02 - Quimica y Salud Vaquero1 PDF

LA QUIMICA Y LA SALUD
MEDICAMENTOS
Juan J. Vaquero
UNIVERSIDAD DE ALCALA
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
Tres cosas hay en la

vida salud, dinero y
amor y el que tenga
esas tres cosas que le
de gracias a Dios
REAL ACADEMIA ESPAOLA

DICCIONARIODELALENGUAESPAOLA
Salud
Estado en que el ser orgnico ejerce normalmente todas sus funciones
Fuente: INE
GENETICA
+ QUIMIOTERAPIA CIRUGIA
PREVENCION
MEDICAMENTOS
REAL ACADEMIA ESPAOLA

DICCIONARIODELALENGUAESPAOLA
medicamento
(Dellat.medicamentum).
1. m. Sustancia que, administrada interior o exteriormente a un
organismo animal, sirve para prevenir, curar o aliviar la
enfermedadycorregirorepararlassecuelasdeesta.
frmaco
(Dellat.pharmcum, yestedelgr.
).
1.m.medicamento
FARMACO
Naftalenil ester del cido (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-

Nombre [(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-yi]-etil]-1-(2S)-2-metilbutanoico
sistemtico (CAS : 75330-75-5)
D.C.I. Lovastatina
MEDICAMENTO
Nombre Comercial: Mevacor
Otros nombres: Lipivas, Lovalip

Mevinacor, Nergadan, Rovacor y Taucor
1987 (Sankyo/Merck)
Aspirina
Acido acetilsaliclico Clordiazeposido Bencilpenicilina
Analgsico Librium Penicilina (G)
1900 (patente), Bayer Antiansiedad Antibacteriano
1963, Hoffmann-La Roche 1943, consorcio Taxol
Paclitaxel
Anticancer
1993, Bristol-Myers Squibb
Fluoxetina
Prozac
Antidepresivo Fexofenadina
1987, Eli Lilly & Co. Allegra
Antihistamnico Clorpromacina
1996, Hoechst Marion Roussel Toracina
Antipsicotico Zidovudina
1954, Smith-Kline AZT)
Antivirasico
1987, Burroughs Wellcome
Sildenafilo
Lovastatina Alendronato Viagra
Mevacor Fosamax DEM
Hipocolesterolemiante Control osteoporosis 1998, Pfizer
1987, Sankyo & Merck 1996, Merck & Co.
Mtodos Clsicos
ESTRATEGIASPARA Productos Naturales
ELESCUBRIMIENTO Cribado (Screening) masivo
DEFARMACOS Modificacin de molculas conocidas
(DrugDiscovery)
Serendipia (Serendipity)
Descubrimientos a nivel
1980s Celular y Molecular
Diseo racional
Anlisis estructural por Rayos-X
Diseo Molecular
Mtodos computacionales
Aplicacin de la
1990s Qumica Combinatoria
Heidelberg (1730)
Camptotheca
acuminata
Extracto
Estructura del
Principio activo
Camptotecina
(antitumoral)
Ensayo
Actividad
Biolgica
Compuestos
activos
Me
Me
N
Me N
N
N
Telmisartan
HOOC S
N
COOH N COOH
N
EtO N N Me
N
N NH
Cl Eprosartan COOH
Candesartan Me N
OH
N N N
N NH
Losartan
Me Me
O Me N
N COOH N N N O N N
H3 C
N NH N NH
Valsartan
Irbesartan

OH
HO
Apomorfina N
H
Uprima CH3
(Abbot-2001)
O CH3
N
OO HN
N
S
N N
N
H3C O
CH3 O CH3
CH3
CH3 OO HN
N
N S N
N Sildenafilo N N
N
H Viagra H3 C N
O O
(Pfizer-1998) CH3
CH3
O
O
Valdenafilo
Tadalafilo Levitra
Cialis (Bayer, 2003)
(Lilly-2003)
DESARROLLO INICIAL
ANTIHIPERTENSIVO
Sildenafilo ANGINA DE PECHO

Estructura tridimensional del RIBOSOMA
Premio Nobel de Qumica 2009

Thomas A. Steiz, Universidad de Yale, USA
Vekatraman Ramakrishnan, Laboratory of Molecular Biology, Cambridge
Ada E. Yonath, Instituto Weizmann, Israel.
www.sebbm.es/ES/divulgacion-ciencia-para-todo...
Cristalografa de rayos X de la aspartilproteasa

dimrica del VIH con un inhibidor de proteasa
insertado en el sitio activo
www. pathicro.med.sc.edu/.../spanish-chapter9.htm
www.bidd.nus.edu.sg/group/teach/compsci/compbio5.htm
Cribado in silico
www.mti.univ-paris-diderot.fr/fr/downloads.html
Calor O
+
CNO NH4
H2N NH2
OH
H2N O O
O OH
OH OH
OH OH
OH
O OH
OH
Me
OH OH
OH OH
OH
OH
OH O
HO OH OH
O O Me OH Me OH
OH
OH
HO N N O
Friedrich Whler (1800-1882) H H OH OH
OH
OH HO
O OH
OH O
Me O Me OH
HO
Me OH
OH
O
OH
OH OH OH
OH
OH
PALITOXINA (Y. Kishi, 1989)
Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio

Nobel de Qumica en 1984 por el
desarrollo de una metodologa para la
sntesis qumica sobre un soporte slido
H 3C CH3 H 3C CH3
NO2 NO2 Desproteccin NO2
Cl
Anclaje
O 1) HBr/AcOH O
PS NH2
PS PS N CBz
H3C CH3 H Neutralizacin O
O
2) Et3N
CBz N CO2NHEt3
H Desproteccin,
H 3C CH3
Neutralizacin
O y Acoplamiento
Acoplamiento H
O N
PS N CBz
DCC H
O
CBz N CO2H
H
CH3 H 3C CH3
H3C
O CH3 O O CH3 O
H H Desanclaje H
O N N HO N NH2
PS N N CBz N N
H H H H
O O 1) HBr/AcOH O O CH3
CH3
2) NaOH
CH3 L-leu-L-ala-gly-L-val CH3
R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149

S S S
S S S
S S S
S S S
S S S
S S S
S S S
S S S
S S S
Quimioteca
Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio

Nobel de Qumica en 1984 por el
desarrollo de una metodologa para la
sntesis qumica sobre un soporte slido
24
FUENTES DE PROCEDENCIA (%)

(Vacunas no contabilizadas)
ORIGENDE
LOS
FRMACOS
DESARROLLODE
UNFARMACO
(Drug
development)
Fase preclnica
Identificacin Solicitud a los

Seleccin y sntesis Ensayos in vivo/in vitro Formulacin, estabilidad,
de un objetivo mdico organismos estatales
de molculas activas Seleccin del mejor estudios crnicos en animales
para un nuevo
candidato Escalado
medicamento (NDA)
Cabeza Candidato
de serie Hit to Lead a desarrollo
(HIT) (LEAD)
Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854
Sntesis Qumica
Seleccinde Ensayo biolgico

cabezadeserie (in vitro)
Compuestos
activos
Seleccinde
cabezadeserie
Sntesis Qumica
Ensayo biolgico
(in vitro)
Sntesis Qumica
Optimizacinde Ensayo biolgico

cabezadeserie (in vitro)
SELECCION
CANDIDATOA
DESARROLLO
(HIT)
Farmacocintica
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Ensayo biolgico Excrecin
(in vivo)
Farmacodinamia
DESCARTADO
Efectos sobre O
rganos REDISEO
GLP
GLP
GLP
DESARROLLODE
UNFARMACO
Fase preclnica

Seleccin y sntesis Ensayos in vitro y Formulacin, estabilidad,
de molculas activas con animales. Seleccin estudios crnicos en animales
para un nuevo
del mejor candidato Escalado
medicamento (NDA)
Fase clnica
Revisin y aprobado Fase III: estudios Fase II: estudios Fase I: estudios
Lanzamiento y Solicitud a los
de nuevo medicamento masivos en humanos en pacientes en humanos sanos
comercializacin organismos estatales
por organismo regulador 1000-3000 (eficacia) (tolerencia)
para salida al mercado
100-500 pacientes 2-100 voluntarios
DESCUBRIMIENTO 10000-20000 PRODUCTOS
PRECLINICA 250
FASE CLINICA I 5
FASE CLINICA II
FASE CLINICA III
1
REGISTRO
C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb (1999)

Fase preclnica
12-14 aos
para un nuevo
medicamento (NDA)
Fase clnica
800-1000 millones euros
Revisin y aprobado Fase II: estudios Fase I: estudios

Lanzamiento y Solicitud a los Fase III: estudios
de nuevo medicamento en pacientes en humanos sanos
comercializacin organismos estatales masivos en humanos
por organismo regulador (eficacia) (tolerencia)
1 FARMACO 800 M
1 FARMACO = 3 AIRBUS 380
Del Arco, S., La industria farmacutica estornuda, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5
(cedida por Julio Alvarez-Builla)
Fase IV La Agencia Europea del Medicamento

Seguimiento a largo plazo
pide la retirada del medicamento contra
Revisin
Autoridades
la diabetes Avandia
MERCADO Madrid / Washington - 23-09-2010
Sanitarias
La Agencia Europea del Medicamento
(EMEA) ha pedido hoy la retirada del
mercado del medicamento contra la
diabetes Avandia, del laboratorio britnico
GlaxoSmithKline (GSK), por los riesgos
cardiovasculares que conlleva....
Fase preclnica

para un nuevo
medicamento (NDA)
Fase clnica
Revisin y aprobado Fase III: estudios Fase II: estudios Fase I: estudios
Lanzamiento y Solicitud a los
de nuevo medicamento masivos en humanos en pacientes en humanos sanos
comercializacin organismos estatales
por organismo regulador 1000-3000 (eficacia) (tolerencia)
100-500 pacientes 2-100 voluntarios
Qumica Mdica: prepara y selecciona

compuestos activos para evaluacin
biolgica hasta encontrar un cabeza de
serie (hit). Este es mejorado mediante
estudios de relacin estructura-actividad
(SAR) hasta encontrar un candidato a
desarrollo (lead)
Planta Piloto
Tm
Instalacin
Industrial
Laboratorio
kg
mg
Taxol: descubrimiento y desarrollo

1962 1979
Taxus brevifolia se recolecta en el estado de Se determina el mecanismo de accin: promueve y
Washington estabiliza la formacin de microtubulos
1983-84
1965 Se llevan a cabo los ensayos clnicos en Fase I
Una muestra de extractos se envia para ensayos
de bioactividad al NCI 1985-86
Se llevana cabo los ensayos clnicos en Fase II
1966 para cancer de ovarios
El taxol se aisla en forma pura
1988-90
1966-70
Se obtiene por semisntesis
Estudios dirigidos a determinar la estructura del
taxol 1992
Se aprueba en un tiempo muy corto para uso
1970
clnico en cancer de ovario
Se determina la estructura del taxol
1994
1971 Se aprueba para uso clnico en cancer de mama
Se publica en JACS la estructura del taxol
1997
1975-6 Se aprueba para uso clnico en el sarcoma de
Kaposi
Se evalua el taxol como antitumoral
1999
1974 Se aprueba para uso clnico de taxol/cisplatino
Se suspenden los ensayos clnicos debido a la para cancer de pulmn
falta de eficacia
Taxol: descubrimiento
Taxus brevifolia

Taxol: mecanismo de accin
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina
para formar los microtubulos inhibiendo la dinmica microtubular
Cuando GTP se une a

tubulina,
tubulina, promueve la
polimerizaci
polimerizacin
Cuando GTP unida a la
.tubulina se hidroliza a GDP,
el dimero se despolimeriza
debido a su disminuci
disminucin de
afinidad
tubulina GDP-
GDP-tubulina despolimeriza
en el extremo (-) del
microtubulo;
microtubulo; GTP-
GTP-tubulina se
une al extremo (+)
tubulina Cuando el microtubulo se
cierra en un extremo (p.e.
huso mitotico)
mitotico) este proceso
solo tiene lugar en uno de los
extremos provocando un
rpido desmoronamiento de la
estructura o elongacion
( inestabilidad din
dinmica)
mica)
Taxol inhibe la din
dinmica
microtubular,
microtubular, inhibe la
divisi
divisin celular y produce
muerte celular por
apoptosis
Taxol: estructura
Me El anillo A adopta en el
taxol una conformacin
O O bote; el B est en
Me conformacin silla-bote y C
O Ph O 10 9 O
12 * OH en conformacion sobre
* distorsionado debido a la
Ph N * O * A B * 8 *
7
tensin que introduce el
13
* C anillo D de oxetano
*
H OH 1 2
*
HO * *
H D O
O O 4
O
Ph Me O
El Taxol es el taxano diterpeniode
tetraciclico ms conocido de una El taxol es una molcula quiral
familia de ms de 200 miembros la y posee 10 centros
mayora de los cuales tiene un estereognicos lo que implica
esqueleto de [9.3.1.0] pentadeceno que el nmero de ismeros
posibles es 210
M. C. Wani, H. L. Taylor, Monroe E. Wall, Philip Coggon, Andrew T. McPhail,
Plant Antitumor Alkaloids. The isolation and Structure of Taxol a novel antileukemic and
antitumor Agent from Taxus brevifolia
J. Am. Chem. Soc., 1971, 93 (9), pp 23252327
Taxol: qumica
OAc
No citotxico Me
O Ph O 10 9 O
12 O
7
Ph N O
13 8
No se reduce el H OH
HO 1 2 4
carbonilo en C9 Me
O O
H
OAc
O Ph HO
O O
Ph N OH
BH4Na Me Ph
O Ph O 10 9 O
H OH
CH2Cl2 12 * OH
*
Ph N * O 7
+ 13
*
*
* 8 *
OH en 7 se puede
Ac
H OH 1 2
* * oxidar selectivamente
HO * *
O H O OH en 2mucho ms
Me O O 4
O O
reactivo que OH en 7
10 9
12 OH
HO 7 Ph Me O frente a acetilacin
13 8
1 2
HO
H O
O 4
Bz O
Ac
Reactivo
OAc
Me de Meerwein
Baccatina III O Ph O 10 9 O
12 O Et3O+BF4-
7
Ph N O
13 8
H OH 1 2 4
HO OH
H
O O OAc
No citotxico HO
Ph
23/11/2010 JuanJos Vaquero 42
Taxol: qumica Ms activo que taxol O Ph O Me O 10 9 O

12 OH
frente a tubulina *
Ph N * O 7
Menos citotoxico en B16
Se puede desoxigenar 13 8
H OH
selectivamente en C7 HO 1 2
H
Me O
O 4
Bz O
Ac O O Ac
O Barton Me
Me 10 9 O O Ph O 10 9 O
12
12 * OH
*
7 Ph N * O 7
RO
13 8 13
*
*
* 8 *
El doble enlace C11-C12
HO 1 2
H OH 1 2
* * es poco reactivo (no se
HO * *
O
H
4 O
O
H
4 O hidrogena, no forma epoxido
O O
Bz
Ac
O con MCPBA)
Ph Me O
Similar citotoxicidad
al Taxol en HTC116 Se puede desacetilar
Me 10 9 O selectivamente en C10
12 OH
7
RO
13 8 Reactivo
HO 1 2 de Barton
H O o SmI2
O 4
Bz O
Ac
Actividad similar a Taxol
Taxol: qumica Ac
Carbonato en C4 ms Me
O
El benzoato en C2 O
10 9
activo que taxol 12 OH
o grupo similar RO 7
es necesario 13 8
Me HO 1 2
H O
Ac O 4
O O Bz O
Me O
10 9 O Me
12 OH O Ph O 10 9 O O OMe
7
12 * OH
RO *
13 8 * 7
Ph N O
1 2 13
*
*
* 8 *
El 4-desacetoxitaxol
HO
H
4 O
H OH 1 2
* * es mucho menos activo
HO * *
O
O
H
4 O que taxol
Ac O O
Inactivo Ph Me O
No citotoxico Ac
O No se puede desoxigenar
Me
12
10 9 O
OH selectivamente en C1. El derivado
7 desoxigenado se puede preparar
RO
13 8 a partir de Baccatina VI
1 2
H O
O 4
Bz O
Ac Menos activo y
citotxico que Taxol

Taxol: qumica
La cadena lateral del taxol Ac
se ha preparado por varias rutas. Carbonato en C4 ms Me

O
10 9 O
Se han obtenido varios anlogos activo que taxol 12 OH
Modificando la cadena lateral con RO
8
7
resultados diversos
13
Me HO 1 2
Ac H O
O O 4
O Bz O
Me 10 9 O O
12 OP O Ph O Me 10 9 O O OMe
HO 7 12 * OH
13 8 *
Ph N * O 7
HO 1 2 13
*
*
* 8 *
El 4-desacetoxitaxol
O
H
4 O H OH 1 2
* * es mucho menos activo
O HO * *
Bz
O
H
4 O que taxol
Ac O O
Ph OSiR3
1.n-BuLi Ph Me O
N
Ph O 2.HF/Py Ac
O O No se puede desoxigenar
Me
12
10 9 O
OH selectivamente en C1. El derivado
Ph CO2H
7 desoxigenado se puede preparar
RO
1.DCC/DMAP 13 8 a partir de Baccatina VI
N O
Boc 2.HCO2H 1 2
H O
O 4
Bz O
Ac Menos activo y
citotxico que Taxol
Taxol: Sntesis total

Se han descrito 6 sntesis totales desde 1994 hasta la fecha
Como la Baccatina III se puede convertir en Taxol unindole
la cadena lateral la Baccatina ha sido un objetivo sinttico de
inters
La primera sntesis total se publica en 1994 por Holton y al
ao siguiente se publica la de Nicolau. La ltima aparece en
2000
Me
O O Ac
O
O Ph O Me 10 9 O Me 10 9 O
12 * OH 12 OH
* HO 7
Ph N * O 7 13 8
* * 8 *
13 1 2
* HO
H OH * *
O
H O
1 2 4
HO * * Bz O
H O Ac
O O 4
O
Ph Me O Baccatina III

O
AcO O
Ph OH
NH O
Ph O
OH
H O
HO
BzO AcO
Holton (1994) Danishesky (1996)

Nicolau (1995)
Wender (1997) Kuwayima (2000) Mukaiyama (1999)
Taxol: hemisntesis
Me
O O
O Ph O Me 10 9 O
12 * OH
*
Ph N * O 7
* * 8 *
13
*
H OH 1 2
* *
HO * *
H O
O O 4
O
Ph Me O
MERCADO FARMACEUTICO
10 BLOCKBUSTERS
BLOCKBUSTERS
(2008)
FARMACO COMPAIA INDICACION VENTAS %

2007-8 CREC.
(1000M$)
1 Atorvastatina Pfizer Hipercolesterolemia 13,8 -2,1
2 Clopidogrel Bristol-Myers Arterioesclerosis 8,3 33,4
Squibb
3 Esomeprazol AstraZeneca Ulcera gastrica 7,7 7,5
4 Fluticasona& GlaxoSmithKline Asma 7,5 7,4
Salmeterol
5 Etanercept Amgen Artritis reumatoide 5,6 11,9
6 Quetiapina AstraZeneca Esquizofrenia 5,1 17,9
7 Olanzapina Ely Lilly & Co Esquizofrenia 5,1 -1,2
8 Risperidona Johnson&Johnson Esquizofrenia 5,0 0,8
9 Infliximab Centocor Enfermedad de Crohn, 4,7 15,7
artritis reumatoide
10 Montelukast Merck&Co. Asma, alergia 4,6 8,7
TOP 10 67,4 8,3
S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15 (cedida Prof. Julio Alvarez-Builla)
FARMACOS INNOVADORES REQUIEREN DESARROLLOS MUY CAROS

Y ARRIESGADOS (TENDENCIA DECRECIENTE EN EL MERCADO)
FARMACOS INNOVADORES SOLO AL ALCANCE DE LAS

GRANDES MULTINACIONALES
EMPRESAS PEQUEAS CONCENTRADAS EN GENERICOS
LOS MEDICAMENTOS SON CAROS.. PERO CADA DLAR

GASTADO EN MEDICAMENTOS AHORRA SEIS DOLARES EN
COSTES HOSPITALARIOS
MEDICINA CELULAR vs MEDICINA MOLECULAR ?

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LA QUIMICA Y LA SALUD

LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS

Tres cosas hay en la

REAL ACADEMIA ESPAOLA

LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS

REAL ACADEMIA ESPAOLA

LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS

Naftalenil ester del cido (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-

Otros nombres: Lipivas, Lovalip

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Premio Nobel de Qumica 2009

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Cristalografa de rayos X de la aspartilproteasa

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PALITOXINA (Y. Kishi, 1989)

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Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio

R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149

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Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio

FUENTES DE PROCEDENCIA (%)

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Identificacin Solicitud a los

Seleccinde Ensayo biolgico

LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS

Optimizacinde Ensayo biolgico

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Identificacin Solicitud a los

LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS

DESCUBRIMIENTO 10000-20000 PRODUCTOS

FASE CLINICA III

C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb (1999)

Revisin y aprobado Fase II: estudios Fase I: estudios

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Identificacin Solicitud a los

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FARMACOS INNOVADORES SOLO AL ALCANCE DE LAS