es por MAO
(monoaminooxidasa, mitocontrial) y COMT (catecol-o-metiltransferasa,
citoplasmtica).

-GABA: formada desde la glutamato descarboxilasa, recaptacion como

mecanismo de terminacin y sus receptores son GABA A y GABA C ionotropicos
(canal de cloro) y GABA B metabotropicos (acoplados a protena Gi).

-Glutamato: formada desde la glutaminasa, recaptacion como mecanismo de

terminacin y sus receptores son ionotropicos (AMPA/ka que es un canal de
sodio y NMDA de calcio) y metabotropicos (mGluR de 1 a 7, acoplado a
Proteina Gi la mayora).

-Acetilcolina: formada desde la colina-acetiltransferasa, degradacin y

terminacin de la sinapsis por la acetilcolinesterasa en la brecha sinptica y
sus receptores son ionotropicos (nicotnicos, que abre paso al sodio) y
muscarinicos (del 1 al 5, los impares acoplados a protena Gq, los pares a Gi).

-Encefalina: formada por los ribosomas (son pentapeptidos, met y leu-

encefalinas), terminacin por medio de encefalinasas, y sus receptores son
metabotropicos (abren canales de potasio y acoplan protena Gi).

Como ejemplos de mecanismo de plasticidad encontramos, la facilitacin

postsinaptica de los receptores de glutamato: los AMPA/ka siempre se pueden
abrir si el glutamato esta presente, pero los NMDA no, porque estn
bloqueados desde el lado intracelular por el Magnesio; entonces cuando la
estimulacin de esa sinapsis es muy rpida (estimulacin tetnica, alta
frecuencia de PA presinaptico, tren de PA, que libera muchos NTs) la apertura
de los AMPA/ka hace que el sodio entre y desbloquee los NMDA, para
as pueda ingresar calcio y optimizar la sinapsis. Otro ejemplo es el de
Potenciacin a Largo Plazo (LTP). En este caso, una vez que el calcio entra a la
sinapsis, hay tres mecanismos que facilitan, optimizan, potencian y generan
que la sinapsis sea duradera: las protagonistas son las quinasas
dependientes de calcio que a los minutos fosforilan y activan enzimas que
sintetizan retromediadores (ON, CO, AA y PAF) que van a activar la Guanilato
ciclasa en la terminal presinaptica, para aumentar los niveles de GMP cclico y
abrir canales de calcio para elevar la salida del NT. A las 2 horas, esas quinasas
van a fosforilar los NMDA y facilitar su apertura; y a las 3 a 4 horas en
adelante, las quinasas fosforilan factores de transcripcin (CREB por ejemplo)
que se dirigen al ncleo y producen la sntesis de mayor cantidad de NMDA.

Glia-LCR

Las clulas gliales se pueden dividir en microglia y macroglia (que son los
astrocitos, las ms numerosas de todas, oligodendrocitos, epndimo, y clulas
de Schwann), segn su parentesco embriolgico y su divisin funcional. Las
funciones de la glia son:

-Sostn estructural: las clulas gliales son de 10 a 50 veces mas

numerosas que las neuronas, por ende aslan a estas ultimas en grupos,
separndolas, dndoles sostn, y por lo tanto, generando una estructura en el
encfalo.

-Mielina: los oligodendrocitos y las clulas de Schwann proporcionan, debido a

sus prolongaciones de membrana, la mielina: los primeros en el SNC dan por
celula glial 15 espacios internodales de mielina, cada uno muy corto; y las
segundas en el SNP dan por celula glial un solo espacio internodal de mielina
pero largo, de hasta 1 mm de longitud.

-Fagocitica: la microglia fagocita los restos celulares que quedan despus

de que el SNC sufren lesin (por traumatismos, epilepsia, infeccin y hasta
enfermedades neurodegenerativas), para evitar una mayor inflamacin (los
detritos celulares inducen respuesta inmune). Tambin sirven para la
cicatrizacin.

-Modificacin qumica del liquido extracelular: por un lado sobre la

modificacin de la sinapsis y sus neurotransmisores, y por el otro del flujo del
potasio. Con respecto a los NT, los astrocitos cumplen un importante rol en
su metabolismo y reciclado, modulando la neurotransmisin; por
ejemplo el ciclo del glutamato. Este ciclo consta de una sinapsis que libera
glutamato (previa sntesis neuronal por la glutaminasa, que cataliza la
glutamina), que a su vez es reciclado no solo por la neurona presinaptica sino
que tambin por el astrocito ya que tiene los transportadores especficos en su
membrana; en su citoplasma se forma glutamina desde el glutamato
(glutamina sintetasa) y la glutamina se capta por la neurona para convertirse
en glutamato y liberarse en la brecha. Este ciclo le sirve a la neurona para
poseer glutamato de novo (no a partir del reciclado comn) por la glutamina
que le proporciona el astrocito (la neurona se ahorro de generar glutamina
desde las mitocondrias). Ms all de los ciclos, se han descrito receptores para
NT en la clula glial. Con respecto al potasio y el astrocito, dos conceptos
importantes. Primero, que el astrocito en reposo es solo permeable al
potasio (por eso el valor del potencial de membrana en reposo es mas
negativo, mas parecido al Nernst del potasio, aunque nunca llegue a ese valor
por la bomba de sodio/potasio), y no genera PA (no tiene canales de sodio ni de
potasio voltaje dependiente). Y por otro, que el astrocito capta todo el potasio
excedente en el liquido extracelular (las neuronas al descargar sus PAs,
generan corrientes salientes de potasio durante la repolarizacin y el ion queda
en el extracelular, por ejemplo si la neurona descarga un tren de PA, la
concentracin de potasio extracelular se duplica) ya que si queda en el
extracelular va a alterar la excitabilidad neuronal (hara mas excitables a las
neuronas). El lavado de ese potasio se hace por medio de bombas de
sodio/potasio en la membrana del astrocito; el potasio excedente ahora
est dentro del astrocito, que a travs de todo un sincicio elctrico (sinapsis
elctricas) que forma con el resto de los astrocitos se va distribuyendo ese
potasio a sectores de astrocitos que tienen muchos canales pasivos de potasio,
para terminar liberndose hacia fuera (esta liberacin se produce en sitios
distales al lugar donde estaba el excedente de potasio, en general cerca de los
capilares).

-Redireccionamiento de axones: tanto en el crecimiento y desarrollo de

axones como en la regeneracin tras lesiones, la glia libera factores de
crecimiento que redirigen los axones hacia los sitios correspondientes, guiados
por dichas clulas.

-Sostn nutricional: los astrocitos funcionan como intermediarios entre las

neuronas y los capilares sanguneos, proporcionando los nutrientes
esenciales para las neuronas, algunos provenientes del plasma y otros
fabricados por el mismo astrocito (que tambin secreta factores de crecimiento
para el mantenimiento del trofismo neuronal).

-BHE: est conformada por el endotelio capilar, la membrana basal y los

pies terminales de los astrocitos. El primero es el principal mecanismo de
filtro de la BHE (cuyo objetivo es dejar pasar lo mnimo necesario para el
SNC, ya que es muy sensible a lo que se encuentra en el plasma, aunque
existan sustancias que parezcan muy inofensivas como aminocidos), a travs
de uniones estrechas muy densas (adems de que en general es una sola
clula endotelial la que abraza la luz capilar, lo cual contribuye a que no pasen
sustancias). La membrana basal es muy gruesa, y los pies terminales si bien no
son un filtro muy importante (cubren el 85% de la superficie endotelial nada
mas), secretan numerosos factores de crecimiento que permite el desarrollo,
crecimiento y mantenimiento de la BHE. Dicha barrera es muy selectiva, ya
que el endotelio permite el pasaje de muy pocas sustancias por los tpicos
mecanismos de transporte que all se encuentran: a las sustancias que pueden
pasar por difusin simple la glicoprotena P las devuelve de nuevo al plasma;
hay muy pocos canales y bombas para el transporte de membrana, como GLUT
1 o bombas de sodio/potasio; hay muy pocos receptores para la transcitosis,
como para la insulina o transferrina; y el endotelio tiene enzimas en el
citoplasma que metabolizan sustancias que llegaron a l (como la DAA en el
caso de L DOPA).

La Barrera hematocefalorraquidea (BHCR) es una barrera entre el plasma

de capilares fenestrados y el LCR, y se encuentra en dos sitios con funciones
completamente diferentes. Por un lado, los rganos circunventriculares
(OCV, formado por el rgano subfornical, subcomisural, vasculoso de la lamina
terminal, rea postrema, eminencia media, neurohipofisis y glndula pineal),
tienen la funcin de sensar elementos que estn en el plasma, por ende
las neuronas que estn alrededor del capilar fenestrado reciben esos
elementos del plasma (como por ejemplo glucosa u osmolaridad) y elabora una
respuesta. Ya que el objetivo no es que el contenido del plasma est en
contacto con el LCR para modificar su contenido, estn separados por una
barrera muy impermeable de tanicitos (epndimo) con uniones estrechas muy
densas. Por otro lado, los plexos coroideos tienen la funcin de fabricar
el LCR (desde el 4 ventrculo y en parte desde los laterales, se secretan 500 ml
por da, aunque el volumen que existe en el sistema ventricular y espacio
subaracnoideo es de 150 ml; o sea que el LCR se recicla casi 4 veces por da).
Estn conformados por los capilares fenestrados y el epitelio coroideo que es
un epitelio cbico simple muy selectivo de las sustancias del LCR, al punto que
la mayora estn en una relacin menor a uno con el plasma (relacin
LCR/plasma menor a 1, los que tiene ms de 1 es el cloro y magnesio). Su
objetivo es realizar el ultrafiltado del plasma para dejar los nutrientes
esenciales para las neuronas que van a ser baadas por el LCR (tambin el
epitelio secreta por s mismo sustancias nutritivas), y reabsorber todo el
producto de desecho que las neuronas excreten al LCR. Tambin el plexo
coroideo deja pasar al LCR seales biolgicas y hormonas que van a modular
las funciones cerebrales y frmacos cuyo tropismo sea el SNC. Otras dos
funciones mas del LCR (las dos primeras tienen que ver con lo
explicado en relacin al metabolismo y la sealizacin a distancia) son
el amortiguamiento de los golpes y la flotacin del encfalo (reduce su
peso efectivo a unos pocos gramos, en seco pesa 1.5 kgs; para que no
desplace ni comprima las estructuras contiguas).

Bonus Track

-Drogas ilegales:

Cocana: principalmente inhibe la recaptacion de catecolaminas

(noradrenalina, adrenalina y dopamina) por ende queda mas cantidad de
neurotransmisor en la brecha sinptica y hay un aumento por ejemplo del tono
simpticocon un mayor consumo, la noradrenalina queda continuamente
impactando en sus receptores y se terminan desensibilizando (es uno de los
motivos por los cuales la cocana genera tolerancia, o sea, la necesidad de un
mayor consumo para tener el mismo efecto). Adems la cocana tiene un
efecto anestsico local, ya que inhibe los canales de sodio voltaje dependientes
(de hecho fue el primer anestsico local descubierto).

Anfetaminas, Efedrina y Extasis (dioximetilanfetamina): todos tienen el

mismo mecanismo, lo que hacen es meterse dentro del botn presinaptico por
los mismos canales de recaptacion de catecolaminas y serotonina (ah esta
compitiendo con el neurotransmisor, lo cual tiene un efecto cocainico), y
liberar el neurotransmisor por un mecanismo calcio independiente, lo
empuja al NT para afuera (hacia la brecha); adems estas drogas tienen un
efecto directo (lo anterior se llama indirecto) por el agonismo sobre los
receptores adrenrgicos (aunque es mas importante el efecto indirecto).

Poppers (nitrato de amilo, propilo, isobutilo): estos tienen un efecto positivo

sobre la sntesis de oxido ntrico, esto lo que produce es la relajacin de
todo el msculo liso del cuerpo, por ejemplo lo usaban como tratamiento
para el infarto por bajar la presin (baja la poscarga, para disminuir el
consumo de oxigeno), o lo usa la gente para actividades recreativas sexuales
por la dilatacin de esfnteres y msculo liso vascular.
Endocanabinoides: los endocannabionoides endgenos se generan por
ruptura de lpidos de membrana en la postsinapsis gabaergica localizado en
ciertos puntos de SNC como el cerebelo, corteza, talammo, hipotlamo,
hipocampo y sustancia nigra. Estos cidos grasos insaturados aumentados
como la anandamida y 2 araquidonil-glicerol (son los endgenos, el
tetrahidrocannabinol es el exgeno), retrodifunden (ya que son lpidos) a
la presinapsis gabaergica, disminuyendo la liberacin del NT. Esto lo
hacen bajando el influjo de calcio presinaptico por dos mecanismos: uno
directo disminuyendo la permeabilidad por bloqueo de canales de calcio N, P/Q
y R, y otro indirecto reduciendo la excitabilidad de la membrana por aumento
de la permeabilidad al potasio (lo cual hara menos posible la apertura de
canales de calcio voltaje dependiente). As, los endocannabionides modulan la
transmisin gabaergica, vinculada al desarrollo de la motricidad, el apetito,
sueo, memoria, etc.

-Miastenia Gravis: esta enfermedad autoinmune (contra m mismo) se

caracteriza por la presencia de anticuerpos contra el receptor nicotnico
de acetilcolina en la placa neuromuscular (en realidad los anticuerpos pegan
contra nicotnicos localizados en varios lugares, pero clnicamente tiene su
manifestacin ms frecuente en relacin a lo muscular). Los pacientes
desarrollan una fatiga muscular que va progresando a lo largo del da y
terminan consultando con la tpica ptosis bipalpebral (o sea, los dos parpados
cados por fatiga muscular) hacia horas avanzadas del da. Para el diagnostico
de la enfermedad, adems del dosaje de los anticuerpos en plasma, la
utilizacin del electromiograma y otras pruebas clnicas; una que se usa
mucho, es la prueba del paquete de hielo (ice-pack test). Esta prueba es
diagnostica, cuando luego de aplicarle hielo en los parpados (minutos), se
empiezan a abrir (se suprimi la fatiga muscular). La causa a este efecto del
hielo en la supresin de la fatiga muscular tiene varios componentes: por un
lado la enfermedad es inflamatoria crnica, por ende al aplicar hielo y bajar la
inflamacin va a haber menos dao a la fibra muscular con mayor probabilidad
de contraccin; por otro la acetilcolinesterasa encuentra a esta temperatura
ms baja como mas lejos de su temperatura ptima de actividad y por ende al
actuar peor va a degradar menos acetilcolina y va a haber mas probabilidades
de xito en la sinapsis (mas NT). Y por ltimo, al descender la temperatura, el
Nernst del potasio va a descender su valor (la Temperatura est directamente
relacionada al Nernst en la formula), as que en vez de -93mV va a tener un
valor mas chico (siempre en valor absoluto, el signo no cambia), por ejemplo
-50mV, que genera que la membrana pueda estar mas cerca del umbral para
desencadenar un PA (la hace ms excitable) y por lo tanto, con ms
probabilidades de contraccin muscular.

-Edema citotxico y vasognico (un edema en general es un aumento de

volumen en algn compartimiento, aunque estrictamente sea en el
extracelular): estos dos tipos de edemas se generan durante los ACVs: el
edema vasognico, por salida de sangre por los capilares al liquido
extracelular, en el contexto del ACV hemorrgico (que se da por un pico de
presin que no pudo ser autorregulable, es decir aumento tanto el FSC que se
escapo sangre por los capilares); y el citotxico en el contexto del ACV
isqumico (una arteria se tapo por un trombo o embolo y bajo mucho el flujo
en ese lecho vascular), y se da por aumento del liquido intracelular. Tanto
por aumentar el volumen de sangre o de clulas (se hinchan, inflan) los dos
ACVs cursan con aumento de la PIC (as que tienen un sndrome de
hipertensin intracraneana plus la patologa vascular de base). Cuando la
sangre no llega a irrigar a un grupo de clulas (isquemia), lo primero que se
afecta a nivel bioqumico es la deplecin de ATP, que no puede bancar mas la
bomba de sodio/potasio, por ende se disipan libremente los gradientes
qumicos, en mayor magnitud el de sodio porque la bomba moviliza tres
molculas de sodio por dos de potasio. El hecho de que aumente el flujo de
sodio trae dos consecuencias que van a llevar a la necrosis de la clula. La
elevacin de la corriente de sodio hace ms excitable a la neurona, con
ms cantidad de PA, y mayor liberacin de glutamato, lo cual aumenta ms la
apertura de canales de sodio y calcio. El calcio intracelular activa proteasas,
lipasas, nucleasas que destruyen las clulas (excitotoxicidad). Por otro lado, el
aumento de entrada de sodio a la clula atrae agua que produce el
edema intracelular (se hincha la clula), lo que genera el edema citotxico (que
produce el aumento de la PIC) y la destruccin de la clula.