INTRODUCCIN

Las decisiones teraputicas y la eleccin de las drogas se cuentan entre las decisiones ms
difciles en la prctica mdica y constituyen una parte esencial de la medicina. Por
consiguiente, sera ideal poder contar con frmacos para llegar a ese fin con un mnimo de
efectos indeseables o elegir combinaciones adecuadas entre las drogas de que disponemos
con un conocimiento a fondo de la farmacologa de las mismas.

Qu debemos hacer para afrontar este problema? La educacin para el uso ms racional de
las drogas es el camino. Es conveniente que nos detengamos un instante a pensar lo que
sucede en el paciente con las drogas que estamos administrando. Debemos conocer un poco
ms de farmacologa clnica. En ella, el principal actor es el paciente y no la droga. Es
importante evaluar los efectos de un agente dentro del contexto individual de cada paciente
tomando como marco de referencia los efectos adversos, la satisfaccin del enfermo y los
tiempos de recuperacin total. Es importante considerar la relacin precio/beneficio de las
drogas. Muchas veces, los medicamentos ms caros pueden ser reemplazados por otros ms
econmicos, igualmente tiles, usados con criterio farmacocintico claro.

La realidad diaria indica que debemos tener en cuenta que la respuesta clnica es individual
y en ella hay que incluir el grado de eficacia teraputica y el de tolerabilidad. Para su
eleccin es importante pensar en su utilizacin racional con criterio definido.

Los analgsicos con propiedades antipirticas y antiinflamatorias de carcter no esteroideo

constituyen un grupo de frmacos que cubren un nmero importante de indicaciones
teraputicas, tanto en el dolor agudo como en el crnico.

El trmino criterio tiene su origen en un vocablo griego que significa juzgar. El

criterio es el juicio o discernimiento de una persona sobre algo ( cuadro 26-1 ). El criterio,
por lo tanto, es una condicin subjetiva que permite concretar una eleccin. Se trata, en
definitiva, de aquello que sustenta un juicio de valor. Una misma situacin puede
entenderse de formas distintas segn el criterio.

CUADRO 26-1

Criterio
1.

Norma, regla o pauta para conocer la verdad o la falsedad de una cosa.

2.

Juicio para discernir, clasificar o relacionar una cosa: ese no es un buen criterio de
clasificacin.

3.
 Capacidad o facultad que se tiene para comprender algo o formar una opinin: me
baso en mis propios criterios.

DEFINICIN DE CRITERIO TOMADA DEL DICCIONARIO DE LA LENGUA

ESPAOLA (ESPASA-CALPE, 2005)

Un criterio tambin es un requisito que debe ser respetado para alcanzar un cierto objetivo
o satisfacer una necesidad. En este sentido, es decir, partiendo de dicha acepcin, nos
encontramos con una gran variedad de importantes criterios. 1

Debido a que no existen diferencias importantes en la eficacia, en el momento de elegir un

frmaco del grupo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), y para disminuir la
morbimortalidad, la seleccin racional se debe basar en algunos principios bsicos:

Su dosificacin adecuada.

El uso de la dosis eficaz ms baja y durante el menor tiempo posible.

La consideracin de si la aplicacin tiene fines analgsicos o eminentemente

antiinflamatorios.

Su toxicidad relativa.

El frmaco y sus interacciones con otras drogas y la fisiopatologa del paciente.

La consideracin de si su uso va a ser agudo o crnico.

La patologa previa del paciente que pueda condicionar el empleo de uno u otro.

El valor econmico del tratamiento.

Consideremos que existen prescripciones mdicas basadas en la experiencia previa y, en

varios casos, motivadas por las campaas de publicidad. Sin duda, esta no es la estrategia
ms adecuada.
No es posible calcular con anticipacin para un paciente la relacin efecto txico/efecto
teraputico, por lo que deber determinarse empricamente en cada caso a lo largo del
tratamiento. No pueden ignorarse, sin embargo, las diferencias que pueden existir en la
toxicidad media de diversos compuestos, porque, si uno es doblemente txico que otro,
su empleo solo estara justificado si su eficacia es tambin doble. Por tanto, la toxicidad del
compuesto marcar la diferencia y ser un factor de decisin. Recurrir de manera exclusiva
a los AINE en el dolor crnico significa fracasar teraputicamente, dado que se introduce el
riesgo de la toxicidad crnica. 1 2 3

PRINCIPIOS GENERALES DE ANALGESIA

Existen varias consideraciones bsicas para la eleccin racional de la teraputica. Las ms
importantes pueden ser: 1

Conocimiento de la farmacologa de los analgsicos.

Tratamiento individualizado.

Preferiblemente va oral.

Establecimiento de pauta, evitacin de administracin a demanda.

Prescripcin de analgsicos de rescate.

Evitacin de asociaciones fijas.

Huida del tratamiento insuficiente o incorrecto.

Si se utilizan grupos diferentes de drogas, por ejemplo, AINE + opioides,

adecuacin de las dosis y los horarios de administracin.

Tratamiento de sntomas colaterales, como la ansiedad y el insomnio asociados.



Profilaxis y tratamiento de efectos secundarios.

Para una buena adherencia al plan teraputico es necesario que el paciente reciba una
explicacin adecuada por parte del mdico. Algunos de los puntos importantes se recogen
en el cuadro 26-2 .

CUADRO 26-2

Nombre del medicamento.

Motivo de que se le prescriba y otras posibilidades de tratamiento, farmacolgicas o

no.

Cundo y cmo tomarlo.

Cmo saber si es eficaz y qu hacer si no lo es.

Riesgos de no tomar la medicacin y qu hacer si olvida alguna toma.

Cunto tiempo debe tomar la medicacin.

Cules son las reacciones adversas ms frecuentes o graves y qu hacer si aparecen.

Medicamentos que pueden ser tomados o deben ser evitados.

Fecha en que debe acudir para revisin del tratamiento.

ASPECTOS DEL PLAN TERAPUTICO QUE DEBE CONOCER EL PACIENTE

CRITERIOS DE SELECCIN Y EVALUACIN DE
FRMACOS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO
DEL DOLOR
Origen del dolor
La farmacologa del dolor es la rama de la medicina que estudia los medicamentos tiles en
la prevencin, el diagnstico y el tratamiento de las enfermedades que causan dolor en el
ser humano. Como es conocido, el dolor se clasifica, segn el tiempo en que est presente,
en agudo y crnico.

En el cuadro 26-3 se muestran las estrategias teraputicas.

CUADRO 26-3

Tratamiento etiolgico.

Eleccin de los analgsicos.

Eleccin de los coadyuvantes.

Plantear la adyuvancia de bloqueos nerviosos.

Plantear la adyuvancia de mtodos fsicos.

Plantear la adyuvancia de tratamiento psicolgico.

Plantear la posibilidad de tratamientos intervencionistas; por ejemplo, lisis de

adherencias, desnervacin por radiofrecuencia, viscosuplementacin, crioneurlisis,
tcnica de inyeccin regenerativa, corticoterapia epidural, neuroestimulacin de
cordones posteriores, infusin intratecal de frmacos, neuroestimulacin de nervios
perifricos, etc.

ESTRATEGIAS TERAPUTICAS: PLANTEAMIENTO GENERAL

Dolor agudo
El dolor agudo es, tal como lo define la International Association for the Study of Pain
(IASP), la constelacin compleja de sensaciones desagradables, de experiencias
perceptuales y emocionales, con cierta asociacin autonmica involuntaria como respuesta,
sumada a reacciones conductuales y psicolgicas causadas por dao tisular inducido por la
enfermedad, por lesiones sufridas en un accidente, por procedimientos quirrgicos y otras
medidas teraputicas o diagnsticas realizadas. Es necesario insistir en que, en el dolor
agudo, el sntoma es una manifestacin de la existencia de una anomala en el organismo.
Es una seal de alarma que ha de ser controlada por las posibles complicaciones que se
generarn si se permite su persistencia. Debemos sealar, adems, que el envolvimiento
psicolgico es menor si se compara con el dolor crnico. En la actualidad, la Joint
Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO) otorga suma
importancia al control del dolor a nivel de las facilidades acreditadas y por acreditar bajo su
gida. As, su determinacin se considera como el quinto signo vital. Esta nueva visin
sobre el dolor tiene tanta importancia que se obliga a estas instituciones a producir y
servirse de gua de los protocolos correspondientes, advirtiendo de las complicaciones en
caso de no atencin, sobre todo del dolor agudo, como es debido y dado su impacto en la
salud en general.

Los pacientes llegan a las instituciones hospitalarias o de servicios mdicos ambulatorios

con dolor de diferente origen. Una gran parte acude con dolor producido por traumatismo,
sobre todo mltiple, o con dolor precordial, por isquemia o por infarto agudo del miocardio.
Ya hospitalizados, los pacientes sometidos a procedimientos quirrgicos o exmenes
invasivos desarrollan dolor en el perodo postoperatorio; tambin llegan con dolor como
nico sntoma para ser diagnosticados a travs de las salas de emergencias o urgencias. Se
han determinado los cambios fisiolgicos que se producirn si no se controla el dolor
adecuadamente: vasoconstriccin perifrica, aumento del trabajo del miocardio y
complicaciones respiratorias. Estos cambios generan consecuencias severas: isquemias o
infartos del miocardio, taquicardias y/o arritmias ventriculares (si esta condicin fuera el
origen del dolor, llevara al agravamiento de la misma), atelectasias, fenmenos
tromboemblicos, nuseas y vmitos, as como hipoxia.

Tomaremos el dolor postoperatorio como ejemplo del dolor agudo. El tratamiento del dolor
postoperatorio ha sido durante mucho tiempo descuidado por los mdicos. En realidad,
sostenemos que no se debe hablar de tratamiento del dolor postoperatorio, sino empezar
a hablar de prevencin.

An hoy es comn que el dolor se trate en forma inadecuada y muchos pacientes sufran de
forma innecesaria y evitable. Una causa de que esto suceda es la aceptacin de que el dolor
es una compaa inevitable de la enfermedad y una consecuencia aceptable de la ciruga por
parte de los pacientes y del equipo de salud. Otra causa es el temor que tienen mdicos y
enfermeras al uso de drogas analgsicas durante el postoperatorio. Est muy difundido el
temor a la depresin respiratoria producida por opioides y a la adiccin que puede despertar
en los pacientes.

El dolor postoperatorio debe ser correctamente prevenido y tratado para asegurar confort al
paciente y por los cambios metablicos, hemodinmicos, respiratorios, endocrinos, del
medio interno y del sistema nervioso que su persistencia produce. Gran parte de la
respuesta sistmica al trauma quirrgico est mediada por metabolitos de la cascada del
cido araquidnico.

Los AINE han sido usados durante aos en el tratamiento de las enfermedades
reumatolgicas y fueron despus introducidos para la analgesia posciruga odontolgica.
Ms tarde, su uso se extendi al tratamiento del dolor postoperatorio, hace
aproximadamente 30 aos. Hoy en da cumplen una importante funcin en la analgesia
postoperatoria. Se utilizan en el tratamiento del dolor de intensidad leve a moderada como
nicos agentes y en el dolor severo como complemento de un rgimen analgsico ms
amplio. Se presentan como una alternativa segura, ya que no producen depresin
respiratoria, constipacin, sedacin y, en general, tampoco nuseas y vmitos. Tampoco
presentan riesgo de adiccin para integrantes del equipo de salud ni para los pacientes.
Adems, son menos costosos que otras alternativas que existen para analgesia (bombas de
infusin, catteres, etc.), aunque no las reemplazan. No hay que olvidar que la analgesia
producida por estos agentes tiene un efecto techo, por lo que hay que evaluar de forma
cuidadosa la intensidad y el tipo de dolor que se va a tratar. La eficacia de estos agentes
depende del tipo de ciruga, de la va de administracin y del momento en que se
administra.

Se plantean controversias con respecto al momento de la administracin de los AINE. Se

sabe que el lapso de tiempo para lograr el equilibrio de la droga en biofase oscila entre 30
min y 3 h, segn la droga. Este dato farmacocintico debe ser tenido en cuenta para calcular
el comienzo del efecto analgsico, como tambin el hecho de que los AINE no afectan a las
prostaglandinas (PG) ya sintetizadas.

Desde hace unos aos se presta atencin al concepto de analgesia preventiva. Se sabe que la
llegada de estmulos nociceptivos al asta posterior de la mdula espinal desencadena un
cambio funcional denominado wind up, que determina ampliacin de campos receptivos y
disminucin del umbral de excitacin de las neuronas de amplio rango dinmico. Si el
estmulo tiene la suficiente duracin e intensidad, puede desencadenar cambios en la
expresin de genes y segundos mensajeros que prolongarn los cambios en el sistema
nervioso, aunque el estmulo haya desaparecido. Todo esto, que se manifiesta con alodinia,
hiperalgesia y dolor espontneo en el sitio de la lesin y en zonas adyacentes, posibilita la
instalacin de dolor persistente. Si se interfiere en la llegada del estmulo nocivo a la
mdula espinal, todo este fenmeno puede evitarse. Esa es la base de la analgesia
preventiva. Al bloquear el estmulo en la periferia, en la conduccin o a nivel central antes
de que se produzca, se disminuye toda la experiencia dolorosa, y la necesidad de
analgsicos, en consecuencia, ser menor. 1, 4

Se ha propuesto que los AINE juegan un papel importante en la analgesia preventiva. La

administracin de estos frmacos con anticipacin al estmulo lesivo, en este caso la herida
quirrgica, disminuye la liberacin de sustancias que estimulan a los receptores y, en
consecuencia, disminuye la andanada nociceptiva al asta posterior. Adems, atena la
respuesta inflamatoria que normalmente se produce tras el trauma quirrgico. En este
sentido, el analgsico debera ser administrado antes de la ciruga y con suficiente
anticipacin como para permitir que se equilibre su concentracin en biofase. Hay que tener
en cuenta que el estmulo desencadenante del fenmeno de wind up puede producirse en
cualquier momento del postoperatorio y no solamente en el de la incisin.

A pesar de lo atractivo de esta teora, hay pocas investigaciones que avalan su aplicabilidad.
Un estudio demostr que la administracin de 1 mg/kg de diclofenaco antes de la incisin
quirrgica disminuy el dolor postoperatorio, pero no fue comparado con la administracin
posquirrgica. En otro estudio se utiliz ketorolaco 60 mg en forma intravenosa y se
compar su administracin pre- y postincisional, con la conclusin de que la administracin
preincisional disminuy el dolor en las primeras 6 h de postoperatorio. Pero hay muchas
investigaciones que demuestran lo contrario. Se ha utilizado diclofenaco, ketorolaco e
ibuprofeno para distintos tipos de cirugas. El problema metodolgico es que la mayora no
compara la misma droga y dosis administrada antes y despus de la agresin quirrgica y
con la suficiente anticipacin para permitir que sea efectiva. Adems, en vista de que el
estmulo contina durante el postoperatorio tardo, probablemente una sola dosis
administrada en el prequirrgico no sea suficiente. Tampoco se tiene en cuenta el desarrollo
de dolor patolgico, que puede cronificarse y que se evitara con la analgesia preventiva. Se
necesitan ms investigaciones correctamente diseadas para dilucidar si en realidad los
AINE producen analgesia preventiva. 4

Estas consideraciones conducen a destacar la importancia de la analgesia equilibrada.

Intentar aliviar el dolor postoperatorio con una sola droga seguramente ser inefectivo y se
facilitar la aparicin de efectos adversos. Pero con la combinacin de diferentes frmacos
administrados en el momento oportuno se podr disminuir las dosis de cada uno de ellos,
aprovechar al mximo sus efectos teraputicos y disminuir la aparicin de efectos
indeseables. En este sentido, los AINE adquieren su valor real para tratar dolor
postoperatorio, como analgsico principal en algunos casos o como adyuvante de opioides
y anestsicos locales en otros, pero siempre en el contexto de la analgesia equilibrada.

En la tabla 26-1 se pueden ver otros principios que han de tenerse en cuenta, cuyo centro es
el tratamiento etiolgico del dolor o, lo que sera ideal, llegar al conocimiento
fisiopatolgico del mismo.

TABLA 26-1
Criterios de seleccin y evaluacin de frmacos empleados en el tratamiento del dolor
Origen Evolucin Mecanismo
Oncolgico Agudo Somtico
Neuroptico
No oncolgico Crnico Psicgeno
El manejo inadecuado puede ser por:

Conocimiento insuficiente en la evaluacin y farmacolgico

Poca investigacin de calidad de los frmacos

Drogas adecuadas en dosis ineficientes

Origen Evolucin Mecanismo
Preocupacin exagerada por efectos secundarios y adiccin

Centrarse demasiado en el diagnstico y el tratamiento de la enfermedad de base,

infravalorando el tratamiento sintomtico
Ver a tamao completo

Premisas en el enfoque teraputico del dolor crnico

El dolor crnico es difcil de diagnosticar. El intento tradicional de investigar una
enfermedad orgnica oculta suele ser infructuoso.

El paciente con dolor crnico a menudo est emocionalmente angustiado. La evaluacin

psicolgica y los procedimientos teraputicos dirigidos al dolor como emocin suelen ser
tiles.

Existe una serie de factores que generan o perpetan el dolor crnico:

Enfermedad caractersticamente dolorosa e incurable en el momento actual: cncer,

artritis, jaqueca, fibromialgia, neuropata diabtica.

Factores de cronicidad que se inician con la enfermedad y perduran una vez curada
esta: lesiones de nervios sensitivos, contracciones musculares reflejas dolorosas.

Procesos psicolgicos que pueden agudizar o incluso originar el dolor.

FARMACOLOGA BSICA DE LOS ANALGSICOS

NO OPIOIDES
Este grupo de frmacos incluye diversos productos de distinto origen qumico, como el
cido acetilsaliclico, el paracetamol y las drogas antiinflamatorias no esteroideas. En
general, coinciden en algunas acciones farmacolgicas, pero hoy est probado que muchos
de estos frmacos tienen algunos mecanismos de accin diferentes entre ellos, tanto a nivel
central como perifrico. Los analgsicos no opioides ocupan un lugar cada vez ms slido
en el control de este tipo de dolor en nios. Cuando se utilizan en combinacin con otras
drogas como parte de esquemas teraputicos combinados, se demuestra reduccin del 20 al
60% en los requerimientos de opioides.

MECANISMO DE ACCIN
Los AINE forman un grupo numeroso de frmacos que comparten algunas acciones
teraputicas y efectos adversos. Tienen mltiples efectos centrales y perifricos, una gran
cantidad de los cuales estn mediados por la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas
(PG). El efecto analgsico se basa en el bloqueo de la produccin perifrica y central de
PG; a nivel central impiden la sensibilizacin de las neuronas medulares y supramedulares,
lo que permite la modulacin (inhibicin) central del dolor. Las investigaciones realizadas
en el sistema nervioso central (SNC) sobre la actividad de clulas inflamatorias, la
liberacin de enzimas y radicales libres derivados de oxgeno y otros mecanismos revelan
que los efectos de los AINE pueden ser independientes de la sntesis de PG. Teniendo en
cuenta estos hechos, y al observar que los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) pueden
ser tiles y reducir marcadamente el componente algsico e inflamatorio, son, por tanto,
frmacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crnico, al impedir o
disminuir la partida de impulsos nociceptivos administrados antes y despus de la lesin de
tejidos. 5

Accin perifrica
Al bloquear de forma reversible la ciclooxigenasa, con excepcin del cido acetilsaliclico,
que produce un bloqueo irreversible, los AINE inhiben la formacin de prostaglandinas. De
esta manera disminuyen la respuesta a la inflamacin y el trauma, con disminucin de la
sensibilizacin perifrica.

Las prostaglandinas estn implicadas en muchos procesos hemostticos y son mediadores

importantes de la inflamacin. La ciclooxigenasa es una enzima bifuncional que cataliza la
oxidacin del cido araquidnico a endoperxido cclico PGG2, y la reduccin peroxidativa
de la PGG2 a PGH2. La PGH2 es convertida luego a una variedad de prostaglandinas y
otros compuestos por sintetasas celulares. La inhibicin de la ciclooxigenasa puede explicar
muchos de los efectos farmacolgicos y de los adversos de los AINE.

La variabilidad en las propiedades inhibitorias de los AINE en los diferentes tejidos del
cuerpo y las aparentes discrepancias entre la eficacia clnica de ciertos AINE y su potencia
inhibitoria sobre la ciclooxigenasa sugiri que podran existir diferentes formas de la
isoenzima. Los cambios en la produccin de prostaglandinas no siempre se asociaron, por
ejemplo, con cambios similares en la sntesis de prostaglandina ARNm. Este punto se
aclar cuando en 1991 se describieron dos tipos distintos de la enzima ciclooxigenasa: la
COX-1 y la COX-2.

La COX-1 es la forma constitutiva responsable de la produccin de prostaglandinas

comprometidas en las seales de clula a clula y en las funciones celulares de
mantenimiento, como la regulacin de la homeostasis vascular y la coordinacin de las
acciones de las hormonas circulantes. La COX-2 es inducida en clulas activadas por la
exposicin a mediadores de la inflamacin, como citocinas y endotoxinas, y es responsable
de la produccin de prostanoides que median la inflamacin, el dolor y la fiebre. La COX-2
se expresa tambin constitutivamente en los riones y en regiones del SNC.

Despus de la lesin o inflamacin de los tejidos perifricos, las prostaglandinas

sintetizadas por la COX-2 sensibilizan receptores perifricos por medio de activacin de los
nociceptores localizados en las terminaciones nerviosas perifricas. Esto da como resultado
un comportamiento exagerado frente al dolor, que incluye hiperalgesia y alodinia.
Accin central
Los AINE son analgsicos efectivos con dosificaciones insuficientes para bloquear la
sntesis de prostaglandinas. Ms an, el paracetamol tiene propiedades analgsicas sin
afectar a la sntesis de prostaglandinas perifricas.

Tanto el paracetamol como otros AINE producen depresin dependiente de la dosis de la

descarga talmica en el ingreso de aferencias nociceptivas. El paracetamol y otros AINE
previenen el aumento de prostaglandinas en el LCR. La administracin intratecal de
ketorolaco produce inhibicin dependiente de la dosis de la respuesta primaria (dolor
inmediato) y secundaria (hiperalgesia diferida) en el test de formalina. El paracetamol
podra actuar, en parte, a travs de controles inhibitorios descendentes.

El ibuprofeno y el ketorolaco intratecal disminuyen de liberacin de mediadores dolorosos

(sustancia P, pptido relacionado con la calcitonina, etc.) presinpticos y limitan el
desarrollo de hiperalgesia. Tambin inhiban prostaglandinas a nivel medular.

El diclofenaco podra interactuar en el receptor N-metil-D-aspartato y con receptores

morfnicos no solo en este nivel, sino en la sustancia gris periacueductal. No se debe
descartar una accin sobre la serotonina.

FARMACOLOGA CLNICA DE LOS AINE

Las drogas antiinflamatorias no esteroideas bloquean la produccin de prostaglandinas,
responsables de los efectos adversos. Tienen efectos antitrmicos, antiinflamatorios y
analgsicos. Asimismo, presentan efectos independientes del bloqueo de la ciclooxigenasa,
como la inhibicin de la migracin de neutrfilos y la respuesta de los linfocitos en
territorios inflamados, que contribuyen a sus efectos antiinflamatorios y analgsicos.

Ya que no tienen toxicidad aguda importante como los opioides, su uso como preventivo
debera ser la regla. La va de administracin de eleccin es la oral. Dentro de las vas
sistmicas para administrar frmacos analgsicos, la intravenosa es la va parenteral ms
rpida y eficaz que permite alcanzar la concentracin plasmtica deseada rpidamente y
con relativa exactitud. En la actualidad, es la va de eleccin para el alivio del dolor agudo.

Las ventajas y desventajas de la utilizacin de la va intravenosa se pueden ver en el cuadro

26-4 . Si fuera necesario, se puede utilizar la va intravenosa en goteo lento de 10 a 20 min.
En general, la va intramuscular es errtica.

CUADRO 26-4

Ventajas

Elimina la variabilidad de la absorcin de las sustancias, los picos plasmticos y el

tiempo necesario para alcanzar concentraciones plasmticas teraputicas.

 Rapidez de instauracin de la analgesia. Suele iniciarse a los 1-3 min y alcanza el
mximo a los 15 min.

Produce una analgesia superior con dosis inferiores a otras vas sistmicas.

Permite reducir los efectos irritantes y administrar grandes volmenes.

Inconvenientes asociados a la utilizacin de la va

intravenosa

Requiere la presencia de un catter intravenoso y de un sistema para la

administracin del frmaco.

Requiere una cualificacin del personal que lo maneje y una monitorizacin

adecuada.

Inconvenientes relacionados con la sustancia

Duracin relativamente corta de la analgesia. Implica administrar bolos repetidos

para mantener los niveles teraputicos estables o mantener una infusin.

Mayor incidencia de efectos secundarios, con posibilidad de reacciones graves

(especialmente, cuando la administracin es muy rpida y se alcanzan grandes
concentraciones).

La posologa de los frmacos analgsicos administrados a travs de la va

intravenosa no suele variar segn consideremos su administracin en situaciones de
dolor agudo o dolor crnico, ya que su indicacin es para remitir dolores agudos.

VENTAJAS E INCONVENIENTES ASOCIADOS A LA UTILIZACIN DE LA VA

INTRAVENOSA

Independientemente de la va utilizada, el efecto mximo se alcanza lentamente, por lo que

los AINE deben utilizarse en funcin preventiva. El efecto mximo de la dipirona se
alcanza entre los 5 y 10 min, el del ketorolaco entre los 30 y 40 min, el del ibuprofeno entre
los 45 y 60 min, y el del diclofenaco entre los 60 y 120 min.

La aplicacin intravenosa evita las irregularidades en la absorcin que se observan con las
vas intramuscular y subcutnea. El empleo de bolos intermitentes puede producir picos
plasmticos en la concentracin del frmaco que pueden dar lugar a la aparicin de efectos
secundarios y momentos en los cuales el paciente puede volver a presentar dolor. Por esta
razn, es preferible administrarlos en forma de infusin continua para tratar de mantener
una concentracin plasmtica estable precedida por una dosis de carga, aplicada en 10 a 20
min en una infusin con un volumen adecuado.

Los estudios que comparan analgesia intermitente intramuscular frente a infusin continua
muestran un mejor control del dolor con la infusin intravenosa. Esta forma tiene la
desventaja de no facilitar variaciones inmediatas ante la aparicin de dolor incidental, por
lo que sera necesario ajustar la velocidad de infusin con regularidad conforme la historia
natural del dolor.

Otra modalidad intravenosa es mediante la analgesia controlada por el paciente (ACP-

intravenosa), con la cual las diferencias interpersonales en los requerimientos de
analgsicos pueden quedar satisfechas. En este caso, el paciente puede o no recibir una
infusin constante del analgsico y, adems, dosis de rescate que se autoadministra
mediante infusores especiales.

Los AINE modernos se incluyen en los tres escalones teraputicos como adyuvantes de casi
todos los mtodos analgsicos actuales. Son capaces de controlar adecuadamente el dolor
leve a moderado cuando se prescriben regularmente, lo que permite que alcancen su efecto
mximo. Su eficacia clnica depende del tiempo y de la va de administracin, y del
procedimiento quirrgico para el que se indican. Ya que permiten disminuir los
requerimientos de opioides, su eficacia tambin se evidencia en la menor aparicin de
nuseas, vmitos y depresin respiratoria cuando se utilizan esquemas combinados de
analgesia.

EFECTOS COLATERALES
Efectos renales
La incidencia de los efectos colaterales renales es muy baja, menos del 1%, y son
previsibles y evitables. Se ha demostrado que las PG renales (en especial, la PGE2)
participan en muchos procesos fisiolgicos renales importantes, como la autorregulacin
del flujo sanguneo y la filtracin glomerular, la modulacin de la liberacin de renina y la
regulacin renal de agua y sodio.

Casi todos los efectos ms deletreos de los AINE sobre la funcin renal se producen en un
contexto de hipovolemia, con un volumen intravascular efectivo disminuido y altos niveles
de renina. La contraccin del volumen activa los mecanismos vasopresores, como el
sistema adrenrgico y el sistema renal de renina-angiotensina. La angiotensina II, un
potente vasoconstrictor, estimula la secrecin de aldosterona desde la corteza suprarrenal,
lo cual, a su vez, aumenta de forma apropiada la reabsorcin renal del sodio. La
angiotensina II (as como la vasopresina y las catecolaminas) tambin estimula la sntesis
renal de PGE2 en estas condiciones, la cual, por su actividad vasodilatadora y natriurtica,
contrarresta las influencias vasoconstrictoras y antinatriurticas de la angiotensina II. En
este punto, el flujo sanguneo y la excrecin de sodio renales basales son mantenidos en
gran medida por la continua produccin de la PGE2 renal. La inhibicin de las sntesis de
las PG por parte de los AINE en esta situacin puede reducir el flujo sanguneo renal basal
por debajo de los niveles crticos para el mantenimiento de la funcin normal, lo que
conduce a azoemia, oliguria y necrosis tubular aguda.

A nivel renal, la inhibicin de PGE2 y PGI2 ocasiona los trastornos renales asociados a los
AINE. Con el uso a corto plazo, como es el caso del tratamiento del dolor postoperatorio,
los efectos renales son los que adquieren mayor importancia. Se produce una disminucin
del flujo plasmtico renal, debido probablemente a la vasoconstriccin de la arteriola
aferente del glomrulo, con la consiguiente disminucin del filtrado glomerular y de la
diuresis. Disminuye la eliminacin de sodio, con la consecuente acumulacin en plasma.
Disminuye la secrecin de renina y, en consecuencia, la aldosterona, lo cual desemboca en
retencin de potasio. Aumenta la secrecin de hormona antidiurtica, con su efecto de
retencin de agua libre. Todo este cuadro se puede manifestar clnicamente como una
insuficiencia renal aguda, cuya aparicin es muy infrecuente en personas normales y sanas,
pero ms habitual en ancianos, pacientes hipovolmicos, con dao renal previo o con la
administracin de altas dosis de AINE o combinacin de ellos. Lo cierto es que se demostr
que, aun en personas sanas, se produce una disminucin del clearance de creatinina que
debe ser tenida en cuenta.

El otro cuadro renal, menos comn, asociado con el consumo de AINE es la necrosis
papilar, que se produce probablemente por la redistribucin del flujo sanguneo renal hacia
la corteza, con la consiguiente isquemia medular. Este cuadro habitualmente se vincula al
consumo prolongado de AINE, y ms an si se asocian dos o ms.

En consecuencia, los pacientes con funcin renal alterada, insuficiencia renal, abundante
sangrado intraoperatorio, hiponatremia posthemodilisis, insuficiencia cardaca congestiva,
dao heptico, sepsis, uso de drogas nefrotxicas o que requieren cuidados en unidades
especiales se encuentran en riesgo de desarrollar falla renal aguda inducida por AINE. 6

Efectos gastrointestinales
La frecuencia de complicaciones graves a este nivel en el tratamiento agudo es muy escasa
en pacientes sin antecedentes de enfermedad gastrointestinal. Estas complicaciones
incluyen dispepsia, dolor epigstrico, nuseas, vmitos, flatulencias, calambres
abdominales que pueden asociarse con lcera pptica y hemorragia gastrointestinal masiva.
Estos efectos adversos pueden prevenirse con el uso de ranitidina u omeprazol cuando se
administran por lo menos 12 o, con ms seguridad, 24 h antes, pues la administracin
contempornea no asegura el efecto bloqueante efectivo.

El efecto adverso ms comn con el uso prolongado es la lesin de la mucosa

gastrointestinal, que se produce por dos mecanismos. Cuando se administra un AINE por
va oral, la irritacin local permite la retrodifusin de cido hacia la mucosa y produce dao
tisular. Pero, cualquiera que sea la va de administracin, la inhibicin de prostaglandinas,
especialmente la PGE2 y la PGI2, que cumplen funcin de proteccin de la mucosa gstrica
a travs del estmulo para la formacin y secrecin de mocos, la disminucin de la
secrecin cida y el aumento de la irrigacin, hace que la mucosa de todo el tubo digestivo,
desde el esfago hasta el intestino, pero principalmente del estmago, sea ms susceptible
de daarse. Los mecanismos patgenos de las lesiones gastroduodenales asociadas a los
AINE actuales se pueden ver en el cuadro 26-5 .

CUADRO 26-5

Accin directa
Acumulacin intracelular del frmaco:

Atrapamiento inico.

Aumento de la permeabilidad-retrodifusin de hidrogeniones.

Inhibicin de la fosforilacin oxidativa y del transporte inico.

Estimulacin de la secrecin de cido y pepsina.

Accin indirecta
Dependientes o relacionados en alguna medida con la inhibicin de la sntesis de
prostaglandinas.

A nivel preepitelial:

Disminucin de la secrecin de moco y su viscosidad.

Disminucin de los fosfolpidos tensioactivos de la membrana y reduccin de la

hidrofobicidad de la mucosa.

Disminucin de la secrecin de bicarbonato.

A nivel epitelial:

Reduccin de la proliferacin celular epitelial.



Inhibicin de la liberacin de factores de crecimiento plaquetario.

A nivel postepitelial:

Descenso del flujo vascular de la mucosa gstrica.

Lesin endotelial por la adhesin leucocitaria.

Aumento de radicales libres.

Aumento en la sntesis de leucotrienos.

MECANISMOS PATOGNICOS DE LAS LESIONES GASTRODUODENALES

ASOCIADAS A LOS AINE

La aparicin de lesin aguda en la mucosa gstrica parece depender de un efecto txico

directo sobre el epitelio por efecto del atrapamiento inico, la inhibicin de la sntesis de
prostaglandinas y el aumento de la adhesin de los leucocitos al endotelio vascular gstrico.
5
Todos estos mecanismos han sido ampliamente demostrados en animales, pero su
importancia en el humano es menos clara, puesto que los mecanismos de dao agudo no
han de estar necesariamente involucrados en la aparicin de lesiones ulcerosas crnicas y
menos an en las complicaciones.

La inhibicin de la sntesis de prostaglandinas dependientes de la isoenzima COX-1 afecta

a varios componentes de defensa de la mucosa gstrica. La inhibicin de la otra isoenzima,
la COX-2, impide la sntesis de prostaglandinas que median fenmenos de inflamacin,
siendo este el efecto buscado por los nuevos AINE selectivos para la inhibicin de esta
isoenzima. Sin embargo, y a la luz de nuevos datos experimentales, parece que esta visin
es demasiado simplista. Ratones deficientes en COX-1 no desarrollan de manera
espontnea lesiones gstricas y ratones deficientes en COX-2 continan desarrollando
fenmenos de inflamacin. Adems, a nivel experimental, al menos algunos de los nuevos
AINE selectivos para la COX-2 parecen eficaces como antiinflamatorios en dosis que
tambin inhiben la COX-1, induciendo dao gstrico. El xido ntrico y los fosfolpidos de
la capa de moco parecen otros factores importantes de defensa mucosa, habida cuenta de
que la administracin de AINE que contienen estas molculas reduce de manera notable el
dao gstrico.

El desarrollo de lcera pptica por los AINE representa el fracaso del fenmeno de
adaptacin de la mucosa gstrica a la agresin, o bien una reactivacin de una lcera
inducida por Helicobacter pylori. Los mecanismos involucrados en el fenmeno de
adaptacin en el humano no se conocen con exactitud, aunque se sabe que son ms bien
independientes de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Algunos de los factores
sealados recientemente incluyen la infeccin por H. pylori y un fracaso de los mecanismos
dependientes de factores de crecimiento o el flujo mucoso. 7 La interaccin con los factores
de crecimiento podra ser uno de los mecanismos que retrasan la cicatrizacin, una vez
desarrollada la lcera.

Desde un punto de vista prctico, y segn su importancia clnica, podemos clasificar las
lesiones gastroduodenales asociadas a la ingesta de AINE en clnicamente irrelevantes
(grados I y II) y clnicamente relevantes (grados III y IV). Las primeras, que incluyen
petequias, equimosis y erosiones, son habitualmente asintomticas y desaparecen con la
utilizacin continuada del frmaco, en un proceso conocido como adaptacin mucosa. A
efectos clnicos, estas lesiones no son importantes y no presuponen el desarrollo ulterior de
lesiones ms severas, como la aparicin de lceras gstricas o duodenales, que pueden
complicarse con hemorragia y perforacin. Existen datos, no obstante, que sugieren que la
aparicin de erosiones duodenales en sujetos infectados por H. pylori y que consumen
AINE tienen una mayor frecuencia de lcera duodenal.

Estudios recientes con seguimiento clnico y endoscpico han demostrado que un 25% de
los pacientes que toman AINE de manera crnica refieren dolor y malestar en el epigastrio,
y que un 10-30% desarrollan lceras ppticas en un perodo de 6 meses. La significacin
clnica de estos hallazgos endoscpicos es dudosa, pues solo un 1% de los pacientes
presenta una complicacin durante ese perodo de tiempo. Este dato seala que la mayora
de las lceras ppticas son asintomticas y que se complican con poca frecuencia. Por otra
parte, la sensibilidad de los sntomas para predecir la existencia de lesiones en la mucosa es
pobre y se sita por debajo del 25%.

Otro dato muy importante es que las complicaciones aparecen muchas veces en pacientes
sin sntomas previos o con sntomas leves (hasta en un 50-80% de los casos), lo que todava
refuerza ms la poca utilidad de la clnica para identificar a los pacientes con riesgo de
lesiones significativas o complicaciones.

El riesgo de padecer una complicacin hemorrgica entre los sujetos que utilizan AINE
est multiplicado por un factor que oscila entre 2 y 13 segn los diferentes estudios, si bien
la mayora lo sita alrededor de 3-5. En trminos absolutos, la magnitud del problema es
ms evidente, pues hasta el 60% de los pacientes que ingresan en el hospital con
hemorragia digestiva han tomado recientemente uno o ms AINE, que en la mitad de los
casos no fue prescrito por ningn facultativo. La determinacin objetiva de cido
acetilsaliclico en sangre ha sealado que esta cifra puede ascender hasta el 80%. 8

Recientemente se ha demostrado que la utilizacin de cido acetilsaliclico en dosis bajas,

como las usadas en la profilaxis de la patologa cardiovascular y cerebrovascular (80-300
mg), se asocia tambin con un riesgo dependiente de la dosis de desarrollo de hemorragia
digestiva alta. Este riesgo se incrementa con la asociacin simultnea de anticoagulantes.

La asociacin de AINE con perforacin gastrointestinal est menos documentada que en

el caso de la hemorragia. Sin embargo, estudios recientes llevados a cabo en nuestro pas
sealan que el riesgo de padecer esta complicacin se multiplic por un factor de 3,6 en el
caso del cido acetilsaliclico y por un factor de 6,6 para los pacientes que tomaban otros
AINE.
Otra entidad en la que los AINE estn involucrados es la lcera refractaria al tratamiento
mdico y quirrgico. En estos casos, la utilizacin del AINE puede ser subrepticia y debe
investigarse mediante test objetivos, como la determinacin del AINE ms frecuentemente
consumido en sangre, o la determinacin de la actividad plaquetaria, que se encuentra
inhibida por estos frmacos, sobre todo por el cido acetilsaliclico. Otras lesiones del
tubo digestivo inducidas por AINE, menos conocidas pero descritas cada vez con mayor
frecuencia, afectan a la mucosa del esfago, el intestino delgado o el intestino grueso.

Es evidente que no todas las personas que consumen AINE presentan efectos secundarios
gastrointestinales, y que solamente una pequea proporcin de ellos desarrolla lesiones
ulcerosas y otra ms pequea an todava presenta complicaciones. Los datos actuales
sealan que la nica poblacin que podra beneficiarse de esta prevencin sera la de alto
riesgo, ya que la opcin de dar profilaxis a todos los pacientes que consumen estos
frmacos resulta irracional desde el punto de vista coste- beneficio. 9 Desde una perspectiva
clnica, los factores de riesgo para sufrir una lcera pptica o complicacin por utilizacin
de AINE estn bien definidos.

De todos los factores de riesgo considerados, el ms importante es la existencia de una

ditesis ulcerosa previa o una complicacin hemorrgica. La edad, otro factor
ampliamente aceptado, y la presencia de una enfermedad cardiovascular han sido
confirmadas en el estudio Misoprostol Ulcer Complication Outcomes Safety Assessment
(MUCOSA). como factores de riesgo importantes para padecer complicaciones asociadas al
consumo de AINE.

El riesgo de padecer una lesin digestiva por AINE aumenta con la edad mayor de 60
aos, historia de enfermedad ulcerosa o gastritis, consumo de alcohol e irritantes
gstricos, ingesta prolongada y dosis elevadas de AINE, combinacin de AINE o
coadministracin con corticoides, y uso de AINE de vida media prolongada, en especial
piroxicam.

El paracetamol no produce dao digestivo porque no inhibe PG perifricas. Adems, se ha

de recordar que el riesgo de sufrir complicaciones est tambin asociado en tratamientos
con dosis bajas de cido acetilsaliclico utilizadas para la profilaxis cardiovascular y
cerebrovascular.

Con todos los AINE, el riesgo de complicaciones es mayor con dosis altas que con dosis
intermedias o bajas. Adems, no todos los tipos de AINE incrementan el riesgo de manera
idntica. Goldstein estableci los riesgos ms altos para el piroxicam, la tolmetina y el
meclofenamato, y los ms bajos para el ibuprofeno, la indometacina y el naproxeno. 7

Los frmacos con inhibicin preferente de la ciclooxigenasa inducible (COX-2), como la

nabumetona, el etodolaco o el meloxicam parecen presentar un mejor perfil. Los datos
disponibles parecen confirmar que el riesgo de padecer lesiones y complicaciones
gastroduodenales con estos frmacos es menor que con los AINE ms clsicos, si bien se
carece de estudios comparativos amplios entre ambos grupos. No obstante, el tiempo ha
definido exactamente el riesgo de los nuevos frmacos, ya que las funciones de la COX-2
en la mucosa gastroduodenal se han ido conociendo, al igual que los efectos colaterales de
la COX-2 a nivel cardiovascular y de la coagulacin.

Basndonos en la evidencia disponible, el factor de riesgo ms importante para el desarrollo

de complicaciones es la presencia de historia ulcerosa o de hemorragia digestiva previa.
Otros factores que parecen importantes son la toma concomitante de AINE o incluso la
infeccin por H. pylori. La propia condicin de padecer una enfermedad cardiovascular
parece ser un factor de riesgo independiente para desarrollar hemorragia. Bajo estas
premisas, el paciente que tenga uno o, mejor, varios de los factores de riesgo mencionados
debera recibir profilaxis. De igual manera, la existencia de enfermedad grave concomitante
puede ser motivo suficiente para aadir profilaxis gastroduodenal, pues el desarrollo de una
hemorragia, por leve que esta fuera, podra poner en peligro la vida del enfermo.

Helicobacter pylori y AINE

Se ha sugerido la necesidad de tratar la infeccin por H. pylori en sujetos que toman AINE.
Los datos de los que disponemos en el momento actual no respaldan esta conducta. Los
pacientes infectados por H. pylori tienen mayores niveles de prostaglandinas en la mucosa
gastroduodenal, lo cual puede, de alguna manera, reducir el efecto de los AINE y potenciar
el efecto antiulceroso de los antisecretores. Los estudios de intervencin disponibles hoy
sealan que la eliminacin de la infeccin no es mejor que la ausencia de tratamiento en la
prevencin de recidiva ulcerosa o de sntomas severos. Un nico estudio ha puesto de
manifiesto que la curacin de la infeccin por H. pylori fue ms eficaz que el placebo en
reducir la frecuencia de lcera pptica en sujetos tratados con AINE sin historia previa
ulcerosa. Por otra parte, la cicatrizacin de lceras ya establecidas es ms eficaz en los
sujetos infectados que toman AINE y son tratados con antisecretores. En resumen, podemos
decir que, en espera de ms informacin, en el momento actual solo puede recomendarse la
abstencin de la erradicacin de H. pylori en aquellos sujetos que, teniendo o habiendo
tenido una lcera pptica, precisen tomar AINE y su profilaxis vaya a efectuarse con
omeprazol. Si el paciente tiene historia ulcerosa o ha presentado una lcera coincidiendo
con la toma de AINE, est infectado por H. pylori y no precisa AINE de forma crnica,
parece razonable tratar la infeccin. 8, 9

Reacciones de hipersensibilidad
Se han descrito otros efectos adversos, como hipersensibilidad, que se manifiesta como
reacciones dermatolgicas benignas, hasta eritema polimorfo, sndrome de Stevens-Johnson
o sndrome de Lyell. Discrasias sanguneas, como anemia aplsica o agranulocitosis, son
poco frecuentes. La frecuencia de complicaciones graves a este nivel es muy rara y en
pacientes con antecedentes.

La demostracin del desarrollo de reacciones anafilcticas agudas raras, pero importantes,

con colapso cardiorrespiratorio con un AINE es una contraindicacin absoluta para el uso
de cualquier otro, porque las reacciones de hipersensibilidad cruzadas son comunes. Los
AINE pueden producir tambin rash, prurito, urticaria, fotosensibilidad, angioedema y
alopecia, visin borrosa, tinnitus y alteracin del sabor.

Un punto aparte merece el sndrome de Reye, una enfermedad rara pero frecuentemente
fatal que se presenta en nios, aunque se han comunicado algunos casos en adultos tratados
con cido acetilsaliclico, durante o inmediatamente despus de una enfermedad viral y que
consiste en insuficiencia heptica y encefalopata. Por ello, el uso de AINE no est
recomendado en menores de 14 aos. 1

Coagulacin
Los AINE que inhiben la enzima COX-1 inhiben la formacin de tromboxano A2, que es
un potente agente agregante. El alargamiento del tiempo de sangra es moderado. La
inhibicin de la ciclooxigenasa es definitiva por acetilacin con cido acetilsaliclico
(accin de 7 a 10 das, lo que es igual a la duracin de la vida de las plaquetas); con los
otros AINE, la inhibicin es temporal, segn el producto. Este efecto se compensa por una
accin de inhibicin de la sntesis de PGI2 del endotelio vascular, que inhibe la agregacin
plaquetaria.

Sobre el sistema de coagulacin, la inhibicin de la sntesis de tromboxano A2 (TXA2),

que interviene en la agregacin plaquetaria, da como resultado el efecto antiagregante de
estas drogas. Por otro lado, la PGI2 del endotelio vascular es un antiagregante plaquetario,
por lo que su inhibicin tiene efectos contrapuestos con el anterior. Pero el endotelio s
tiene capacidad para generar ciclooxigenasa, por lo que el efecto neto ser un aumento del
tiempo de coagulacin. Aprovechando este efecto, se utiliza el cido acetilsaliclico en
dosis bajas como profilctico de trastornos tromboemblicos.

Con los anticoagulantes orales y la heparina se debe tener precaucin por aumento del
riesgo de hemorragias por la inhibicin de la funcin plaquetaria u otras acciones en la
coagulacin. Si se decide utilizarlas, se deben realizar controles clnicos y de laboratorio. 10

Otros efectos adversos

Los AINE pueden inhibir en forma selectiva las PG broncodilatadoras, lo cual permite la
mayor canalizacin del cido araquidnico hacia los leucotrienos broncoconstrictores.

En el pulmn, la inhibicin de PGE2, que tiene efecto broncodilatador, y la inclinacin de

la cascada del cido araquidnico hacia los leucotrienos, que producen broncoconstriccin
y aumento de secreciones bronquiales, pueden desencadenar ataques asmticos en pacientes
sensibles y con historia de asma, aunque no queda claro si es ese el mecanismo o se trata de
reacciones de hipersensibilidad.

Los AINE pueden provocar hipertensin arterial o empeoramiento de hipertensin

preexistente, para contribuir al aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares. Los
pacientes que toman tiacidas o diurticos de asa pueden tener disminucin de la respuesta a
estas terapias cuando toman AINE. Estos frmacos pueden producir retencin de lquidos,
edema, retencin de NaCl, oliguria y elevacin del nitrgeno ureico srico y la creatinina.

En el aparato reproductor femenino, la PGF2a es un potente constrictor del tero y tiene

participacin en el trabajo de parto y en la contraccin uterina posmenstrual, por lo que su
inhibicin se relaciona con retardo en la iniciacin y mayor duracin del trabajo de parto,
con el riesgo de mayor hemorragia durante el mismo. Adems, puede producir aumento del
sangrado menstrual, tanto de la cantidad como de la duracin. Por otro lado, durante la
menstruacin, la liberacin de PG en el endometrio puede ser la causa de la dismenorrea,
por lo cual, para tratarla, se utiliza este tipo de drogas. 1

El dao heptico causado por estas drogas es raro. Pueden producir una hepatitis txica o
colestasis en forma aguda o una necrosis hepatocelular en forma crnica. Tambin pueden
producirse aumentos de las enzimas hepticas en forma asintomtica que se descubren de
forma casual. Los AINE a los que se asoci con dao heptico son indometacina,
sulindaco, diclofenaco y fenilbutazona. El paracetamol se asoci con necrosis hepatocelular
aguda, que puede ser fatal cuando se administra una sobredosis masiva aguda.

Su asociacin con los inhibidores de la enzima convertidora, los diurticos y los

inhibidores de la angiotensina II es merecedora de cuidado, ya que reducen la
compensacin renal en los pacientes deshidratados o hipovolmicos, lo que aumenta el
riesgo de fallo renal. Se recomienda en estos pacientes que aumenten el aporte de lquidos
para asegurar una correcta diuresis horaria, cercana a 1 ml/kg/h.

Los pacientes que toman litio tienen la posibilidad de ver incrementada su concentracin
sangunea por disminuir su excrecin renal. Se debe aumentar la vigilancia sobre la litemia.

En la tabla 26-2 se puede ver una sntesis de los principales efectos adversos de estos
frmacos.

TABLA 26-2
Efectos adversos por AINE
Aumento del sangrado menstrual
Aparato reproductor femenino Retardo del trabajo de parto

Hepatitis txica
Colestasis
Hgado
Necrosis hepatocelular

Broncoconstriccin
Pulmones Aumento de secreciones bronquiales

Hipersensibilidad
Discrasias sanguneas
Sndrome de Reye
Rash
Prurito, urticaria, angioedema
Reacciones de hipersensibilidad Fotosensibilidad
Alopecia
Visin borrosa
Tinnitus
Alteracin del gusto

Disminucin del filtrado glomerular

Insuficiencia renal aguda
Rin
Necrosis papilar

Sistema de coagulacin Antiagregacin plaquetaria

Gastropata
Tubo digestivo Enteropata

Hipertensin arterial
Sistema cardiovascular Edema
Ver a tamao completo

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La mayora de las contraindicaciones es compartida por el resto de las drogas inhibidoras
de la prostaglandina sintetasa.

No es aconsejable su uso en los pacientes con:

Asma.

lceras gastroduodenales activas.

Insuficiencia heptica severa.

Insuficiencia renal.

Gestacin tras el sexto mes de embarazo.

SNTESIS DE FARMACOLOGA DE LOS AINE MS

UTILIZADOS
Describiremos brevemente las caractersticas de los principales frmacos encasillados en
este grupo. Alguno de ellos en realidad no son AINE, como el paracetamol, la dipirona o
metamizol y el ketorolaco. 1

Aspirina o cido acetilsaliclico

Inhibe la accin de la enzima ciclooxigenasa, con la consiguiente disminucin de la sntesis
de PG. El efecto analgsico ocurre a nivel perifrico, al bloquear la generacin de los
impulsos dolorosos. La inhibicin de las sntesis de PG parece ser el mecanismo principal,
ya que dichas sustancias actan como sensibilizantes de las terminaciones nerviosas para
el dolor. As logra un aumento del umbral del dolor. El efecto antipirtico se produce por
inhibicin de la sntesis de PG en el centro termorregulador, ante los pirgenos.

La inflamacin es suprimida no solo por su accin sobre las PG, sino por los efectos
adicionales mal conocidos sobre otros procesos celulares e inmunolgicos en los tejidos
mesenquimatosos y conjuntivos. Esto podra explicar que, si bien los distintos AINE tienen
diferente capacidad de inhibicin de la ciclooxigenasa, todos poseen efectividad
antiinflamatoria similar.

En el SNC, en dosis teraputicas elevadas, se produce una estimulacin del centro

respiratorio con la consiguiente alcalosis respiratoria, que ser compensada con un aumento
de la eliminacin renal de bicarbonato, sodio y potasio. La inhibicin de la PG a nivel renal
puede condicionar una cada del filtrado glomerular, en circunstancias en que estas
sustancias cumplen una funcin crtica para mantenerlo (estados de deshidratacin,
insuficiencia cardaca, sndrome nefrtico, ascitis, uso de diurticos y enfermedades
renales, como glomerulopatas crnicas).

En el nivel gastrointestinal, los inconvenientes que produce se relacionan con la inhibicin

de PG que tienen accin citoprotectora y efectos irritantes locales (por ser cido dbil, por
liberacin local de radicales libres y enzimas liposomales).

El cido acetilsaliclico disminuye la agregacin de las plaquetas, con prolongacin del

tiempo de sangra, que puede persistir hasta 7 das despus de la suspensin. Este efecto se
debe a la inhibicin irreversible de la ciclooxigenasa, con la consiguiente disminucin de la
formacin de tromboxano A2. El uso crnico condiciona una disminucin de la captacin
de yodo por la glndula tiroidea, debido al desplazamiento de T3 y T4 de las protenas
sricas.

Sobre el cido rico favorece la retencin renal del mismo para competir con su excrecin
en dosis de 1-2 g. Sin embargo, en dosis de 5 g/da aumenta la eliminacin de cido rico
por disminuir su reabsorcin. Las dosis entre 2-3 g no producen cambios en la uricosuria.

Se metaboliza en el hgado por mecanismos saturables. Se administra preferentemente por

va oral. La dosificacin habitual, variable, es de 10 a 50 mg/kg/dosis (como analgsico); 3
a 5 mg/kg/da parecen suficientes como antiagregante plaquetario

Indicaciones.
Analgesia para dolores leves o moderados. Antipirtico, antiinflamatorio, antiagregante
plaquetario pre- y postoperatorio.

Efectos adversos ms frecuentes.

Irritacin gastroduodenal por cualquier va en que se administre. Disminucin de la funcin
renal en pacientes deshidratados, hiponatrmicos o con funcin renal alterada, situacin que
puede ser frecuente en un postoperatorio de ancianos, spticos, cirrticos e insuficientes
cardacos tratados con diurticos. Rash cutneo, broncoespasmo, urticaria y hasta muerte
por anafilaxia; el mecanismo responsable es el desplazamiento de la cascada del cido
araquidnico hacia los leucotrienos. Por lo tanto, cualquier AINE puede presentar
reacciones cruzadas. El paracetamol tiene menos posibilidades de ocasionar anafilaxia.

Contraindicaciones.
Pacientes con antecedentes de lceras digestivas. Pacientes deshidratados o con fallo renal.
Debe usarse con suma precaucin en asmticos, alrgicos, pacientes anticoagulados e
hipertensos.

Interacciones.
Anticoagulantes orales: aumentan sus efectos por desplazarlos de las protenas plasmticas.
Adems, el cido acetilsaliclico en dosis altas inhibe la sntesis de protrombina. Disminuye
la accin de los hipotensores por retener sodio y agua. Puede aumentar la cantidad de
tiopental libre en plasma, aunque no tendra importancia prctica.

Ketoprofeno
El ketoprofeno es un derivado del cido arilcarboxlico, perteneciente al grupo de los
propinicos. El mecanismo de accin se relaciona con la disminucin de la sntesis de
prostaglandinas mediante la inhibicin de la va de la ciclooxigenasa. Es dializable. Est
contraindicado en pacientes con lceras gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales o
con insuficiencia cardaca grave.

Est contraindicado durante el tercer trimestre de embarazo, porque puede cerrar el ductus
arterioso, producir hipertensin pulmonar, retrasar el parto y prolongar el embarazo, como
el resto de los frmacos inhibidores de las prostaglandinas. Se excreta en bajas cantidades
en leche; es preferible en cualquier caso sustituir por paracetamol cuando sea posible.

Pueden producir empeoramiento de la funcin renal y retencin hidrosalina, por lo que, en

general, se recomienda evitar su uso o reducir la dosis inicial y mantener a estos pacientes
con la mnima dosis efectiva.

Los pacientes con insuficiencia heptica deben ser cuidadosamente monitorizados y

mantenidos con la mnima dosis efectiva. Los ancianos pueden sufrir una mayor incidencia
de reacciones adversas a los AINE, y concretamente hemorragias y perforacin
gastrointestinales, que pueden ser mortales.

En mujeres con dificultades para concebir o que estn siendo sometidas a una investigacin
de fertilidad, se debera considerar la suspensin de este medicamento, como el resto de los
frmacos de este grupo. Puede producir, como otros AINE, rash, reacciones anafilcticas,
sndrome de Stevens Johnson y necrlisis epidrmica txica, prurito, urticaria, angioedema
y alopecia, visin borrosa, tinnitus, alteracin del gusto y aumento de peso.

Por el riesgo de fotosensibilizacin, se recomendar al paciente que evite exponerse al sol o

a los rayos ultravioletas artificiales.

Se debe advertir al paciente que el ketoprofeno puede causar efectos dbiles o moderados
sobre la capacidad de conduccin y el uso de maquinaria, debido a la posibilidad de
aparicin de mareos o somnolencia similares a los producidos por el diclofenaco,
posiblemente relacionado con su mecanismo de accin central. 11

Indometacina
Se une al 90% a protenas. Se metaboliza en el hgado y se excreta por el rin. Las vas de
administracin recomendables son la oral y la rectal. Las dosis recomendadas son de 0,5-1
mg/kg.

Para administrarla por va intravenosa, se diluyen 0,8 a 1 mg/kg en 200 ml de solucin

fisiolgica o dextrosa al 5% y se infunden en 20 min.

Indicaciones.
Como analgsico puede ser muy efectivo en el clico renal y heptico, en los dolores
matinales de la artritis reumatoide y en la dismenorrea. Se ha postulado su uso en el
sndrome de Bartter y para intentar el cierre de un ductus permeable en recin nacidos.

En resumen, la indometacina ha demostrado ser una droga muy efectiva, pero por su
toxicidad debe reservarse para situaciones donde otros AINE de mejor tolerancia no hayan
sido efectivos. No se recomienda el uso simultneo con otros AINE, ya que no se logran
mayores beneficios que con la indometacina sola.

Sus efectos adversos son frecuentes y a veces muy peligrosos. El 25-50% de los pacientes
presenta cefalea frontal y sensacin de cabeza vaca. Tambin pueden presentarse
mareos, vrtigos, astenia y depresin. Son ms raras la confusin mental, las alucinaciones,
la neuropata perifrica y las convulsiones.

El 3-9% de los pacientes refieren epigastralgias, nuseas, anorexia y dolor abdominal.

Pueden observarse gastritis erosivas y lceras gstricas; en general, los test de sangre oculta
en materia fecal son positivos aun en pacientes asintomticos. Menos frecuentemente puede
ocurrir diarrea o constipacin. En algunos pacientes puede observarse estomatitis, lceras
esofgicas o intestinales, y perforacin de lesiones colnicas previas, como divertculos o
neoplasias. Prolonga el tiempo de sangra, debido a su accin antiplaquetaria. Rara vez
pueden ocurrir agranulocitosis, trombocitopenia y, excepcionalmente, aplasia medular
retiniana.

En algunos casos ocurre rash cutneo, eritema nudoso y vasculitis cutneas; se han descrito
casos de edema anginoneurtico, hipotensin y broncoespasmo. Excepcionalmente puede
ocurrir hepatotoxicidad.

Contraindicaciones.
Pacientes con alteraciones psiquitricas, parkinsonismo o epilepsia. Enfermedades
hemorragparas y tratamientos anticoagulantes. Antecedentes de enfermedad cido-pptica
o enfermedad activa, en especial cuando existen otros factores de riesgo (alcohol, tabaco,
etc.), deshidratacin o insuficiencia renal. Hipertensos tratados y no tratados. Pacientes con
demostrada hipersensibilidad al cido acetilsaliclico y otros AINE. Embarazo y lactancia.
Nios menores de 14 aos.

Interacciones.
En pacientes en tratamiento crnico con fenilpropanolamina, la administracin de
indometacina puede producir hipertensin arterial y cefalea. 1
Ibuprofeno
Es un derivado del cido propinico. Se administra por va oral con absorcin de 30-60 min
y por va rectal con paso a sangre algo ms lento. Llega a su efecto mximo entre 60 y 100
min. La vida media plasmtica es de aproximadamente 2 h. La dosis de carga oscila entre
30 y 40 mg/kg, y la de mantenimiento es de 10 mg/kg/dosis cada 4 a 6 h. Los efectos
adversos son semejantes a los otros AINE. 1 El ibuprofeno se absorbe rpidamente en el
tracto gastrointestinal, con aparicin de picos de concentraciones plasmticas 1-2 h despus
de la administracin. Su vida media de eliminacin es de unas 2 h aproximadamente. El
ibuprofeno se une fuertemente a las protenas plasmticas.

El ibuprofeno se metaboliza en el hgado, para dar lugar a dos metabolitos inactivos que,
junto con el ibuprofeno, se excretan por va renal, bien como tales o como metabolitos
conjugados. La excrecin renal es rpida y completa. La farmacocintica de los grnulos de
ibuprofeno es comparable a la de los comprimidos, por lo que no debe haber diferencias en
la pauta de utilizacin clnica de ambas presentaciones. La forma farmacolgica en perlas,
con la droga en forma lquida, es de accin ms rpida.

El ibuprofeno debe administrarse con precaucin en pacientes que estn en tratamiento con
alguno de los frmacos que se citan a continuacin, ya que en algunos pacientes se han
notificado interacciones:

Antihipertensivos: reduccin del efecto hipotensor.

Diurticos: disminucin del efecto diurtico. Los diurticos pueden aumentar el

riesgo de nefrotoxicidad por AINE.

Glucsidos cardacos: los AINE pueden exacerbar la insuficiencia cardaca, reducir

la tasa de filtracin glomerular y aumentar los niveles de los glucsidos cardacos.

Litio: disminucin de la eliminacin de litio.

Metotrexato: disminucin de la eliminacin de metotrexato.

Ciclosporina: aumenta el riesgo de nefrotoxicidad con los AINE.

 Mifepristona: los AINE no deben administrarse en los 8-12 das posteriores a la
administracin de la mifepristona, ya que estos pueden reducir los efectos de la
misma.

Otros analgsicos: se evitar el uso concomitante con otros AINE.

Corticoesteroides: aumento del riesgo de sangrado digestivo.

Anticoagulantes: aumento del efecto anticoagulante.

Quinolonas: datos derivados de la experimentacin animal indican que los AINE

asociados a las quinolonas pueden aumentar el riesgo de convulsiones.

Toxicidad.
En los estudios de toxicidad, los efectos txicos observados coinciden con los de otros
AINE. El ibuprofeno no result teratognico en diferentes especies animales. Asimismo,
tanto los estudios de mutagnesis como los de cancerognesis dieron resultados negativos.
El ibuprofeno se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo.

Naproxeno
Se administra por va oral. La vida media de eliminacin es de 14 h, lo que permite
administrar 10 mg/kg cada 8 o 12 h. Se metaboliza en el hgado, y un 10% de la droga se
excreta de forma libre por el rin. Se une en un 99% a las protenas plasmticas. Es mejor
tolerado por el aparato digestivo que el cido acetilsaliclico y la indometacina. Puede
producir somnolencia, cefalea, mareos, sudoracin, depresin y ototoxicidad. Rara vez
pueden presentarse prurito e ictericia. 1

Diclofenaco
Es un derivado del cido fenilactico. Se administra generalmente por va oral. Se absorbe
por va digestiva y alcanza su accin mxima entre las 2 y 3 h. La dosis es de 1 a 3
mg/kg/dosis cada 6 u 8 h. En el 15% de los pacientes aumentan las transaminasas. Tiene
efectos adversos sobre el SNC, como la indometacina, y otros efectos comunes a los AINE.
12

Los inhibidores selectivos COX-2 fueron desarrollados en la dcada de los noventa, y las
primeras pruebas mostraron que en dosis similares de eficacia analgsica, los coxibs tienen
menos toxicidad gastrointestinal que los AINE tradicionales. Por desgracia, sin embargo,
los ensayos controlados con placebo posteriores tambin mostraron de manera inequvoca
que los coxibs se asociaron con un mayor riesgo de eventos vasculares aterotrombticos.
Un metaanlisis, de nuevo para analizar los efectos vasculares y gastrointestinales de los
AINE, lo que incluye inhibidores selectivos de la COX-2, tambin conocidos como coxibs,
as como los AINE tradicionales, como el diclofenaco y el ibuprofeno, muestra que los
riesgos vasculares asociados con diclofenaco en dosis altas y, posiblemente, el ibuprofeno
son similares a los asociados con los coxibs establecidos.

El naproxeno en dosis altas, sin embargo, se asoci con un menor riesgo vascular que los
otros AINE. Un anlisis ms detallado sugiere que estos riesgos se pueden predecir para los
individuos.

Mientras que los AINE aumentan el riesgo vascular y gastrointestinal en un grado variable,
si se analizan los efectos de diferentes regmenes en pacientes concretos se pueden predecir,
lo que puede ayudar a los mdicos que eligen entre los regmenes de AINE alternativas a
sopesar qu tipo de AINE es ms seguro en diferentes pacientes.

La Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. requiere que todos los AINE tengan
un aviso de alerta sobre los riesgos de enfermedades cardiovasculares, mientras que el
Comit de la Agencia Europea de Medicamentos de Uso Humano decidi que los coxibs,
pero no a los AINE, deberan estar contraindicados en pacientes con enfermedad coronaria
o accidente cerebrovascular y utilizarse con precaucin en pacientes con factores de riesgo
para la enfermedad cardaca coronaria. 13

En Argentina, la mayora de los coxibs no se comercializan por recomendacin del

ANMAT, el organismo que controla los medicamentos y los alimentos. 1

Ketorolaco
El ketorolaco (tambin llamado trometamina ketorolaco) es un AINE de la familia de los
derivados heterocclicos del cido actico, con frecuencia usado como analgsico,
antipirtico (reductor de la fiebre) y levemente antiinflamatorio. Es un eficaz AINE que
inhibe la ciclooxigenasa, aunque no se descarta un mecanismo de accin complementario.
No se han descrito casos de habituacin; hasta 1991, la FDA permita su uso por va i.m. y
evaluaba su administracin por va i.v. Su mxima concentracin en plasma se consigue
despus de 45 a 60 min cuando se administra por va i.m. La tasa media plasmtica es de
4,5 h, y el mantenimiento es de 10-20 mg cada 6 h; la duracin del tratamiento no debe
superar los 5 das.

Existe una forma comercial como comprimidos sublinguales. La dosis inicial es de 10 mg.
La de mantenimiento es de 10-20 mg cada 6 h; la duracin del tratamiento no debe superar
los 5 das. El comprimido deber ser colocado debajo de la lengua y retenido durante por lo
menos 5 min sin tragar ni masticar. Su comienzo de accin es ms rpido que por va oral.

En ancianos, pacientes con hepatopatas o pacientes nefrpatas, la vida media de

eliminacin se prolonga a 7, 5,4 y 9,6 h, respectivamente. La principal va metablica es la
conjugacin con cido glucurnico en el hgado y la excrecin renal. Se ha observado un
ligero incremento en la pCO 2 arterial. No afecta a los parmetros hemodinmicos.

En estudios comparados en dolor postoperatorio, el ketorolaco, comparado con un placebo,

disminuye los requerimientos de morfina en un tercio. Su accin analgsica es prolongada:
0,4 a 0,8 mg/kg proveen 4 a 6 h sin dolor. Se aconsejan dosis altas al comienzo para luego
proseguir con el 50% de la misma por va parenteral. Por va oral, las dosis van de 0,1 a 0,3
mg/kg cada 6 a 8 h.

Algunos efectos adversos de la droga recuerdan a los morfnicos. Puede provocar sedacin,
somnolencia, nuseas, vmitos, boca seca, sudoracin y palpitaciones. No es muy dolorosa
su inyeccin i.v. o i.m. Las dosis mayores a 90 mg/dosis durante un corto tiempo de
administracin pueden producir erosiones gastroduodenales, por lo que se aconsejan dosis
de mantenimiento no superiores a los 30 mg.

El ketorolaco afecta a la agregacin plaquetaria. Se debe tener precaucin en pacientes que

tienen trastornos de la coagulacin (hemorragia cerebrovascular, ditesis hemorrgica,
hemostasia incompleta o alto riesgo de sangrado). Los pacientes tratados con dosis
teraputicas o profilcticas de anticoagulantes tienen un mayor riesgo de complicaciones de
sangrado si se administra ketorolaco al mismo tiempo. Por lo tanto, se ha de administrar la
terapia concomitante con precaucin extrema. Se debe tener especial precaucin con el uso
de ketorolaco pre- o intraoperatorio, ya que puede producir hematomas y sangrado de las
heridas quirrgicas. En el postoperatorio se debe administrar con precaucin. En algunos
pacientes tratados con AINE se ha descrito el desarrollo de anemia, lo que puede deberse a
la retencin de lquidos o a la prdida de sangre gastrointestinal, ya sea oculta o grave, o a
un efecto sobre la eritropoyesis. 1

En la embarazada, el frmaco est considerado de categora de riesgo C; en el tercer

trimestre es de categora D.

Los estudios en animales no han registrado efectos teratgenos, aunque s embriotxicos

(distocia y retardo en el parto). No existen estudios adecuados y bien controlados en
humanos. El uso crnico durante el tercer trimestre podra producir, tericamente, cierre
prematuro del conducto arterioso del feto, por inhibicin de la sntesis de prostaglandinas.
Tambin puede producir un efecto antiagregante plaquetario, que podra complicar o
prolongar la hemorragia materna. Antes del parto puede reducir e incluso anular la
contraccin uterina, retrasando el parto y prolongando la gestacin.

El ketorolaco se excreta en la leche materna. A causa de los posibles efectos en el sistema

cardiovascular del recin nacido, no se recomienda su uso en madres lactantes.

Adems, tiene todos los efectos colaterales por su accin sobre las PG. Estudios realizados
demuestran que 10 mg de ketorolaco i.v. obtienen, despus de 1 h, igual o mejor respuesta
analgsica que 4 mg i.v. de morfina.

Importante: El ANMAT, rgano de control de medicamentos en Argentina, en un boletn

especial circunscribi el uso del ketorolaco para el dolor agudo. No deber extenderse su
uso ms all de los 7 das y no se deber utilizar la va i.v. en bolo. 1

En el cuadro 26-6 se puede ver la incidencia y frecuencia de los efectos adversos de los
AINE en general.

CUADRO 26-6

Ocasionales (1-10%)


Generales: edema.

Cardiovasculares: hipertensin.

Dermatolgicas: rash, prurito.

Gastrointestinales: nuseas, dispepsia, epigastralgias, diarrea, vmitos, flatulencia,

constipacin, estomatitis, sensacin de plenitud gastrointestinal.

Hematolgicas: prpura.

Sistema nervioso: cefalea (incidencia mayor que el 10%), somnolencia, mareos,

sudoracin.

Raras (menos del 1%)

Generales: aumento de peso, fiebre, infecciones, astenia, edema larngeo, edema

lingual, mialgias, anafilaxia.

Cardiovasculares: palpitaciones, palidez, sncope.

Dermatolgicas: urticaria, rash maculopapular, dermatitis exfoliativa, sndrome de

Lyell, sndrome de Stevens-Johnson.

Gastrointestinales: gastritis, hemorragia rectal, eructos, anorexia, aumento del

apetito, hepatitis, falla heptica, ictericia colestsica, pancreatitis, melena.

Hematolgicas: epistaxis, anemia, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia.



Sistema nervioso: temblor, alucinaciones, euforia, sntomas extrapiramidales,

vrtigo, parestesias, depresin, insomnio, nerviosismo, sed excesiva, sequedad
bucal, alteraciones de la visin, falta de concentracin, hiperquinesia, estupor.

Respiratorias: disnea, edema pulmonar, rinitis, tos, epistaxis.

rganos de los sentidos: anomalas del gusto, visin borrosa, tinnitus, hipoacusia.

Urogenitales: hematuria, proteinuria, oliguria, poliuria, retencin urinaria,

hiponatremia, hiperpotasemia, sndrome urmico hemoltico.

REACCIONES ADVERSAS: INCIDENCIA Y FRECUENCIA DE LOS EFECTOS

ADVERSOS DE LOS AINE EN GENERAL (LA FRECUENCIA PUEDE VARIAR
SEGN EL FRMACO ELEGIDO)

Interacciones medicamentosas.
Este medicamento podra interactuar con: probenecida, metotrexato, litio, otros AINE (p.
ej., cido acetilsaliclico, piroxicam, diclofenaco, ibuprofeno, etc.), diurticos (p. ej.,
furosemida, etc.), antihipertensivos (p. ej., enalapril, etc.), paracetamol, anticoagulantes (p.
ej., heparina, warfarina, acenocumarol, dextrano, etc.) y medicamentos que pueden causar
hipoprotrombinemia, como cido valproico, cefoperazona, cefamandol, cefotetn y
plicamicina. 14, 15

Paracetamol
No es un AINE. Se utiliza solo para dolores leves o moderados y en combinaciones con
opioides para dolores intensos. No presenta los efectos adversos de los AINE, por lo que
tiene indicacin cuando estos estn contraindicados. No tiene efectos sobre la agregacin
plaquetaria.

Se absorbe rpida y completamente por va oral, con un pico de accin entre los 30 y 60
min y una vida media plasmtica de 2 a 3 h. La disponibilidad por va rectal es
impredecible, por lo que las dosis analgsicas recomendadas por esta va son del 30 al 40%
mayores que las de la va oral. En dosis teraputicas, solo una pequea parte del
paracetamol es metabolizada por la oxidasa microsomal citocromo P-450. El metabolito
formado es muy reactivo, pero es inactivado por conjugacin con glutatin. Si se aumenta
el aporte (dosis de 150 mg/kg/da) de sustrato, se produce deplecin de glutatin y el
metabolito del paracetamol se une de forma covalente a protenas hepticas, para producir
necrosis. El cuadro comienza entre 24 y 48 h despus de administrado, con fiebre, nuseas
y vmitos, seguido de alteraciones de la funcin heptica y clnica de insuficiencia. 1
Existen algunas situaciones donde la toxicidad al paracetamol es mayor, como:

Aumentos en la oxidacin microsomal de origen gentico.

Induccin de la oxidacin heptica por uso concomitante de anticonvulsionantes o

alcohol.

Lesin crnica heptica, alcohlica u obstructiva.

Dipirona
Su mecanismo de accin no difiere de los otros AINE. Su accin antipirtica es eficaz aun
cuando otros AINE no lo hayan sido.

Farmacocintica.
Se une a protenas en gran porcentaje. Se metaboliza en el hgado.

Vas de administracin.
Intravenosa-intramuscular-oral. La dipirona puede utilizarse en un bolo lento de 1 a 2 min.
Tambin ha demostrado ser muy efectiva en el control postoperatorio por va oral o rectal
cuando se administra en el preoperatorio.

Dosis.
De carga, 30-40 mg/kg. De mantenimiento, 10-30 mg/kg cada 4 a 6 h.

Indicaciones.
Teniendo en cuenta la potencial aparicin de efectos adversos graves, no existe
justificacin para su uso cuando otros AINE menos peligrosos puedan ser efectivos. As, su
uso debe restringirse a aquellas situaciones de analgesia o antipiresis en las que otros AINE
han resultado claramente inefectivos.

En pases como EE. UU., Francia y Suecia, su uso ha sido controvertido. El informe Boston
se ha ocupado de su toxicidad relativa. 16

Efectos adversos:

 Hematolgicos. Agranulocitosis y anemia aplsica. Aparecen con una frecuencia
superior a la observada con cualquier otro AINE. Se observan ms frecuentemente
en mujeres y ancianos.

Gastrointestinales. Si bien son menos frecuentes que con cido acetilsaliclico en

dosis bajas, con dosis ms altas no existen diferencias significativas.

SNC. Decaimiento y malestar general. Con dosis altas, ms de 30 mg/kg; en

particular, con el uso intravenoso es frecuente la hipotensin arterial.

Renales. Similares al resto de los frmacos del grupo.

Hipersensibilidad. Ocurre con frecuencia. En la mayora de los casos se produce

una reaccin cutnea, pero puede ocurrir una reaccin anafilctica seria. Tiene
reacciones cruzadas con otros agentes pirazolnicos y con el cido acetilsaliclico.

Interacciones:

Agentes ulcerosos genricos (otros AINE y corticoides). Se potencian.

Anticoagulantes orales. Por producir desplazamiento desde las protenas y por su

actividad antiplaquetaria, aumenta las posibilidades de compilaciones hemorrgicas.

Antihipertensivos. Disminuye su eficacia por el efecto retenedor de sodio y agua.

Con todos los AINE, el riesgo de complicaciones es mayor con dosis altas que con dosis
intermedias o bajas. Adems, no todos los tipos de AINE incrementan el riesgo de manera
idntica.

Los frmacos con inhibicin preferente de la ciclooxigenasa inducible (COX-2), como la

nabumetona, el etodolaco o el meloxicam, parecen presentar un mejor perfil. Los datos
disponibles parecen confirmar que el riesgo de padecer lesiones y complicaciones
gastroduodenales con estos frmacos es menor que con los AINE ms clsicos, si bien se
carece de estudios comparativos amplios entre ambos grupos. No obstante, se precisa ms
tiempo para definir exactamente el riesgo de los nuevos frmacos, ya que las funciones de
la COX-2 en la mucosa gastroduodenal se desconocen en gran medida.
VALOR ECONMICO DEL TRATAMIENTO
Consideraciones farmacoeconmicas
La farmacoeconoma se define como la disciplina que estudia el coste del tratamiento
farmacolgico para el sistema sanitario y la sociedad. Es una rama de la economa sanitaria
que se apoya en la farmacoepidemiologa y ayuda a tomar decisiones sobre el desarrollo de
nuevos medicamentos, su produccin, consumo, prescripcin y utilizacin en la prctica
clnica. Si la farmacoepidemiologa se centraba en el estudio de la efectividad de un
frmaco (es decir, de su eficacia en la prctica clnica), la farmacoeconoma se dedica al
estudio de su eficiencia (es decir, la relacin del coste-efectividad). Su objetivo es analizar
la eficiencia de los frmacos para proporcionar elementos de decisin que ayuden a
encontrar soluciones socialmente aceptables para la utilizacin de los medicamentos, en el
contexto de una demanda sanitaria ilimitada y de una limitada capacidad de la sociedad
para satisfacerla.

Hace algn tiempo, las organizaciones de salud jams se haban cuestionado la posibilidad
de buscar informacin econmica, a pesar de que todos los sectores hacan uso de las
herramientas financieras disponibles, que les permitiera enfrentar los retos de la restriccin
de recursos y realizar planificacin ayudadas por cifras reales. Sin embargo, los nuevos
retos y responsabilidades del rea de la salud hacen necesario el cambio de nuestros
paradigmas que nos permitan hacer propuestas innovadoras, pero serias, de nuevos modelos
de atencin en salud que tengan en cuenta al paciente y el presupuesto. Aqu surge la
necesidad de profesionales de la salud ms involucrados con los problemas econmicos de
la institucin.

Es obvio que para uno poder optimizar algo se tiene primero que conocer, pero en el sector
de la salud conocemos poco sobre los costes de la prestacin de los servicios. Por lo tanto,
es ms difcil tambin gestionarlos y optimizarlos, ms an en la seguridad social, donde
los mdicos no tomamos conciencia de los costes. Hoy por hoy, cuando estamos inmersos
en el proceso de globalizacin, el rol del mdico debe ser el de un gran planificador, que
hace uso de estrategias en la toma de decisiones para disminuir costes. Esta orientacin no
debe ser limitante para las indicaciones teraputicas necesarias para el beneficio en la salud
del paciente, dado que la calidad de atencin es un objetivo que debe ser logrado teniendo
en cuenta que debe existir un equilibrio entre la calidad y el coste, que es lo que le da valor
a la atencin y logra eficiencia en la prestacin del servicio.

Se ha repetido muchas veces que la nica forma de satisfacer a la sociedad en trminos de

salud consiste en optimizar la eficiencia en el consumo de recursos sanitarios. Los
medicamentos no son los responsables del desgaste constante en los presupuestos de salud.
Existe, todos lo sabemos, una gran cantidad de costes asociados a los de adquisicin de los
frmacosel tan trado gasto farmacutico, y lo ms importante de la cuestin es que
este tipo de coste es de los de menor cuanta.

Una reaccin adversa moderada implica, como mnimo, la suspensin de la administracin

del frmaco que se sospecha que la ha originado, lo cual supone un coste de oportunidad
notable, adems de la no recuperacin de la salud del paciente y los trastornos creados por
dicha reaccin. Si este acontecimiento adverso implica un tratamiento, estaremos ante unos
costes aadidos que pueden superar ampliamente el del frmaco inicial. Pero, si el resultado
del acontecimiento adverso implica el ingreso en un hospital, el coste global del tratamiento
inicial se incrementa muy considerablemente.

El control farmacolgico del paciente ayuda a racionalizar la teraputica, con el propsito

de aumentar las tasas del xito teraputico, intentando detectar precozmente cualquier
efecto adverso producido, colaborando en la correcta administracin del frmaco o
estimulando el cumplimiento teraputico del paciente, entre otras causas. Cualquier accin
que vaya en la direccin expuesta ha de repercutir en la obtencin de un mejor uso racional
del medicamento y de una mayor eficiencia en el gasto de los recursos sanitarios. 17

Planteamiento de un objetivo
Previamente deberemos buscar si existe una pregunta expresa y definida de una forma
adecuada. Esta sera la primera accin ante la evaluacin de un estudio de este tipo. Si
existe tal pregunta y est bien planteada, nos ayudar a establecer ms fcilmente las
alternativas que se comparan, con la perspectiva desde la que se realiza el estudio. Si nos
enfrentamos a un estudio acerca de analgsicos, habra que plantearse inicialmente si el
frmaco en estudio producir un estado de confort, las otras alternativas existentes y la
perspectiva, dada la repercusin de la patologa, de la sociedad en su conjunto.

Un requisito, que no por obvio deja de ser fundamental, es el de la demostracin previa de

la efectividad de las alternativas. El primer paso para la inclusin de una estrategia
teraputica debera ser haber demostrado en la prctica diaria que su utilizacin conlleva un
beneficio real y reproducible.

Todos los costes, y todos los beneficios, que tengan el carcter de relevantes han de estar
identificados. Lo ms adecuado sera establecer una descripcin de todos y cada uno de los
costes, explicando a continuacin las motivaciones que llevan a distinguir los que son
relevantes de los que no lo son. 16

Medicin de costes y beneficios

Los costes y los beneficios han de medirse en unidades apropiadas. Una vez identificados
estos parmetros se debern cuantificar adecuadamente. Supongamos que se est realizando
un anlisis coste/efectividad de un nuevo analgsico. Los costes que se han identificado
son, entre otros, los de monitorizacin del tratamiento, en donde entra un nmero
determinado por paciente de consultas efectuadas por el mdico generalista. En el cuadro
26-7 se sintetizan los mtodos para evaluar el impacto financiero de un medicamento.

CUADRO 26-7

Para evaluar el impacto financiero de un medicamento se usan normalmente algunos focos

trascendentales de anlisis:

Coste mnimo.

 Coste-efectividad.

Coste-utilidad.

Coste-beneficio.

Coste-eficacia.

MTODOS DE ESTUDIOS FARMACOECONMICOS

Todos estos costes habrn de estimarse adecuadamente en funcin de los tiempos de cada
profesional, calculando despus el coste de cada una de estas variables. El beneficio
obtenido en el ejemplo comentado tendra que reflejar exactamente la efectividad de la
alternativa. Definir exactamente el punto final (end point) de un estudio no es una tarea
fcil y, obviamente, debe hacerse antes de la realizacin del estudio. En el presente, una
medida adecuada podra ser el nmero de das libre de sntomas.

La valoracin de los costes y de los beneficios ha de ser adecuada. Los costes se valoran en
unidades monetarias de uso local y han de estar basados en los precios habituales del lugar.
Si utilizamos estimaciones en cuanto a los costes por no corresponder a un parmetro fijo,
se deber realizar un estudio en el anlisis de sensibilidad, haciendo variar los mismos entre
rangos aceptables y comprobar la sensibilidad a los mismos en el resultado final. Si los
costes no se realizasen totalmente en el mismo ao del estudio, deberan actualizarse al ao
en curso, para eliminar el efecto de la inflacin que distorsionara el resultado final.

Los beneficios debern valorarse en funcin del tipo de anlisis que se lleve a cabo. As,
por ejemplo, en el caso de un anlisis de coste/utilidad, los resultados se expresarn
habitualmente en aos de vida ajustados por calidad. 18

CONCLUSIONES Y SNTESIS
Las decisiones teraputicas y la eleccin de las drogas se cuentan entre las decisiones ms
difciles en la prctica mdica y constituyen una parte esencial de la medicina. Los
analgsicos con propiedades antipirticas y antiinflamatorias de carcter no esteroideo
constituyen un grupo de frmacos que cubren un nmero importante de indicaciones
teraputicas tanto en el dolor agudo como crnico. Para su eleccin es importante pensar en
su utilizacin racional con criterio definido. El trmino criterio tiene su origen en un
vocablo griego que significa juzgar. El criterio es el juicio o discernimiento de una
persona sobre algo. Numerosos factores influyen en la eleccin de un frmaco, para lo cual
el profesional deber conocer primero a qu metas teraputicas quiere llegar, conocer la
farmacologa de los frmacos que se emplearn, incluidas sus interacciones, y bsicamente
conocer a su paciente integralmente, no solo tratar un sntoma. 19
Como resumen final, ofrecemos una sntesis de los conceptos farmacolgicos que, a criterio
de los autores, merecen recordarse como principios bsicos para el uso adecuado de estos
frmacos:

Los AINE actan por mecanismos perifricos, entre los cuales uno es la
interferencia en la sntesis de prostaglandinas por inhibicin de la COX, y por
mecanismos centrales.

Se han descubierto dos tipos de COX: la COX-1 constitutiva, cuya inhibicin sera
la responsable de los efectos adversos por AINE, y la COX-2 inducida por la noxa,
que al ser inhibida sera la que produce efectos teraputicos.

Los AINE de vida media prolongada producen ms efectos adversos que los de vida
media corta.

Son tiles para tratar el dolor postoperatorio, como nicos analgsicos cuando el
dolor es de intensidad baja a moderada y en combinacin con analgsicos ms
potentes cuando el dolor es ms severo. Se tendr presente siempre el concepto de
analgesia equilibrada.

No se ha demostrado el concepto de analgesia preventiva con AINE. Se necesitan

ms estudios en este campo.

Para tratar el dolor postoperatorio est indicada la va endovenosa y, cuando es

posible, la oral. La va intramuscular es la que menos ventajas ofrece.

La administracin debe comenzar antes del estmulo quirrgico y continuarse en el

postoperatorio mientras exista estmulo doloroso.

Los efectos adversos ms comunes con el uso en agudo son sobre el sistema renal.
Es importante prevenir la lesin en pacientes de riesgo.

 Los pacientes de riesgo para desarrollar efectos adversos por AINE son:

Mayores de 60 aos.

Hipovolmicos.

Con antecedentes de lesin renal y/o gastropata.

Con antecedentes de hipersensibilidad a algn AINE.

Asmticos en fase aguda de su enfermedad.

Ingesta prolongada y/o altas dosis de AINE.

Ingesta de alcohol y/o irritantes gstricos.

Opioides

La adormidera se cultivaba ya en Mesopotamia en el ao 3400 a. de C. 1 Los imperios

sumerio, asirio, egipcio, indio, minoico, griego, romano, persa y rabe utilizaron mucho los
derivados de la adormidera, que permitan a los primitivos cirujanos llevar a cabo
intervenciones dolorosas. El trmino opio hace referencia a una mezcla de alcaloides
obtenidos a partir de las semillas y la planta de la adormidera; las lgrimas de
adormidera, tambin denominadas lachrymal papaveris, se obtienen realizando incisiones
en la cpsula que contiene las semillas y recogiendo el ltex seco. Los opioides son
alcaloides naturales, como la morfina o la codena. El trmino opioide se utiliza de forma
ms general para designar a todas aquellas sustancias que ejercen su accin sobre los
receptores opioides. El trmino narctico (procedente de la palabra griega que significa
estupor) se utiliz originalmente para referirse a medicamentos inductores del sueo, si
bien, en la actualidad, es un trmino legal que se aplica a las drogas de abuso.

ESTRUCTURA DE LOS OPIOIDES

Los opioides son analgsicos que alivian el dolor mediante la modulacin de vas
medulares ascendentes y descendentes. Segn su funcin, los opioides se pueden clasificar
en agonistas, agonistas-antagonistas o antagonistas; tambin se pueden clasificar de
acuerdo con sus efectos sobre los diferentes receptores opioides.

La morfina (el opioide prototpico) est formada por cinco anillos con un grupo hidroxilo
de naturaleza fenlica en posicin 3 y otro de naturaleza alcohlica en posicin 6 y un
grupo metilo en el tomo de nitrgeno ( fig. 21-1 ). Cualquiera de los dos grupos hidroxilo
puede ser convertido en ter o ster. Por ejemplo, la codena es la morfina O-metilada en
posicin 3, mientras que la herona es morfina O-acetilada en posiciones 3 y 6. La morfina
presenta actividad ptica, poseyendo actividad analgsica solamente la forma levgira.
Parece que el nitrgeno terciario es esencial para las propiedades analgsicas de la morfina;
si el nitrgeno se convierte en cuaternario, la actividad analgsica disminuye notablemente,
al no poder penetrar la molcula en el sistema nervioso central. Los cambios en el grupo
metilo del nitrgeno tambin reducen la potencia analgsica, propiciando la sntesis de
antagonistas como la nalorfina.

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FIGURA 21-1
Estructura de la morfina.

RECEPTORES OPIOIDES
Los receptores opioides se encuentran tanto en el SNC como en los tejidos perifricos. En
circunstancias normales son estimulados por pptidos endgenos (endorfinas, encefalinas y
dinorfinas), que se producen como respuesta a los estmulos dolorosos. Segn sus agonistas
prototpicos, los distintos receptores opioides se designan mediante letras griegas:

Receptores mu () (agonista morfina), que se encuentran fundamentalmente en el

tronco enceflico y en el tlamo medial; intervienen en la analgesia supraespinal, la
depresin respiratoria, la euforia y la sedacin.

Receptores kappa () (agonista ketociclazocina) relacionados con la analgesia

espinal, la sedacin, la disnea y la dependencia.

Receptores delta () (agonista -alanina -leucina encefalina), cuyos efectos no se

conocen bien.

Receptores sigma () (agonista N-alilnormetazocina), responsables de los efectos

psicomimticos, la disforia y la depresin inducida por estrs. En la actualidad no se
consideran receptores opioides, sino que se sabe que constituyen el lugar de accin
de la fenciclidina (PCP) y sus anlogos.
Se ha descrito tambin la existencia de subtipos de algunos de estos receptores:

1, relacionados con la analgesia, la euforia y la serenidad.

2 , relacionados con la depresin respiratoria, el prurito, la liberacin de

prolactina, la dependencia, la anorexia y la sedacin.

La variabilidad de los efectos de los opioides puede ser, por tanto, atribuida al distinto
grado de afinidad por los distintos tipos de receptor. Por ejemplo, el fentanilo tiene una
potencia entre 60 y 80 veces superior a la de la morfina, y presenta una afinidad mucho
mayor por los receptores 1 que esta ltima.

Los receptores opioides cerebrales se encuentran concentrados en el rea tegmental ventral

y en la sustancia gris periacueductal. Todos los receptores opioides son estructuras ancladas
en la membrana neuronal y asociadas a protenas G, cuya activacin da lugar a la liberacin
de un fragmento de una de dichas protenas G, que, a continuacin, se desplaza a lo largo
de la membrana hasta alcanzar su lugar de accin (adenilato ciclasa o un canal inico).
Como consecuencia de este proceso se producen modificaciones de la fosforilacin proteica
inducidas por AMP cclico, que acta como segundo mensajero en el interior celular,
activando protena cinasas (efecto a corto plazo) y protenas implicadas en la transcripcin
gnica o directamente la propia transcripcin gnica (efectos a largo plazo) ( tabla 21-1 ).

TABLA 21-1
Actividad de los agonistas opioides sobre los receptores
Agonista opioide (mu) (delta) (kappa)
Morfina Agonista Agonista dbil
Codena Agonista dbil Agonista dbil
Fentanilo, sufentanilo Agonista fuerte
Oxicodona Agonista Agonista
Meperidina Agonista Agonista
Metadona Agonista
Ver a tamao completo

La estimulacin presinptica de los receptores opioides inhibe la transmisin a lo largo de

las vas excitatorias de la acetilcolina, las catecolaminas, la serotonina y la sustancia P.
Tanto los opioides endgenos como los exgenos activan tambin receptores presinpticos
de las neuronas GABA, que inhiben la liberacin de GABA en el rea tegmental ventral.
Como el GABA inhibe la liberacin de dopamina, la estimulacin de los receptores
opioides hace que las neuronas dopaminrgicas se exciten ms intensamente. La presencia
de una cantidad extra de dopamina en el ncleo accumbens se considera intensamente
placentera ( fig. 21-2 ).

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FIGURA 21-2
Activacin del receptor opioide.
(Tomado de Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H. Opioid pharmacology. Pain Physician
2008; 11(Suppl 2): S133-53.)

OPIOIDES ENDGENOS
Los receptores opioides se descubrieron en 1972, y el primer opioide endgeno (o
endorfina ) en 1975. Su localizacin en el SNC les permite actuar como
neurotransmisores, y es posible que desempeen funciones relacionadas con la secrecin
hormonal, la termorregulacin y el control cardiovascular.

Las encefalinas se producen a partir de proencefalina y se unen preferentemente a

los receptores .

Las endorfinas proceden de la proopiomelanocortina (precursora tambin de la

ACTH y la MSH) y se unen al receptor .

Las dinorfinas se sintetizan a partir de las prodinorfinas y presentan una alta

especificidad por los receptores .

Las nociceptinas (orfanina) se descubrieron en 1995, y es posible que posean

potentes propiedades hiperalgsicas. Presentan baja afinidad por los receptores ,
y . Los antagonistas de las nociceptinas podran servir como antidepresivos y
analgsicos.

ANTAGONISTAS OPIOIDES
La naloxona acta como antagonista competitivo puro sobre los receptores , y
(intensidad mxima sobre los ). Anula rpidamente los efectos de los opioides, pero solo
se encuentra disponible en formas de administracin i.v. o i.m. La duracin de sus efectos
es corta, por lo que puede dar lugar a renarcotizacin.

La naltrexona se administra por va oral; la duracin de sus efectos es mayor, y acta

tambin sobre los receptores , y . 2

AGONISTAS-ANTAGONISTAS OPIOIDES
Este tipo de frmacos se clasifica de la siguiente manera:

 Agonistas parciales de los receptores , como la buprenorfina, que tienen una alta
afinidad, pero baja potencia activadora sobre los receptores .

Agonistas parciales de los receptores , como la nalorfina, la pentazocina, la

nalbufina y el butorfanol, que actan simultneamente como agonistas y
antagonistas competitivos , con alta afinidad, pero nulo efecto sobre estos ltimos
receptores. La metilnaltrexona y el alvimopn se absorben mal por va oral, por lo
que son administrados por esta va para contrarrestar la inhibicin de la motilidad
GI inducida por agonistas opioides.

Estos agonistas-antagonistas son analgsicos con efecto techo, por lo que el peligro de
abuso de los mismos es reducido. Se ha de tener en cuenta que sus propiedades antagonistas
pueden desencadenar el sndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento crnico con
opioides.

METABOLISMO DE LOS OPIOIDES

Muchos de los efectos de los opioides, as como sus efectos secundarios, pueden ser
debidos a sus metabolitos. Est aceptado generalmente que el metabolismo de los opioides
se produce fundamentalmente en el hgado. La velocidad a la que se metabolizan depende
de la dotacin gentica, el sexo y la edad, as como de factores ambientales, entre los que se
encuentran la dieta, la presencia o ausencia de enfermedades, y los tratamientos
farmacolgicos asociados. No hay datos que avalen la existencia de metabolismo renal,
aunque el rin constituye una va importante de excrecin. La mayora de los opioides se
metabolizan mediante glucuronidacin o a travs de sistema del citocromo P450 (CYP).
Existen alrededor de 30 isoenzimas diferentes, entre las cuales la ms abundante es
CYP3A4 (aproximadamente una cuarta parte del total). 3 Las concentraciones de CYP3A4
pueden diferir hasta 30 veces entre distintos individuos, 4 lo que origina una gran
variabilidad de las concentraciones sanguneas de medicamentos como la metadona. Otras
enzimas son CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP2C19. CYP2D6 es
indetectable en algunas poblaciones (p. ej., entre el 6 y el 10% de los individuos de raza
caucsica 5 ), mientras que en otras personas la concentracin de la enzima es elevada,
dando lugar a un rpido metabolismo de los medicamentos. 6

La codena es un profrmaco, y no tiene efecto alguno hasta que no es convertida

metablicamente en morfina. 7 Esta transformacin est catalizada por CYP2D6, por lo que
los pacientes con dficit de CYP2D6 o tratados con inhibidores de CYP2D6 no
experimentarn apenas analgesia. 8 Se aisl por primera vez a partir del opio en 1832.

El propoxifeno es un opioide poco potente que se transforma en norpropoxifeno, su forma

activa, mediante glucuronidacin. 9 Este metabolito tiene propiedades anestsicas parecidas
a las de la amitriptilina y de los agentes antiarrtmicos, como la lidocana y la quinina. En
consecuencia, administrado en altas dosis puede producir convulsiones, por lo que su
comercializacin fue prohibida en EE. UU. en noviembre de 2010. Tanto el propoxifeno
como el norpropoxifeno se excretan por va renal, lo que puede dar lugar a su acumulacin
en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal.
La morfina experimenta glucuronidacin, principalmente en el hgado, si bien se ha
propuesto la existencia de otros lugares extrahepticos de metabolizacin. La mayora de
expertos estn de acuerdo en que las equivalencias de la morfina administrada por las vas
oral, intravenosa e intratecal son 30:10:1. El 90% del frmaco es metabolizado,
producindose hasta un 55% de 3-glucuronato de morfina (M3G) y un 15% de 6-
glucuronato de morfina (M6G), as como pequeas cantidades de normorfina. Alrededor de
un 90% se excreta por va urinaria. El M6G y la normorfina son agonistas opioides;
administrado por va subcutnea, el M6G es entre tres y cuatro veces ms potente que la
morfina. 10 El M3G presenta una baja afinidad por los receptores opioides, pero puede ser el
causante de los efectos secundarios de hiperalgesia (una agudizacin del dolor que se
presenta tras la administracin de opioides en altas dosis) y mioclona. 11 En el metabolismo
de la morfina se forman tambin codena, 3-normorfina, 6-diglucuronidato y 3-sulfato de
morfina. Una pequea cantidad se transforma tambin en hidromorfona, 12 pero no en
oxicodona. 13 Las enfermedades hepticas 14 y renales pueden prolongar significativamente
los efectos de la morfina. La acumulacin de metabolitos de la morfina (especialmente de
M6G) adquiere importancia cuando el aclaramiento de creatinina cae por debajo de 50
ml/min. 15 Cuando se utilizan formas farmacuticas de accin prolongada, el estado
estacionario se alcanza transcurridos 1 o 2 das.

La hidrocodona est indicada para el tratamiento del dolor moderado a moderadamente

intenso, as como para el alivio sintomtico de la tos no productiva, y es el opioide ms
utilizado. La hidrocodona se suele administrar asociada a analgsicos no opioides, como el
ibuprofeno o el paracetamol. La estructura de la hidrocodona es parecida a la de la codena,
con un enlace sencillo entre los carbonos 7 y 8 y un grupo ceto (=O) en el carbono 6, en
lugar del grupo hidroxilo (OH). El sistema enzimtico CYP2D6 transforma la
hidrocodona en hidromorfona. Es posible que esta va metablica sea la causa de la
popularidad de este frmaco. En pacientes con dficit de CYP2D6 o tratados con
inhibidores de esta enzima, la hidrocodona puede no ejercer efectos analgsicos adecuados,
mientras que los que la metabolizan rpidamente corren el riesgo de sedacin intensa e
inesperada. 16, 17 En la actualidad se encuentra en fase de desarrollo una forma de accin
prolongada.

La hidromorfona es un derivado semisinttico de la morfina, concretamente una cetona

hidrogenada. Al igual que la morfina, la hidromorfona acta preferentemente sobre los
receptores opioides y, en menor medida, sobre los . La hidromorfona es
significativamente ms potente que la morfina (se estima que la potencia relativa con
respecto a la morfina se encuentra entre 7:1 y 11:1), y es muy hidrosoluble, lo que permite
su utilizacin en forma de soluciones muy concentradas. 18 En los pacientes con
insuficiencia renal puede ser mejor opcin que la morfina, ya que, con la utilizacin de esta
ltima, se corre el riesgo de que se acumulen metabolitos txicos. Adems, no induce
liberacin de histamina de una manera tan acusada como en el caso de la morfina. 19 El
producto principal del metabolismo de la hidromorfona es el 3-glucuronato de
hidromorfona (H3G), que, al igual que el correspondiente M3G, no solo carece de accin
analgsica, sino que adems induce una serie de estados de hiperexcitacin en animales de
experimentacin, como alodinia, mioclona y convulsiones. 11 Se dispone de este frmaco
en formas de liberacin inmediata y retardada.

La oxicodona activa mltiples receptores, entre ellos los y los . Tiene cierto parecido
con la hidrocodona, de la que se diferencia por la presencia de un grupo hidroxilo en el
carbono 14. Se metaboliza mediante glucuronidacin (CYP3A4), dando lugar a
noroxicodona (cuya potencia analgsica es inferior al 1% de la de la oxicodona), y por la
accin de CYP2D6, produciendo oximorfona, que parece ser la forma activa. 20 Si un
paciente presenta dficit de CYP2D6 o se encuentra en tratamiento con inhibidores de
CYP2D6, la oxicodona puede perder eficacia; de la misma forma, los inhibidores de
CYP3A4, como el zumo de uva, pueden aumentar la analgesia al interferir en la va
metablica de la noroxicodona, con el consiguiente aumento de la cantidad de oxicodona
disponible para ser transformada en oximorfona. 21 La oxicodona se encuentra disponible en
formas de liberacin inmediata y retardada.

La oximorfona no se ve afectada por CY2D6 ni por CY3A4. La oximorfona presenta una

alta afinidad por los receptores , sin interaccionar apenas con los y los , 2 y es unas 10
veces ms potente que la morfina. Se encuentra disponible en formas de liberacin
inmediata y retardada.

La metadona es metabolizada principalmente por CYP3A4 (y, en menor medida, por

CYP2D6). 22 El ismero que presenta actividad opioide es el L; el ismero D bloquea el
receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que lo hace especialmente adecuado para el
tratamiento del dolor neuroptico y de los dolores refractarios a los opioides. La
metadona presenta otras ventajas para el tratamiento del dolor crnico. Posee una excelente
biodisponibilidad por va oral (absorcin del 100% 23 ), y puede ser pulverizada o disuelta
para poder administrarla a travs de un tubo nasogstrico. Se puede emplear en pacientes
con alergia a la morfina verdadera. El riesgo de acumulacin en pacientes con insuficiencia
renal es bajo. Puede estreir menos que la morfina y es extremadamente barata. El riesgo
de desarrollo de tolerancia y de su utilizacin como droga de abuso es bajo. Pese a todo, la
metadona se distribuye por todo el organismo y, tras una administracin prolongada, puede
acumularse en los tejidos muscular y adiposo. El inicio de sus efectos es lento (semivida
entre 5 y 130 h), 22 y la duracin se prolonga entre 4 y 8 h, alcanzndose el estado
estacionario transcurridos entre 5 y 7 das. La metadona puede originar torsades de pointes,
una arritmia potencialmente fatal debida a un alargamiento del intervalo QT. 24, 25 Adems,
la metadona presenta interacciones con muchos otros frmacos. Las concentraciones
plasmticas de metadona aumentan cuando se administra conjuntamente con inhibidores de
CYP3A4, como la cimetidina, la eritromicina, el ketoconazol o la fluvoxamina. Por el
contrario, disminuyen cuando se administran junto a inductores de CYP3A4, como el
etenilo, los barbitricos, la fenitona, la carbamacepina, la isoniacida y la rifampicina, as
como los antirretrovirales ritonavir, nevirapina y, tal vez, efavirenz. 22 La metadona puede
ser nica en lo que respecta a la ausencia de efecto euforizante profundo.
Desgraciadamente, la modificacin de la dosis por parte del paciente, unida a su larga
semivida, puede dar lugar a su acumulacin, que puede tener consecuencias negativas,
como depresin respiratoria y muerte. Si la dosificacin se establece atendiendo
exclusivamente a los efectos analgsicos, la larga semivida de la metadona puede generar
problemas incluso cuando las dosis prescritas sean bajas y el tratamiento est supervisado
por personas expertas en opioides. Adems, las interacciones farmacolgicas de la
metadona son muy numerosas, y pueden existir alteraciones imprevistas del metabolismo
del frmaco que escapen al control del mdico prescriptor.

El fentanilo es metabolizado por CYP3A4, dando lugar a metabolitos inactivos y sin

toxicidad. 26 Es muy lipfilo, por lo que atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica.
Se puede administrar por vas muy diversas, entre las que se incluyen la i.v., la epidural, la
intratecal, la transdrmica, 27 la intranasal, 28 la transmucosal, 29 y nebulizado. 30
Administrado en forma de parche transdrmico, los efectos tardan en aparecer entre 6 y 12
h, y en condiciones normales el estado estacionario se alcanza transcurridos entre 3 y 6
das. Una vez retirado un parche, la desaparicin total del frmaco puede retrasarse hasta 24
h, debido a la existencia de un reservorio subcutneo.

La meperidina se metaboliza mediante glucuronidacin, transformndose en

normeperidina, un producto estimulante del sistema nervioso central (SNC) y que puede
dar lugar a convulsiones, especialmente cuando se utilizan dosis elevadas o existe
insuficiencia renal. 14 La semivida de la normeperidina est comprendida entre 8 y 12 h, por
lo que se pueden acumular cantidades significativas de la misma. La naloxona no
contrarresta sus efectos. Probablemente no es adecuada para una utilizacin prolongada en
el tiempo.

El levorfanol es metabolizado mediante glucuronidacin. Es entre cuatro y ocho veces ms

potente que la morfina y sus efectos duran entre 8 y 12 h. La dosis media es de 3 mg por va
oral o de 1,5 mg por va parenteral (equivalente a 10-15 mg de morfina por va i.m. o i.v.).
31
Es el ismero ptico del dextrorfano (un medicamento que se vende sin necesidad de
receta mdica parecido al dextrometorfano).

El tramadol es un anlogo sinttico de la codena. Su derivado M1 (O-demetil tramadol) se

produce como consecuencia de la accin de CYP2D6 y tiene mayor afinidad por los
receptores que el compuesto original. 32 El tramadol es una mezcla racmica de dos
enantimeros: uno de ellos es un agonista selectivo e inhibe la recaptacin de serotonina,
mientras que la accin principal del otro es la inhibicin de la noradrenalina. La dosis
mxima es de 400 mg/da. Dosis superiores provocan excitacin del SNC y convulsiones.
Los inhibidores de CYP2D6 (como la fluoxetina o la paroxetina) no solamente reducen la
eficacia analgsica, sino que tambin disminuyen la excrecin, lo que aumenta el peligro de
toxicidad. 33 Se encuentra disponible en formas de liberacin inmediata y retardada.

El tapentadol combina la actividad agonista sobre los receptores opioides con la

inhibicin de la recaptacin de monoaminas; el nico opioide novedoso desarrollado en los
ltimos 25 aos. En modelos humanos y animales se comporta de forma parecida a la
morfina y a la hidromorfona en lo relativo a la dependencia fsica y psicolgica. 34 El
clorhidrato de tapentadol se administra por va oral en dosis de 50 a 100 mg cada 4 o 6 h (la
dosis y el intervalo de dosificacin se escogen segn la intensidad del dolor). Segn los
datos de dos estudios clnicos, el tapentadol de liberacin inmediata (IR) presenta un mejor
equilibrio entre alivio del dolor y tolerabilidad que la oxicodona IR. 35 Se encuentra
disponible en formas de liberacin inmediata y retardada.

La buprenorfina, un agonista parcial , antagonista , y antagonista , as como la

asociacin de buprenorfina y naloxona, constituyen una opcin alternativa para el
tratamiento de mantenimiento de la adiccin, as como para el alivio del dolor. La tendencia
de la buprenorfina a ocupar los receptores de forma persistente hace difcil desplazarla de
los mismos. Esto impide la utilizacin de agonistas ms potentes, como la morfina o el
fentanilo, cuando es preciso incrementar el grado de analgesia, y puede dar lugar a
sndrome de abstinencia al administrarse a pacientes tratados con agonistas puros. Se
encuentra disponible en formas de administracin i.v., sublingual o en parches. 36

EFECTOS ADVERSOS
La mayora de los efectos adversos de los opioides reflejan los efectos de estos opioides
sobre mltiples sistemas orgnicos. Muchos de estos efectos secundarios se aprovechan
ventajosamente en la prctica clnica. 37

Sistema nervioso central

El procesamiento de la informacin relativa al dolor es inhibido por los opioides

mediante un efecto directo sobre el asta dorsal de la mdula espinal, probablemente
a travs de la inhibicin de la sustancia P.

Tambin se activan las vas inhibidoras descendentes.

El bienestar emocional y la euforia se deben a efectos sobre el sistema lmbico.

Existen tambin receptores de opioides en los tejidos perifricos que pueden estar
relacionados con el dolor de origen inflamatorio.

Entre los efectos adversos se encuentran la somnolencia, la sedacin, la dificultad

para concentrarse y las alucinaciones.

Pueden aparecer disforia y agitacin. La acumulacin de metabolitos de la

meperidina puede dar lugar a convulsiones.

Los opioides no se suelen utilizar en lesiones craneales, ya que la disminucin de la

ventilacin (v. ms adelante) puede aumentar la pCO 2 , con el consiguiente
aumento de la presin intracraneal. La miosis puede enmascarar las variaciones del
estado neurolgico (v. Sistema ocular).

Sistema respiratorio

Efecto de depresin respiratoria directa a nivel medular, que da lugar a una

disminucin de la respuesta ante la hipercapnia y la hipoxia dependiente de la dosis.
Tambin se deprimen los centros medulares de la tos, si bien parece que el
 mecanismo en este caso es distinto del de la analgesia, ya que los ismeros
dextrgiros de opioides, como el dextrometorfano, son potentes agentes antitusivos,
pero carecen prcticamente de efecto analgsico directo.

El efecto inicial de los opioides consiste en una disminucin de la respuesta a la

hipercapnia y la hipoxia, al que sigue una reduccin de la frecuencia respiratoria.
Este efecto se ve potenciado por el sueo.

La depresin respiratoria es el principal efecto adverso de los opioides y es casi

siempre la causa de fallecimiento.

Dosis de opioides de la misma potencia producen disminuciones idnticas de la

funcin respiratoria.

Est bien establecido que, cuando se administran opioides a voluntarios que no

padecen dolor, estos desarrollan depresin respiratoria. En los pacientes con dolor
tratable con opioides, la alteracin respiratoria es mnima cuando se administran
dosis de potencia analgsica adecuada.

Se ha observado que, al administrar un analgsico de efecto agudo (como, p. ej., un

neurobloqueante) a pacientes con dolor tratados con un agente opioide, es preciso
reducir la dosis de este ltimo para evitar una depresin respiratoria. 38

Por todo ello, queda claro que la dosificacin de los opioides se debe ajustar
atendiendo al efecto analgsico, y no a concentraciones plasmticas o pautas de
dosificacin arbitrarias.

Sistema ocular

El efecto sobre el ganglio parasimptico ocular (ncleo de Edinger-Westphal)

produce miosis.

Este efecto es antagonizado por la naloxona, la atropina y los bloqueadores

ganglionares.
Sistema gastrointestinal

Estimulacin directa de la zona gatillo quimiorreceptora (CTZ) del suelo del cuarto
ventrculo. La seal se ve amplificada por estmulos vestibulares (como el
movimiento de la cabeza).

Espasmo de la musculatura lisa de todo el tracto GI; el aumento del tiempo de

trnsito intestinal y el espasmo del esfnter anal originan estreimiento (sin que se
produzca apenas tolerancia). Se puede aprovechar teraputicamente utilizando
opioides no absorbibles, como la loperamida.

La lentitud del vaciado gstrico conduce a alteraciones en la absorcin de

medicamentos y a disminucin del apetito, meteorismo o reflujo.

Sistema genitourinario

Retencin urinaria debida a contraccin de la musculatura lisa.

Disfuncin sexual (central o perifrica).

Sistema cardiovascular

Disminucin del tono simptico central, con la consiguiente reduccin de la

resistencia vascular perifrica.

La estimulacin vagal produce bradicardia; apenas existe depresin miocrdica.

Sistema musculoesqueltico

Rigidez muscular tras la administracin i.v. de grandes dosis de opioides,

probablemente debido a la sntesis de dopamina y a la inhibicin del GABA.


Puede aparecer mioclona, especialmente cuando se administran dosis altas por va

oral o intratecal. 39

Sistema inmunitario

El prurito es frecuente. Se debe a la liberacin directa de histamina (especialmente

en el caso de la morfina); no se trata de una reaccin alrgica. 40

En estudios realizados en ratones a los que se inyect morfina se ha observado un

aumento del rascado facial dependiente de la dosis, pero sin que exista aumento de
rascado en el punto de inyeccin, lo que sugiere que el prurito est relacionado con
receptores opioides centrales. 41

Los sntomas desaparecen al administrar antagonistas opioides en bajas dosis.

En general, la alergia verdadera a una clase de opioides no implica que un individuo

sea tambin alrgico a otra clase.

Embarazo y perodo neonatal

Todos los opioides atraviesan la placenta.

Carecen de efectos teratognicos.

Si se utilizan durante el parto, pueden producir depresin en el neonato.

Tolerancia

Generalmente se presenta como una disminucin de la duracin de la analgesia y,

ms adelante, como una reduccin de su eficacia.


Existe tolerancia cruzada entre distintas clases de opioides.

Puede estar relacionada con respuestas adaptativas a la adenilato ciclasa; sin

embargo, puede resultar til sustituir el opioide por otro que se metabolice de
diferente manera.

Por ejemplo, un paciente tratado con dosis altas de hidrocodona en presencia de

inhibidores de 2D6 puede experimentar ms alivio del dolor mediante una dosis de
la misma potencia de fentanilo, que no es inhibido por 2D6.

Dependencia fsica

Los sntomas del sndrome de abstinencia son rinorrea, escalofros, piloereccin,

diarrea y midriasis.

Puede tratarse con pequeas dosis de opioides con efecto de corta duracin o con
agonistas 2 -adrenrgicos, como la clonidina.

Adiccin

Se considera relativamente rara en casos de dolor crnico. Vanse los restantes

captulos.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS
Se dice que existe una interaccin farmacolgica cuando la cantidad o el efecto de un
frmaco se ven afectados por la administracin simultnea de otro u otros frmacos
diferentes. 42 Los agentes opioides presentan mltiples interacciones farmacolgicas. 43

Como se ha indicado anteriormente, la metadona presenta numerosas interacciones

farmacolgicas. El metabolismo de la metadona se ve estimulado por la fenitona, la
carbamacepina, la rifampicina, la eritromicina, los barbitricos y diversos antirretrovirales,
dando lugar a una disminucin de su concentracin y haciendo que exista peligro de
sndrome de abstinencia. La concentracin de metadona se puede ver incrementada por los
azoles antifngicos, los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) y los
antidepresivos tricclicos (TCA). 44 La metadona tambin puede aumentar la concentracin
de TCA. Las sobredosis que aparecen despus de unos das de tratamiento suelen ser
debidas a la inhibicin del citocromo P450 (CYP), mientras que los sndromes de
abstinencia de una semana o ms de duracin suelen deberse a la induccin de CYP. 45 En
determinadas circunstancias, la metadona tambin puede inducir arritmias cardacas,
prolongacin especfica del intervalo QT corregido (QTc) y/o torsades de pointes. 46 La
asociacin de metadona con un inhibidor de CYP3A4 como el ciprofloxacino 47 puede
incrementar este riesgo. 48 Se recomienda que, al introducir la metadona como tratamiento
sustitutivo de cualquier opioide, se reduzca de manera considerable (entre el 50 y el 90%)
la potencia calculada de la nueva dosificacin. 49

En la tabla 21-2 se presentan interacciones farmacolgicas de algunos frmacos.

TABLA 21-2
Interacciones farmacolgicas de algunos frmacos
Inhibicin de la glucuronidacin de la morfina que conduce a
concentracin sangunea

Antidepresivos
La nortriptilina presenta inhibicin no competitiva
tricclicos

La amitriptilina y la clomipramina presentan inhibicin

competitiva
Metadona y morfina metabolismo de la desipramina, que conduce a toxicidad
Quinina conversin de codena en morfina, que conlleva analgesia
Mximos de concentracin plasmtica ms tempranos tras la
Metoclopramida
administracin de opioides de liberacin controlada
Meperidina Hiperexia desencadenada por inhibidores de la monoaminooxidasa
concentracin de carbamacepina, doxepina, metoprolol y
propranolol
Propoxifeno excrecin de benzodiacepinas, que conduce a acumulacin y
sobredosis

Eritromicina efectos opioides

Rifampicina efectos opioides
concentracin de tramadol
Inhibidores de
analgesia producida por hidrocodona/codena
CY2D6
concentracin de tramadol, debido a que compiten en la
Sustratos de CY2D6
degradacin metablica
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DOLOR NEUROPTICO
Habitualmente se ha considerado que los opioides apenas tienen utilidad para el tratamiento
de los dolores nerviosos o neuropticos. Se han llevado a cabo muy pocos ensayos clnicos
controlados, y en la mayora de los mismos no se ha tenido en cuenta la exposicin previa a
agentes opioides. Jadad et al. 50 han llevado a cabo un ensayo clnico cruzado y aleatorizado
para evaluar la eficacia de dos concentraciones diferentes de morfina, recabando datos
sobre analgesia controlada por el paciente, as como las observaciones directas del personal
de enfermera. La mitad de los pacientes con dolor neuroptico respondieron positivamente,
frente a la totalidad de los pacientes con dolor nociceptivo.

TOLERANCIA
La comunidad mdica se encuentra dividida entre los que opinan que la tolerancia es debida
a una regulacin de los receptores que da lugar a su proliferacin y aquellos otros que
piensan que refleja simplemente la progresin de la enfermedad. Est claro que algunos
pacientes siguen sintiendo alivio durante un largo perodo de tiempo sin necesidad de
elevar la dosis, mientras que otros precisan que esta se aumente rpidamente para mantener
el mismo grado de analgesia. En cualquier caso, los estudios con animales han demostrado
la existencia de tolerancia aguda y crnica a los opioides. 51

VAS DE ADMINISTRACIN
El grado de analgesia obtenido puede presentar variaciones significativas segn la va de
administracin del opioide escogida. Por ejemplo, la biodisponibilidad oral de la morfina es
muy variable (entre el 10 y el 50%), y depende de la formulacin, del estado de ayuno y de
la hora del da. Los opioides se pueden administrar por va oral, rectal, intravenosa (i.v.),
intramuscular (i.m.), nasal, transoral, transdrmica y subcutnea (s.c.).

EQUIVALENCIAS FARMACOLGICAS
Es esencial tener en cuenta que existen gran cantidad de dosis equivalentes cuando se
sustituye un opioide por otro. 52 La concentracin sangunea esperada de un frmaco se
puede ver afectada por diferencias en la constitucin gentica (como la actividad de CYP),
medicaciones concomitantes, la biodisponibilidad de las diferentes formulaciones
(medicamentos de marca frente a genricos) y enfermedades concurrentes (p. ej.,
nefropata o hepatopata). Por ello, cualquier tabla de equivalencia se debe utilizar
solamente de forma orientativa. 53 Tambin se ha de ser muy cauto al sustituir un agonista
puro por un agonista parcial (como la buprenorfina). 54 En general, hay que procurar
utilizar agentes de larga duracin de accin en lugar de los de corta, conviene administrar la
menor dosis posible, y se deben administrar medicamentos analgsicos adicionales hasta
que se establezca el estado estacionario de analgesia. Siempre se est a tiempo de aadir
ms, pero no es posible quitar lo ya aadido.

Algunas equivalencias farmacolgicas

Hidrocodona a morfina:

Conversin en relacin 1:1

 o

Ejemplo: 6 comprimidos diarios de hidrocodona 5/500

= 30 mg de hidrocodona
= 30 mg de morfina (15 mg 2 veces al da o 30 mg 1 vez al da)

Oxicodona a morfina:

Conversin en relacin 2:3 (aumento de un 50% de la dosis de oxicodona)

Ejemplo: oxicodona 20 mg 2 veces al da

= 40 mg de oxicodona
1,5 = 60 mg de morfina (30 mg 2 veces al da o de 50 a 60 mg 1
vez al da (habitualmente se utiliza inicialmente una dosis menor)

Hidromorfona a morfina:

Conversin en relacin 1:4

7,5 mg de hidromorfona equivalen a 30 mg de morfina

Ejemplo: hidromorfona 2 mg cada 4 h = 12 mg

4 = 48 mg de morfina (20 mg 2 veces al da o 40 mg 1 vez al da)

30 mg de morfina por va oral equivalen a 10 mg de morfina i.v.
10 mg de morfina i.v. equivalen a 1,5 mg de hidromorfona i.v.

Para la sustitucin de un opioide por metadona, se ha propuesto el siguiente algoritmo: 55

Empiece desde abajo, y vaya despacio:

o
 Calcule la dosis diaria total de opioides de corta duracin de accin y
transforme el valor en su equivalente en morfina. Reduzca la dosis un 50%

Divida esa dosis entre tres y adminstrela cada 8 h

Ejemplo: hidrocodona 10 mg 3 veces al da = 30 mg de morfina

Reduzca un 50% = 15 mg de metadona

Divida la dosis entre 3 = metadona 5 mg cada 8 h

Con dosis altas de opioides se debe empezar todava desde ms abajo (el 10% de la
dosis de morfina):

Oxicodona 80 mg 2 veces al da = 160 1,5 = 240 mg de morfina:

Reduzca un 90% = 24 mg de metadona

Divida la dosis entre 3 = 8 mg; empiece con 10 mg cada 8 h

Aumente de 5 a 10 mg diarios cada 5-7 das

En el caso de las formulaciones de liberacin retardada puede ser preciso asociar un agente
de corta duracin de accin para aliviar el dolor entre dos dosis sucesivas. No utilice
opioides de liberacin retardada para tratamientos de rescate o de alivio del dolor entre
dosis.

ANTIBIOTICOS

Captulo
Revisin de los antibiticos Descargar PDF

James R. Hupp DMD, MD, JD, MBA

, Edward Ellis DDS, MS
y Myron R. Tucker DDS

Ciruga oral y maxilofacial contempornea, Apndice 6, 685-686

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I
Penicilinas
La familia de las penicilinas, cuyos integrantes ms destacados son la penicilina V y la
amoxicilina, son desde hace mucho tiempo la piedra angular de la antibioterapia de las
infecciones odontognicas. Los estudios clnicos aleatorizados y controlados que
comparaban una penicilina con otros antibiticos ms nuevos no han hallado diferencias
estadsticamente significativas en cuanto a las tasas de curacin.

El espectro antibacteriano de las penicilinas comprende los cocos grampositivos (con

excepcin de los estafilococos) y los anaerobios orales. La penicilina G se administra por
va parenteral, en tanto que para la penicilina V y la amoxicilina se prefiere la
administracin oral. Poseen poca toxicidad, salvo en el caso de las reacciones alrgicas, que
se producen en alrededor del 3% de la poblacin.

La amoxicilina y la ampicilina son penicilinas semisintticas ms eficaces contra los

bacilos gramnegativos que la penicilina. La amoxicilina tiene la ventaja de que dispone de
una semivida srica ms prolongada que la ampicilina y la penicilina, lo que hace que la
duracin de su eficacia y el intervalo de dosificacin sean ms largos. Hoy en da,
prcticamente se han igualado los costes de la amoxicilina y la penicilina. Si bien las dos
son eficaces para el tratamiento de las infecciones odontognicas, suele preferirse la
primera porque su intervalo de dosificacin ms prolongado facilita el cumplimiento de los
pacientes. La amoxicilina se administra tres veces al da, mientras que la penicilina V y la
ampicilina se toman cuatro veces al da.

Las penicilinas resistentes a la penicilinasa, como la meticilina y la dicloxacilina, solan ser

eficaces en los estafilococos productores de penicilinasa. Puesto que ms del 85% de las
cepas de estafilococos, especialmente Staphylococcus aureus resistente a la meticilina
(SARM), se han vuelto resistentes a esta clase de penicilinas, su utilidad ha disminuido.

II
Clindamicina
El espectro antibacteriano de la clindamicina comprende los cocos grampositivos y casi
todas las bacterias anaerobias. Es eficaz contra los estreptococos, algunos estafilococos y
los anaerobios. Este frmaco es de cuatro a cinco veces ms caro que la penicilina, e
inquieta mucho el aumento de los ndices de resistencia de los estreptococos orales a la
clindamicina. Por lo tanto, su mejor uso se produce en las indicaciones teraputicas y
profilcticas de pacientes alrgicos a la penicilina.

La colitis relacionada con antibiticos, que causa una diarrea persistente y posiblemente
peligrosa para la vida, se ha asociado a la clindamicina y muchos otros antibiticos. La
causa identificada de este fenmeno es la elaboracin de una exotoxina por Clostridium
difficile que es resistente a la clindamicina y a varios otros antibiticos. Se presenta con
frecuencia en pacientes clnicamente debilitados. Despus del diagnstico, que se hace por
medio de una prueba de las heces para encontrar la exotoxina por C. difficile , el
tratamiento consiste en una antibioterapia con vancomicina o metronidazol por va oral.

III
Metronidazol
El metronidazol solo es eficaz contra bacterias anaerobias estrictas. No surte efecto en
bacterias aerobias o facultativas (que crecen tanto en presencia de oxgeno como en su
ausencia). La mayor parte de los estreptococos de la boca son facultativos y, como tales,
resistentes al metronidazol. A la inversa, las bacterias orales Prevotella y Porphyromonas
son anaerobias estrictas, es decir, sensibles al metronidazol. A veces se emplea este
antibitico para el tratamiento de enfermedades periodontales; tambin puede ser til para
tratar infecciones odontognicas anaerobias solo o en combinacin con otros antibiticos,
como la penicilina.

IV
Macrlidos (familia de las eritromicinas)
Los antibiticos macrlidos ms antiguos, como la eritromicina, han perdido gran parte de
su eficacia contra los principales patgenos de las infecciones odontognicas, los
estreptococos orales y los anaerobios orales. Esta familia de antibiticos tambin ha tenido
las importantes desventajas de su poca tolerancia gastrointestinal y de sus frecuentes
interacciones farmacolgicas, que afectaban a las enzimas microsmicas del hgado que son
responsables del metabolismo de muchos frmacos y alimentos.

La azitromicina es uno de los ltimos integrantes de la familia de los macrlidos que ha

demostrado eficacia contra las infecciones odontognicas cuando se combina con una
ciruga correcta. Tambin est mejor tolerada por el aparato digestivo. Su metabolismo
tiene una ruta ligeramente diferente de la de los dems macrlidos, que elimina la mayor
parte de las interacciones farmacolgicas que suelen encontrarse con aquellos. La
azitromicina puede ser una buena eleccin antibitica para los pacientes que no toleran la
penicilina ni la clindamicina.

V
Tetraciclinas
Las tetraciclinas se administran de forma tanto oral como parenteral y generalmente se
consideran antibiticos de amplio espectro. No obstante, es bastante comn la resistencia
bacteriana a estos frmacos. En este momento las tetraciclinas se consideran clnicamente
tiles solo contra las bacterias anaerobias y este es el motivo por el que se emplean en las
infecciones odontognicas.

La toxicidad de las tetraciclinas en general es baja, pero causa manchas en los dientes en
desarrollo si se administra a nios o a mujeres embarazadas o lactantes. Suele preferirse la
doxiciclina porque solo se toma una vez al da, lo que facilita el cumplimiento por parte de
los pacientes.

Las tetraciclinas tienen efecto anticolagenasa. Es posible que esta actividad las haga tiles
para el tratamiento de la enfermedad periodntica y periimplante, y esto ha impulsado el
uso de preparados tpicos de tetraciclinas que se colocan en los bolsillos periodontales y
para la prevencin de los alveolos secos.

VI
Cefalosporinas
Las cefalosporinas son un grupo de antibiticos betalactmicos eficaces contra los cocos
grampositivos y contra muchos bacilos gramnegativos. Existe una gran cantidad de
cefalosporinas que se dividen a grandes rasgos en cuatro generaciones de acuerdo con su
actividad contra los microorganismos gramnegativos. La actividad de las cefalosporinas de
primera generacin es similar a la de la penicilina, es decir, contra los cocos grampositivos
y algunas cepas de bacterias gramnegativas como por ejemplo Escherichia coli, Klebsiella
y Proteus mirabilis. Sin embargo, no son tan eficaces como las penicilinas contra los
anaerobios orales.

Las cefalosporinas de segunda generacin tienen una actividad ms amplia contra las
bacterias gramnegativas y mayor contra las bacterias anaerobias. La actividad de esta
segunda generacin contra los cocos grampositivos es menor comparada con la de la
primera generacin.

Las cefalosporinas de tercera generacin son mucho ms activas contra los bacilos
gramnegativos enterales, pero decididamente mucho menos contra los cocos gramnegativos
que las de primera y segunda generacin.

Las cefalosporinas de cuarta generacin estn diseadas para que sean eficaces contra los
bacilos gramnegativos enterales, especialmente Pseudomonas aeruginosa, que no suele
encontrarse en las infecciones odontognicas.

Hay dos cefalosporinas orales eficaces para las infecciones odontognicas: la cefalexina y
el cefadroxilo. Si bien ninguna de estas dos es el frmaco de primera eleccin para tratar las
infecciones odontognicas, pueden ser tiles en determinadas situaciones en que se necesita
un antibitico bactericida y no es posible administrar los de primera lnea.
La toxicidad ms importante del grupo de las cefalosporinas son las alergias. Los pacientes
alrgicos a las penicilinas tendran que recibir cefalosporina con mucha cautela. Los que
han sufrido reacciones anafilcticas (urticaria, edema angioneurtico, dificultad
respiratoria, o todos ellos) como respuesta a una penicilina no deben recibir cefalosporinas.

VII
Fluoroquinolonas
Esta familia de antibiticos comprende la ciprofloxacina, la levofloxacina y la
moxifloxacina. Son antibiticos de amplio espectro, bactericidas y de administracin oral.
Las primeras dos generaciones de fluoroquinolonas son solo marginalmente eficaces contra
los estreptococos y tienen poco o ningn efecto contra las bacterias anaerobias.

Pero la moxifloxacina es una fluoroquinolona de cuarta generacin eficaz contra los

estreptococos y los anaerobios orales. No obstante, tiene muchos efectos secundarios, como
toxicidad hacia los cartlagos en desarrollo, debilidad muscular e interacciones
farmacolgicas que pueden ser letales. Por lo tanto, como ocurre con las dems
fluoroquinolonas, se evita administrar moxifloxacina a personas de menos de 18 aos y en
combinacin con muchos otros frmacos. Las fluoroquinolonas se emplearn con mucha
prudencia cuando no se puedan administrar los antibiticos de primera lnea.

VIII
Antifngicos
La candidiasis de las mucosas, o estomatomicosis, debe tratarse por medio de la aplicacin
tpica de antifngicos. Los dos antibiticos de eleccin son la nistatina y el clotrimazol,
ambos presentados en forma de pastillas que se conservan en la boca hasta que se
disuelven. Para un control eficaz y para evitar la recidiva de la candidiasis, el paciente tiene
que tomar una pastilla de cuatro a cinco veces al da durante 10 das. Suele tolerarse mejor
el clotrimazol porque su sabor es ms agradable.

Los antifngicos de azol ms nuevos, como el fluconazol, el itraconazol y el voriconazol,

suelen estar reservados a pacientes inmunodeprimidos debido a su eficacia contra los
hongos resistentes, a sus interacciones posiblemente graves y a su coste, bastante ms alto.
Incluso los antibiticos antifngicos nuevos, como las equinocandinas y los preparados de
anfotericina con base lipdica tambin se reservan para el tratamiento de infecciones
micticas generalizadas en pacientes gravemente inmunodeprimidos, como los que han
sufrido un trasplante de mdula sea y los que tienen el sndrome de inmunodeficiencia
adquirida (sida).