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MANUEL CRDOBA DAZ

! Introduccin: Definiciones y conceptos

ESQUEMA GENERAL

! Variables experimentales:
! Factores que afectan a la solubilidad
! Factores dependientes de la granulometra
del producto
! Factores dependientes de las condiciones
operacionales

! Calibracin de equipos

! Errores derivados del planteamiento del ensayo:

diseo de experimentos

=(
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Introduccin: Definiciones y conceptos

SOLUBILIDAD, COEFICIENTE DE SOLUBILIDAD O CONCENTRACIN A SATURACIN

Concentracin mxima que es capaz de alcanzar un soluto en un determinado

disolvente de propiedades FQ definidas (pH, cte. dielctrica, parmetro de
solubilidad), a una cierta temperatura

VELOCIDAD DE DISOLUCIN

Cintica o rapidez con la que un soluto es capaz de alcanzar la saturacin en

un determinado disolvente de propiedades FQ definidas a una cierta
temperatura y bajo unas determinadas condiciones hidrodinmicas de
agitacin

VELOCIDAD INTRNSECA DE DISOLUCIN

Velocidad de disolucin de sustancias puras tras su compactacin,

manteniendo constante las condiciones de rea superficial (Ph. Eur. 2.9.29)

Introduccin: Definiciones y conceptos

Vdisol. Cs
C B C B
Cs CsB
CsA A
A

t t
tB tA t

Cs
Vdisol. dC
C = K ! S ! (Cs Ct)
CsB B
dt
CsA A

TEORA DE NOYES WHITNEY

t
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Introduccin: Definiciones y conceptos

Velocidad intrnseca de disolucin

3,8 cm
cantidad de sustancia compactada
exactamente pesada

Variables experimentales: Factores que afectan a la solubilidad

>(
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Variables experimentales: Factores dependientes de la granulometra

p.a. pulverizado
TEORA DE NOYES WHITNEY Cs
dC
= K ! S ! (Cs Ct)
dt p.a. de partida

Variables experimentales: Factores dependientes de la granulometra

AGENTE AGENTE
DISGREGANTE DISGREGANTE

disgregacin disgregacin

Comprimido grnulos partculas

originales de p.a.

V. disolucin baja V. disolucin V. disolucin elevada

moderada

LIBERACIN LIBERACIN LIBERACIN

p.a. en
disolucin

ABSORCIN EFECTO
DISTRIBUCIN TERAPUTICO

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Variables experimentales: Condiciones operacionales

Difusin de p.a. desde la

partcula al disolvente

Partcula

Superficie de la
partcula
C

Cs

CD
Distancia
Capa de Disolvente
difusin

Variables experimentales: Condiciones operacionales

VELOCIDAD DE AGITACIN

Tacmetro ptico digital

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Variables experimentales: Condiciones operacionales

VOLUMEN DE MEDIO "Prdidas por evaporacin

"Volmenes tomados en los muestreos

Variables experimentales: Condiciones operacionales

Cumplimiento condiciones Sink

Influencia de los gases disueltos
Hidrodinmica
Cambio de pH
37 0,5 C

37 0,5 C

cestillo paleta Flujo continuo

HIDRODINMICAMENTE HIDRODINMICAMENTE
INCORRECTOS CORRECTO

@(
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Variables experimentales: Condiciones operacionales

GAS DISUELTO:
debe ser < del 15% del pto. de saturacin

Movimiento de las burbujas, aumentan la

agitacin del medio y aumentan la velocidad de
disolucin.
Burbujas de gas en torno a comprimido o
fragmentos, lo aislan del solvente y dificultan la
disolucin

Nota: equipo de flujo continuo no afectado: el

medio se gasifica con el movimiento

Solucin: desgasificar por vaco,

calor o ultrasonidos.

Variables experimentales: Condiciones operacionales

Influencia de la
sonda de muestreo
en la hidrodinmica
del sistema

;(
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Variables experimentales: Condiciones operacionales

ZONA DE TOMA DE MUESTRA

Variables experimentales: Condiciones operacionales

RETENCIN DE FRMACO 1
1. Absorcin en piezas de plstico
1. Vasos de plstico
2. Tubuladuras y conducciones
2. Retencin en filtros

2
2 1

A(
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Variables experimentales: Condiciones operacionales

Variables experimentales: Condiciones operacionales

Recuperacin de un frmaco lipfilo tras 30 min de ensayo velocidad de

disolucin con vasos de vidrio o plstico:

Vidrio Estireno-acrilonitrilo

B(
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Variables experimentales: Condiciones operacionales

ORIGEN DE LAS VIBRACIONES:

-vibraciones externas (aire acondicionado, etc)
-vibraciones internas: sobre todo bao termostatizado

Variables experimentales: Condiciones operacionales

Medidor de vibraciones
con sonda

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Variables experimentales: Condiciones operacionales

Unidad de
muestreo
HPLC

Variables experimentales: Condiciones operacionales

Wobble

#Comprobacin visual
#Utilizacin peridica de indicadores de aguja

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Variables experimentales: Condiciones operacionales

Medidor de oscilaciones de
aguja montado sobre una tapa
especial de vasos de disolucin

Variables experimentales: Condiciones operacionales

VARIABLES QUE INFLUYEN:

$Posicin de los ejes
$Posicin de los vasos

Medidor de centrado de vasos

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Variables experimentales: Condiciones operacionales

Calibrador digital para

medida de profundidad

CALIBRACIN DE EQUIPOS

Dissolution Toolkit
Procedures for
Mechanical Calibration and Performance Verification Test
Apparatus 1 and Apparatus 2
Version 2.0
March 22, 2010
___________________________

Scope:
The dissolution toolkit provides a description of best practices associated with the mechanical
calibration and performance verification test for the USP basket and paddle dissolution
apparatuses and test assemblies. The best practices have been developed based on experience
gained by the USP laboratory (9, 13, 14, 15) and with suggestions from the USP Expert
Committee on Biopharmaceutics. While not a standard requiring rigid compliance, the dissolution
toolkit is intended to provide information aiding the dissolution laboratory in the effort to obtain
valid dissolution testing results.

Audience:
Scientists, chemists, and technicians, lab managers with practical experience of dissolution testing
who perform and evaluate the performance verification test.

This second version of the dissolution toolkit represents a continuing effort to provide detailed
information describing the procedures that if used will assure a properly qualified dissolution test
assembly. As new information relevant to that goal becomes available, the dissolution toolkit will
be revised.

Analytical instrumental qualification (AIQ), which includes installation qualification (IQ),

operational qualification (OQ), and performance qualification (PQ), is widely accepted. For
dissolution assemblies, the mechanical calibration steps in this guide should satisfy OQ and parts
of IQ. PQ may be satisfied by a performance verification test (PVT), in support of which USP
makes available official USP Prednisone Reference Standard Tablets.

Mechanical Calibration and Performance Verification Test

USP Apparatus 1 and Apparatus 2
Version 2.0 Page 1 of 16

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CALIBRACIN DE EQUIPOS

CALIBRACIN DE EQUIPOS

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CALIBRACIN DE EQUIPOS

CALIBRACIN DE EQUIPOS

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CALIBRACIN DE EQUIPOS

Pharmacopoeial Discussion Group (PDG)

CALIBRACIN DE EQUIPOS

HOJA DE CALIBRACIN
EQUIPO: Aparato de velocidad de disolucin Erweka DT 80E
N SERIE: 104642.01F3 / Placa Software ID: 03905089847312

CUMPLE
Comprobacin nivelado:...................... ! __________________________
Centrado de vasos:.............................. ! __________________________
Excentricidad de ejes:.......................... ! __________________________
Velocidad de giro (50 y 100 rpm):.............. ! __________________________
Altura de ejes (2,5 cm sobre fondo vaso):....... ! __________________________
Calibracin temperaturas (30 y 40C):..... ! __________________________
Sistema automtico de muestreo:........ ! __________________________
Realizado por: Fecha de calibracin: Documento n: Fecha pxima
calibracin:

CUMPLE
Comprobacin nivelado:...................... ! __________________________
Centrado de vasos:.............................. ! __________________________
Excentricidad de ejes:.......................... ! __________________________
Velocidad de giro (50 y 100 rpm):.............. ! __________________________
Altura de ejes (2,5 cm sobre fondo vaso):....... ! __________________________
Calibracin temperaturas (30 y 40C):..... ! __________________________
Sistema automtico de muestreo:........ ! __________________________
Realizado por: Fecha de calibracin: Documento n: Fecha pxima
calibracin:

CUMPLE
Comprobacin nivelado:...................... ! __________________________
Centrado de vasos:.............................. ! __________________________
Excentricidad de ejes:.......................... ! __________________________
Velocidad de giro (50 y 100 rpm):.............. ! __________________________
Altura de ejes (2,5 cm sobre fondo vaso):....... ! __________________________
Calibracin temperaturas (30 y 40C):..... ! __________________________
Sistema automtico de muestreo:........ ! __________________________
Realizado por: Fecha de calibracin: Documento n: Fecha pxima
calibracin:

CUMPLE
Comprobacin nivelado:...................... ! __________________________
Centrado de vasos:.............................. ! __________________________
Excentricidad de ejes:.......................... ! __________________________
Velocidad de giro (50 y 100 rpm):.............. ! __________________________
Altura de ejes (2,5 cm sobre fondo vaso):....... ! __________________________
Calibracin temperaturas (30 y 40C):..... ! __________________________
Sistema automtico de muestreo:........ ! __________________________
Realizado por: Fecha de calibracin: Documento n: Fecha pxima
calibracin:

Hoja n ____

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CALIBRACIN DE EQUIPOS

Protocolo:
VERIFICACIN PERIDICA DE LA CALIBRACIN
DE EQUIPOS DE VELOCIDAD DE DISOLUCIN
Elaborado por: Aprobado por: Fecha:
P.N.T. Nmero: Revisin: Documento n :
15 de mayo de 2000
GRAL-02 0
Manuel Crdoba Daz J.R. Chantres

IDENTIFICACIN DEL EQUIPO

Modelo: Aparato de velocidad de disolucin Erweka DT 80E
N serie: 104642-01F3
N placa software: 03905089847312
Fabricante: Erweka
Representante: Gomensoro S.A. (C/ Aguacate 15, 28044-Madrid).
http:\\www.gomensoro.com
Contacto: Nieves Fernndez (Tf. 91-5086586 / 9)

DATOS DE VERIFICACIN DE CALIBRACIN

Causa de la _________________________________________
verificacin: _________________________________________
_________________________________________
_________________________________________
_________________________________________
Fecha:
Responsable:

1. DESCRIPCIN GENERAL Y OBJETIVOS

El objetivo principal es el de comprobar el correcto funcionamiento de las
distintas partes de que consta el equipo de velocidad de disolucin. Esta comprobacin
debe hacerse cada seis meses o siempre que se lleve a cabo una modificacin crtica
en el equipo. Se entiende por modificacin crtica aquella operacin en el equipo o en
su entorno que pudiese afectar al funcionamiento del mismo como pueden ser:
Movimiento del equipo o de la superficie en que est instalado (posible prdida de
la nivelacin).
Instalacin de nuevos componentes en el equipo (bombas que pudiesen ocasionar
vibraciones, espectrofotmetros, etc.).
Instalacin de nuevos componentes en el entorno del equipo que pudiesen afectar a
las condiciones externas como cambios en el voltaje elctrico, vibraciones en el
laboratorio, incrementos en la temperatura del mismo, etc.

2. PARMETROS Y ESPECIFICACIONES DE LA CALIBRACIN

Parmetro
Comprobacin nivelado:
Centrado de ejes y vasos:
Excentricidad de ejes (bandeo):
Velocidad de giro (50 y 100 rpm):
Altura de ejes:
Estado de paletas, cestillos y ejes:
Temperaturas (30 y 40C):
Especificaciones
1 mximo (burbuja dentro del anillo del nivel).
1,0 mm desplazamiento mximo.
mximo1,0 mm.
4%.
25 2 mm, distancia hasta el fondo del vaso.
ausencia de araazos o corrosiones.
0,1 C, lectura de la sonda.
0,5 C, lectura dentro de los vasos.

CALIBRACIN DE EQUIPOS

% Calibracin mecnica (parmetros fsicos)

% Calibracin qumica

Frecuencia de calibraciones:

$ Al instalar un equipo nuevo

$ Tras cambio de emplazamiento o reparaciones crticas
$ A intervalos regulares (ej. Cada 6 meses)
$ Reutilizacin de equipos no en uso, con paradas superiores a 6 meses

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DISEO DE EXPERIMENTOS !
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DISEO DE EXPERIMENTOS

CONTROL DE CALIDAD 1 o 2 puntos: CUMPLE

cantidad de p.a. Disuelto a un tiempo prefijado
NO CUMPLE

ESTUDIO MATEMTICO DEL PROCESO:

Estudios de disponibilidad in vitro, comparacin de frmulas parmetro
f, estudios de bio-equivalencia " PERFIL DE DISOLUCIN

C(%)
100
Tratamiento matemtico
Parmetros modelo-dependientes
Kd, td, ...
50
Parmetros modelo-independientes
ABCt, TMD, EDt ...
t
0

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DISEO DE EXPERIMENTOS

C(%)

100

50

0
t

DISEO DE EXPERIMENTOS

t C
(h) (%)
0 0
10 5
PARMETROS AMODELSTICOS
20 12
30 23
40 43
50 60
60 73
TMD= 48,5 min
90 92
120 100
180 100
240 100
300 100
E.D.360= 86,53 %
360 100

Tiempo de disolucin 50%= 45,08 min (Ajuste cintico de Weibull, r2= 0,9902

=B(
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*-1&-2+)"3(%&")4'(5()"6),&7,-,&'/)"(

DISEO DE EXPERIMENTOS

FACTOR DE DIFERENCIA f1

FACTOR DE SIMILITUD f2

<8(