CAPTULO 18

Trasplante de progenitores
hematopoyticos

Este tema, aunque puede parecer especializado, debe ser conocido NOTAS
por todos los mdicos debido a su notable actualidad, a su frecuente
utilizacin en patologas cada vez ms variadas, y a la importancia de
informar correctamente cuando se solicita una opinin. En primer lugar
se abordan los principios bsicos del trasplante: qu tipos de tras-
plante hay?; qu es el tratamiento de acondicionamiento?, y cules
son las fuentes de progenitores hematopoyticos? En segundo lugar se
analizan las complicaciones del trasplante, prestando especial aten-
cin a la enfermedad injerto contra husped, las infecciones, la enfer-
medad venooclusiva o la neumopata intersticial idioptica, entre otras.
Por ltimo, en un apndice con tablas se sealan las indicaciones ms
importantes y los resultados.

14.1 PRINCIPIOS BSICOS

1 En qu se basa el trasplante de precursores hematopoyticos?

En el hecho de que la administracin de clulas progenitoras hematopoyticas
a un sujeto que previamente ha recibido un tratamiento de acondiciona-
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miento, que consiste en quimioterapia (con o sin radioterapia) a dosis ge-

neralmente mieloablativas (ver Cap. 9, preg. 13), es capaz de reconstituir
todo el sistema hematopoytico (ver Cap. 1, preg. 5-7) y curar la enfermedad
hematolgica, neoplsica o gentica que dicho sujeto padece.
Por lo tanto, en la parte inicial del trasplante hay dos hechos clave: el tra-
tamiento de acondicionamiento y la infusin de las clulas progenitoras.
Una secuencia tpica sera la siguiente:

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186 HEMATOLOGA

Infusin de
cl. stem
Acondicionamiento
(QT RT) Aplasia Reconstitucin

-5 -4 -3 -2 -1 0 +1 +2 +3 +10 +11 +12 +13 +14 +15 +16 +17 +18 +19 +20 +21
QT: quimioterapia; RT: radioterapia.

Figura 18.1. Esquema de un trasplante de progenitores hematopoyticos.

2 Qu tipos de trasplante conoce?

MIR Los trasplantes se pueden clasificar en funcin del tipo de donante en: tras-
plante singnico, que es aquel en el que el donante es un gemelo univiteli-
no (lgicamente son una minora); trasplante alognico, en el cual el do-
nante es un sujeto HLA compatible, ya sea un hermano (trasplante
alognico de donante emparentado) o un donante voluntario identificado
a travs del registro nacional o internacional (trasplante alognico de do-
nante no emparentado); por ltimo, en el trasplante autlogo, los proge-
nitores hematopoyticos proceden del propio enfermo, y tras su obtencin
sern criopreservados hasta su infusin una vez que al enfermo se le haya
administrado la quimioterapia mieloablativa del acondicionamiento (ver
Cap. 18, preg. 4). Como es lgico, en el caso del trasplante autlogo, es
deseable que la mdula sea del paciente est lo ms libre de enfermedad
residual (ver Cap. 9, preg. 18) antes de la recogida de los progenitores, y
ste es el objetivo de los regmenes de quimioterapia de induccin pre-
vios.

3 Es fcil encontrar un donante emparentado? Qu opciones hay


si el paciente no dispone de un hermano HLA-idntico?
MIR Como se indica en el captulo de hemoterapia, en el apartado donde se
Los registros interna- explican los grupos sanguneos y el sistema HLA, la probabilidad de que
cionales de donantes dos hermanos sean HLA-idnticos es del 25% (ver Cap. 24, preg. 14 a 16),
no emparentados sal- aunque, como es obvio, puede haber pacientes con un nico hermano y
van muchas vidas, con
mnimo riesgo para el
que ste sea compatible, y puede darse tambin lo contrario (muchos her-
donante. manos y ninguno HLA-compatible con el paciente).
Si un paciente no dispone de un hermano HLA-idntico, y en caso de estar
indicado por su hemopata de base, puede recurrirse a la bsqueda de un
donante de mdula sea o sangre perifrica del registro, o bien puede recu-
rrirse al empleo de progenitores obtenidos de cordn umbilical (ver Cap.
18, preg. 9).
Para poder llevar a cabo el trasplante alognico de progenitores de mdula
sea o sangre perifrica movilizada a partir de un donante no emparentado
es preciso que exista una identidad HLA o, como mximo, una disparidad
allica de los siguientes loci: A, B, C (de clase I) y DRB1 (de clase II). Dado
que disponemos de dos alelos para cada uno de los 4 loci mencionados,
hablamos de identidad 8/8 en caso de no haber diferencias entre donante
y receptor, o identidad 7/8 en caso de tener una disparidad. Segn los da-
tos del Registro Espaol de Donantes de Mdula sea (REDMO), la po-
sibilidad de encontrar un donante adecuado en el registro internacional es
del 50-65% en pacientes de raza caucsica. En nuestro entorno, el tiempo
medio para encontrar un donante adecuado es de unos 2 meses tras el ini-

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 CAPTULO 18. Trasplante de progenitores hematopoyticos 187

cio de la bsqueda. En el caso del cordn umbilical, no es preciso una

compatibilidad HLA tan estricta (ver Cap. 18, preg. 9).

4 Qu es el tratamiento de acondicionamiento? Cules son sus

objetivos?
El acondicionamiento es el tratamiento (basado en la quimio y/o radiote-
rapia) que se administra antes de infundir los precursores hematopoyti-
cos. Sus objetivos son: a) erradicar el clon maligno o la poblacin celular
anormal (p. ej., en una enfermedad gentica), y b) conseguir una inmuno-
supresin en el receptor para que no se produzca rechazo. Lgicamente,
este segundo objetivo no es necesario en el trasplante autlogo.
En los ltimos aos se ha desarrollado con xito una nueva modalidad de
trasplante alognico que utiliza regmenes de acondicionamiento no mieloa-
blativos o de intensidad reducida. Son los llamados minitrasplantes. Este
tipo de trasplante basa su eficacia en el efecto citotxico de los linfocitos T
del donante frente a las clulas tumorales del receptor), evitando la toxici-
dad de las altas dosis de quimioterapia, de modo que puede emplearse en
pacientes que, por su edad o sus enfermedades concomitantes, presenta-
ran un elevado riesgo de morbimortalidad en caso de someterse a un tras-
plante alognico convencional (con acondicionamiento mieloablativo).

5 Qu suele emplearse en el acondicionamiento?

El tratamiento de acondicionamiento consiste en quimioterapia con o sin
irradiacin corporal total (ICT). Los regmenes mieloablativos ms utiliza-
dos combinan ciclofosfamida (ver Cap. 9, preg. 8) e ICT o bien busulfn y
ciclofosfamida. Entre los acondicionamientos no mieloablativos o de in-
tensidad reducida (minitrasplantes) los ms habituales combinan fludara-
bina con melfaln o fludarabina con busulfn (ver Cap. 9, preg. 7).

6 De dnde se obtienen las clulas progenitoras hematopoyti-


cas?
MIR
Clsicamente, los precursores hematopoyticos (que se identifican por su
positividad para el antgeno CD34) se obtenan de la mdula sea, y por El trasplante de proge-
eso se habla de trasplante de mdula sea. En la actualidad, los progenitores nitores hematopoyti-
hematopoyticos tambin pueden obtenerse de sangre perifrica o de cor- cos de sangre perifrica
es el ms utilizado en la
dn umbilical (de hecho, el trasplante de progenitores obtenidos de sangre actualidad.
perifrica es el ms utilizado). Por todo ello, cada vez se usa ms el trmino
trasplante de progenitores hematopoyticos, diferencindose dentro de l tres
tipos segn la fuente de progenitores: mdula sea, sangre perifrica o sangre
de cordn umbilical.
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7 Cmo se recoge y procesa la mdula sea para un trasplante?

La mdula sea se recoge en el quirfano en condiciones estriles y bajo
anestesia general. Para su obtencin se realizan punciones en ambas crestas
ilacas posteriores. En cada puncin se extraen 5-10 ml de mdula. Al final
del proceso debe obtenerse un mximo de 15 ml/kg del donante (hasta
20 ml/kg en el caso del trasplante autlogo), que equivale aproximada-
mente a 1 l. Para proceder al trasplante deben obtenerse al menos 3 108
clulas mononucleares/kg de peso del receptor o bien >4 106 clulas
CD34+/kg del receptor (generalmente >2 106/kg en el trasplante autlo-
go). La mdula obtenida se hepariniza, se filtra, y en el caso del trasplante
alognico, se infunde inmediatamente en el receptor por va intravenosa (es

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188 HEMATOLOGA

necesario un catter central), mientras que en el trasplante autlogo se al-

macena en nitrgeno lquido (criopreservacin) hasta su uso.

8 Cmo se obtienen los precursores de la sangre perifrica para

realizar un trasplante y qu ventajas tienen sobre la mdula
sea?
Ante ciertos estmulos, los progenitores hematopoyticos proliferan, salen
de la mdula sea y circulan por la sangre. En el contexto del trasplante
hematopoytico, la salida de progenitores de la mdula sea se estimula
mediante la administracin de quimioterapia y/o de G-CSF o GM-CSF;
posteriormente se colectan mediante una o varias afresis (ver Cap. 24,
preg. 20): el objetivo generalmente es obtener >4 106 clulas CD34+/kg
de peso del paciente en el trasplante alognico y >2 106/kg en el trasplan-
te autlogo. Las estrategias de criopreservacin e infusin son similares a
las descritas para la mdula sea.
Esta fuente de precursores se utiliz inicialmente para trasplantes autlo-
gos y tiene algunas ventajas potenciales sobre la mdula sea; las ms im-
portantes son un prendimiento ms rpido (aplasia ms corta) y evitar la
anestesia general. Actualmente es la forma habitual de obtener los precur-
sores tanto en trasplantes autlogos como alognicos, si bien la utilizacin
de una u otra fuente debe individualizarse en cada caso ya que el uso
de progenitores hematopoyticos de sangre perifrica aumenta el riesgo de
enfermedad de injerto contra husped (EICH; en ingls: GVHD, graft
versus host disease) crnica (por su mayor contenido en linfocitos T; ver
Cap. 18, preg. 19).

9 Qu ventajas e inconvenientes tiene el trasplante de progenito-

res de cordn umbilical?
Las clulas del cordn son ms inmaduras y permiten una mayor dispa-
ridad HLA sin aumentar el riesgo de EICH. En concreto, se estudian
nicamente 3 loci (HLA A, B y DRB1) y se admite un cordn con un
mximo de dos incompatibilidades (de los seis alelos posibles). Desafor-
tunadamente, la escasa celularidad del cordn umbilical es el principal
factor limitante para su empleo generalizado en receptores adultos, dado
que una dosis baja de progenitores aumenta notablemente el riesgo de
fracaso del injerto (ver Cap. 18, preg. 14). Otra desventaja es un mayor
riesgo de infecciones, al ser el sistema inmunitario derivado de los pro-
genitores del cordn ms inmaduro, como se ha indicado anteriormen-
te.

10 A qu manipulaciones puede someterse el producto celular obte-

MIR nido de las diversas fuentes celulares mencionadas?
a) En el trasplante alognico: si hay incompatibilidad mayor ABO entre el
donante y el receptor, el producto celular puede deplecionarse de hema-
tes antes de ser infundido. Tambin puede deplecionarse de linfocitos T
para evitar la aparicin de la enfermedad de EICH, pero esto tiene sus
desventajas ya que incrementa el riesgo de recada por un menor efecto
injerto contra el tumor (ver Cap. 18, preg. 24).
b) En el trasplante autlogo: al tratarse de un producto del propio enfermo,
existe el riesgo potencial de reinfundir un producto celular contamina-
do con clulas malignas. Para evitar esto, pueden purgarse los progeni-
tores in vitro mediante diversas tcnicas como, por ejemplo, incubacin

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 CAPTULO 18. Trasplante de progenitores hematopoyticos 189

con anticuerpos monoclonales frente a las clulas tumorales. No obstan-

te, este procedimiento es muy poco habitual.
c) En ambos tipos de trasplante puede realizarse seleccin positiva de clulas
CD34 (que son las clulas stem; ver Cap. 1, preg. 7) y stas son las que se
infunden con el fin, en el caso del alognico, de evitar infundir muchos
linfocitos T del donante (con las ventajas y riesgos que acabamos de
comentar en el primer apartado), y en el caso del autlogo, de disminuir
la contaminacin de clulas tumorales (obviamente siempre que stas
no expresen el antgeno CD34).

11 Cul es el perodo aproximado necesario para la reconstitucin

normal de las funciones hematopoyticas tras un trasplante? Qu
son los estudios de quimerismo?
En el trasplante autlogo, los granulocitos (>500/ml) se recuperan en 12-
20 das y las plaquetas (>20.000/ml) en un perodo similar. En el trasplante
alognico, la recuperacin es algo ms lenta, si bien tras el trasplante alog-
nico de progenitores hematopoyticos de sangre perifrica el injerto de
granulocitos (>500/ml) debe producirse en los primeros 21 das postras-
plante, mientras que para el trasplante de progenitores de mdula sea se
considera normal que esta cifra se alcance en los primeros 28 das. En cam-
bio, la reconstitucin inmune es muy lenta, incluso al ao sigue habiendo
deficiencias en subpoblaciones linfoides B y T, lo que justifica un mayor
riesgo de infecciones.
En el caso del trasplante alognico, tras la recuperacin hematolgica, puede
comprobarse si la totalidad de la hematopoyesis tras el trasplante procede
de los progenitores hematopoyticos del donante o si persisten clulas pro-
cedentes de progenitores hematopoyticos del receptor. Estos estudios, lla-
mados estudios de quimerismo, se basan en conocer, antes del trasplante,
los diferentes polimorfismos del ADN de paciente y donante, y detectar
dichos polimorfismos (mediante PCR) con posterioridad a la infusin. Se
habla de quimerismo completo cuando todas las clulas hematopoyticas
proceden del donante, y de quimerismo mixto cuando coexisten clulas
procedentes de ambos. Esto ltimo puede ocurrir, por ejemplo, en caso de
fallo del injerto (ver Cap. 18, preg. 14) o en caso de recada de la hemopata
que padeca el enfermo.

18.2. COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE

Recuerde que el tras-

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12 Cules son las principales complicaciones del trasplante de pro-

 plante alognico de
progenitores hematopo-
genitores hematopoyticos?
MIR yticos, desde el punto
Toxicidad precoz debida a la terapia de acondicionamiento que incluye de vista tcnico, es muy
nuseas, vmitos, diarrea, esofagitis, mucositis (que puede requerir trata- simple (no es ms que
miento con narcticos para el dolor), cistitis hemorrgica (inducida por una transfusin), pero el
posterior manejo clni-
la ciclofosfamida [ver Cap. 9, preg. 22]; se previene con hiperhidratacin co es muy complejo (a
y administracin de MESNA; aunque tambin puede producirse en el diferencia del trasplante
contexto de determinadas infecciones, fundamentalmente vricas [p. ej., de rganos slidos, he-
poliomavirus, adenovirus]), alopecia y la aplasia medular secundaria a los mos generado un nuevo
sistema hematopoytico
quimioterpicos, que suele durar de 2 a 4 semanas dependiendo del tipo e inmune).
de progenitores utilizados (sangre perifrica o mdula sea).

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190 HEMATOLOGA

Fallo del injerto (ver Cap. 18, preg. 14).

Existen complicaciones de origen multifactorial, como las infecciones, la
enfermedad venooclusiva heptica y la neumopata intersticial idioptica.
Tambin encontramos complicaciones de origen inmunolgico, como la
EICH; ver Cap. 18, preg. 19-23.
Finalmente, hay complicaciones tardas debidas tambin al acondicio-
namiento, como alteraciones endocrinas (tiroides, hormona del creci-
miento [por eso no suele darse irradiacin corporal total en nios]), ca-
taratas, esterilidad, trastornos neurolgicos (leucoencefalopata) o segundas
neoplasias.

13 Puesto que la aplasia es la primera complicacin, despus del

trasplante hay que hacer un tratamiento de soporte hematolgico.
Recuerde una vez ms en qu consiste (ver Cap. 9, preg. 20).
La aplasia es la complicacin primera y obvia, debida al tratamiento de
acondicionamiento. Se deber hacer tratamiento de soporte mediante
transfusin de hemates y/o plaquetas siempre que haya sndrome anmico
o ditesis hemorrgica (habitualmente cuando la cifra de hemoglobina sea
<8 g/dl o cuando la cifra de plaquetas disminuya por debajo de 10-20
109/l). Adems, se iniciar tratamiento antibitico precoz si aparece fiebre
(neutropenia febril). En el caso del trasplante alognico con acondiciona-
miento de intensidad reducida o no mieloablativos, la aplasia es menos
intensa y los pacientes apenas necesitan soporte transfusional durante este
perodo.

14 En el trasplante alognico, qu significa que hay un fallo del

injerto? Qu circunstancias lo favorecen?
Quiere decir que los progenitores hematopoyticos no han injertado ade-
cuadamente en el receptor. Puede tratarse de un fallo primario (si el pacien-
te no llega a alcanzar una recuperacin hematopoytica completa) o secun-
dario (si tras alcanzarla se pierde el injerto). El fallo del injerto es raro
(<5% casos) en pacientes con hemopatas malignas que reciben progenito-
res HLA-compatibles, siendo ms frecuente en pacientes con aplasia que
han sido hipertransfundidos (ver Cap. 7, preg. 7), en pacientes con fibrosis
medular, o en los casos en los que existe alguna incompatibilidad HLA.
Otras circunstancias que favorecen un fallo del injerto son: a) un bajo n-
mero de clulas mononucleares/clulas CD34+ infundidas (p. ej., en el tras-
plante de clulas de cordn umbilical [ver Cap. 18, preg. 9]; es excepcional
en el alognico de mdula sea o sangre perifrica e infrecuente en el aut-
logo); b) manipulacin de los progenitores hematopoyticos para provocar
deplecin de linfocitos T (son necesarios para favorecer el injerto), y c) admi-
nistracin postrasplante de determinados frmacos mielosupresores (cotri-
moxazol, ganciclovir), etc.

15 Cmo se trata el fallo del injerto?

En el caso del autotrasplante, suelen administrarse factores de crecimiento
hematopoyticos (G-CSF o GM-CSF), y en caso de no respuesta, debe
valorarse una segunda infusin de progenitores autlogos.
En el caso del alotrasplante:
Si las clulas del donante no se detectan mediante estudios de quimerismo,
suele hacerse un segundo rgimen de acondicionamiento y reinfusin
posterior de progenitores del mismo donante.

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 CAPTULO 18. Trasplante de progenitores hematopoyticos 191

Si las clulas del donante estn presentes, pero en escasa cuanta (quime-
rismo mixto), puede administrarse factores de crecimiento hematopoy-
ticos y/o una segunda reinfusin (con o sin acondicionamiento previo).
Recuerde que ante la aparicin de quimerismo mixto debe descartarse
una recada de la enfermedad.
Finalmente, ha de valorarse la utilizacin concomitante de inmunosu-
presores (globulina antitimoctica [ATG], ciclosporina A, etc.), que fa-
vorecen el implante de los progenitores alognicos.

16 Las infecciones son diferentes segn el tiempo transcurrido desde

MIR la infusin de los progenitores hematopoyticos. Seale los pero-
dos y los factores favorecedores de las infecciones en cada uno de
ellos. Pueden detectarse precozmente?
Tras el trasplante (especialmente en el caso del trasplante alognico), es
necesaria una estrecha monitorizacin del paciente para prevenir las in-

Perodo Factores favorecedores Tipos de infecciones

Hasta el da +30 Neutropenia, mucositis, Bacterianas, fngicas
catteres intravenosos (generalmente Candida)
y vricas (VHS)
Desde +30 hasta +100 Inmunodeficiencia humoral Vricas (CMV), microorganismos
y celular oportunistas (P. jiroveci),
EICH aguda infecciones fngicas
(Aspergillus)
Desde +100 Inmunodeficiencia celular Vricas (varicelazster),
EICH crnica cocos grampositivos
(neumococo) y
oportunistas (P. jiroveci)

Gram +/ Encapsuladas (p.ej., neumococo)

Bacterias

CHV VVZ
VHS

Virus
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Hongos

Candida Aspergillus Pneumocystis

Da postrasplante +30 +100

Figura 18.2. Principales infecciones postrasplante. CMV: citomegalovirus; VHS:

virus herpes simple; VVZ: virus varicela-zster.

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192 HEMATOLOGA

fecciones mencionadas. En este sentido, adems de la profilaxis antivrica

(generalmente aciclovir), antifngica (con un azol) y frente a Pneumocys-
tis (con trimetoprima-sulfametoxazol), en pacientes sometidos a tras-
plante alognico se monitoriza durante los primeros meses la deteccin
de material de CMV (mediante tcnica de PCR) en sangre perifrica, y
tambin se realiza la deteccin de antgeno galactomanano de Aspergillus
en sangre. La positividad de alguna de estas pruebas obliga a una modi-
ficacin de la actitud. As, en pacientes con PCR positiva para CMV se
instaura tratamiento con ganciclovir (o con su profrmaco oral, el val-
ganciclovir) o con foscarnet. Con esta estrategia de tratamiento anticipa-
do (o preemptive), la incidencia de enfermedad por CMV ha disminuido
notablemente. La positividad del galactomanano obliga a una bsqueda
exhaustiva de signos radiolgicos incipientes de infeccin fngica por
Aspergillus, y en caso positivo, a un tratamiento antifngico tambin pre-
coz.

17 Qu es la enfermedad venooclusiva heptica?

Es un sndrome clnico caracterizado por la trada ictericia cutneo-mucosa,
ganancia de peso debida a retencin hdrica (no atribuible a un aporte exce-
sivo) y hepatomegalia dolorosa. Suele aparecer en las primeras 3 semanas
despus del trasplante, aunque hay casos tardos. Su incidencia es variable
(>10%) y la mortalidad puede alcanzar hasta el 70% en las formas severas,
aunque stas son las ms infrecuentes. Se debe a la obstruccin del flujo
sanguneo sinusoidal heptico por dao endotelial en la zona 3 del acino,
que es una zona pobre en glutatin (y, por lo tanto, sensible a la accin de
txicos). La obstruccin del flujo sinusoidal provoca extravasacin de so-
dio y albmina, estimulndose el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
El tratamiento sintomtico se basa en restriccin hidrosalina, diurticos y
mantenimiento de una adecuada volemia y perfusin renal. En el trata-
miento especfico se ha mostrado efectivo el empleo de la defibrotida, que es
un frmaco con propiedades trombolticas y antiinflamatorias. Otra posi-
bilidad es el empleo de heparina (ver Cap. 23, preg. 2-11) y/o activador
tisular del plasmingeno (rtPA; ver Cap. 23, preg. 28).

18 Cmo se presenta la neumopata intersticial idioptica?

Suele aparecer en los primeros 2 o 3 meses despus del trasplante, con tos
no productiva, taquipnea, disnea, fiebre, hipoxemia y afectacin intersti-
cial pulmonar. Para su diagnstico debe descartarse la presencia de patolo-
ga infecciosa asociada (fundamentalmente enfermedad por CMV) me-
diante fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar y/o biopsia pulmonar.
Su mortalidad es muy alta (50-70% casos) a pesar del tratamiento (soporte
ventilatorio, esteroides).

19 Diga qu factores contribuyen al desarrollo de la enfermedad de


injerto contra husped.
Presencia de linfocitos T inmunocompetentes procedentes del donante
La EICH es la complica- (el ms importante).
cin ms caracterstica Antgenos del receptor que no estn presentes en el donante y que pro-
del trasplante alognico vocan estimulacin de los linfocitos de ste.
de progenitores hema-
topoyticos.
El dao tisular que induce el rgimen de acondicionamiento o procesos
inflamatorios intercurrentes (p. ej., infecciones), que provoca un am-
biente proinflamatorio que activa las clulas presentadoras de antgeno

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del paciente (este mecanismo es importante en el caso de la EICH agu-

da).
Finalmente, existen otros factores que se han relacionado con una mayor
incidencia de EICH, como la existencia de disparidad en alguno de los
locus HLA o trasplante a partir de donantes no emparentados, la edad
avanzada del receptor, un acondicionamiento ms intenso (esto ltimo
ligado a un mayor dao tisular, como hemos indicado en el apartado
previo) o el empleo de progenitores de sangre perifrica (especialmente
aumenta la incidencia de EICH crnica).

20 En qu dos formas se clasifica la enfermedad de injerto contra

husped?
En funcin de sus manifestaciones clnicas y el momento de aparicin,
antes o despus de los 3 meses, la EICH se divida clsicamente en aguda
(antes de los 100 das) o crnica (despus del da +100 postrasplante). No
obstante, son las manifestaciones clnicas las que deben tenerse en cuenta
a la hora de catalogar la EICH como aguda o crnica, y no el momento de
aparicin, como se recoge en la tabla siguiente:

Sntomas Sntomas
caractersticos caractersticos
de EICH aguda de EICH crnica
Momento (ver Cap. 18, (ver Cap. 18,
Categora de aparicin preg. 21) preg. 23)
EICH aguda
Clsica <100 das S No
postrasplante
Persistente, recurrente >100 das S No
o tarda postrasplante
EICH crnica
Clsica Sin lmite temporal No S
Mixta o compuesta Sin lmite temporal S S

21 Por qu se caracteriza la enfermedad de injerto contra husped

MIR aguda?
Por la afectacin de la piel, el intestino y el hgado. Comienza bruscamen-
te con afectacin de: a) piel: exantema (o rash) en la cara, palmas y plantas,
que se extiende por el resto del cuerpo; b) tubo digestivo: nuseas, vmitos,
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diarrea acuosa, y c) hgado: hiperbilirrubinemia, elevacin de transamina-

sas y fosfatasa alcalina.
Entre los mecanismos implicados en el desarrollo de la EICH aguda se
incluye el dao tisular inducido por el acondicionamiento, la activacin de
los linfocitos T, y una fase final efectora celular e inflamatoria sobre los tres
rganos diana mencionados anteriormente.
Aunque el diagnstico clnico es relativamente simple, es recomendable dis-
poner de la demostracin histopatolgica de afectacin de algn rgano dia-
na (generalmente mediante biopsia cutnea o gstrica, y, con menos fre-
cuencia, heptica). Se establecen cuatro grados de intensidad, que (a modo
informativo) son los siguientes:

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194 HEMATOLOGA

Piel Hgado Intestino

Grado (eritrodermia) (bilirrubina, mg/dl) (diarrea, ml/da)
+ <25% de superficie corporal 2-3 >500*
++ 20-50% de superficie corporal 3-6 >1.000
+++ Generalizada 6-15 >1.500
++++ Generalizada con vesculas >15 Dolor abdominal
+/ leo

* Tambin si hay datos de afectacin digestiva proximal (nuseas, vmitos) con biopsia
gstrica compatible, aunque no haya diarrea.

Grado total Piel Hgado Intestino ECOG (ver apndice)

I (leve) 1-2 0 0 0
II (moderado) 1-3 1 1 0-1
III (grave) multiorgnico 2-3 2-4 2-3 2-3
IV (alto riesgo de mortalidad) 2-4 2-4 2-4 3-4

22 Puede prevenirse la enfermedad de injerto contra husped agu-

da? Cmo se trata?
La profilaxis ms habitual para prevenir la EICH se basa en la administra-
cin de ciclosporina A (o tacrlimus) con metotrexato. Con este tipo de pro-
filaxis, el riesgo de EICH aguda que precise tratamiento es de alrededor del
30-40% incluso en el trasplante de hermano HLA-idntico, y es mayor en
el trasplante de donante no emparentado. Otros mtodos de profilaxis de
EICH se basan en el uso de ATG u otro anticuerpo frente a linfocitos T.
Con ellos, el riesgo de EICH aguda est en el 20-30% incluso en trasplan-
te de donante no emparentado, aunque la intensa deplecin T que indu-
cen aumenta el riesgo de infecciones o recada de la enfermedad de base (al
disminuir el efecto injerto contra leucemia; ver Cap. 18, preg. 24).
El tratamiento de primera lnea son los esteroides, bien de forma tpica si
nicamente hay afectacin cutnea leve, o bien de forma sistmica a dosis
altas (2 mg/kg de metilprednisolona) durante 2 semanas, con posterior
descenso. Adems, la ciclosporina que la mayora de los pacientes con EICH
aguda estn recibiendo de forma profilctica debe mantenerse en niveles
teraputicos.
Si no hay respuesta al tratamiento de primera lnea, pueden utilizarse otros
inmunosupresores: ATG, mofetilmicofenolato, anti-TNF, rapamicina, etc.

23 Cmo se manifiesta? Cmo se trata la enfermedad de injerto

contra husped crnica?
Habitualmente aparece a partir del da +100 (aunque el criterio temporal
no es la clave; ver Cap. 18, preg. 20) y la clnica es similar a la de una enfer-
medad autoinmune (lupus eritematoso, esclerodermia): afeccin de la piel
(liquen plano, morfea, hiperqueratosis, etc.) y mucosas (oral, vaginal), ojo
seco, enfermedad heptica crnica (colestasis), trastornos pulmonares (bro-
quiolitis obliterante), alteraciones neuromusculares (miastenia, polimiositis),
susceptibilidad a infecciones bacterianas, prdida de peso, etc. La demostra-
cin histopatolgica en algn rgano diana confirma el diagnstico.
En el tratamiento se emplean tambin inmunosupresores, fundamentalmen-
te ciclosporina (o tacrlimus) con o sin esteroides.

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 CAPTULO 18. Trasplante de progenitores hematopoyticos 195

Clsicamente se ha dividido en EICH crnica limitada (que no precisa

tratamiento inmunosupresor sistmico y se suele controlar con tratamien-
tos tpicos) o extensa (cuando s lo requiere). No obstante, se ha propues-
to una nueva clasificacin que permite diferenciar mejor a los enfermos en
funcin de su pronstico, realizada por el NIH americano (no la tiene que
saber). Subclasifica la EICH crnica en leve (puede manejarse con trata-
miento tpico), moderada y grave (estos ltimos grupos deben recibir tra-
tamiento inmunosupresor sistmico).

24 Qu es la reaccin injerto contra leucemia o contra tumor? Cul


es la base de la infusin de linfocitos del donante tras la recada?
La reaccin injerto contra leucemia se basa en la accin citotxica de los
linfocitos del donante contra las clulas tumorales del paciente. Este efecto El efecto antitumoral del
se sospech inicialmente al comprobar que los pacientes que desarrollaban producto celular alog-
EICH tenan un menor riesgo de recada. Estudios posteriores constataron nico es importante para
erradicar la hemopata
que pacientes que recaan de su enfermedad de base tras el trasplante po- maligna, y esencial en
dan ser rescatados mediante la infusin de linfocitos del donante (ILD) el caso de los minia-
recolectados mediante leucafresis (ver Cap. 24, preg. 20). La cantidad de lotrasplantes, ya que
clulas T del donante que suelen infundirse oscila entre 0,1-5 108/kg de en stos el efecto de la
quimioterapia de acon-
peso, siendo posible realizar sucesivas ILD (con dosis crecientes) hasta ob- dicionamiento es menor.
tener respuesta. Las enfermedades ms sensibles al efecto injerto contra
leucemia son la LMC, la LMA y la LLC. Tambin se ha descrito este efec-
to en pacientes con MM o con LNH y es mucho menos evidente en la
LLA.

25 Las complicaciones del trasplante autlogo son las mismas?

MIR No. Son mucho menores ya que (como es evidente) no presentan EICH
(aunque tampoco se benefician del efecto injerto contra leucemia). Ade-
ms, el riesgo de enfermedad venooclusiva, neumopata intersticial idiop-
tica e infecciones oportunistas es mucho menor que en el alotrasplante.

18.3. INDICACIONES

26 Los criterios para la utilizacin del trasplante de progenitores he-

matopoyticos en las diferentes enfermedades hematolgicas han
sido expuestos en los captulos correspondientes. A modo de
apndice, presentamos por su inters meramente informativo
unas tablas de indicaciones y resultados del trasplante en algunas
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enfermedades.

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196 HEMATOLOGA

Enfermedades Alo-TPH Auto-TPH

Congnitas Anemia falciforme *
Anemia de Fanconi *
Enfermedad de Chediak-Higashi *
Enfermedad granulomatosa crnica *
Eritroblastopenia de Blackfan-Diamond *
Inmunodeficiencia combinada congnita *
Neutropenia de Kostman *
Osteopetrosis juvenil *
Sndrome de Wiskott-Aldrich *
Talasemia mayor *
Tesaurismosis (p. ej., Gaucher) *
Adquiridas Amiloidosis * *
Aplasia medular grave +
Enfermedades autoinmunes *
Linfoma de Hodgkin * +
Hemoglobinuria paroxstica nocturna +
Histiocitosis * *
Leucemias agudas + +
Leucemia linftica crnica * *
Leucemia mieloide crnica + *
Linfomas no Hodgkin * +
Mieloma mltiple + +
Sndromes mielodisplsicos + *
Tumores slidos *

+: indicado; *: indicado, aunque preferiblemente en el contexto de protocolos

de investigacin; : no indicado.

Supervivencia libre
de enfermedad
Enfermedad Estado Tipo TPH a los 5 aos (%)
Aplasia medular Alo 60-90
Leucemia linfoblstica aguda 1.a o 2.a RC Alo 30-60
Auto 10-20
3.a RC Alo 10-20
Recada Alo 5-15
Leucemia mieloblstica aguda 1.a RC Alo 45-70
Auto 35-60
2.a RC Alo 20-40
Auto 20-30
Recada Alo 10-20
Leucemia mieloide crnica Fase crnica Alo 50-70
Fase acelerada, Alo 5-30
crisis blstica
Linfomas agresivos Quimiosensible Alo 40-50
Auto 30-45
Quimiorresistente Alo 10-20
Auto 5-10
Linfomas de bajo grado Quimiosensible Auto 20-40
Mieloma mltiple Quimiosensible Alo 20-40
Auto 10-30
Sndromes mielodisplsicos Alo 20-60

TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos; RC: remisin completa.

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 CAPTULO 18. Trasplante de progenitores hematopoyticos 197

No olvide de cara al MIR que:

L  os precursores hematopoyticos (que se identifican por su positividad
para el antgeno CD34) pueden obtenerse, en la actualidad, de la mdula
sea, de la sangre perifrica o del cordn umbilical.
En el trasplante alognico, el donante es un sujeto HLA compatible, ya sea
un hermano (trasplante alognico de donante emparentado), o un donante
voluntario identificado a travs del registro (trasplante alognico de donan-
te no emparentado).
La probabilidad de que dos hermanos compartan el mismo sistema HLA
es del 25%. La posibilidad de encontrar un donante adecuado en el regis-
tro internacional es del 50-65% en pacientes de raza caucsica.
En el trasplante autlogo, los progenitores hematopoyticos proceden del
propio enfermo y son criopreservados hasta su infusin (las clulas ma-
dre pueden permanecer criopreservadas durante aos con perfecta viabi-
lidad).
El trasplante autlogo no tiene como complicacin la EICH (aunque tampo-
co se benefician del efecto injerto contra leucemia, por lo que las recidivas
de la enfermedad de base son ms frecuentes) y el riesgo de enfermedad
venooclusiva y neumonitis intersticial es menor que en el trasplante alo-
gnico.
Las infecciones que ocurren durante las 2-3 primeras semanas tras el tras-
plante suelen deberse a la neutropenia.
La EICH aguda tiene tres rganos diana: la piel, el tubo digestivo y el h-
gado.
Una de las enfermedades ms sensibles al efecto injerto contra leucemia
es la LMC.
En el trasplante alognico se puede realizar una deplecin de linfocitos T
para reducir la incidencia y severidad de la EICH, pero esto tiene sus
desventajas: aumenta el riesgo de recada y de fallo de injerto primario, y
enlentece la reconstitucin inmune postrasplante.

Bibliografa recomendada
Anasetti C. What are the most important donor and recipient factors affecting the out-
come of related and unrelated allogeneic transplantation? Best Pract Res Clin Haematol.
2008;21:691-7.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Ferrara JL. Novel strategies for the treatment and diagnosis of graft-versus-host-disease.
Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20:91-7.
Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health Consen-
sus Development Project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host di-
sease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant.
2005;11:945-56.
Wingard JR. New approaches to invasive fungal infections in acute leukemia and hema-
topoietic stem cell transplant patients. Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20:99-107.

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