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2013v34n2p125
Resumo
A epigentica compreende um conjunto de mecanismos que promovem a regulao da expresso gnica
a nvel transcricional atravs de modificaes qumicas no DNA e na cromatina, como metilao,
acetilao e fosforilao, que resultam na conseqente mudana fenotpica do indivduo sem, no
entanto, ocorrer nenhuma alterao na seqncia do DNA. Essas modificaes qumicas no DNA so
constantemente feitas e desfeitas durante toda a vida do indivduo, exceto para marcaes qumicas
constitutivas que so herdadas geneticamente, visto que freqentemente os indivduos entram em
contato com agentes promotores desses fenmenos durante a vida. Alteraes nos padres epigenticos
promovendo a expresso aberrante ou o silenciamento de determinados genes podem aparecer em
organismos com idade avanada, e em uma ampla variedade de eventos e patologias como no cncer, na
inativao do cromossomo X, no imprinting genmico, e em diversas sndromes de ordem neurolgica
e de prejuzo no desenvolvimento motor. Desse modo, busca-se atualmente o desenvolvimento de
drogas que possuem a capacidade de reverter as marcaes qumicas alteradas em regies especficas do
genoma relacionadas a determinadas doenas. Uma maior compreenso desse universo da epigentica
associada com suas implicaes aos estados fisiolgicos normais e patolgicos mostra-se como uma
grande promessa nessa era molecular, para o desenvolvimento de ferramentas profilticas, diagnsticas
e teraputicas de uma ampla variedade de doenas.
Palavras-chaves: Metilao. Acetilao. Imprinting genmico. Terapia epigentica.
Abstract
Epigenetics includes several mechanisms that promote the gene expression regulation at transcriptional
level through chemical changes in DNA and chromatin, such as methylation, acetylation and
phosphorylation, resulting in phenotypic change without no changes occur in the DNA sequence.
These DNA chemical changes are constantly made and unmade throughout the individual life, except
for constitutive chemical markings that are genetically inherited, because often people are in contact
with agents that promote these phenomens during their lifes. Changes in epigenetic patterns promoting
aberrant expression or gene silencing may appear in aged organisms, and in a wide variety of events and
conditions such as cancer, X chromosome inactivation in genomic imprinting, and in various neurological
and motor development syndromes. Thus, seek currently drugs development that have the ability to
reverse altered chemical markings in specific regions of the genome related to certain diseases. A greater
understanding of the epigenetic universe associated with its implications to normal physiological and
pathological states, it is a great promise in molecular era to development of prophylactic, diagnostic and
therapeutic tools of a wide variety of diseases.
Keywords: Methylation. Acetylation. Genomic imprinting. Epigenetic Therapy.
*Correspondncia autor: 1Laboratrio de Biologia Celular Fundao Hemocentro de Ribeiro Preto, Rua Tenente Cato Roxo,
2501, Cidade Universitria, Ribeiro Preto/SP, Brasil, CEP: 14051-140, E-mail: evertoncosta_biomedicina@yahoo.com.br.
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Departamento de Cincias Biolgicas e da Sade, Centro Universitrio da Grande Dourados/MS, Brasil.
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Epigentica: regulao da expresso gnica em nvel transcricional e suas implicaes
invertebrados (KILGORE, 2007; ZILBERMAN, por outras protenas como MeCP-2, MBD1, MBD2,
2007). uma modificao qumica na qual MBD3 e MBD4, que se ligam s citosinas metiladas
normalmente ocorre a adio de um grupamento e estimulam a condensao da cromatina, inativando
metil posio C5 do anel da citosina, catalizada o gene (CAIAFA; ZAMPIERI, 2005; WILSON et
por enzimas DNA metiltransferases, levando al., 2007).
formao de 5-metilcitidina (CAIAFA; ZAMPIERI,
As enzimas responsveis pela adio de grupo
2005; FAN et al., 2009; KLOSE; BIRD, 2006). A
metil s molculas de citosina pertencem famlia
freqncia de 5-metilcitidina corresponde a menos
das DNAs metiltransferases (DNMTs), incluindo
de 1% do nmero total de nucleotdeos do genoma,
DNMT1, DNMT3A, DNMT3B e suas isoformas,
perfazendo uma quantidade bem menor que o
e DNMT3L (FAN et al., 2009; KIEFER, 2007;
esperado (SULEWSKA et al., 2007).
KLOSE; BIRD, 2006). A DNMT1 a principal
Esse processo de metilao exerce importantes responsvel pela manuteno dos padres de
funes no desenvolvimento embrionrio normal, metilao do DNA durante a mitose. J as
inativao do cromossomo X, regulao gnica, DNMTs3, so responsveis pela metilao de
imprinting genmico e modificaes da cromatina novo das molculas de DNA recm-sintetizadas,
(BIRD, 2002). Alteraes nos padres de sendo particularmente importantes durante os
metilao do DNA podem aparecer em organismos
estgios iniciais do desenvolvimento embrionrio
com idade avanada e nos estgios iniciais da
(KLOSE; BIRD, 2006; MOSS; WALLRATH,
carcinognese (BAYLIN; HERMAN, 2000;
2007; WEIDMAN et al., 2007). Algumas isoformas
BIRD, 2002; HERMAN; BAYLIN, 2003). Ainda,
da DNMT3B, geradas por splicing alternativo,
a hipermetilao de regies promotoras ricas em
esto intimamente associadas a algumas neoplasias
dinucleotdeos CG exerce importante funo sobre
como cncer de mama, de bexiga e carcinoma
a expresso gnica levando perda da expresso do
hepatocelular (ISSA, 2000; JAENISCH; BIRD,
gene (LUCZAK; JAGODZINSKI, 2006). Muito
2003; LUCZAK; JAGODZINSKI, 2006).
tipicamente, a hipometilao do DNA desencadeia
um aumento na expresso gnica, enquanto a Ainda, eventos como acetilao, metilao,
hipermetilao diminui a expresso dos genes-alvo fosforilao e ubiquitinao, freqentemente
(LIDDLE; JIRTLE, 2006). ocorrem na cauda das histonas que se estendem do
centro dos nucleossomos (HOWELL et al., 2009;
No obstante, uma caracterstica marcante
dos genomas eucariticos a presena de regies MOSS; WALLRATH, 2007). As enzimas histona
metiladas interpostas em regies no-metiladas. acetilases adicionam grupos acetis aos resduos de
Entretanto, as distribuies de dinucleotdeos lisina das histonas, e acredita-se que as histonas
CpG (citosina-fosfato-guanina) e 5-metilcitidinas acetiladas possuem uma afinidade reduzida pelo
mostram-se no-aleatrias (BIRD, 2002; CAIAFA DNA e umas pelas outras, tornando a cromatina
E ZAMPIERI, 2005). Dinucleotdeos CpG, em sua conformao aberta e transcricionalmente
geralmente, so metilados em clulas normais, ativa. J as histonas deacetilases promovem a
exceo da hipometilao de regies CpG adjacentes remoo de grupos acetis, tornando a cromatina
a genes ativos (LUND; LOHUIZEN, 2004). A mais condensada e impedindo a expresso gnica
modificao de citosina para 5-metilcitidina, faz (AUSIO et al., 2003). Estas modificaes qumicas
com que fatores de transcrio como AP-2, cMYC/ alteram a interao entre o DNA e as histonas,
MYN, CREB, E2F e NFB no reconheam e no alterando o grau de enovelamento da cromatina e
se liguem aos stios de iniciao da transcrio. No a atividade gnica (MOSS; WALLRATH, 2007;
entanto, esses stios de ligao podem ser ocupados STRAHL; ALLIS, 2000).
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Epigentica: regulao da expresso gnica em nvel transcricional e suas implicaes
as marcaes epigenticas herdadas dos pais, so terrestres e que pode ter sido originado da represso
passadas em todas as clulas somticas do indivduo, de DNAs exgenos e/ou pela metilao do DNA de
porm, nas clulas germinativas em desenvolvimento retrotransposons.
quando o indivduo ainda embrio, essas marcaes
Imprinting genmico e desordens de comportamento
precisam, inicialmente, serem apagadas para serem
restabelecidas posteriormente, refletindo as marcaes Estudos recentes tm procurado elucidar a
herdadas de seu sexo-correspondente, ou seja, as participao do imprinting no comportamento, em
filhas restauram as marcaes materna em suas clulas doenas mentais humanas e no funcionamento do
germinativas, enquanto os filhos restabelecem as crebro, tendo em vista que um grande nmero de
marcaes herdadas do pai. Desse modo, pode-se dizer genes imprinted so expressos no crebro (DAVIES;
que o imprinting ocorre de maneira sexo-especfica ILHAS; WILKINSON, 2001; ISLES; DAVIES;
(REIK; WALTER, 2001; MURPHY; JIRTLE, 2003; WILKINSON, 2006; JIRTLE; SKINNER, 2007).
KIEFER, 2007; JIRTLE; WEIDMAN, 2007). Algumas pesquisas demonstram que alguns
O fenmeno de imprinting genmico, genes imprinted expressos no crebro exibem
provavelmente envolveu um ancestral comum importantes funes sobre o comportamento. Um
dos marsupiais e dos animais eutrios h mais de exemplo a sndrome de Angelman, uma desordem
150 milhes de anos (KILLIAN et al., 2000). No neurogentica provocada pela dissomia uniparental
entanto, muitas teorias tm sido propostas para do cromossomo 15 paterno, onde a ausncia da
explicar o surgimento do imprinting genmico. expresso dos genes UBE3A e ATP10C situados na
Uma das mais bem aceitas a teoria do conflito ou regio 15q11-13 e expressos apenas maternamente
teoria do cabo-de-guerra genmico, a qual diz levaria ao comportamento tpico dessas pessoas
que os genes paternos que os filhotes herdam visam caracterizado por sociabilidade exacerbada, risadas
maximizao do aproveitamento dos nutrientes freqentes e sem motivo, e pouca demonstrao de
maternos, promovendo o desenvolvimento do sinais afetivos negativos como raiva e choro (REIK;
filhote, conferindo-lhe uma boa forma e garantindo WALTER, 2001; WAGGONER, 2007; WEIDMAN
a sua sobrevivncia aps o nascimento. Em et al., 2007).
contrapartida, o genoma materno tenta compensar Em contrapartida, uma superdosagem dos
esse desbalanceamento genmico distribuindo os produtos gnicos de UBE3A e ATP10C na sndrome
recursos de modo igualitrio entre todos os filhotes e de Prader-Willi, causada pela dissomia uniparental
garantindo o sucesso da gestao (ISLES; DAVIES; do cromossomo 15 materno, leva expresso desses
WILKINSON, 2006; MURPHY; JIRTLE, 2003; genes e produz um comportamento inverso ao dos
REIK; WALTER, 2001). indivduos com sndrome de Angelman. Pessoas
Outra hiptese que o imprinting genmico com sndrome de Prader-Willi, muito tipicamente
surgiu como resposta ao silenciamento de DNAs apresentam comportamentos de teimosia e fria, e
estranhos como transposons. Experimentos grande propenso ao desenvolvimento de psicose
demostraram que, de modo similar, trangenes (BUITING et al., 2003; JIRTLE; SKINNER, 2007).
tornam-se metilados, a exemplo de outros parasitas Desse modo, acredita-se que os produtos dos genes
genmicos (SUZUKI et al., 2007). Utilizando UBE3A e ATP10C atuariam como limitadores dos
anlise comparativa entre espcies animais para sinais afetivos positivos, funo esta que perdida
o gene Pegio, um gene imprinted derivado de um em indivduos com sndrome de Angelman e que
retrotransposon, Suzuki et al. (2007), verificaram exercida em demasia em indivduos com sndrome
que o imprinting desse gene est associado a de Prader-Willi (ISLES; DAVIES; WILKINSON,
regies diferencialmente metiladas em animais 2006; WAGGONER, 2007).
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