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Reviso Bibliogrfica
III
IV
Agradecimentos
Aos meus Pais, Eduardo Silva e Maria Jos Silva, pelo apoio que me deram, e
por estarem sempre presentes em todos os momentos que precisei deles.
Ao lvaro Magalhes, pelo amor, pela ajuda que me concedeu e por ser
sempre um amigo presente em todos os momentos em que precisei dele.
Brbara Maia pela ajuda na realizao deste trabalho.
Ao Doutor Horcio Costa e Doutor Joo Guimares pela colaborao.
Professora Maria Jos Carneiro pela disponibilidade.
A todos os Professores devotos, parceiros e ticos que contriburam para a
minha formao.
V
VI
Toda a nossa cincia, contraposta
realidade, primitiva e infantil. No entanto,
a coisa mais preciosa que temos.
Albert Einstein
VII
VIII
Resumo:
IX
responsabilidade e compensando as vtimas lesadas. Quando as reaces
adversas/complicaes surgem e o dano subjacente se revela, importante a
averiguao de todos os dados de forma coerente e detalhada, permitindo a atribuio
da responsabilidade e o alerta de muitos outros possveis pacientes.
Assim, de forma a analisar alguns casos destas complicaes, foi requerido ao
Infarmed, mais propriamente Direco de Gesto do Risco do Medicamento,
informaes de casos relatados no nosso pas, constatando-se uma fraca presena de
informao e de notificaes.
de realar, como premissa fundamental deste trabalho, o cuidado constante
requerido na aplicao desta toxina, de forma a evitar a ocorrncia de possveis
complicaes.
A Toxina Botulnica uma pedra, que deve ser polida e trabalhada com
cuidado, podendo assim dar ao paciente toda a sua preciosidade.
X
Abstract:
The following dissertation, The use of botulinum toxin and its complications,
was written within the framework of the Master Degree in Forensic Medicine at
Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar. This subject was chosen due to its
strong presence today, the curiosity the substance inspires and the little emphasis
given to the consequences of its use.
Botulinum toxin is a substance that is showing constant growth in our society. It
is considered an auxiliary in the quest for beauty and the rejuvenation of the world.
This toxin comes from the lysis of the bacterium Clostridium Botulinum,
presenting itself in 7 different serotypes (A, B, C, D, E, F, and G), and botulinum toxin
type A is the most used. Botulinum toxin has a molecular structure formed by a simple
peptide chain composed of 3 parts: L, Hc, and Hn; and each of them has an important
role in the action mechanism of the toxin. This mechanism is characterized by a
decrease in muscular contraction, through the inhibition of acetylcholine. Thus, this
decrease in muscular tension allows several uses in the area of Aesthetic Medicine,
and is applied in operations such as the elimination of crows feet, the horizontal lines
of the forehead, and the wrinkles of the glabellar complex, the elevation and shaping of
the eyebrow, the elimination of the wrinkles around the mouth, the softening of the
nasolabial folds and the reduction of the horizontal wrinkles of the neck and platysma
bands. On the other hand, the different applications in Therapeutic Medicine take on a
complementary role in its use, contributing to the improvement of the quality of life of
the patient.
All the applications present a risk and require extra care in their execution; the
complications are varied and generally short-lived. Complications such as palpebral
ptosis, oedema, erythema and many others result from errors related to the product
or/and the injection technique. The likelihood of these complications is reduced by strict
compliance with the protocols, meticulous execution of all procedures, the experience
of specialized technicians, and medical honesty, and these aspects are crucial to
achieving a positive outcome.
XI
There are various cases convergent with the law, involving the product or even
those who apply it, which are being reported and investigated by the listed entities
(FDA (Food and Drug Administration) and Infarmed), contributing to the attribution of
responsibility and compensating the injured victims. When adverse
reactions/complications arise and the underlying damage is revealed, it is important to
investigate all data in a consistent and detailed manner, allowing for the allocation of
responsibility and the warning of many other possible patients.
Therefore, in order to analyze some cases of these complications, Infarmed,
more specifically the Direco de Gesto do Risco de Medicamento, was asked for
information about reported cases in our country, and a weak presence of information
and notifications was verified.
It is important to highlight, as a fundamental premise of this work, the constant
care required in the application of this toxin, in order to avoid possible complications.
The botulinum toxin is a stone that should be polished and worked with great
care, so that it is capable of giving the patient all of its preciosity.
XII
Sumrio:
1. Introduo: ............................................................................................................ 1
XIII
2.2.2.1. Definio: ....................................................................................... 79
2.2.2.2. Aplicao: ....................................................................................... 80
2.2.3. Blefaroespasmo e Espasmo Hemifacial................................................. 81
2.2.3.1. Definio: ....................................................................................... 81
2.2.3.1. Aplicao: ....................................................................................... 82
2.2.4. Distonia Cervical ou Torcicolo Espasmdico. ........................................ 84
2.2.4.1. Definio: ....................................................................................... 84
2.2.4.2. Aplicao: ....................................................................................... 85
2.2.5. Outras aplicaes. ................................................................................. 86
2.3. Botulismo. ................................................................................................... 90
2.3.1. Definio e Tipos de Botulismo.............................................................. 90
2.3.2. Epidemiologia. ....................................................................................... 92
2.4. Complicaes. ............................................................................................. 93
2.4.1. Complicaes na aplicao de toxina botulnica na face. ...................... 93
2.4.1.1. Estrabismo: .................................................................................... 98
2.4.1.2. Blefaroespasmo:............................................................................. 98
2.4.1.3. Espasmo Hemifacial: ...................................................................... 98
2.4.1.4. Aplicaes Estticas na face: ......................................................... 99
2.4.2. Outras aplicaes e Reaces adversas correspondente.................... 105
2.4.2.1. Distonia Cervical:.......................................................................... 105
2.4.2.2. Hiperidrose: .................................................................................. 105
2.4.3. Complicaes por sobredosagem........................................................ 106
2.4.4. Registos de Complicaes. ................................................................. 106
3. Discusso/Concluso ........................................................................................ 115
XIV
Lista de Tabelas:
XV
Tabela 26 Casos de amostras de Toxina Botulnica investigados pelo Gabinete de
Investigao Criminal do FDA................................................................................... 108
Tabela 27 - Casos de suspeita da aco da Toxina Botulnica. ................................ 109
Tabela 28 Caso 1 do registo fornecido pelo Infarmed. ........................................... 111
Tabela 29 Caso 2 do registo fornecido pelo Infarmed. ........................................... 112
Tabela 30 Caso 3 do registo fornecido pelo Infarmed ............................................ 113
Tabela 31 Informao das reaces adversas recebidas no Sistema Nacional de
Farmacovigilncia aos medicamentos com a substncia activa toxina botulnica. .... 119
Tabela 32 - Informao das reaces adversas recebidas no Sistema Nacional de
Farmacovigilncia aos medicamentos com a substncia activa toxina Botulnica. ... 120
Tabela 33 Narrativa completa dos casos associados s reaces adversas recebidas
no Sistema Nacional de Farmacovigilncia aos medicamentos com a substncia activa
toxina Botulnica. ...................................................................................................... 121
XVI
Lista de Abreviaturas:
EMG Electromiografia.
Sinaptossoma de 25 kDa.
XVII
Lista de Figuras:
XVIII
Ilustrao 25 - Msculo frontal (F), o msculo responsvel pela elevao das
sobrancelhas. ............................................................................................................. 58
Ilustrao 26 - Elevao das sobrancelhas, causada pela contraco do msculo
frontal, originando as linhas horizontais da testa......................................................... 58
Ilustrao 27 - Msculos depressores das sobrancelhas: ........................................... 59
Ilustrao 28 - Linhas horizontais da testa causadas pela elevao das sobrancelhas
(contraco do msculo frontal). ................................................................................. 60
Ilustrao 29 - Pontos de aplicao para reduzir a contraco do msculo frontal e
eliminar as linhas horizontais da testa......................................................................... 61
Ilustrao 30 - Imagem ilustrativa de um tratamento incorrecto. ................................. 61
Ilustrao 31 Comparao do antes e depois da aplicao da Toxina Botulnica:.... 62
Ilustrao 32 - Rugas peribucais ................................................................................ 63
Ilustrao 33 - Pontos de aplicao para tratamento das rugas peribucais, acima do
lbio superior. ............................................................................................................. 64
Ilustrao 34 - Tratamento das rugas peribucais do lbio superior e do lbio inferior. 64
Ilustrao 35 Representao do chamado sorriso gengival: o antes (imagem
esquerda) e o depois (imagem direita) da aplicao da Toxina Botulnica. ................. 65
Ilustrao 36 - Msculo Mentoniano ........................................................................... 66
Ilustrao 37 Tratamento do msculo mentoniano. .................................................. 67
Ilustrao 38 - Deformidades do queixo (contraco do m. mentoniano). ................... 67
Ilustrao 39 Tratamento do msculo mentoniano. .................................................. 68
Ilustrao 40 - Msculo do platisma ............................................................................ 70
Ilustrao 41 - Tcnica de aplicao para tratamento das bandas do platisma. .......... 70
Ilustrao 42 - Tcnica para tratamento das rugas horizontais do pescoo. ............... 71
Ilustrao 43 - Bandas do platisma ............................................................................. 71
Ilustrao 44 Rugas horizontais do platisma: ........................................................... 72
Ilustrao 45 - Msculos envolvidos na formao do sulco nasogeniano.................... 73
Ilustrao 46 - Tratamento do sulco nasogeniano ....................................................... 74
Ilustrao 47 Ilustrao representativa das linhas de marioneta. ............................. 75
Ilustrao 48 - Tipos de Hiperidrose mais frequentes: Palmar, Plantar e Axilar. ......... 76
Ilustrao 49 - Outros tipos de Hiperidrose. ................................................................ 78
Ilustrao 50 - Tcnica de aplicao no tratamento da Hiperidrose (especificaes
importantes)., .............................................................................................................. 79
Ilustrao 51 - Tcnica de Aplicao no tratamento do Estrabismo (especificaes
importantes), ............................................................................................................... 80
Ilustrao 52 - Tempo mdio de aco da Toxina ....................................................... 81
XIX
Ilustrao 53 Tcnica de aplicao da Toxina Botulnica no blefaroespasmo e no
espasmo hemifacial. ................................................................................................... 82
Ilustrao 54 - Caractersticas do tratamento do blefaroespasmo e espasmo hemifacial
com Toxina Botulnica A (Dysport). .......................................................................... 83
Ilustrao 55 - Tipos de Distonia Cervical ................................................................... 84
Ilustrao 56 - Tcnica de aplicao no tratamento da Distonia cervical (especificaes
importantes) ................................................................................................................ 85
Ilustrao 57 - Tipos de Botulismo .............................................................................. 90
Ilustrao 58 - Reaces adversas/complicaes mais frequentes, num estudo de
1003 pacientes sujeitos aplicao da Toxina Botulnica. .......................................... 96
Ilustrao 59 Ptose Palpebral. ................................................................................. 96
Ilustrao 60 - Reaces adversas derivadas da injeco. ......................................... 97
Ilustrao 61 - Reaces adversas da Regio Periorbitria ...................................... 100
Ilustrao 62 - Reaces adversas/Complicaes na regio do Msculo Frontal. .... 102
Ilustrao 63 - Reaces adversas/Complicaes da aplicao da Toxina Botulnica no
Tero Mdio e inferior da face................................................................................... 103
Ilustrao 64 - Amostra de preparao de Toxina Botulnica usada apenas com fim
investigacional:For research purposes only not for human use............................... 107
XX
1. Introduo:
1
1.1. Histria da Toxina Botulnica.
Como j foi referido, Justinius Kerner era um fsico, mas tambm poeta, tendo
passado a ser conhecido como Wurst, ou seja salsicha em alemo, isto devido ao
seu anterior estudo realizado sobre o misterioso envenenamento por salsicha.
Entre 1817 e 1820, ele publicou os primeiros casos sobre intoxicao por
Toxina Botulnica, toxina produzida pelo Clostridium Botulinum, escrevendo em 1822 a
primeira monografia sobre o mesmo assunto. Com este estudo J. Kerner, chegou a
pontos cruciais e a algumas concluses ligeiramente retrgradas para a nossa poca.
Concluiu, assim, que esta toxina:
2
Ilustrao 1 - O mdico Justinius Kerner 3
Alm destas descobertas, J. Kerner tambm foi capaz de relatar alguns dos
sintomas neurolgicos desta toxina e que so de conhecimento actual: vmitos,
espasmos intestinais, ptose, disfagia, falha respiratria e midrase (dilatao da pupila,
em funo da contraco do msculo dilatador da pupila). Tal como foi referido
anteriormente, J. Kerner props um fim teraputico para esta toxina. Assim, sugeriu
que esta poderia ser usada para diminuir a actividade do Sistema Nervoso Simptico,
quando este est associado a desordens nos movimentos, hipersecreo de fluidos
corporais, lceras provocadas por doenas malignas, delrios e raiva.
Depois de vrias tentativas para produzir artificialmente esta toxina falharem, J.
Kerner concluiu que esta toxina tinha origem biolgica e animal, sendo esta uma
descoberta crucial para esta poca.4
3
1.1.2. Doutor Emile Pierre Van Ermengem e o Clostridium
Botulinum.
4
1.1.3. Fort Detrick Uma pesquisa para uma Guerra Biolgica.
5
No entanto, o projecto que visava utilizao da Toxina Botulnica como arma
biolgica foi posteriormente abandonado pelos Estados Unidos da Amrica. Esta
deciso foi tomada e apoiada pela imunidade dos macacos (cobaias utilizadas nestes
testes) em relao a esta toxina, no permitindo a evoluo desta investigao. Ainda
hoje se discute a imunidade destes animais Toxina Botulnica.
Apesar da toxicidade inerente Toxina Botulnica permitir que esta se
destaque como um material de recurso para uma potencial arma biolgica,
importante referir que esta uma fraca escolha para este fim, tendo caractersticas
que a excluem desta utilizao. A Toxina Botulnica facilmente inactivada atravs
dos Protocolos de Saneamento Bsico, no se transmite de pessoa para pessoa, tem
de ser ingerida em quantidades suficientes para causar efeito, a sua dose letal
varivel e alm disso, pode ser tratada atravs da antitoxina botulnica, ciproflaxina e
outros antibiticos. Assim, armas biolgicas, como o antrax e algumas infeces virais
so muito mais eficazes para este fim, visto que so facilmente concebidos, causando
doenas transmissveis de pessoa para pessoa, com elevado nmero de mortalidade,
criando um pnico social.
Em 1920, o Doutor Herman Sommer e os seus companheiros de investigao
obtiveram na Universidade da Califrnia, um concentrado de Toxina Botulnica tipo A,
atravs da adio de um cido a uma cultura de bactrias de Clostridium Botulinum.
Em 1946, investigadores do laboratrio de Fort Detrick obtiveram uma forma
cristalina de Toxina Botulnica tipo A, sendo este mtodo usado, posteriormente, pelo
Dr. Edward Schantz, de forma a produzir a primeira amostra de Toxina Botulnica de
possvel utilizao humana.
6
Em 1972, o Presidente Nixon assina a Conveno das Armas Biolgicas e
Txicas, responsvel pelo encerramento da investigao de agentes biolgicos que
tinham como fim uma utilizao blica. Desta forma, Fort Detrick foi formalmente
fechado nesse mesmo ano, no sendo o suficiente para terminar as investigaes
sobre esta toxina, com vista ao uso medicinal. Esta investigao foi continuada pela
Universidade de Wisconsin, atravs da coordenao de Edward Schantz. 8
7
1.1.4. Contribuies da Toxina Botulnica ao longo da sua
Histria.
Ao longo dos anos, a Toxina Botulnica foi assumindo diversas aplicaes, que
evoluram e trouxeram novas possibilidades Medicina. Destacam-se as reas da
Oftalmologia, da Neurologia e da Dermatologia, assumindo parte crucial na Histria da
evoluo da aplicao desta substncia.
Oftalmologia:
A Toxina Botulnica foi usada, pela primeira vez, por Alan Scott e Edward
Schantz em 1968. Alan Scott era um oftalmologista que iniciou uma investigao, com
o objectivo de descobrir substncias injectveis que possibilitassem o combate ao
Estrabismo. Assim, o seu objectivo seria encontrar uma substncia capaz de bloquear
o neurotransmissor envolvido na actividade muscular causadora deste problema.
Depois de considerar a opinio cientfica de Edward Schantz sobre a Toxina
Botulnica, concluiu que a Toxina Botulnica seria uma alternativa ao mtodo cirrgico.
Em 1978, Alan Scott obteve a autorizao da FDA (Food and Drug Administration)
para aplicar esta toxina em voluntrios portadores de Estrabismo.
8
Neurologia:
Dermatologia:
9
1.2. A relao entre o Clostridium Botulinum e a Toxina
Botulnica.
Grupos Toxinas
Toxina Botulnica A;
Toxina Botulnica F.
Toxina Botulnica B;
Grupo II
Toxina Botulnica E;
Toxina Botulnica C;
Grupo III
Toxina Botulnica D.
10
A Toxina Botulnica absorvida atravs do tracto digestivo, atingindo a corrente
sangunea e sendo transportada para os terminais neuromusculares. No caso de
ocorrer absoro cutnea a toxina transportada pelo sistema linftico, sendo levada
at aos terminais neuromusculares.
de destacar que o botulismo humano causado pelos sertipos A, B e E.
11
A cadeia L (leve) actua como um centro de ligaes para as zinco-
endopeptidases, com actividade proteoltica no terminal do axnio, sendo auxiliada
pela cadeia H (pesada) com especificidade colinrgica, capaz de originar a
translocao da cadeia leve, pela membrana sinptica do neurotransmissor.20 Cada
molcula de neurotoxina contm um tomo de zinco, com excepo da Toxina
Botulnica C que contm dois tomos de zinco. Esta proporo de molculas com
zinco (potencialmente activas) e sem zinco (inactivas) na cadeia L depende,
nomeadamente, da temperatura e do tempo de incubao.21 A toxicidade da Toxina
Botulnica resulta da actividade cataltica inerente cadeia L (leve) e da ligao
dissulfdrica anteriormente relatada, destacando esta como a causadora da toxicidade
e responsvel pela penetrao na clula.22 A cadeia H (pesada), por seu lado, vai
ligar-se s protenas existentes na membrana sinptica, fazendo com que a cadeia L
entre na clula e clive uma protena especfica num local especfico.
No entanto, se a ligao dissulfdrica for quebrada antes da internalizao da
toxina na clula em questo, a cadeia L no vai ser capaz de conseguir penetrar a
membrana sinptica do terminal do axnio, havendo uma perda total de toxicidade.23 A
ligao bioqumica inerente pode tambm ter a durao do seu efeito condicionado por
diversos factores, estando entre eles:
12
1.2.2. Dados Farmacolgicos.
13
1.2.3. O Sistema Nervoso e a transmisso de informao
pr-enquadramento do mecanismo de aco da Toxina
Botulnica.
14
O Sistema Nervoso Somtico Motor vai transmitir potenciais de aco
provenientes do SNC aos msculos esquelticos, traduzindo-se numa reaco.
Neste processo, os corpos celulares dos neurnios do Sistema Nervoso Somtico
Motor vo apresentar-se dentro do SNC, enquanto que os seus axnios estendem-se
at s junes neuromusculares. O Sistema Nervoso Somtico Motor desempenha
um papel crucial na postura, na locomoo e no equilbrio, sendo muitas destas
aces voluntrias.
Por outro lado, o Sistema Nervoso Autnomo (SNA) vai transmitir potenciais
de aco do SNC para o msculo liso, cardaco e para certas glndulas, sendo o seu
controlo feito de forma involuntria, caracterstica que lhe atribui uma diferente
designao, Sistema Nervoso Involuntrio ou Vegetativo. importante referir que o
SNA tem dois conjuntos de neurnios, que se expressam em sries, localizando-se
entre o SNC e os rgos efectores. Este mecanismo vai caracterizar-se por uma
espcie de ligao dupla de neurnios, em que os primeiros destes neurnios se
localizam no interior do SNC, enviando os seus axnios para gnglios autnomos e
designando-se por neurnios pr-ganglionares. Nos gnglios autnomos localizam-
se os corpos celulares dos segundos neurnios, os neurnios ps-ganglionares.
Entre estes neurnios, no interior do gnglio autnomo, encontra-se um espao,
designado por sinapse, sendo que os axnios dos segundos neurnios se vo
estender deste gnglio at aos rgos efectores, transmitindo o potencial de aco
at meta pretendida.
Ao contrrio do Sistema Nervoso Somtico Motor que vai apenas actuar de
forma excitatria, o Sistema Nervoso Autnomo vai ter um efeito excitatrio ou
inibitrio.
O SNA vai dividir-se, por sua vez, em duas partes: o SNA Simptico e o SNA
Parassimptico. O SNA Simptico vai assumir uma funo de preparao do corpo
para uma aco, sendo que o Parassimptico se destaca pelo controlo do repouso e
das funes meramente vegetativas, como a digesto de alimentos. No entanto,
importante destacar que ambos se revelam em aces involuntrias, visto que
constituem o SNA.
15
O SNA Simptico vai diferir em alguns aspectos do SNA Parassimptico, sendo
importante destacar estas diferenas, de forma a compreender melhor o seu
mecanismo. Estes diferem basicamente nos pontos que se seguem.
Ao longo da coluna
vertebral gnglios da Perto dos rgos efectores
Localizao dos gnglios cadeia simptica latero (gnglios terminais)
autnomos vertebral; nos nervos
esplncnicos (gnglios
pr-viscerais)
Axnios pr-ganglionares
Axnios pr-ganglionares
Comprimento relativo dos
longos; Axnios ps-
curtos; Axnios ps-
axnios pr-ganglionares e
ganglionares curtos.
ganglionares longos.
ps-ganglionares
16
As terminaes nervosas do SNA Simptico e Parassimptico vo segregar os
chamados neurotransmissores, podendo segregar acetilcolina ou noradrenalina.
Quando uma terminao nervosa segrega acetilcolina, vai adquirir o nome de neurnio
colinrgico, em contrapartida a segregao de noradrenalina atribu a designao de
neurnio adrenrgico. importante destacar que quase todos os neurnios pr-
ganglionares simpticos e parassimpticos e todos os neurnios ps-ganglionares do
parassimptico so neurnios colinrgicos, segregando acetilcolina. Por outro lado,
quase todos os neurnios ps-ganglionares do simptico so adrenrgicos,
segregando noradernalina. obrigatrio no esquecer que alguns neurnios ps-
ganglionares simpticos que inervam as glndulas sudorparas, so colinrgicos.
Depois desta breve referncia aos neurotransmissores envolvidos nestas
reaces, deve-se destacar que estes neurotransmissores vo combinar-se com os
receptores de membrana de algumas clulas, estabelecendo assim, uma resposta que
pode tanto ser excitatria, como inibitria. 32
Aqui pode ser destacado o conceito de sinapse, conceito importante para a
compreenso deste fenmeno de gerao de respostas. Assim, na sinapse vai-se
destacar trs componentes essenciais, o terminal pr-sinptico (fim do axnio), a
fenda sinptica (espao entre os dois terminais) e o terminal ps-sinptico (membrana
ps-sinptica). Desta forma, os potenciais de aco, capazes de gerar uma resposta,
vo provocar a libertao das substncias dos neurotransmissores, nos terminais pr-
sinpticos. Segue-se uma difuso ao longo da fenda ps-sinptica, capaz de estimular
ou inibir a membrana ps sinptica, ou seja os receptores.33
No SNA, estes receptores apresentam diferentes denominaes derivadas do
neurotransmissor a que se combinam para gerar um sinal que permite s clulas a
formulao de uma resposta, como j tinha sido referenciado.
Os receptores colinrgicos caracterizam-se por uma sinapse colinrgica, em
que se liberta acetilcolina a partir do terminal pr-sinptico, combinando-se depois de
passarem pela fenda sinptica com a membrana ps-sinptica. Por outro lado, quando
os receptores respondem noradernalina, designam-se por receptores adrenrgicos,
sendo esta libertada pelos neurnios ps-ganglionares adrenrgicos do SNA
Simptico, difundindo-se na sinapse e ligando-se, posteriormente, a molculas
receptoras de membranas celulares dos rgos efectores.34
17
Falando agora, mais especificamente do mecanismo que liga todos os
componentes necessrios para a transmisso de um estmulo e que faz com que este
se traduza numa resposta, importante destacar determinados processos e conceitos.
de relevo referir que existem receptores que apenas se ligam a um nico
neurotransmissor, mas outros que tm a capacidade de se ligarem a mais do que um.
Outro aspecto importante a possibilidade que um neurotransmissor tem de
ser responsvel por diferentes resultados, visto que pode ligar-se a um receptor capaz
de gerar uma despolarizao na sinapse ou a outro tipo de receptor capaz de provocar
uma hiperpolarizao em outra sinapse, podendo assim a resposta se caracterizar por
inibitria ou excitatria. Assim, a combinao dos neurotransmissores com os
receptores anteriormente falados, vai traduzir-se numa despolarizao da membrana
ou numa hiperpolarizao da membrana. Quando a despolarizao acontece, a
resposta vai ser excitatria, sendo a despolarizao local designada por potencial
excitatrio ps-sinptico (PEPS). Os neurnios nas suas terminaes pr-sinpticas
libertam neurotransmissores que vo causar este PEPS, obtendo a designao de
neurnios excitatrios. Para que este fenmeno (PEPS) acontea, ocorre
anteriormente um aumento de permeabilidade da membrana aos ies de sdio (Na+).
Assim, como o gradiente de concentrao elevado para os ies de Na+, a carga
negativa no interior da clula vai atrair os ies de Na+ positivamente carregados, estes
vo-se difundir na clula provocando despolarizao, que ao atingir um limiar vai
produzir um potencial de aco, gerando a resposta. 35
Por outro lado, quando a combinao de um neurotransmissor resulta numa
hiperpolarizao da membrana ps-sinptica, a resposta produzida vai ser inibitria.
Assim, os neurnios, nas suas terminaes pr-sinpticas vo libertar
neurotransmissores, que vo gerar um potencial inibitrio ps-sinptico (PIPS),
designando-se por neurnios inibitrios. Neste caso, vai existir um aumento da
permeabilidade aos ies de Cloro ou Potssio. Desta forma, quando aumenta a
permeabilidade, os ies Cloro (Cl-) que esto mais concentrados no exterior da clula,
vo-se deslocar para dentro da clula tornando-a mais negativa. Por outro lado, a
concentrao de ies Potssio (K+) maior no interior da clula, fazendo com que
estes se desloquem para o exterior da clula, de forma a criar uma positividade
relevante no exterior. Tudo isto vai contribuir para uma hiperpolarizao da membrana,
visto que o interior das clulas que a constituem vai estar carregado negativamente,
gerando uma resposta inibitria.
O neurotransmissor, acetilcolina, que se caracteriza como um neurotransmissor
de relevo para este estudo, pode levar a uma resposta inibitria ou excitatria,
dependendo do receptor da membrana em questo. 36
18
1.2.4. Modo de aco da Toxina Botulnica.
Ilustrao 7 Ligao 37
19
A aco da toxina ocorre em trs etapas importantes.
1 - Internalizao
por endocitose
Etapas
3 - Inibio da 2 - Reduo da
libertao do ligao
neurotransmissor dissulfdrica e
Translocao
20
forma selectiva.40 A cadeia L da Toxina Botulnica no vai eliminar a sntese de
acetilcolina, mas apenas inibir a sua libertao.
So vrias as protenas necessrias ao mecanismo de libertao da
acetilcolina, sendo condicionadas pelo efeito de clivagem da toxina botulnica.
Assim, dependendo da toxina em questo, as protenas de fuso afectadas
podem no ser as mesmas. As Toxinas Botulnicas A, C e E actuam nas protenas
da membrana pr-sinptica, clivando a SNAP-25. A Toxina Botulnica C pode
tambm clivar a Syntaxin. Por outro lado, as Toxinas Botulnicas B, D, F e G vo
clivar a vescula associada membrana proteica (VAMP). 41
Tabela 3 Tipos de toxinas Botulnicas, receptores proteicos, seu uso clnico e sua
42
descoberta.
Investigador
responsvel
Ano da Tipo de Toxina
pela Receptor Uso clnico
Descoberta Botulnica
Descoberta
Aprovado pela
1897 Wrmengem B VAMP
FDA
Aprovada pela
1904 Landman A SNAP-25
FDA
Bengston e No aprovada
1922 C Syntaxin
Seldon pela FDA
No aprovada
1929 Robinson D VAMP
pela FDA
No aprovada
1936 Gunnison E SNAP-25
pela FDA
Moller e No aprovada
1960 F VAMP
scheibel pela FDA
Gimenez e No aprovada
1970 G VAMP
Cicarelli pela FDA
21
44
Ilustrao 10 Mecanismo de aco da Toxina Botulnica.
22
A Toxina Botulnica A vai funcionar como um inibidor da endoprotease, que
actua na juno neuromuscular.
Este processo inibidor da libertao de acetilcolina acontece atravs da aco
das metaloendoproteases, capazes de desactivar componentes cruciais do
mecanismo de neuroexocitose. Assim, esta toxina vai clivar algumas das protenas de
fuso (SNAP-25) fundamentais para a actuao da acetilcolina, tal como tinha sido
referido anteriormente.46
Esta neurotoxina vai originar uma desnervao qumica reversvel gerando
uma degenerao axonal distal e uma aco prolongada, porm, transitria sobre o
funcionamento da placa motora.47 Assim, vai ocorrer uma reduo da actividade
muscular tnica, levando a um aumento de motricidade activa e passiva, permitindo
um alongamento mais eficaz dos msculos. Os objectivos do uso deste tratamento
para a Espasticidade, esto referidos abaixo.
Aliviar a dor
23
A recuperao da funo deste msculo acontece depois de algumas
semanas ou mesmo meses, devido rpida formao de junes neuromusculares.
Desta forma, esta toxina vai provocar uma inactividade do msculo por alguns
meses. No entanto, a recuperao vai acontecer, atravs de uma formao
amplificada de novas junes neuromusculares. Posteriormente, o msculo acaba
por desenvolver novos receptores para a acetilcolina e a debilidade anteriormente
instalada, acaba por se reverter, caracterizando-se por uma desnervao qumica
temporria. importante referir que esta neurotoxina no atinge o Sistema Nervoso
Central, pois em condies normais no ultrapassa a barreira hemato-enceflica.
Existem tambm evidncias de que a desnervao qumica induzida pela
toxina estimula o crescimento de brotamentos axonais laterais. Atravs destes
brotamentos nervosos, o tnus muscular parcialmente restaurado. Com o tempo h
o restabelecimento das protenas de fuso e a evoluo dos brotamentos,
(Ilustrao 11) de modo a que ocorra a recuperao juno neuromuscular.49
24
1.2.5. Absoro e Difuso da Toxina Botulnica.
25
1.2.6. Produtos comercializados Toxina Botulnica.
26
1.2.7. Outros aspectos relevantes da aplicao da Toxina
Botulnica.
27
O BOTOX, devido sua estrutura formada por um complexo cristalino da
protena de alto peso molecular da toxina e por uma hemaglutinina, facilmente
desnaturado, atravs de agitao da soluo, de tal forma que deve ser manuseado
cuidadosamente, mantendo a sua potncia. Depois de ser reconstitudo atravs da
adio de soro fisiolgico, o material deve ser usado dentro de 4 horas, sendo que
estudos indicam que a sua potncia se mantm em estado refrigerado at 4 semanas,
depois da reconstituio. No entanto, importante destacar que ocorre uma reduo
significativa da sua potncia, a partir do incio da 1 semana aps aplicao, tendo um
estudo comprovado uma perda de 50 % de potncia da Toxina Botulnica uma semana
aps reconstituio. 62
O MYOBLOC, devido ao seu estado aquoso, apresenta um tempo de
conservao bem mais extenso, podendo prolongar-se at 36 meses se refrigerado
(de 2C a 8C) e at 9 meses sem refrigerao.63
Quanto quantificao da Toxina Botulnica, esta quantificada em unidades
de actividade biolgica (U), sendo que cada unidade definida como a dose que se
manifestou letal para 50% da amostra de animais testados, depois de uma injeco
intraperitoneal (DL50).
Relacionando a eficcia de cada preparao diferente, importante destacar
que o BOTOX 3 a 4 vezes mais potente do que o Dysport, sendo que a
quantidade de Dysport deve ser 3 ou 4 vezes superior quantidade de BOTOX, de
forma a atingir os mesmos efeitos clnicos. Em relao ao MYOBLOC, cada dose
aplicada deve ser 50 a 100 vezes superior dose BOTOX, com o objectivo de atingir
os mesmos efeitos clnicos. De forma a compensar esta diferena, cada fabricante
produziu frascos que contm diferentes quantidades.
28
64
Tabela 6 Dose unitria de cada um dos 3 produtos comercializados
29
1.3. Aplicaes da Toxina Botulnica - envolvimento
muscular facial.
(1) M. orbicular dos lbios; (2) M. levantador do lbio; (3) M. levantador do lbio superior e da
asa do nariz; (4) M. zigomtico menor; (5) M. levantador do ngulo da boca; (6) M. zigomtico
maior; (7) M. risrio; (8) M. bucinador; (9) M. depressor do ngulo da boca; (10) M. depressor
do lbio inferior; (11) M. mentoniano; (12) M. platisma; (13) M. orbicular do olho; (14) M. frontal;
(15) M. prcero; (16) M. corrugador do superclio; (17) M. nasal.67
30
68
Tabela 7 - Msculos do Tero Superior da Face, sua Origem e Funo.
Auxilia na depresso da
poro medial das
Tem dois ventres que se
Prcero sobrancelhas. Colabora
originam na raiz do nariz
para a expresso de
preocupao.
31
69
Tabela 8 - Msculos do Tero Central da Face, sua Origem e Funo.
Movimento do nariz e
Nasal (poro Na transio do osso nasal
auxiliar da poro alar
transversa) com a maxila.
que abre as narinas.
32
70
Tabela 9 - Msculos do Tero Inferior da Face, sua Origem e Funo.
Mantm constante o
Tem origem no processo
formato da bochecha e
alveolar da mandbula e
Bucinador est envolvido nas
maxila. Localiza-se sob o
funes de assobio e
masster
sopro.
Retra o mento,
elevando as partes
Poro centro lateral do moles da borda do
Mentoniano
maxilar. queixo; auxilia na
depresso do lbio
inferior.
33
Ilustrao 15 - Msculos Peribucais 71:
(1) M. Orbicular dos Lbios; (2) M. Levantador do lbio superior e da asa do nariz; (3) M.
Levantador do lbio superior; (4) M. Zigomtico menor;(5) M. Levantador do ngulo da boca;
(6) M. Zigomtico maior; (7) M. Bucinador; (8) M. Depressor do ngulo da boca; (9) M.
Depressor do lbio inferior; (10) M. Mentoniano; (11) M. Orbicular do olho.
34
72
Tabela 10 - Msculos da face e rugas associadas.
Msculo Rugas
Levantador do lbio superior Colabora para o sulco nasogeniano e para as rugas em torno dos
(poro malar) olhos.
Levantador do lbio superior Colabora para as rugas da lateral do nariz, no canto interno dos
(poro nasal) olhos e para o incio do sulco nasogeniano junto ao nariz.
35
73
Tabela 11 Msculos da face e rugas associadas (continuao)
Msculo Rugas
Depressor do septo nasal Horizontal entre a borda do lbio superior e a base do septo nasal.
Nasal
Colabora para as linhas sobre o nariz nas suas laterais e para as
linhas da regio infra ocular interna.
(poro transversa)
36
74
Tabela 12 Aplicaes teraputicas da Toxina Botulnica (Aplicao no esttica)
Ginecologia Vaginismo
37
1.4. O Botox na gravidez.
38
Todos estes estudos, anteriormente descritos, so limitativos, mas sugerem um
aspecto de relevo, o facto da Toxina Botulnica A no atravessar a placenta. Isto
posteriormente comprovado, pelo recurso a um estudo em que foi avaliada a
concentrao inicial de Toxina Botulnica A em diferentes fludos corporais, antes da
administrao de uma elevada dose desta toxina em coelhas grvidas. Aps
administrao e consecutiva anlise, no se detectou qualquer nvel de Toxina
Botulnica A na placenta dos mesmos. 78
Este agregado de estudos relativos Toxina Botulnica A, ganham sentido
atravs de uma aplicao humana dos mesmos. Seguindo este caminho, torna-se
necessrio recorrer a casos reais e a uma avaliao cuidada de cada caso. Serve de
exemplo dois casos, em que duas mulheres grvidas com Botulismo tm uma gravidez
com desenvolvimento fetal normal. Nestes dois casos, a nica anomalia detectada
est associada ao culminar da gravidez com um nascimento prematuro, sendo que
no foi detectado qualquer vestgio de Toxina Botulnica A no feto (srum). Estes
resultados destacam-se como mais um elemento representativo da inexistncia de
79
ligao entre a exposio Toxina Botulnica A e o perigo de vida do feto. neste
conjunto de estudos que a teoria anteriormente divulgada ganha consistncia,
concluindo-se que no h passagem desta toxina para a placenta.
No entanto, no recomendada a aplicao de preparaes de Toxina
Botulnica em mulheres grvidas, visto que a informao e pesquisa sobre esta rea
80
limitada, no se sabendo se esta toxina tem influncia sobre o leite materno. Desta
forma, crucial ter em conta que o uso desta toxina deve ser controlado e evitado
numa situao sensvel, como o estado de gravidez.
39
40
2. Desenvolvimento
41
No caso da Toxina Botulnica A, representada pela marca BOTOX, existem
vrios aspectos essenciais que contribuem para a eficcia das aplicaes, destacando
a referncia s indicaes do produto, contra-indicaes, qualificaes de aplicao
do produto e recomendaes. 81
42
Tabela 14 Qualificaes de aplicao e Recomendaes no uso da Toxina
Botulnica A (BOTOX)83
43
Desta forma, na aplicao esttica o paciente deve ter em ateno todas as
indicaes do mdico, que lhe informar das precaues a tomar antes do tratamento.
Doena neurolgica;
Uso de antibiticos com aminoglicosdeos;
Alergia Albumina Humana;
Gravidez.
44
2.1.2. Variveis condicionantes do tratamento esttico.
85
Tabela 16 - Factores que influenciam o plano de tratamento
45
2.1.3. Reconstituio e manuseamento da Toxina Botulnica A
(BOTOX).
2.1.4. Material.
Gaze
Seringa igual utilizada para o teste da insulina (esta seringa utilizada devido s
aplicaes reduzidas a realizar, de 0,5 ml ou 1ml de cada vez).
46
Ilustrao 16 - Equipamento necessrio para a aplicao da Toxina Botulnica A- BOTOX.
47
deve usar-se seringas com 1ml (seringas usadas no teste da insulina), com
marcas que permitam uma fcil visualizao dos volumes injectados (seringas
Luer-Lok so muito usadas);92
no necessrio a aplicao de anestesia geral;
a rea objecto de tratamento deve ser limpa com lcool, sendo que o lcool
dever ter secado na totalidade antes do incio do tratamento, de forma a
prevenir a desnaturao da protena;
o gelo pode ser usado como anestesia antes do tratamento, mas poder
causar dores de cabea que podem ser constantes e muito incmodas para o
paciente.93
48
Tabela 18 - Msculos adjacentes ao tratamento facial, pontos de aplicao e doses aplicadas
(BOTOX) 94
1 ponto de
1U, se necessrio
Linhas de coelho aplicao na linha
Nasal mdia; 1 ponto de
2-5U, dividindo por
(Bunny lines) aplicao por cada
cada lado a aplicar
lado.
2-5 pontos de
Rugas em torno da aplicao para 4-10 U, dividindo
boca (Rugas Orbicular dos lbios iniciar; 1 ponto de pelos quadrantes a
Peribucais) aplicao/quadrante aplicar.
labial
Mulher: 2-6 U
Linha em meia-lua 1-2 pontos de
Mentoniano
do queixo aplicao
Homem:2-8 U
49
Tabela 19 - Msculos adjacentes ao tratamento facial, pontos de aplicao e doses aplicadas
(BOTOX) continuao.95
Linhas de
4-10 U divididas
marioneta Depressor do 1 ponto de
por cada lado a
ngulo da boca aplicao/lado
aplicar
Marionette Lines
50
2.1.7. Recomendaes e aspectos ligados tcnica de
aplicao de Toxina Botulnica A (BOTOX) em algumas das
zonas de tratamento:
Complexo Glabelar
Recomendaes:
- Colocar a seringa perpendicular ao plano de
aplicao;
- A administrao deve ser feita ao nvell do
peristeo, de forma a evitar a aplicao no msculo
frontal;
- Administrar 2U a 4U por ponto de aplicao (Total
de 10-20U).
Aplicao:
Usam-se, normalmente, 5 pontos de aplicao:
- Injeco 1 : linha mdia das sobrancelhas inactivao do msculo prcero;
- Injeco 2 : lado direito, 1 a 2 mm acima da sobrancelha;
- Injeco 3 : 45 ao lado do ponto de aplicao da injeco 2, aproximadamente,
1 cm para o lado e 1 cm acima no ponto 2;
- Injeco 4 : lado esquerdo, 1 ou 2 mm acima da sobrancelha;
- Injeco 5 : 45 ao lado do ponto de aplicao da injeco 4, aproximadamente,
1 cm para o lado e 1 cm acima no ponto 5; (Ver ilustrao 18)
(TODAS levam inactivao do msculo corrugador e depressor do superclio)
51
Ilustrao 17- Msculos do Complexo Glabelar
97
Ilustrao 18 - Pontos de aplicao para o tratamento do Complexo glabelar.
52
de referir a importncia do conhecimento anatmico para aplicao do
tratamento com Toxina Botulnica de forma adequada. Como visivel na Ilustrao
17, os msculos envolventes neste complexo responsaveis pelas rugas do complexo
glabelar vo ser os msculos referidos. O Msculo Corrugador do Superclio vai
contribur para a formao das linhas oblquas na regio da glabela e quadrante
superior interno da rbita, sendo que a aco que exerce sobre o Prcero leva
formao das linhas longitudinais da glabela. Assim, aplica-se a Toxina nos pontos
indicados, de forma a proporcionar um tratamento adequado, que permita a obteno
dos resultados figurados na Ilustrao 19.
53
Regio Periorbital
"Ps de galinha"
Recomendaes:
- O ngulo da seringa ser de mais ou menos
45o directamente na superfcie;
-No necessrio usar o peristeo como
referncia;
-Deve-se realizar uma massagem que permita
consistncia e uniformidade de resultados.
Aplicao:
- Normalmente, usam-se 3 pontos de aplicao na zona dos
"Ps de galinha", distando 1 cm entre eles (Ilustrao
20(A));
- Para pacientes com rugas infraorbitais proeminentes,
tambm pode ser aplicado este procedimento em 2 pontos
de aplicao.(Ilustrao 20(B)).
54
Ilustrao 21 - Msculo Orbicular do olho divide-se em trs partes:
55
Linhas de Coelho
"Bunny Lines"
Recomendaes/Aplicaes
- Aplica-se 2-5U, dividindo por cada lado a aplicar;
- Esta aplicao realizada no msculo nasal, de forma a diminuir a
contraco deste msculo;
- Pode-se realizar 1 ponto de aplicao na linha mdia, alm de 1 ponto de
aplicao por cada lado.
56
Elevao da Sobrancelha
Recomendaes:
- Ter cuidado na aplicao, tendo em conta
as zonas de risco.
Aplicao:
Usam-se normalmente, 4 pontos de aplicao:
Injeco 1 : Na linha do canto externo ocular;
Injeco 2 : 1cm acima do ponto de aplicao da injeco 1;
Injeco 3: 1 cm acima do ponto de aplicao da injeco 2;
Injeco 4 : Abaixo do ponto de aplicao 1, distando 1 cm deste.
57
105
Ilustrao 25 - Msculo frontal (F), o msculo responsvel pela elevao das sobrancelhas.
58
O msculo frontal o msculo responsvel pela elevao das sobrancelhas,
sendo que quando este se contra responsvel pela elevao das mesmas e pela
criao das linhas horizontais da testa (Ilustrao 25). Assim, para permitir esta
elevao quando ela no est presente, aplica-se o tratamento referido na Ilustrao
24, de forma a diminuir a aco dos msculos depressores das sobrancelhas (msculo
corrugador e depressor do superclio, msculo prcero e poro pr orbital do msculo
orbicular do olho) (Ilustrao 27)
(C) Msculo corrugador do superclio; (Pr) Msculo Prcero; (Ds) Msculo depressor do
superclio; (O) Poro pr orbital do msculo orbicular do olho.107
59
Testa:
Linhas horizontais de expresso
Recomendaes:
- O paciente deve elevar as sobrancelhas para acentuar as
linhas do msculo;
- Evitar a aplicao na zona latero inferior da testa;
- Manter alguma actividade no msculo frontal, prevenindo
uma migrao da substncia e uma ptose palpebral;
- Deve realizar-se a aplicao na zona central da testa,
podendo no caso de falha, provocar um movimento pouco
natural da sobrancelha;
- A regio lateral do msculo deve ser tratada, evitando a
elevao da sobrancelha s na parte lateral e o chamado
"Jack Nicholson look".(Ilustrao 31 (B))
Aplicao:
- Usam-se, normalmente, de 6 a 8 pontos de aplicao;
- As aplicaes so realizadas com pelo menos 1 cm de distncia
das sobrancelhas (os pontos de aplicao devem ser localizados
acima da primeira linha horizontal da testa).(Ilustrao 29)
60
Ilustrao 29 - Pontos de aplicao para reduzir a contraco do msculo frontal e eliminar as
linhas horizontais da testa.109
61
Ilustrao 31 Comparao do antes e depois da aplicao da Toxina Botulnica:
(A) - visualiza-se as linhas horizontais da testa antes da aplicao da Toxina Botulnica; (B) -
111
verifica-se a evoluo 2 meses aps a aplicao.
62
Parte superior do Lbio
(Rugas Peribucais)
Recomendaes:
- Poder ser usado o EMG, para ajudar na localizao do
msculo, devendo s ser utilizado quando o nico msculo a ser
tratado o msculo orbicular da boca;
- a paralisao no deve ser completa, pois assim poder
interferir na fala.
Aplicao:
- As tcnicas variam, mas so realizadas normalmente 3 a 4 pontos de
aplicao - 5 mm acima da zona do lbio superior.
63
Ilustrao 33 - Pontos de aplicao para tratamento das rugas peribucais, acima do lbio
superior.113
64
Sorriso Gengival
"Gummy Smile"
Recomendaes/Aplicaes:
- Realiza-se 1 ponto de aplicao por cada lado, sendo aplicada uma dose
de 2-4 U, dividida pelos lados a aplicar.
65
Zona do Mentoniano (queixo)
Recomendaes/Aplicaes:
- Zona de dificil aplicao, podendo causar vrias complicaes;
- A margem de segurana nesta zona reduzida.
66
Ilustrao 37 Tratamento do msculo mentoniano.
67
Ilustrao 39 Tratamento do msculo mentoniano.
68
Regio do Pescoo
Aplicaes:
- Grande parte dos pacientes tem rugas
proeminentes horizontais;
- Nas rugas horizontais do pescoo aplica-se TBX-
A, com intervalos de 1 cm em redor das
linhas.(Ilustrao 42 e 44)
Aplicaes:
- Em cada banda vo ser realizadas de 2 a 4
aplicaes, com 1 cm de distncia entre
elas.(Ilustrao 41 e 43)
69
120
Ilustrao 40 - Msculo do platisma
121
Ilustrao 41 - Tcnica de aplicao para tratamento das bandas do platisma.
70
122
Ilustrao 42 - Tcnica para tratamento das rugas horizontais do pescoo.
71
Ilustrao 44 Rugas horizontais do platisma:
imagem esquerda - antes do tratamento com Toxina Botulnica; imagem direita - depois do
tratamento.124
72
Sulco Nasogeniano
(Bigode do Chins)
Recomendaes:
-Prudncia no uso do TBX-A nesta zona, pois pode levar a uma
aparncia constante de infelicidade do paciente; da que esta aplicao
deve ser bem estudada e analisada.
Aplicao:
- Reduz a expresso do Sulco Nasogeniano.
73
Ilustrao 46 - Tratamento do sulco nasogeniano:
o antes (imagem superior) e o depois (imagem inferior) do tratamento com Toxina Botulnica.126
74
Linhas de Marioneta
"Marionette Lines"
Recomendaes/Aplicaes:
- O msculo depressor do ngulo da boca pode ser localizado atravs da
palpao e pode ser seguramente identificado;
- Este msculo pode ser identificado a partir da zona terminal inferior do sulco
nasogeniano;
- Deve-se evitar aplicaes na zona marginal do nervo mandibular e na veia e
artria facial;
- Deve-se evitar a aplicao no msculo depressor do lbio inferior e no
msculo orbicular dos lbios;
- Ter cuidado nas doses injectadas, devendo estas ser reduzidas.
(A) Presena das linhas de marioneta, sinalizadas pela seta acima; (B) Reduo da
expresso das linhas de marioneta, depois da aplicao da Toxina Botulnica A.127
75
2.2. Medicina No Esttica- Aplicaes Teraputicas:
2.2.1. Hiperidrose.
2.2.1.1. Definio:
Palmar
Hiperidrose
Axilar
Plantar
(Planta do
P)
Bloqueia a produo de
acetilcolina nas fibras
nervosas colinrgicas,
associadas s glndulas
sudorperas
76
A Hiperidrose pode caracterizar-se como um distrbio incomodativo para
muitos indivduos, actuando como um limitador de algumas actividades. Esta pode
ocorrer em vrios locais, destacando os trs locais de maior frequncia: palma da
mo, axilas e palma do p.
A aplicao de TBX-A, de forma a combater este distrbio, vai actuar como um
inibidor da produo de acetilcolina, no estimulando as glndulas produo de suor.
128
77
Outros tipos de Hiperidrose a destacar so:
Hiperidrose
de coto de - Este tipo de
amputao hiperidrose pode ser
extremamente
incapacitante, pois
impede o uso de
prteses funcionais
devido ao risco de
infeco.
- As doses de
aplicao variam de
acordo com a regio
tratada.
Hiperidrose
Hiperidrose inguinal,
craniofacial genito-rectal e
- Ocorre na rea do das ndegas - Normalmente,
frontal, temporal, aparece associada a
regio malar, lbio outros tipos de
superior, nariz, couro hiperidrose focal;
cabeludo e nuca;
- As doses de
- As doses de aplicao variam de
aplicao variam de acordo com a regio
acordo com a regio tratada.
tratada.
78
2.2.1.2. Aplicao:
As doses giram em torno de 50U, chegando at 200U por regio e 400U por
tratamento.
2.2.2. Estrabismo.
2.2.2.1. Definio:
79
A aplicao muscular da Toxina Botulnica um procedimento pouco invasivo,
aparentemente seguro e eficaz para o tratamento sintomtico do estrabismo quando
existe boa indicao. Alm disso, a Toxina Botulnica tem bons resultados nos
estrabismos paralticos, em especial na correco de desvios pequenos e residuais
decorrentes de cirurgias de estrabismo. 136
2.2.2.2. Aplicao:
A aplicao da TBX-A pode ser realizada usando-se uma agulha especial, cuja
extremidade revestida por teflon e que funciona como um elctrodo. Ela
ligada a um eletromigrafo que emite um sinal sonoro quando, durante a
injeco da TBX-A, a agulha atinge o msculo, indicando o alvo correcto;
80
2.2.3. Blefaroespasmo e Espasmo Hemifacial.
2.2.3.1. Definio:
81
O ndice de sucesso do BOTOX foi de 87,5 %, com durao mdia do efeito
de 30 a 90 dias, variando de acordo com o nmero de aplicaes.144
Outro estudo relevante baseia-se na anlise de aspectos relacionados com o
tratamento (nomeadamente incio da aco benfica, durao da aco, grau de
melhoria, efeitos laterais) de 276 doentes com Distonias crnio cervicais e espasmo
hemifacial tratados com Toxina Botulnica na Consulta de Distonias do Hospital de So
Joo. Este estudo demonstrou que a eficcia do tratamento foi de 85,9% no
blefaroespamo e de 95,6% no espasmo hemifacial, fundamentando a importncia da
Toxina Botulnica nestas anomalias. 145
2.2.3.1. Aplicao:
82
Ilustrao 54 - Caractersticas do tratamento do blefaroespamo e espasmo hemifacial
com Toxina Botulnica A (Dysport).146
83
2.2.4. Distonia Cervical ou Torcicolo Espasmdico.
2.2.4.1. Definio:
84
2.2.4.2. Aplicao:
85
2.2.5. Outras aplicaes.
86
150,151,152,153,
Tabela 20 - Aplicaes em outras reas da Medicina
Nistagmo adquirido
Oftalmologia Oscilopsia
Fasciculao Ocular
Bruxismo e distrbios
temporomandibulares
Tremores
Cefaleia tensional
Espasticidade da esclerose
Neurologia
mltipla; paralisia progressiva
supranuclear.
Hipercinesia extrapiramidal:
tiques; sndrome de Tourette
87
Tabela 21 - Aplicaes em outras reas da Medicina (continuao).
Vaginismo e Vulvodnea
Ginecologia
Mamilo irritvel
Msculo-esqueltico Cirurgia
Espasmo lombar
Fisiatria
Leses de Desporto
Ortopedia
Imobilizaes em pacientes com
automatismos
Migrnia
Teraputica (Enxaqueca)
Dor
Sensorial
Neuralgia do trigmeo
88
154
Tabela 22 - Aplicaes em outras reas da Medicina. (continuao).
Obesidade
Acalsia;
Gastroenterologia
Sincinesias gstricas
Hiperidroses craniofacial
Sialorria
Fisiatria
Bexiga neurognica
Urologia
89
2.3. Botulismo.
de origem
alimentar
de
a partir de
classificao
feridas
indeterminada
Botulismo
infeccioso
infantil
no adulto
90
O Botulismo de Origem Alimentar causado pela ingesto de alimentos
contaminados com neurotoxina pr-formada da bactria C. botulinum. Produtos
alimentares conservados de forma caseira que contm peixe, vegetais ou batatas, so
os mais susceptveis de estarem envolvidos em surtos de botulismo. Alimentos com
pH cido raramente so afectados. Apesar dos esporos de C. botulinum serem termo-
resistentes, a toxina lbil a altas temperaturas. Assim, durante a preparao de
alimentos a toxina eliminada, desde que sujeita a um aquecimento intenso que
ultrapasse os 80C. Os Casos mais frequentes de contaminao so: comida
preparada de uma forma caseira (fresca ou conservada) normalmente associada a
uma pasteurizao inadequada, vegetais, enlatados (leguminosas e vegetais), peixe
ou ovas, provenientes do mar; peixe tradicionalmente curado ou fermentado, presunto
e molhos caseiros. 159,160
Outro tipo de Botulismo o originado a partir de feridas, sendo que a causa
deste tipo de botulismo envolve perfuso da pele, por vrias formas: feridas
provenientes de punes, fracturas expostas, laceraes em abcessos causados por
abuso de drogas e incises cirrgicas.
Segue-se o Botulismo infantil, resultado da colonizao do tracto intestinal aps
ingesto de alimentos contaminados com esporos de C. botulinum. Isto acontece com
mais frequncia nas crianas, devido ao facto do tracto intestinal de uma criana com
menos de 1 ano no apresentar ainda uma flora microbiana normalizada, assim como
cidos biliares inibidores do crescimento de C. botulinum. 161
Restam dois tipos de Botulismo a realar: o infeccioso e o de classificao
indeterminada.
O Botulismo infeccioso est associado a complicaes provocadas por cirurgia
ao intestino, doena de Crohn ou exposio a alimentos contaminados, sem
manifestao de doena (geralmente no possvel identificar o alimento
contaminante responsvel, visto que o indivduo s desenvolve a doena, em mdia,
47 dias depois).
O Botulismo de causa indeterminada porventura, o que merece maior realce
nesta reviso. Esta forma de botulismo mais recente e est associada s
consequncias do uso directo da Toxina Botulnica, no tratamento de vrias paralisias
ou desordens da contractura muscular por flacidez. Por exemplo, o uso de Toxina
Botulnica A para o tratamento de torcicolo, pode causar disfagia devido penetrao
da toxina em msculos da faringe, localizados muito prximo do local de aplicao da
injeco. 162
91
2.3.2. Epidemiologia.
92
2.4. Complicaes.
A aplicao da Toxina Botulnica traz consigo, por vezes, efeitos adversos que
podem provocar alguns problemas. Os efeitos adversos so vrios, sendo esta toxina,
apesar de tudo pouco sujeita a adversidades e complicaes.
Quanto aplicao na face, local muito utilizado para aplicaes a nvel
esttico, os efeitos adversos/complicaes so designados na seguinte tabela.
93
Tabela 24 - Reaces Adversas/Complicaes mais frequentes associadas aplicao da
Toxina Botulnica na face. (continuao)
94
Tabela 25 - Reaces Adversas/Complicaes mais frequentes associadas aplicao da
Toxina Botulnica na face. (continuao)
95
Ilustrao 58 - Reaces adversas/complicaes mais frequentes, num estudo de 1003
pacientes sujeitos aplicao da Toxina Botulnica.165
166
Ilustrao 59 Ptose Palpebral.
96
importante destacar que as reaces adversas/complicaes podem ser
classificadas em dois grupos: as que provm da injeco e as decorrentes do prprio
produto. As reaces adversas decorrentes da injeco so descritas abaixo.167
Edema e
Eritema
Reaces
Dificuldade
Adversas Ptose e Dor
de
derivadas ao elevar a
acomodao da palpebra
visual
injeco
Agravamento
das Rugas
97
2.4.1.1. Estrabismo:
2.4.1.2. Blefaroespasmo:
98
2.4.1.4. Aplicaes Estticas na face:
99
Regio Periorbitria
Dificuldade de
ocluso das
plpebras
Agravamento das
linhas Diplopia
zigomticas
Regio
Periorbitria
Agravamento da
herniao de
Maior evidncia
gordura da regio
da flacidez e do
da plpebra
excesso de pele
inferior,queda da
das plpebras
plpebra inferior e
ectrpio
Ocorre quando se aplicam doses muito altas sobre o msculo orbicular do olho.
Deve-se respeitar a distncia de segurana de 1 cm da borda da plpebra durante a
aplicao.
Diplopia:
A viso dupla ocorre como causa da difuso da Toxina Botulnica para dentro
da rbita, afectando os msculos reto laterais.
100
Maior evidncia da flacidez e do excesso de pele das plpebras:
101
Zona do Frontal
Ptose Elevao
superciliar e excessiva da
aparncia de cauda do
mscara Regio superclio.
Frontal
Este efeito est associado principalmente aos homens, pois atribu uma
expresso afeminada. Esta reaco deve-se a uma aco compensatria da poro
lateral do msculo frontal, quando existe uma paralisia completa da glabela e da
regio central da testa, sendo fundamental o tratamento completo do msculo frontal
evitando, o j referido Jack Nicholsons look
Deve ter-se em conta, a utilizao de uma tcnica de aplicao adequada, de
forma a evitar esta reaco adversa.176
102
Tero Central e Inferior da Face
Ptose do
lbio
superior
Disfagia e
Tero
dificuldade
central e
Boca seca para a
inferior
movimentao
da face
do pescoo
Dificuldade
para a
movimentao
dos lbios
Ocorre devido a doses elevadas sobre o msculo orbicular dos lbios para o
tratamento das rugas peribucais, conduzindo dificuldade de fumar, em tocar
instrumentos de sopro e condicionando, por vezes, a fala.
103
Disfagia e dificuldade para a movimentao do pescoo:
Boca seca:
104
2.4.2. Outras aplicaes e Reaces adversas
correspondente.
2.4.2.2. Hiperidrose:
105
2.4.3. Complicaes por sobredosagem.
106
Este caso destaca-se pelo levantamento de suspeitas em relao a uma
Clnica na Florida, sobre a forma de Toxina Botulnica A que estaria a ser utilizada.
Com as investigaes realizadas pelo OCI e a anlise desta preparao de Toina
Botulnica num Laboratrio da Califrnia, encontrou-se um novo caminho capaz de
conduzir a uma resposta mais clara. Desta forma, verificou-se que o TIR (Toxin
Research International Inc.) em Tucson era responsvel pela venda de um falso
Botox a vrias clnicas, cobrando um preo mais baixo e servindo de alternativa ao
BOTOX. Assim, era uma oportunidade clara de clnicas obterem mais lucros,
praticando aos clientes o mesmo preo cobrado pela aplicao do verdadeiro
BOTOX.
Alm deste falso Botox, foram vendidas amostras com fins investigacionais,
no podendo ser utilizadas nos humanos (como se visualiza na Ilustrao 64: For
Research Purposes Only, Not For Human Use.).
107
Seguem-se outros casos de investigao do OCI.
Acusado de fraude,
Gayle Rothenberg, M.D. adulterao do produto, falsas
Aplicao de uma droga no
declaraes a um agente
trabalhador do Center for aprovada pelo FDA a 170
federal; condenado a 27
Image Enhancement pacientes, apresentando-a
meses de priso (27 de Junho
localizado em Houston como BOTOX.
de 2008), com indemnizao
s vtimas
Acusado de Fraude,
Mark E. Van Wormer, adulterao do produto,
Aplicao de uma droga, no
M.D.,trabalhador da adulterao de documentos;
aprovada pelo FDA
Clnica GreatSkin condenado a 1 ano e 1 dia de
apresentando-a como
localizada em priso (14, Dezembro de
BOTOX.
Albuquerque, N.J. 2007) com indemnizao s
vtimas
Acusado de fraude,
Ivyl Wells, M.D. adulterao do produto;
Aplicao de uma droga no
trabalhador da condenado a 6 meses de
aprovada pelo FDA a 200
Skinovative Laser Center, priso, 6 meses de priso
pacientes, apresentando-a
Boise localizada em domiciliria e 300 horas de
como BOTOX
Idaho. servio comunitrio (11,
Dezembro de 2006)
108
Estes so alguns dos casos criminais referentes aplicao de substncias
que no so aprovadas, sendo muitos destes os casos capazes de levar
hospitalizao de vrias vtimas. Alguns destes produtos ainda se encontram em fase
de estudo, no devendo ser alvo de utilizao humana, pois podem levar a reaces
adversas mais problemticas, podendo mesmo conduzir morte. Seguem-se outros
casos referidos como suspeita da aco da Toxina Botulnica, no podendo ser
levados como evidncia clnica certa, pelo facto de no passarem de uma suspeita.
BOTOX
40 anos,
Insnia, estado gripal, Dosagem: nica
2 sexo No foi
humor deprimido, (22U)
(03/04/2009) feminino, hospitalizada
choro, ideao suicida.
65,8 kg. Indicao: Rugas
faciais
No responde a
estmulos; encefalite;
sonolncia; leso
cerebral; morte
BOTOX
4 anos, aparente; decrscimo
3 sexo na taxa respiratria;
Ameaa vida No h mais
(01/05/2009) masculino diminuio do ritmo
elementos a
, 18,1 kg. cardaco; cegueira
relevar.
cortical; hipotonia;
distrbio do Sistema
Nervoso; doena do
Sistema Imunitrio
109
So alguns os casos divulgados como suspeita nos EUA, tendo o FDA a
funo de alertar tambm os indivduos para possveis clnicas e espaos de
desaconselhvel aplicao da Toxina Botulnica, devido ausncia de profissionais
qualificados ou ao uso de produtos no aprovados, evitando reaces adversas e
complicaes graves. Como visvel na tabela acima, estes so alguns casos de
pacientes sujeitos aplicao da Toxina Botulnica, que revelaram mais tarde um
quadro clnico que torna a Toxina Botulnica, neste caso a Toxina Botulnica A, a
principal suspeita destas reaces adversas. Nesta tabela de casos suspeitos, so
vrias as reaces adversas coincidentes com as complicaes resultantes da aco
da Toxina Botulnica, intensificando ainda mais a ligao entre o BOTOX e o quadro
clnico relatado.
Em Portugal, as reaces adversas devem ser comunicadas ao Titular da
autorizao de introduo do produto no mercado ou/e a qualquer entidade
pertencente ao Sistema Nacional de Farmacovigilncia, como a Direco de Gesto
do Risco de Medicamento do Infarmed (Autoridade Nacional do Medicamento e
Produtos de Sade).
Assim, de forma a avaliar alguns casos notificados em Portugal, o Infarmed e a
Direco de Gesto do Risco do Medicamento forneceu dados de ocorrncias que
foram relatadas at 16 de Fevereiro de 2011 (Ver anexo).
110
187
Tabela 28 Caso 1 do registo fornecido pelo Infarmed.
Caso 1
111
Neste caso, verifica-se o tratamento de um doente, tendo como indicao
teraputica a Distonia Cervical. A este doente foi inicialmente administrado 500 U de
Dysport, seguindo-se uma 2 administrao com um intervalo de 15 dias (Dezembro
de 1992). Posteriormente, em Janeiro de 1993, o doente desenvolveu fraqueza na
parte superior direita do membro inferior, dor no pescoo, no brao esquerdo,
diminuio da fora muscular dos bceps e deltide supraespinal e ausncia de
reflexos nos bceps direitos, sendo a debilidade muscular e a arreflexia, reaces
adversas conhecidas da substncia activa Toxina Botulnica. Estas reaces levaram
a uma gravidade incapacitante temporria que foi ultrapassada, visto que os dados
fornecidos indicam uma total recuperao (cura).
188
Tabela 29 Caso 2 do registo fornecido pelo Infarmed.
Caso 2
112
Este 2 caso, apresenta o uso do Dysport como tratamento para o espasmo
hemifacial. Neste caso, o doente apresenta reaces adversas como dor abdominal,
febre, diarreia, vmitos, distrbios gastrointestinais, no sendo fornecidos dados sobre
a altura em que comearam a surgir estas reaces. No entanto, estas reaces
revelaram-se como incapacitantes, no se sabendo o desfecho das mesmas, tal como
indica o parmetro Evoluo da Reaco.
Caso 3
Espasticidade
Indicao Teraputica
(O Dysport foi usado numa indicao
no aprovada)
113
Neste 3 caso foi aplicado Dysport em quantidade excessiva (overdose),
provocando reaces adversas no doente. O doente foi tratado para uma
espasticidade secundria dos membros inferiores derivada de uma esclerose mltipla,
vindo mais tarde, a manifestar o sndrome miastnico de Lambert- Eaton, doena
auto-imune, caracterizada pela fraqueza, debilidade e fadiga dos msculos proximais
da zona plvica, extremidades inferiores, tronco e cintura escapular.
A histria deste doente, fornecida pelos registos do Infarmed (ver anexo 1)
indica vrios tratamentos com Dysport, sendo que no 3 tratamento ocorreu uma
sobredosagem, traduzindo-se na manifestao das reaces adversas relatadas. No
1 e 2 tratamento a dose utilizada foi inferior registada no 3 tratamento. Apesar
disso, o paciente desenvolveu alguma fraqueza muscular que foi alvo de tratamento,
sendo eliminada.
Dez dias depois do 3 tratamento, em Setembro de 2010, o doente manifestou
o sndrome miastnico, apresentando uma debilidade muscular muito superior
observada depois do 1 e 2 tratamento. Esta reaco adversa apresenta gravidade,
apesar de no ser incapacitante, segundo os registos fornecidos. O paciente foi
hospitalizado e sujeito a um tratamento com Mestinon (Brometo de piridostigmina) e
Lepicortinolo (Prednisolona), de forma a eliminar a miastenia grave (fraqueza e fadiga
muscular). No entanto, no se encontrava recuperado na altura da notificao, sendo
que a recuperao seria facilmente alcanada e a hospitalizao no seria prolongada
por muito mais tempo. Alm disso, nos dados fornecidos pelo Infarmed referentes
Narrativa do caso (ver anexo 1), indica-se que o Dysport foi aplicado em excesso
neste 3 tratamento (2000 U), sendo que a dose indicada se situa nas 1500 U para o
tratamento da espasticidade dos membros inferiores, tal como indica a informao dos
registos recebidos.190
114
3. Discusso/Concluso
115
A responsabilidade um conceito muito importante a destacar nestes casos,
visto que se existir um dano, a responsabilidade civil ter de ser atribuda.
importante referir que a Medicina Esttica exige obrigao de resultados e no de
meios, visto que neste caso o cliente no est doente, procurando apenas a correco
de uma imperfeio ou a melhoria da sua aparncia.
Por outro lado, quando a Toxina Botulnica aplicada teraputica representa
uma obrigao de meio na relao contratual mdico-paciente, ligado a um estado de
necessidade ou a uma condio teraputica. No entanto, se em qualquer circunstncia
o Mdico assegurar ao paciente que lhe devolver integralmente as funes, a
compromete-se com uma obrigao de resultado, tendo isto relevncia a nvel
jurdico e importncia na atribuio de responsabilidade. Pode haver responsabilidade
civil sem culpa, mas no pode haver responsabilidade civil sem dano, sendo o dano o
elemento constitutivo da responsabilidade civil que no pode existir sem ele, caso
contrrio, nada haveria a reparar191
O dano esttico pode ser aplicado na leso da beleza, tendo maior destaque
na Medicina Esttica, avaliando uma modificao sofrida em relao ao que a pessoa
apresentava anteriormente. No entanto, o dano esttico exige que a leso que
modificou a pessoa seja duradoura, no se podendo noutro caso falar de dano esttico
propriamente dito (dano moral), mas em atentado reparvel integridade fsica ou
leso esttica passageira, que se resolve em perdas e danos habituais.192 No caso de
leses simples, o mdico deve indemnizar o seu cliente nas despesas de tratamento e
nos lucros cessantes at ao fim da convalescena. Por outro lado, ocorrendo uma
deformidade, esta responsabilidade ser acrescida. Assim, neste caso, passando a
ofensa a ser tambm de ordem moral, alm das verbas relativas s despesas
hospitalares anteriores e posteriores (caso seja necessrio tratamento), a vtima ter
de ter uma indeminizao a ttulo de dano esttico, em virtude da ofensa a um dos
direitos da personalidade, o direito integridade fsica. Isto poder acontecer na
aplicao da Toxina Botulnica quando as reaces adversas/complicaes registadas
atingem um nvel elevado de gravidade, podendo esta resultar numa incapacidade
temporria ou mais duradoura, tal como foi referido nos casos demonstrativos e
cedidos pelo Infarmed.
116
Alm do risco que esta toxina acarreta, tambm apresenta a necessidade do
pagamento de uma quantia significativa, que no est ao alcance de todos, sendo
necessrias novas aplicaes depois de cerca de 6 meses, altura em que o efeito
desta toxina j quase desapareceu. No entanto, apesar das precaues a ter com esta
toxina principalmente com o seu uso adequado, que esta traz benefcios relevantes
a nvel teraputico e esttico, que reduzem a morbilidade em comparao com uma
cirurgia.
Reunindo, todas as informaes presentes neste trabalho, descritas com a
inteno de uma melhor compreenso de toda a dinmica e toda envolvncia da
Toxina Botulnica, pode concluir-se que as preparaes comercializadas de Toxina
Botulnica utilizadas com fim esttico ou teraputico, apresentam um avano
considervel na Medicina esttica e teraputica, podendo contribuir para a melhoria da
qualidade de vida de muitos indivduos. Tudo isto est ligado a precaues que devem
ser tomadas, a protocolos que devem ser seguidos, a normas e indicaes que devem
ser respeitadas, a doses que devem ser cumpridas com rigor, com a experincia e
conhecimento de um profissional qualificado. Cumprindo todos estes pontos cruciais, a
aplicao da Toxina Botulnica s poder ser vantajosa.
Talvez, uma boa forma de combater as aplicaes incorrectas deste produto
por profissional no qualificado, fosse a denncia de Centros de Esttica no
qualificados que prometem por preos aliciantes o rejuvenescimento de uma face que
pode ficar danificada.
117
118
4. Anexos:
GRAVIDADE_REAC S S S
Gravidade -
CRITERIO_GRAVIDADE_ Incapacitante Gravidade - Incapacitante Gravidade -
REACCAO (temporria (temporria ou definitiva) Outra
ou definitiva)
119
Tabela 32 - Informao das reaces adversas recebidas no Sistema Nacional de
Farmacovigilncia aos medicamentos com a substncia activa toxina Botulnica. 194
IDADE
SEXO F M F
HISTRIA_CLINICA 10028245
HISTRIA_FARMACOLO
GICA
TIPO_NOTIFICAO Espontneo Espontneo Espontneo
The patient received
2000 units of Dysport, in
excess of the maximum
recommended dose
(1500 units) per CCSI for
spasticity of the lower
limb. The event
"myasthenic syndrome"
is compatible with the
COMENTRIOS DO
mechanism of action of
REMETENTE
the toxin, and the latency
period (10 days)
suggests a possible
causal relationship to
treatment. Generalised
weakness is listed for
Dysport. Multiple
sclerosis is a
confounding factor.
120
Tabela 33 Narrativa completa dos casos associados s reaces adversas recebidas no
Sistema Nacional de Farmacovigilncia aos medicamentos com a substncia activa toxina
195
Botulnica.
121
122
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