METABOLISMO y EXCRECIN DE FRMACOS

El METABOLISMO o la biotransformacin tienen lugar fundamentalmente en el hgado

tambin puede haber en intestino, rin y pulmn

EXCRECIN de un compuesto, metabolito o frmaco inalterado tiene lugar

fundamentalmente a travs del rin, tambin por va hepatobiliar, y a travs del
sudor, la saliva y la leche
 METABOLISMO

DEFINICIN:

Transformacin qumica de frmacos o sustancias endgenas en compuestos

ms fciles de eliminar transformacin en sustancias ms polares

Estas modificaciones pueden dar lugar a:

Generalmente a metabolitos inactivos (la mayora de los frmacos)

Metabolitos activos con igual o diferente actividad farmacolgica a

la del frmaco de origen (A.A.S.,codena, morfina)

- Metabolitos txicos (petidina)

 METABOLISMO DE LOS FRMACOS: reacciones de fase I

Reacciones de fase 1

Aumenta la hidrosolubilidad o ionizacin de la molcula, introducen en la

estructura grupos qumicos altamente reactivos

Suelen ser reacciones de:

Oxidacin (introducen grupos -OH, -COO, -SH, -O, -NH) OXIGENASAS

Reduccin (son menos importantes) REDUCTASAS (Deshidrogenasas

de alcohol, )

Hidrlisis: Suxametonio por la colinesterasa plasmtica

 METABOLISMO DE LOS FRMACOS: reacciones de fase I

LAS MS FRECUENTES SON LAS OXIDACIONES

Oxidaciones microsmicas se realizan en el reticulo endoplsmico de los hepatocitos,

por el sistema de monoxigenasa, el ms importante es el citocromo P-450 (CYP)

Cuidado con los polimorfismos genticos, existen unas 100 isoenzimas del
sistema P-450. Hay 13 familias CYP (1-13), siendo la 1,2 y 3 las ms importantes, 22
subfamilias (A, B, C,). Hay 60 isoformas especficas (CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4
(30-60% isoenzimas en hgado y el 70% de las formas intestinales)

Frecuentemente, dos o ms isoenzimas catalizan el mismo tipo de reaccin (Falta de

especificidad) Cuando se utilizan concomitantemente dos frmacos que comparten
va metablica pueden aparecer interacciones.
METABOLISMO DE LOS FRMACOS: ciclo de la monooxigenasa P450

Tomado de Rang y Dale. (2016). Farmacologa

 METABOLISMO DE LOS FRMACOS: reacciones de fase II

Reacciones de fase 2

Son reacciones de conjugacin, que por regla general inactivan al frmaco

(aumentan la hidrosolubilidad) y aumentan su tamao, permitiendo su
eliminacin, fundamentalmente por orina, pero algunos lo hacen por va biliar.

Son reacciones que consumen energa en forma de ATP

Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1 (se conjugan con
cido glucurnico, con sulfatos, acetatos, con metilos, glutation o aminocidos,
todos sustratos endgenos).

Tienen lugar principalmente en el hgado

 METABOLISMO DE LOS FRMACOS: reacciones de fase II

Las enzimas implicadas son TRANSFERASAS

Conjugaciones:

- Glucuronidacin, se llevan a cabo por la UDP-glucuronosiltransferasas (morfina-6-

glucuronato; hormonas esteroideas y vitaminas liposolubles)

- Sulfotransferasas (paracetamol, agonistas b, minoxidilo), metiltransferasas,

(catecolaminas, captopril), N-acetiltransferasas (sulfamidas)

- Glutation-S-transferasas (GST)..conjugacin con glutation (uno de los principales

mecanismos por los que la clula inactiva sustancias potencialmente txicas,
gucocorticoides y barbitricos)
CONJUGACIN CON GLUCURNIDOS

+ cido actico

CH3 -COOH
CONJUGACIN CON GLUCURNIDOS
CONJUGACIN CON GLUCURNIDOS
 CONJUGACIN CON SULFATOS

Sulfato
Excrecin renal
> 10-12 aos

Excrecin renal
< 10-12 aos

Antdoto:
N-ACETILCISTEINA

Metabolito inactivo
CONJUGACIN CON SULFATOS
CONJUGACIN CON UN GRUPO METILO
CONJUGACIN CON AMINOCIDOS
CONJUGACIN CON GLUTATIN
 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS

1. Individuo-ambiente

Edad (Inmadurez en el nio, disminucin en el anciano)

Dotacin gentica (polimorfismos genticos CYP)

Alteraciones patolgicas: insuficiencia heptica, insuficiencia cardiaca

Ambiente: exposicin a ciertos contaminantes ambientales (el humo del tabaco induce
P-450)

Dieta: rica en protenas aumenta CYP, pobre en HC lo disminuye

2. Presencia de otros frmacos: Interacciones

Fenmenos de Induccin

Fenmenos de inhibicin
 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS

3. Prdida presistmica por efecto de primer paso

Efecto de primer paso heptico

El proceso es saturable. Para los frmacos con alta tasa de extraccin heptica el
efecto de primer paso depende del flujo heptico

Ej: Propranolol, meperidina, morfina, lidocana, nitratos

 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS

3. Prdida presistmica por efecto de primer paso

Metabolismo gastrointestinal por la microflora bacteriana (reacciones de hidrlisis y

reduccin)

Metabolismo intestinal (por el CYP3A4; por la glicoprotena P)

Consecuencias:

NO extrapolar una dosis oral a una dosis IV

Aumento de la variabilidad
 EXCRECIN BILIAR Y CIRCULACIN ENTEROHEPTICA

A travs de la bilis se eliminan, fundamentalmente:

- Frmacos conjugados hidrfilos (glucurnidos: morfina)

- Frmacos o metabolitos con elevada polaridad (grupos de amonio cuaternario:

bloqueantes de placa) de forma inalterada

Utiliza los mismos transportadores que intervienen en la excrecin renal para el paso
de los frmacos (sangre portal y hepatocitos conductos biliares)
 EXCRECIN BILIAR Y CIRCULACIN ENTEROHEPTICA

Los frmacos que sufren ciclo enteroheptico retrasan su eliminacin y, por lo

tanto, aumentan la duracin de su efecto teraputico (morfina, etinilestradiol)

Frmaco Hgado
Formacin de bilis

Bilis conducto Biotransformacin: produccin de

glucurnidos
Hidrlisis por la Vescula biliar
b-glucuronidasa

Circulacin portal
Intestino
 EXCRECIN RENAL DE LOS FRMACOS Y LOS METABOLITOS

La excrecin renal de los frmacos depende de tres procesos:

Filtracin glomerular

Secrecin tubular activa

Difusin pasiva a travs del epitelio tubular

EXCRECIN RENAL DE LOS FRMACOS Y LOS METABOLITOS
EXCRECIN RENAL DE LOS FRMACOS Y LOS METABOLITOS
 EXCRECIN RENAL DE LOS FRMACOS Y LOS METABOLITOS:
filtracin glomerular

La Filtracin glomerular, se produce a favor de un gradiente de presiones

La fraccin de frmaco unida a protenas plasmticas no se filtra

Factores implicados:

Flujo renal (650-700 ml/min)

Peso molecular del frmaco o metabolito (<20.000)

EXCRECIN RENAL DE LOS FRMACOS Y LOS METABOLITOS:
secrecin tubular
 EXCRECIN RENAL DE LOS FRMACOS Y LOS METABOLITOS:
secrecin tubular

La Secrecin tubular activa,

Requiere de la presencia de transportadores:

- Transportadores para cidos (TAO) (transporta frmacos cidos): penicilina,

probenecid, cido saliclico, furosemida

Lo hace en contra de un gradiente electroqumico

- Transportadores para bases (TCO) (frmacos bsicos): morfina, histamina

Lo hace a favor de un gradiente electroqumico

Es un proceso saturable INTERACCIONES

No depende de la unin a protenas plasmticas

 EXCRECIN RENAL DE LOS FRMACOS Y LOS METABOLITOS:
reabsocin tubular

La Reabsorcin tubular, generalmente se produce por:

Difusin pasiva, para los frmacos o metabolitos liposolubles

Factor condicionante:

- pH de la orina (condiciona el grado de ionizacin

atrapamiento inico.. Un F alcalino se excreta con ms rapidez

en una orina cida

De forma excepcional se puede producir por transporte activo, utilizando

los mismos transportadores que en el proceso de secrecin
 EXCRECIN EN LA LECHE MATERNA

Cualquier medicamento puede excretarse en la leche materna, por difusin pasiva,

Factores condicionantes:

- grado de ionizacin (pKa del frmaco, liposolubilidad) (pH leche 6-7)--

frmacos bsicos

- gradiente de concentracin entre la leche y el plasma

- unin a protenas de la leche (lactoalbmina y casena)

- peso molecular (< 200KDa)

 OTRAS VAS DE EXCRECIN

- Excrecin pulmonar

-Las sustancias voltiles (anestsicos administrados por v. inhalatoria)

-Se eliminan por difusin pasiva siempre que la P. capilares > P. alveolos

- Excrecin a travs de la saliva, por difusin pasiva (pH 5.8-7.8)

-La concentracin de frmaco en sangre es a la concentracin de

frmaco en saliva (teofilina, fenitoina). Monitorizar

 PARMETROS FARMACOCINTICOS

PARMETROS FARMACOCINTICOS:

-Ke- Constante de eliminacin

- Aclaramiento plasmtico, es el volumen aparente de plasma que queda depurado

de frmaco por unidad de tiempo (ml/min)

- Aclaramiento renal (Clr, ml/min)

Cu x Vu
CLr = ---------------
Cp

- Vida media de eliminacin o semivida de eliminacin (t1/2), indica el tiempo que

tarda una determinada concentracin plasmtica en reducirse a la mitad. Es una

constante para cada frmaco y depende se sus caractersticas fsico-qumicas