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FARMACOLOGA DE LA INFLAMACIN

Normalmente en el organismo se producen continuamente sustancias derivadas de la


destruccin de las membranas celulares; los fosfolipidos de membrana, que bajo el
efecto de diferentes enzimas constituyen una serie de compuestos qumicos de 20
carbonos conocidos como los Eicosanoides, siendo el precursor universal el cido
araquidnico. Estas sustancias son importantes mediadores de la funcin de diferentes
rganos y en el proceso de la inflamacin cumplen una importante funcin de amplificacin
y regulacin de este proceso. Del conocimiento de las diferentes vas que sigue el cido
araquidnico, se ha derivado la creacin de sustancias inhibidoras de las vas de la
inflamacin, que se conocen como antiinflamatorios. Teniendo en cuenta el origen de los
diferentes grupos de medicamentos, se han clasificado en dos grandes grupos: Los
antiinflamatorios no esteroides (AINES) y los medicamentos antiinflamatorios derivados de
los esteroides (AIES).

RECUENTO DE LA FISIOLOGA DE LOS EICOSANOIDES

El cido araquidnico producido en su mayor parte a partir de los fosfolpidos de las


membranas celulares, se origina de novo por la accin de las fosfolipasas,
principalmente la A2; sobre los fosfolpidos de membrana. El estmulo para que se
produzca es mltiple, siendo uno de ellos el inducido por la respuesta inflamatoria y en
otros casos la actividad hormonal, estmulos mecnicos o qumicos. Al cido
araquidnico se le reconocen las siguientes funciones bsicas: la produccin de
prostaglandinas y leucotrienos, mantener la integridad de la membrana mitocondrial
y actuar en la respuesta inflamatoria.

Una vez producido es inmediatamente metabolizado por mecanismos dependientes de


oxgeno, por una de las tres siguientes vas enzimticas:
a) Va de la ciclooxigenasa: Este sistema microsomal est constituido por dos
enzimas conocidas como la COX 1 (ciclooxigenasa tipo 1) que acta de manera
constitucional estimulando diversas funciones orgnicas y la COX 2(iclooxigenasa
2) que generalmente es inducida por procesos como la inflamacin, aunque ejerce
funciones constitucionales en algunos rganos. (ver ms adelante figura 38).
b) Va de la lipooxigenasa: La enzima que acta es la lipooxigenasa, dando origen a
los leucotrienos (LT), de los cuales se identifican los LT A4, LT B4, LT C4, LT D4 y
LT E4.
c) Va de la monooxigenasa: que da origen a partir del citocromo P-450 a los
epxidos e isoprostanos. Los isoprostanos tambin pueden aparecer por la accin
de los radicales libres generalmente como parte de la respuesta inducida en la
inflamacin.

Los eicosanoides producidos por cualquiera de las tres vas anteriores, actan sobre
receptores especficos localizados sobre las membranas celulares, dependiendo su
respuesta de la cantidad y distribucin de estos receptores. Al unirse al receptor son
generalmente metabolizados y por consiguiente inactivados.
Figura 16. Eicosanoides. Origen de los diferentes derivados del cido araquidnico. Explicacin en
el texto.

LAS PROSTAGLANDINAS. VA DE LA CICLOOXIGENASA


Las ciclooxigenasas o prostaglandinas sintetasas son dos conocidas como la COX 1 y la
COX 2. Ambas tienen receptores ubicados en la membrana celular constituidos por
dmeros que a pesar de ser estructuralmente muy iguales, tiene diferencias
fundamentales en cuanto a su respuesta y funcin.

La COX 1 es una enzima constitutiva localizada generalmente en el citoplasma cerca del


retculo endoplasmtico, lo que significa que su funcin es continua y tiene por objeto
estimular funciones homeostticas especficas en algunos rganos o sistemas como el
rin, el tubo digestivo, las plaquetas, el endotelio, etc. Por su parte la COX 2 no se
encuentra disponible de manera continua, pero aparece muy rpidamente una vez es
expuesta la clula a citoquinas relacionadas con la inflamacin como son IL 6 o el factor
de necrosis tumoral y a otros factores como el factor de crecimiento, neurotransmisores,
lipopolisacridos y calcio entre otros. Esta diferenciacin no es taxativa, puesto que se ha
visto que ciertos tejidos sometidos a estrs pueden expresar COX1, como se observa por
ejemplo en el trauma del nervio, mientras que la COX 2 puede ser producida de manera
constitutiva, esto es no mediado por trauma, por el sistema nervioso central o el rin.

Productos de la Va de la ciclooxigenasa
Una vez se ha producido el cido araquidnico las COX actan sobre el produciendo dos
endoperxidos conocidos como la PG G2 y posteriormente la PG H2. Sobre la PG H2
actan tres enzimas diferentes conocidas como: Prostaciclina sintetasa (PG I2),
Prostaglandina sintetasa ( PG E2, PG D2 y PG F2 alfa) y Tromboxano sintetasa (TX A2),
dando origen a la prostaciclina, las prostaglandinas y los tromboxanos respectivamente.

Figura 17. Productos derivados de la va de las COX. Mayor explicacin en el texto

La PG E2 es el eicosanoide predominante en la respuesta inflamatoria y tiene la


capacidad de sensibilizar al tejido nervioso tanto central como perifrico, para la
transmisin y sistematizacin del dolor. Se considera que sus niveles elevados en algn
lugar del organismo indican que este es el sitio predominante de la lesin, y la
disminucin de los mimos indica control de la respuesta inflamatoria.

Los tres prostanoides derivados de la PG H2 actan sobre receptores especficos de los


cuales se han logrado identificar una buena cantidad de ellos. Para la PG E2 existen
cuatro receptores conocidos como EP (prostanoides E) numerados del 1 al 4. Para la PG
F2 existe el receptor FP (prostanoides F), para la prostaciclina el receptor IP
(prostanoides I) y para los tromboxanos el receptor TP (prostanoides T).

Esta variedad de receptores y su ubicacin en tejidos especficos es lo que permite que


se den diversas respuestas de las prostaglandinas sobre el tejido estimulado. A
continuacin se presentas algunos ejemplos que explican mejor estos efectos:

a) Aparato cardio circulatorio:


PG E2 PG D2: Agentes vasodilatadores que coadyuvan la respuesta de la
histamina. La PG D2 al aumentar su concentracin puede inhibir los efectos
de la PG E2. Por el efecto vasodilatador producen taquicardia.
PG F2 alfa: Vasoconstrictora
PG I2: Vasodilatadora. Su accin es anloga del xido ntrico sin llegar a ser
tan potente. Tiene adems efecto sobre la agregacin plaquetaria al
inhibirla.
Tromboxanos (TX): Son poderosos vasoconstrictores en todos los lechos
vasculares
b) Rin.
PG E2 PG I2: Mejoran la diuresis por incrementar el flujo sanguneo renal.
Junto con la PG D2 incrementan la liberacin de renina en el aparato
yuxtaglomerular.
TX A2: Disminuye el flujo sanguneo renal y por ende la filtracin glomerular

c) Aparato digestivo
PG E2 PG F2 alfa: Son poderosos inductores de la contraccin de la
musculatura digestiva que se traduce en aumento de la motilidad intestinal
(diarrea) y espasmo muscular (clicos).
PG E2 PG I2: Son protectoras de la mucosa gstrica puesto que
aumentan la produccin de moco y disminuyen tanto la produccin como el
nivel de acidez del cido clorhdrico.

d) Aparato respiratorio.
PG D2 TXA2 PG F2 alfa: Son poderosos broncoconstrictores, que
suman sus efectos a los ejercidos por los leucotrienos.
PG D2: Es vasoconstrictora en la circulacin pulmonar.

e) Aparato reproductor.
PG E2 - PG F2: Favorece la reproduccin al incrementar la apertura del
cuello uterino y la actividad propulsora de la musculatura lisa del sistema
reproductor femenino.
PG E2 PG F2 alfa: Son inductoras de la contractibilidad uterina. Inducen
el comienzo y continuidad del trabajo de parto. Al ser usadas en cualquier
momento durante el embarazo inducen la terminacin del mismo.
PG I2: Inhibe la contractibilidad uterina y la iniciacin del trabajo de parto.

f) Sistema nervioso.
PG E2: Induce la elevacin de la temperatura corporal (fiebre) por accin
directa sobre los centros controladores de la temperatura en el hipotlamo. Su
efecto se incrementa por que adems estimula la liberacin de IL 1, que es
una citoquina inductora del proceso inflamatorio. En asocio con la PG I2
incrementan la percepcin y duracin del dolor somtico.

La PG E2 es producida por el cerebro tambin de manera constitutiva,


estimulando la produccin y liberacin de gran cantidad de
neurotransmisores

Algunas aplicaciones clnicas de las prostaglandinas:


a) PG E2. Dinoprostona: Induce el trabajo de parto. Aplicada localmente induce el
aborto.
b) PG E1. Misoprostol: Es un eficiente protector de la mucosa gstrica por lo que se
utiliza para prevenir la aparicin de lcera gstrica en pacientes que reciben
medicamentos potencialmente agresivos para el estmago. Es un inductor del
aborto cuando se utiliza de manera tpica en el cuello uterino.
c) PG E1. Alprostadilo. Impide el cierre del conducto arteriovenoso en recin nacidos.
Tambin se ha utilizado en el tratamiento de la impotencia masculina.
d) PG I2: Epoprostenol. Se utiliza en el tratamiento de la hipertensin pulmonar
primaria. Inhibe la agregabilidad plaquetaria en pacientes con hemodilisis.

LOS LEUCOTRIENOS. VA DE LA LIPOOXIGENASA


Al actuar sobre el cido araquidnico la 5 lipooxigenasa, aparecen los leucotrienos que
tiene una gran importancia en el desarrollo de la respuesta inflamatoria. La 5
lipooxigenasa se encuentra en el citoplasma de manera inactiva, requiriendo de una
enzima activadora conocida como FLAP por sus siglas en ingls. Como consecuencia de
la accin de esta enzima se originan los leucotrienos A4, B4, C4, D4 y E4. Su efecto es
diferente dependiendo de la clula que lo produzca:
a) Leucotrieno A4 (LT A4) Leucotrieno B4 (LT B4): Generalmente el LT A4 se
metaboliza rpidamente y es convertido en leucotrieno B4. Estimula la actividad
quimiotctica de los leucocitos y su actividad fagoctica por el incremento en la
produccin de radicales libres derivados de oxgeno.
b) Leucotrieno C4 (LT C4) Leucotrieno D4 (LT D4) Leucotrieno E4 (LT E4):
Generalmente se activan y actan en secuencia constituyendo la llamada
sustancia de reaccin lenta anafilctica que potencia de manera intensa la
reaccin inflamatoria especialmente su efecto vasodilatador. Los LT C4 y LT D4
por si solos son poderosos broncoconstrictores y se relacionan con las crisis de
asma bronquial y su duracin en intensidad.

Figura 18. Va de los leucotrienos. Explicacin en el texto.

As como las prostaglandinas tienen receptores especficos, los leucotrienos tienen


receptores celulares denominados BLT que son especficos para el LT B4 y al ser
estimulados favorecen como ya se explic previamente los procesos de quimiotaxis y
fagocitosis. Otros receptores denominados Cist-Lt tipo 1 son especficos para los
leucotrienos C4, D4 y E4 y son los responsables de la broncoconstriccin con
hiperproduccin de moco que caracteriza las crisis asmticas. Sobre estos receptores es
que actan los medicamentos denominados lukast (Montelukast, Zafirlukast y Pranlukast).
Otros medicamentos ensayados para bloquear la va de los leucotrienos han resultado
txicos y no son recomendados para usos teraputicos.

MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES.

El primer medicamento de este grupo fue creado en 1853 por Felix Hoffmann en Alemania
siendo denominado cido acetil saliclico. Su nombre comercial Aspirina proviene del
nombre cientfico del precursor: el sauce (Spiracea). A partir de la molcula de Aspirina se
han venido desarrollando las diferentes estructuras qumicas de este grupo de
medicamentos, siendo clasificados por su origen qumico de la siguiente forma:

A. AINES no selectivos (bloquean tanto los COX 1, como los COX 2).
a) Derivados del cido acetil saliclico. Aspirina, acetilsalicilato de lisina,
sulfasalacina.
b) Derivados del paraaminofenol. Paracetamol
c) Derivados de las pirazolonas. Metamizol, Fenilbutazona, Oxifenbutazona
d) Derivados del cido propinico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno,
Flurbiprofeno.
e) Derivados del cido actico: Este grupo tiene varias subdivisiones derivadas de su
naturaleza qumica las cuales no tendremos en cuenta. Pertenecen a este grupo:
Indometacina, Ketorolaco, Sulindaco, Diclofenaco, Nabumetona.
f) Derivados del cido enlico (oxicams): Piroxicam, Tenoxicam.
g) Derivados del cido antranlico o fenanamatos: Acido mefenmico, cido
fluofenmico.

B. Inhibidores selectivos de la COX 2


a) Oxicams: Meloxicam.
b) Sulfoanilida: Nimesulida
c) Indolacticos: Etodolaco
d) Coxibs: Celecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib.

MECANISMO DE ACCIN.
Todos los AINES tienen un mecanismo de accin general que consiste en bloquear la
actividad de las COX sobre el cido araquidnico. Los AINES no pueden bloquear la
fosfolipasa A y tampoco afectan la va de los leucotrienos. En lo que si hay diferencia es
en la capacidad para bloquear uno o ambos COX. En efecto, siendo ambos receptores
muy similares y encontrndose ambas en el mismo canal, las molculas de los
medicamentos no selectivos son pequeas por lo que pueden ingresar fcilmente al canal
y bloquear ambas COX, mientras que las molculas de los inhibidores selectivos son ms
grandes y no pueden atravesar todo el canal, por lo que solo bloquean a las COX 2. Debe
tenerse en cuenta adems, que la Aspirina acetila de manera irreversible los COX, lo que
quiere decir que inactiva la enzima, por lo que el cido araquidnico no es oxidado.

El efecto de bloqueo de las COX no explica todo el poder antiinflamatorio de estos


medicamentos, puesto que la va de las prostaglandinas no es la nica que participa como
potenciadora de la inflamacin. Se ha visto que los AINES tienen la capacidad en mayor o
menor intensidad de estimular la produccin de derivados de las purinas como la
adenosina, la cual al estimular los receptores ADORA 2A, estimula la disminucin de la
respuesta inflamatoria.
El control del dolor de estos medicamentos depende en buena parte del control que
puedan ejercer sobre la produccin de prostaglandinas E2 e I2, que en el sistema
nervioso central disminuyen el umbral al dolor. Siendo todos eficientes, el paracetamol
tiene un mayor poder analgsico, derivado de su poder para bloquear la produccin de
PG E2 en el sistema nervioso central, adems de estimular las vas de serotonina que
tienen poder analgsico.

FARMACOCINTICA DE LOS AINES


Todos los medicamentos AINES se absorben por la va oral dando concentraciones
plasmticas adecuadas a las 2 o 3 horas, siendo afectada en la medida que se haga lento
el vaciamiento gstrico. Su unin a las protenas plasmticas es muy alta con excepcin
de la aspirina que lo hace en menos del 1%. Todos estos medicamentos tienen
metabolismo heptico por la va del citocromo P-450 y se eliminan por el rin la gran
mayora metabolizados. Algunas fracciones tienen tambin excrecin biliar. La
insuficiencia heptica y renal pueden elevar de manera peligrosa las concentraciones
plasmticas de estos medicamentos, incrementando el riesgo de toxicidad.

Efectos secundarios y toxicidad.


Los efectos secundarios se derivan de su capacidad para afectar la produccin de
prostaglandinas por el efecto sobre las COX. Los siguientes son los efectos secundarios y
riesgo que se derivan de su utilizacin:
a) Efectos hematolgicos: Los AINES afectan la relacin existente entre la
produccin de tromboxanos por parte de las plaquetas y la produccin de PG I2
por parte de los endotelios. Los AINES bloquean de manera irreversible la
produccin de tromboxanos por parte de las plaquetas, lo que se traduce en
disminucin de la agregacin plaquetaria e incremento de los tiempos de
sangrado. El efecto vara entre cada uno de los grupos, siendo el ms alto el de
los Oxicams, que puede durar varios das. El efecto de la aspirina es de 24 horas
despus de suspendido el medicamento. Debe tenerse en cuenta que la suma de
AINES con anticoagulantes potencializa el efecto de estos medicamentos,
incrementando an ms el riesgo de sangrado.
b) Efectos cardiovasculares: As como los COX 1 favorecen el sangrado por
disminucin de la agregacin plaquetaria, se ha observado el efecto contrario con
el uso de medicamentos inhibidores COX 2. Por tener una molcula ms grande
los COX 2 no son bloqueados totalmente por los AINES, favoreciendo la
produccin de tromboxanos y la disminucin en la sntesis de PG I2. Esto se
traduce en el incremento del riesgo de infarto cardiaco y accidente
cerebrovascular. Adems del incremento en la agregacin plaquetaria, el uso
crnico de COX 2 se ha relacionado con el incremento de la tensin arterial y de la
formacin de placa de ateroma.
c) Efectos sobre hueso: Por su efecto sobre el proceso de la inflamacin los AINES
retardan la recuperacin de las fracturas esto debido probablemente a que al
disminuir el flujo sanguneo durante las fases crticas de la recuperacin del hueso,
disminuye la proliferacin de clulas mesenquimales o los procesos de
calcificacin. A pesar de estas observaciones, no existen estudios concluyentes
que indiquen que su uso para el control de la inflamacin en ciertos tipos de
fracturas est contraindicado.
d) Alergia, hipersensibilidad y asma: El uso de AINES se relaciona con el
desarrollo de rinitis vasomotora, urticaria, poliposis nasal y crisis de asma. Esto es
consecuencia del bloqueo de la PG E2 que es broncodilatadora, adems de
estabilizar la membrana de los mastocitos controlando la liberacin de histamina.
El efecto es mayor en personas susceptibles.
e) Efectos gastrointestinales: Desde 1938 se conoce de la capacidad de los AINES
para producir erosiones y lceras en la mucosa gstrica. Estos efectos se pueden
presentar en la poblacin general, pero su incidencia se incrementa si existen
factores de riesgo asociados como son la edad avanzada, la historia previa de
enfermedad acido pptica, el uso concomitante de esteroides, la utilizacin de
estos medicamentos a dosis elevadas, la administracin concomitante de
anticoagulantes, el hbito de fumar, el consumo de alcohol o la presencia de
Helicobacter Pylori. El mecanismo desencadenante de estos efectos es como ya
se coment la disminucin de la produccin de PG E2 que se traduce en
disminucin en la produccin de moco protector y descontrol en la produccin de
cido clorhdrico. Los COX 2 no tienen este efecto agresivo sobre la mucosa
gstrica, pero debe recordarse que su uso prolongado incrementa los riesgos de
eventos cardiacos y cerebrales.
f) Toxicidad renal: Por su efecto de bloqueo sobre las prostaglandinas renales, los
AINES disminuyen el flujo plasmtico renal y por ende la filtracin glomerular. Este
efecto es ms frecuente en pacientes con enfermedad renal silenciosa o
asintomtica. Los efectos sobre el rin se presentan con cualquier AINES
independientemente de que sea inhibidor de COX 1 o COX 2. Los factores de
riesgo que incrementan la posibilidad de lesin renal son: deshidratacin, falla
cardiaca congestiva, las nefropatas secundarias a hipertensin arterial, diabetes o
colagenosis, el uso concomitante con medicamentos que afecten la actividad del
sistema renina angiotensina aldosterona y la edad.
g) Efectos sobre el sistema nervioso central: Los efectos sobre el sistema
nervioso son directamente relacionados con los niveles plasmticos de
medicamento. Teniendo en cuenta que se unen a la albmina, los pacientes con
deplecin de protenas plasmticas son propensos a sufrir de estas
complicaciones. Las ms comnmente informadas son tinnitus y sordera, que son
indicadores precoces de toxicidad. En casos avanzados se ha reportado la
presencia de meningitis asptica, siendo algunos AINES ms propensos a inducir
la aparicin de esta complicacin: Naproxeno, Ibuprofeno, Sulindac y Tolmetin.

INDICACIONES GENERALES DE LOS AINES


Debido a que no todas las molculas de estos medicamentos son iguales, sus
indicaciones no pueden equipararse. A continuacin se presenta un resumen general de
las indicaciones haciendo nfasis en lo que son ms eficientes:
a) Control de estados febriles: Salicilatos (aspirina), Paraaminofenol (Acetaminofen),
Pirazolonas (Novalgina)
b) Trauma articular o muscular agudo: Acido actico (Diclofenaco), Fenanamatos
(Ponstan), Acido propionico (Ibuprofeno, Naproxeno), Acido enlico: (Piroxicam),
Inhibidores COX 2 (Celecoxib).
c) Estados postoperatorios: Acido actico (Diclofenaco), Pirazolonas (Dipirona),
Paraaminofenol (Acetaminofen).
d) Enfermedades reumticas crnicas: Acido propionico (Naproxeno, Ibuprofeno),
Acido enlico (Piroxicam), Paraaminofenol (Acetaminofen).
e) Control de tensin premenstrual: Pirazolonas (Dipirona), Acido propionico
(Ibuprofeno).
f) Enfermedad inflamatoria intestinal: Salicilatos (Sulfasalacina). Su nombre se deriva
de una molcula de sulfapiridina que se une a la salacina para que le sirva de
transportador, puesto que la salacina no puede administrarse sola.
g) Profilaxis de trombosis: Salicilatos (Aspirineta).
h) Cierre del conducto arterioso: Acido actico (Indometacina), Acido propionico:
Ibuprofeno.
i) Tratamiento de verrugas: Acido saliclico (queratolticos).

ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDES

De las hormonas producidas por las glndulas suprarrenales, aquellas que afectan
directamente la inflamacin son los glucocorticoides, denominados as porque tambin
intervienen en el control del metabolismo, siendo el representante principal el cortisol.

Figura 19. Origen de los diferentes corticoesteroides a partir del colesterol.

Todas las hormonas de la corteza suprarrenal comparten un origen comn en el


colesterol, que por efecto de diferentes enzimas dan origen a la aldosterona
(mineralocorticoide), el cortisol (glucocorticoide) y la testosterona (androcorticoides). La
produccin de las diferentes hormonas est regulada por la Hipfisis a partir de la
liberacin de ACTH, la cual a su vez depende de la estimulacin hipotalmica por medio
de la Hormona Liberadora de ACTH, (CRH) que es producida por las neuronas
localizadas en el ncleo paraventricular del hipotlamo. El estmulo til para que se
produzca CRH y por ende ACTH, es la concentracin de cortisol en el plasma. Sin
embargo, no debe olvidarse que situaciones como el estrs, el trauma, los estados de
hipoglucemia y la liberacin de IL 1, como consecuencia de la activacin de la cascada
de la inflamacin, son potentes inductores de la liberacin de ACTH. Es importante
resaltar que los receptores para glucocorticoides responden tambin al estmulo de los
mineralocorticoides, por lo que generalmente las respuestas suelen ser mixtas, aspecto
este de gran importancia al momento de estudiar los efectos secundarios de este grupo
de medicamentos.

MECANISMO DE ACCIN
Una vez liberadas las hormonas suprarrenales actan sobre receptores especficos
localizados en la membrana celular y en el citoplasma. Los receptores localizados en la
membrana celular suelen dar respuestas muy rpidas como por ejemplo activacin de
canales electrolticos. Los receptores citoplasmticos, se encuentran en estado inactivo
unidos a diversas protenas chaperonas y al ser estimulados por los glucocorticoides, se
separan de las chaperonas y actan en el ncleo celular afectando diversos tipos de
genes, bien sea incrementando (transactivacin) o disminuyendo (cisrepresin) la
actividad de un gen o, inhibiendo su transcripcin (transrepresin).

Como resultado del estmulo o inhibicin sobre diversos grupos de genes en el ncleo
celular, se pueden identificar las siguientes respuestas desde la ptica exclusiva de la
accin de estos medicamentos sobre la respuesta inflamatoria:

Figura 20. Efectos de los esteroides sobre los mediadores de la inflamacin, que explican sus
efectos antiinflamatorios.

a) Transactivacin: Los efectos son inhibidores de la respuesta inflamatoria, que se


traducen en el aumento de la expresin de IL 10, de lipocortina y de anexina tipo
1. Estas dos ltimas son inhibidoras de la fosfolipasa A2 y por lo tanto afectan la
produccin de prostaglandinas y leucotrienos. IL 10 hace parte de las citoquinas
inhibidoras de la inflamacin, controlando especficamente las poblaciones activas
de monocitos y linfocitos.
b) Cisrepresin: La inhibicin gnica se traduce en disminucin en la produccin de
proopiomelanocortina, que es el precursor del ACTH, de la Hormona estimulante
de los melanocitos y de las beta endorfinas. Adicionalmente inhibe la produccin
de IL 1 (inductor de la cascada de la inflamacin) e IL 2 (Inductor de la aparicin
de clonas especficas de grupos celulares durante la respuesta inflamatoria
aguda).
c) Transrepresin: La inhibicin gnica se traduce en disminucin en la produccin
de familias de citoquinas relacionadas con el estmulo a la respuesta inflamatoria,
disminucin en la produccin de quimioquinas o factores estimuladores de la
motilidad de clulas y de colagenasas.
Efectos fisiolgicos de los Corticoesteroides
En situaciones normales los corticoesteroides se liberan por pulsos siguiendo un ciclo
circadiano. Los picos mximos de liberacin coinciden con el despertar y a lo largo del
da se siguen liberando por pulsos que se relacionan con la actividad y el consumo de
glucosa. El pico ms bajo se presenta durante las noches antes de dormir. Los
corticoesteroides son necesarios para la supervivencia de las clulas y es por esto que se
encuentran ntimamente ligados con la respuesta inflamatoria. Su respuesta fundamental
es sobre el metabolismo de los diferentes nutrientes y de manera asociada sobre el
metabolismo del agua, sodio y potasio, puesto que como ya se coment, sus receptores
responden por igual a glucocorticoides y mineralocorticoides y generalmente ambos
grupos se liberan de manera simultnea. Los siguientes son los efectos de los
corticoesteroides sobre los diferentes sistemas orgnicos:
a) Sistema muscular: En estados normales estimulan el estado contrctil del
msculo estriado y su viabilidad. Los defectos en su concentracin se traducen en
disminucin de la masa muscular y de sntesis de protena contrctil y los excesos
en disminucin de la masa muscular por incremento del catabolismo proteico.
b) Huesos: La tendencia en condiciones normales a mantener el hueso
homeostticamente estable, con mayor tendencia a la resorcin sea y
disminucin de la actividad de los osteoblastos. El exceso de corticoides se
traduce en osteopenia, osteoporosis y tendencia a las fracturas patolgicas.
Adems afectan la reabsorcin de calcio por el intestino e incrementan su prdida
por va urinaria.
c) Sistema cardiovascular: En situaciones normales los efectos de los
corticoesteroides son dados por el efecto mineralocorticoide, consistente en
mantener normales la concentracin de sodio y agua. Adems de este efecto
debido al sodio y agua, estas hormonas sensibilizan el organismo a la accin de la
angiotensina II y de las catecolaminas. Esto se traduce en el control de la tensin
arterial. El exceso produce por lo tanto hipertensin arterial y su disminucin el
efecto contrario.
d) Sistema nervioso: Existen receptores para corticoides en el sistema nervioso
central que generalmente intervienen en el estado de nimo y la actividad
cotidiana. En condiciones normales los corticoesteroides estimulan la vigilia, la
capacidad de concentrarse y de producir intelectualmente. El estado de nimo
tiene la tendencia a ser eufrico con leve tendencia a l excitacin e incremento del
estado de nimo. Los excesos de esteroides se manifiestan por incremento de la
euforia que puede llegar incluso a verdaderos estados psicticos. Lo contrario:
depresin, apata e irritabilidad se observa en pacientes con deficiencia en su
produccin.
e) Efectos sobre el metabolismo: Los glucocorticoides tiene por finalidad
incrementar la produccin heptica de glucosa bien sea por la va de la
glucgenolisis como de la neoglucognesis a partir de protenas y lpidos, dando
como resultado final hiperglucemia. Estos excesos de glucosa no pueden ser
utilizados por los tejidos perifricos, puesto que adems son antagonistas de la
insulina, dado que su funcin primordial es garantizar el aporte de glucosa a
tejidos absolutamente dependientes de ella como es el cerebro.

El estado de hiperglucemia resultante incrementa la produccin de insulina que


tiene un efecto al lado en el depsito de lpidos, los cuales se localizan de manera
preferente en el tronco y cara (obesidad troncular) y menos en las extremidades,
dando al paciente con exceso de esteroides una facies caracterstica conocida
como la cara en media luna con presencia de la joroba esteroidea (cuello de
bfalo). Adems aumentan la liplisis con incremento de triglicridos y glicerol
circulantes.

Sobre las protenas incrementan su destruccin enfocada en la fabricacin de


nueva glucosa, adems de inhibir la sntesis proteica normal de la gran mayora de
rganos. El resultado final es disminucin de la masa muscular, de la matriz sea
que conduce a un balance negativo de protenas.
f) Sistema endocrino: Los glucocorticoides incrementan la produccin de insulina
por el ya explicado efecto de hiperglucemia (efecto diabetgeno), incrementan la
produccin heptica de angiotensingeno, incrementan la produccin de
angiotensina II (efecto hipertensivo e hidroelectroltico), disminuyen la produccin
de dehidrocolecalciferol e incrementan la produccin de paratohormona (efecto
osteoportico). En nios este efecto puede afectar el crecimiento y el normal
desarrollo de huesos.

La administracin crnica de esteroides bloquea el sistema hipotlamo


hipofisario suprarrenales, por lo que los pacientes que reciben estos
medicamentos nunca deben ser sometidos a suspensin abrupta de los mismos,
por el riesgo potencial de un sndrome de supresin aguda o crisis Addisoniana,
que puede incluso conducir a la muerte del paciente por fracaso cardiometablico.

Teniendo en cuenta los efectos de los corticoesteroides sobre los diferentes tejidos, es
necesario hacer un resumen de las consecuencias del uso de estos medicamentos, de
manera crnica y a dosis elevadas, puesto que de sus acciones fisiolgicas se derivan los
efectos secundarios que no son para menospreciar. Los siguientes son los efectos
secundarios ms importantes que se derivan del uso crnico de estas hormonas y por
extensin de los medicamentos corticoesteroides:
a) Debilidad de la resistencia de la piel y tendencia al retardo en la cicatrizacin.
Hipopigmentacin por el uso tpico en personas con pieles oscuras.
b) Osteoporosis y tendencia a la osteonecrosis. Retardo del crecimiento en nios.
c) Debilidad muscular generalmente bajo la forma de miopata proximal. Sensacin
de falta de fuerzas.
d) Cambios conductuales: Nerviosismo, insomnio, irritabilidad. Eventualmente
estados psicticos.
e) Hipertensin arterial o exacerbacin del estado hipertensivo previo. Todos estos
medicamentos incrementan el riesgo cardiovascular.
f) Tendencia a la enfermedad acido pptica, especialmente si se usan de manera
simultnea con AINES.
g) Retencin de sodio y agua que favorece la aparicin de hipertensin arterial.
h) Trastornos menstruales (oligomenorrea o amenorrea por afeccin del eje
hipotlamo hipofisiario).
i) lceras corneales y glaucoma cuando se usan de manera tpica. Tendencia a las
cataratas.
j) Tendencia a la aparicin de infecciones oportunistas por su efecto sobre la
respuesta inmune
k) Alteraciones hidroelectrolticas: Hipernatremia, hipercalcemia, hiperfosfatemia,
l) Hiperglucemia o exacerbacin de una diabetes previa
m) Severa prdida de protenas por incremento de su catabolismo. Desnutricin
n) Trastorno del depsito de lpidos.
MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDES. GRUPOS

Los diferentes medicamentos corticoides son de origen sinttico a partir de la frmula


estructural del cortisol. Al momento de fabricar un medicamento de este tipo se deben
tener en cuenta dos condiciones fundamentales: Que su potencia antiinflamatoria sea la
mayor posible y que sus efectos mineralocorticoides sean lo menos intensos posibles. En
la medida en que se han venido desarrollando los diferentes grupos de estos
medicamentos los efectos mineralocorticoides han venido desapareciendo, siendo
actualmente nulos. Tambin ha venido aumentando la potencia en el control de la
inflamacin, efecto glucocorticoide; con el agravante que tambin han aumentado los
efectos secundarios.

Los siguientes son los grupos de glucocorticoides disponibles actualmente:


a) El medicamento bsico es el cortisol o hidrocortisona al cul se le defini una
potencia base de 1 para la actividad antiinflamatoria y de 1 para la actividad
mineralocorticoide. Para definir la potencia se tom el tiempo que tardaba la
hidrocortisona en desinflamar en tejido vivo sometido a la injuria y para los efectos
mineralocorticoides se determinaron las concentraciones de sodio en suero y de
potasio eliminados por la orina, mientras se administraba el medicamento.
b) Si se agrega un doble enlace entre los carbonos 1 y 2 de la frmula base, aparecen
los corticoesteroides deshidrogenados que son dos: Prednisona y Prednisolona.
La potencia antiinflamatoria de este grupo es de 4 y sus efectos mineralocorticoides
son de 0,8.
c) Si se agrega un grupo metilo en el carbono 6 aparecen los corticoides metilados
de los cuales solo hay un representante la metilprednisolona (Medrol), cuya
potencia antiinflamatoria es de 5 y el efecto mineralocorticoide se reduce a 0,5.
d) Al quitar el grupo metilo del carbono 6 y agregar flor al carbono 9 aparece el grupo
de los halogenados cuyo representante es la triancinolona (Kenacort), cuya
potencia antiinflamatoria es de 5, pero a diferencia del grupo anterior, los efectos
mineralocorticoides son de 0.
e) Dejar el flor en el carbono 9 y agregar de nuevo el grupo metilo en el carbono 6, da
origen a los corticoides halogenados de mayor potencia que son la betametasona
(Celestone) y la dexametasona (Decadrn). Su potencia antiinflamatoria es de 25 a
30 y el efecto mineralocorticoide se mantiene en 0.
f) Agregar un anillo heterocclico a la estructura bsica del ciclopentano
perhidrofenantreno, da origen a los corticoides por anillo heterocclico o acetnidas
que son dos: Deflazacort y Budesonida. Su potencia no es mayor que los anteriores,
siendo de mximo 4, pero no tienen los efectos mineralocorticoides de otros grupos.
g) Agregar molculas de flor a los carbonos C9 y C6 o C9 y C21, da origen a los
esteroides bifluorinados que son dos: Fluocinolona y flumetasona, que no se
pueden utilizar sino bajo la forma de medicamentos de uso tpico.
h) Agregar molculas de flor a los carbonos C6, C9 y C21, da origen al grupo de los
trifluorinados de los cuales hay un representante la fluticasona que se utiliza como
inhalador nasal.

FARMACOCINTICA. METABOLISMO. EXCRECIN


Dependiendo del vehculo que se agregue a la frmula estructural, los medicamentos
esteroides pueden administrarse de diversas formas que incluyen la va oral, parenteral,
tpica. Por va oral su absorcin es muy rpida y buena. Una vez se han absorbido se unen
a las protenas plasmticas, especficamente a la protena transportadora de esteroides la
transcortina y en menor proporcin a la albmina. Esta unin sin embargo no es que la del
cortisol. El hgado los metaboliza hacindolos inactivos frente a los receptores celulares y se
eliminan por rin. La velocidad del metabolismo depende en buena parte de su estructura
qumica.

Los esteroides que se administran por va tpica pueden absorberse y pasar en pequeas
cantidades a la circulacin, por lo que a largo plazo los tratamientos crnicos implican la
aparicin de efectos secundarios.

INDICACIONES PRINCIPALES
Los medicamentos corticoides tienen actualmente un amplio rango de formulacin debido
en buena parte a sus efectos sobre la inflamacin y la capacidad para suprimir la respuesta
inmune. Esto hace que las indicaciones vayan desde condiciones clnicas agudas intensas
y severas, hasta el tratamiento en procesos de inflamacin crnica como sucede en su
utilizacin en las enfermedades autoinmunes o controlando la respuesta junto con otros
medicamentos en los trasplantes. A continuacin se hace un recuento general de las
indicaciones principales:

a) Enfermedades dermatolgicas de tipo alrgico agudo y crnico. Dermatitis alrgicas.


Dermatosis.
b) Tratamiento de heridas hipertrficas por medio de infiltraciones.
c) Tratamiento de reacciones alrgicas en la va respiratoria ejemplo: rinitis alrgica y
asma bronquial, as como en enfermedades donde el broncoespasmo puede estar
asociado. Pueden utilizarse solos o asociados con otros medicamentos.
d) Reacciones alrgicas sistmicas debidas al consumo de medicamentos, picaduras
de insectos, etc.
e) Enfermedades inflamatorias articulares degenerativas crnicas como la artritis
reumatoide y otras conectivopatas, se utilizan generalmente con otros
medicamentos para el control de los sntomas. No suelen producir la curacin pero
si son eficientes para el control de las fases agudas y las recurrencias.
f) Enfermedades inflamatorias crnicas del intestino como la colitis ulcerativa y la
enfermedad de Crohn, donde han demostrado su eficiencia durante las fases
agudas, especialmente administrados bajo la forma de enemas.
g) Enfermedades hematolgicas donde su uso es prioritario como sucede en las
prpuras, la neutropenia autoinmune, las anemias hemolticas y algunos tipos de
leucemias. Tambin son tiles en el tratamiento de los trasplantes de medula sea.
h) Son tiles en el tratamiento de enfermedades oftalmolgicas tanto para afecciones
de la cmara anterior (esteroides tpicos), como de la cmara posterior (esteroides
sistmicos). Tambin se utilizan en el tratamiento de afecciones de los prpados,
especialmente de tipo alrgico.
i) En trasplantes se utilizan en asocio con otros medicamentos para prevenir el
rechazo agudo y a largo plazo del trasplante.
j) Deben ser utilizados en la terapia de suplencia en pacientes con insuficiencia
suprarrenal aguda y crnica junto con otros medicamentos.

Precauciones a tener en cuenta:


Debido a sus mltiples acciones conviene tener en cuenta las siguientes precauciones
cuando se administren estos medicamentos:
a) Por se depresores de la inmunidad: Infecciones virales sistmicas, infecciones
micticas sistmicas o estados spticos.
b) Estados psicticos agudos
c) lcera pptica activa
d) Pacientes quemados
e) Estados postoperatorios recientes
f) Por sus efectos sobre el metabolismo: Pacientes diabticos, especialmente en fases
de descompensacin, pacientes hipertensos, pacientes con osteoporosis severa.
g) Primer trimestre del embarazo y durante la lactancia.
h) Debe recordarse que todo paciente que reciba medicamentos esteroides por ms de
tres semanas debe ser objeto de reduccin progresiva de la dosis antes de
suspenderlos definitivamente.