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Amelioration continue de la Revue Annuelle Qualite

Produit : vers une revue en temps reel


Benjamin Houard

To cite this version:


Benjamin Houard. Amelioration continue de la Revue Annuelle Qualite Produit : vers une
revue en temps reel. Pharmaceutical sciences. 2012. <dumas-00770079>

HAL Id: dumas-00770079


http://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-00770079
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U.F.R DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

DE ROUEN

Anne 2012/2013 N

THESE POUR LE

DIPLOME DETAT DE DOCTEUR

EN PHARMACIE

HOUARD Benjamin
N le 21 Juin 1986 Rouen

Prsente et soutenue publiquement le


11 Dcembre 2012

Amlioration continue de la Revue Annuelle Qualit Produit


Vers une revue en temps rel

Prsident du jury : Mr VERITE Philippe Professeur

Membres du jury : Mme KASPEROWICZ Sonia Directeur Qualit

Mr GUERBET Michel Professeur


M. Pierre CZERNICHOW HCH Epidmiologie, conomie de la sant
M. Jean - Nicolas DACHER HCN Radiologie et Imagerie Mdicale
M. Stfan DARMONI HCN Informatique Mdicale/Techniques de communication
M. Pierre DECHELOTTE HCN Nutrition
Mme Danile DEHESDIN HCN Oto-Rhino-Laryngologie
M. Philippe DENIS (Surnombre) HCN Physiologie
M. Jean DOUCET HB Thrapeutique/Mdecine Interne - Griatrie.
M. Bernard DUBRAY CB Radiothrapie
M. Philippe DUCROTTE HCN Hpato Gastro - Entrologie
M. Frank DUJARDIN HCN Chirurgie Orthopdique - Traumatologique
M. Fabrice DUPARC HCN Anatomie - Chirurgie Orthopdique et Traumatologique

M. Bertrand DUREUIL HCN Anesthsiologie et ranimation chirurgicale


Mle Hlne ELTCHANINOFF HCN Cardiologie
M. Thierry FREBOURG UFR Gntique
M. Pierre FREGER HCN Anatomie/Neurochirurgie
M. Jean Franois GEHANNO HCN Mdecine et Sant au Travail
M. Emmanuel GERARDIN HCN Imagerie Mdicale
Mme Priscille GERARDIN HCN Pdopsychiatrie
M. Michel GODIN HB Nphrologie
M. Philippe GRISE HCN Urologie
M. Didier HANNEQUIN HCN Neurologie
M. Fabrice JARDIN CB Hmatologie
M. Luc-Marie JOLY HCN Mdecine durgence
M. Pascal JOLY HCN Dermato - vnrologie
M. Jean-Marc KUHN HB Endocrinologie et maladies mtaboliques
Mme Annie LAQUERRIERE HCN Anatomie cytologie pathologiques
M. Vincent LAUDENBACH HCN Anesthsie et ranimation chirurgicale
M. Alain LAVOINNE UFR Biochimie et biologie molculaire
M. Jol LECHEVALLIER HCN Chirurgie infantile
M. Herv LEFEBVRE HB Endocrinologie et maladies mtaboliques
M. Xavier LE LOET HB Rhumatologie
M. Eric LEREBOURS HCN Nutrition
Mle Anne-Marie LEROI HCN Physiologie
M. Herv LEVESQUE HB Mdecine interne
Mme Agns LIARD-ZMUDA HCN Chirurgie Infantile
LISTENSEIMEDPHAR2011-2012
M. Bertrand MACE HCN Histologie, embryologie, cytogntique
M. Eric MALLET (Surnombre) HCN Pdiatrie
M. Christophe MARGUET HCN Pdiatrie
Mle Isabelle MARIE HB Mdecine Interne
M. Jean-Paul MARIE HCN ORL
M. Loc MARPEAU HCN Gyncologie - obsttrique
M. Stphane MARRET HCN Pdiatrie
M. Pierre MICHEL HCN Hpato - Gastro - Entrologie
M. Francis MICHOT HCN Chirurgie digestive
M. Bruno MIHOUT HCN Neurologie
M. Pierre-Yves MILLIEZ HCN Chirurgie plastique, reconstructrice et esthtique
M. Jean-Franois MUIR HB Pneumologie
M. Marc MURAINE HCN Ophtalmologie
M. Philippe MUSETTE HCN Dermatologie - Vnrologie
M. Christophe PEILLON HCN Chirurgie gnrale
M. Jean-Marc PERON HCN Stomatologie et chirurgie maxillo-faciale
M. Christian PFISTER HCN Urologie
M. Jean-Christophe PLANTIER HCN Bactriologie - Virologie
M. Didier PLISSONNIER HCN Chirurgie vasculaire
M. Bernard PROUST HCN Mdecine lgale
M. Franois PROUST HCN Neurochirurgie
Mme Nathalie RIVES HCN Biologie et md. du dvelop. et de la reprod.
M. Jean-Christophe RICHARD (Mise en dispo) HCN Ranimation Mdicale, Mdecine durgence
M. Horace ROMAN HCN Gyncologie Obsttrique
M. Jean-Christophe SABOURIN HCN Anatomie Pathologie
M. Guillaume SAVOYE HCN Hpato - Gastro
M. Michel SCOTTE HCN Chirurgie digestive
Mme Fabienne TAMION HCN Thrapeutique
Mle Florence THIBAUT HCN Psychiatrie dadultes
M. Luc THIBERVILLE HCN Pneumologie
M. Christian THUILLEZ HB Pharmacologie
M. Herv TILLY CB Hmatologie et transfusion
M. Franois TRON (Surnombre) UFR Immunologie
M. Jean-Jacques TUECH HCN Chirurgie digestive
M. Jean-Pierre VANNIER HCN Pdiatrie gntique
LISTENSEIMEDPHAR2011-2012
M. Benot VEBER HCN Anesthsiologie Ranimation chirurgicale
M. Pierre VERA C.B Biophysique et traitement de limage
M. Eric VERSPYCK HCN Gyncologie obsttrique
M. Olivier VITTECOQ HB Rhumatologie
M. Jacques WEBER HCN Physiologie

MAITRES DE CONFERENCES

Mme Nolle BARBIER-FREBOURG HCN Bactriologie Virologie


M. Jeremy BELLIEN HCN Pharmacologie
Mme Carole BRASSE LAGNEL HCN Biochimie
Mme Mireille CASTANET HCN Pdiatrie
M. Grard BUCHONNET HCN Hmatologie
Mme Nathalie CHASTAN HCN Physiologie
Mme Sophie CLAEYSSENS HCN Biochimie et biologie molculaire
M. Mose COEFFIER HCN Nutrition
M. Vincent COMPERE HCN Anesthsiologie et ranimation chirurgicale
M. Manuel ETIENNE HCN Maladies infectieuses et tropicales
M. Guillaume GOURCEROL HCN Physiologie
Mme Catherine HAAS-HUBSCHER HCN Anesthsie - Ranimation chirurgicale
M. Serge JACQUOT UFR Immunologie
M. Jol LADNER HCN Epidmiologie, conomie de la sant
M. Jean-Baptiste LATOUCHE UFR Biologie Cellulaire
Mme Lucie MARECHAL-GUYANT HCN Neurologie
M. Jean-Franois MENARD HCN Biophysique
Mme Muriel QUILLARD HCN Biochimie et Biologie molculaire
M. Vincent RICHARD UFR Pharmacologie
M. Francis ROUSSEL HCN Histologie, embryologie, cytogntique
Mme Pascale SAUGIER-VEBER HCN Gntique
Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN HCN Anatomie
M. Eric VERIN HCN Physiologie

MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS

M. Thierry LEQUERRE HB Rhumatologie


M. Fabien DOGUET HCN Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire
LISTENSEIMEDPHAR2011-2012
M. Gilles GARGALA (MCU-PH) Parasitologie
Mme Najla GHARBI Chimie analytique
Mle Marie-Laure GROULT Botanique
M. Herv HUE Biophysique et Mathmatiques
Mme Hong LU Biologie
Mme Sabine MENAGER Chimie organique
Mme Christelle MONTEIL Toxicologie
M. Paul MULDER Sciences du mdicament
M. Mohamed SKIBA Pharmacie Galnique
Mme Malika SKIBA Pharmacie Galnique
Mme Christine THARASSE Chimie thrapeutique
M. Rmi VARIN (MCU-PH) Pharmacie Hospitalire
M. Frdric ZIEGLER Biochimie

PROFESSEUR ASSOCIE

M. Jean-Pierre GOULLE Toxicologie

MAITRE DE CONFERENCE ASSOCIE

Mme Sandrine PANCHOU Pharmacie Officinale

PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE

Mme Anne-Marie ANZELLOTTI Anglais

ATTACHE TEMPORAIRE DENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE

M. Brnice COQUEREL Chimie Analytique


M. Johann PELTIER Microbiologie

CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Vronique DELAFONTAINE

HCN - Hpital Charles Nicolle HB - Hpital de BOIS GUILLAUME


CB - Centre HENRI BECQUEREL CHS - Centre Hospitalier Spcialis du Rouvray
CRMPR - Centre Rgional de Mdecine Physique et de Radaptation

LISTENSEIMEDPHAR2011-2012
III MEDECINE GENERALE

PROFESSEURS

M. Jean-Loup HERMIL UFR Mdecine gnrale

PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS :

M. Pierre FAINSILBER UFR Mdecine gnrale


M. Alain MERCIER UFR Mdecine gnrale
M. Philippe NGUYEN THANH UFR Mdecine gnrale

MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS :

M Emmanuel LEFEBVRE
Mme Elisabeth MAUVIARD
Mme Marie Thrse THUEUX

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Cette thse est ddie ma femme pour la patience et le soutien


dont elle a toujours fait preuve durant toutes mes annes dtudes.

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Houard Benjamin
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Le poison est dans chaque substance et rien nest exempt de poison.


Ce nest que le dosage qui en fait soit un poison, soit un remde
Paracelse (1493-1541)

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Houard Benjamin
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Vers une revue en temps rel
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Remerciements:

Je tiens tout dabord exprimer mes remerciements aux membres du jury, qui ont
accept dvaluer mon travail de thse :

Merci Mr Philippe Vrit Professeur de chimie analytique la facult de Pharmacie de


Rouen davoir accept de prsider ma thse. Pour la qualit de votre enseignement ainsi que
pour votre engagement pour la filire industrie.

Merci Mme Sonia Kasperowicz, Directeur Qualit du site de GSK Notre Dame de
Bondeville de mavoir permis dintgrer votre entreprise et davoir accept de superviser cette
thse.

Merci Mr Michel Guerbet Professeur de Toxicologie et directeur de la section

Pharmacie de Rouen de me faire lhonneur de faire partie de mon jury de thse. Pour la qualit
de votre enseignement ainsi que pour votre implication pour la section Pharmacie

Je remercie galement Nathalie Lefebvre, Responsable de lUnit Stabilit et son quipe :

Laurence Horter, Sylvain Payen, Sophie Delamare de mavoir si bien accueilli et de laide quils
mont apports.

Je remercie ma famille qui a toujours t prsente pour moi et pour son soutien
indfectible.

Je tiens enfin remercier les tudiants et amis de la facult de Pharmacie de Rouen et de


Chatenay-Malabry qui ont su rendre ces annes dtudes inoubliables.

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Houard Benjamin
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SERMENT DE GALIEN

J e jure, en prsence des matres de la facult, des conseillers de lordre des

Pharmaciens et de mes condisciples,

D honorer ceux qui mont instruit dans les prceptes de mon art et de leurs

tmoigner ma reconnaissance en restant fidle leur enseignement,

D exercer, dans lintrt de la sant publique, ma profession avec conscience

et se respecter non seulement la lgislation en vigueur, mais aussi les


rgles de lhonneur, de la probit et du dsintressement,

D e ne Jamais oublier ma responsabilit et mes devoirs envers le malade et sa

dignit humaine,

E n aucun cas je ne consentirai utiliser mes connaissances et mon tat pour

corrompre les murs et favoriser des actes criminels,

Que les hommes maccordent leur estime si je suis fidle mes promesses,
Que je sois couvert dopprobre et mpris de mes confrres si jy manque.

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Houard Benjamin
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Par dlibration en date du 03 Mars 1967, la facult a arrt que les opinions mises

dans les dissertations qui lui seront prsentes doivent tre considres comme propres

leurs auteurs et quelle nentend leur donner aucune approbation ni improbation.

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Houard Benjamin
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Glossaire
AQ : Assurance Qualit

AFSSaPS : Agence Franaise Scurit Sanitaire des Produits de Sant


ANSM : Agence Nationale pour la Scurit du Mdicament et des produits de sant
AMM : Autorisation de mise sur le march
APR : Annual Product Review (revue annuelle priodique)
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
CAPA: Corrective action, preventive action (action corrective et preventive)
CFR: Code of Federal Regulation
CSP : code de la Sant Publique
EHS : Environnement, hygine et scurit
FDA: Food and Drug Administration
GMP: Good Manufacturing Practices (Bonnes pratiques de fabrications)
HR:Humidit relative
ICH: International Conference of Harmonization (Conference Internationale dHarmonisation)
iDRS: Interim Data Repository System
ISO: International Standard Organization: (Organisme International de Standardisation)
IPC: In Process Control (contrle en cours de procd)
LCL: Lower Confident Limit (limite de confiance infrieure
LCQ: Laboratoire de Contrle Qualit
LD : Ligne Directrice
LIFT: Laboratory Information For Tomorrow
LIMS: Laboratory Information Management System
NDB: Notre Dame de Bondeville
OOS: Out Of Specification (rsultat hors spcification)
OOT: Out Of Trend (rsultat hors tendance)
Product owner: personne en charge dun produit
PPR: Periodic Product Review (revue priodique produit)
PQR: Product Quality Review (revue qualit produit)
RAQP: Revue Annuelle Qualit Produit
SAP: System, Application and Product for data Processing (logiciel de GPAO: gestion de
production assist par ordinateur)
TRP: Technicien Revue Priodique

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Contenu
I. Introduction: .....................................................................................................22
II. La qualit ..........................................................................................................25
1. Dfinition ..............................................................................................................25
2. Fondement de la qualit ........................................................................................25
3. Les enjeux de la qualit.........................................................................................27
4. Cot de la qualit ..................................................................................................28
i. Le cot de la Non-qualit (CNQ) .........................................................................28
ii. Le cot dinvestissement dans la qualit (CIQ)....................................................29
5. Autres aspects de la qualit ...................................................................................30
6. Du contrle de la qualit vers un management total de la qualit ........................30
i. Contrle de la qualit ...........................................................................................30
ii. Assurance qualit .................................................................................................30
iii. Management de la qualit.....................................................................................32
iv. Management total de la qualit.............................................................................34
7. Matrise statistique de la qualit (MSP) ................................................................36
i. Principe.................................................................................................................36
ii. La carte de contrle ..............................................................................................38
iii. Capabilit..............................................................................................................40
III. La Revue annuelle qualit ................................................................................43
1. Historique de la Revue annuelle qualit ...............................................................43
2. Aspect rglementaire ............................................................................................44
i. BPF Europenne (ch. 1.5) : .................................................................................44
ii. GMP 21 CFR part 211.180 (e) .............................................................................45
iii. BPF Canadienne ...................................................................................................45
iv. Japanese GMP (guideline for drug products) .......................................................46
v. ICH Q7 (Ch. 2.5) ..................................................................................................46
vi. ICH Q10 (Ch. 3.2.1) .............................................................................................46
IV. Contenu de la revue annuelle qualit................................................................48
1. La Revue annuelle qualit selon les BPF Europennes ........................................48
2. Objectifs de la Revue annuelle qualit ..................................................................51
3. Les Revue annuelle qualit : outil damlioration continue..................................52

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4. Procd de ralisation des Revues annuelle qualit sur un site de production


Pharmaceutique .....................................................................................................56
i. Introduction ..........................................................................................................56
ii. Flux de constitution dune revue annuelle qualit ................................................56
iii. Ralisation de la partie Contrle qualit dune revue...........................................59
V. Problmatique ...................................................................................................63
VI. Atelier Revue Annuelle Qualit .......................................................................65
1. Donnes dentre : ................................................................................................65
2. Processus ...............................................................................................................66
3. Donnes de sortie : ................................................................................................70
VII. LIFT..................................................................................................................73
VIII. ODS ..................................................................................................................74
IX. Mise en place d iDRS......................................................................................75
1. Contexte ................................................................................................................75
2. Dfinition des besoins : .........................................................................................75
3. Rponse nos besoins : iDRS ..............................................................................78
4. Validation informatique ........................................................................................78
5. Fonctionnement diDRS .......................................................................................79
6. iDRS dans un futur proche ....................................................................................80
i. Portail Web ...........................................................................................................80
ii. Augmentation du champ des possibilits .............................................................85
7. Point fort diDRS ..................................................................................................85
8. Inconvnient diDRS ............................................................................................86
9. Conclusion ............................................................................................................86
X. Conclusion gnrale: ........................................................................................87
ANNEXES ..........................................................................................................................88

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Liste des figures

Figure 1 : Cycle de la qualit entre client et industriel ................................................................ 26

Figure 2: Stratgie de domination des cots ............................................................................... 28

Figure 3: Optimum cots/niveau de qualit ................................................................................ 29

Figure 4: Importance de l'crit dans la dmarche qualit ............................................................ 31

Figure 5: Pyramide documentaire ............................................................................................... 33

Figure 6: Les diffrentes strates de la qualit .............................................................................. 35

Figure 7: Modlisation d'une caractristique suivant une loi normale ........................................ 36

Figure 8: Modlisation de la variabilit selon les causes communes ou spciales ..................... 37

Figure 9 : Exemple de carte de contrle...................................................................................... 39


Figure 10: Exemple d'un procd capable .................................................................................. 41

Figure 11: schma de principe de l'amlioration continue selon l'ISO 9001 .............................. 52
Figure 12: Roue de Deming de l'amlioration continue .............................................................. 53

Figure 13: Schma de principe de la mthode d'amlioration continue DMAIC........................ 56

Figure 14: Processus de ralisation d'une annexe du laboratoire de contrle qualit ................. 61

Figure 15: Synthse du temps ncessaire la rdaction des annexes du laboratoire de contrle 64

Figure 16: Tableau rcapitulatif du QQOQCCP ......................................................................... 66

Figure 17: Diagramme d'Ishikawa .............................................................................................. 67

Figure 18: Schma de fonctionnement des "5 pourquoi" ............................................................ 67

Figure 19: Tableau rcapitulatif des solutions proposes/ critre respecter ............................. 69

Figure 20: Tableau rcapitulatif des solutions retenues concernant les annexes du laboratoire . 70

Figure 21: Tableau d'expression des besoins et des gains apports par iDRS ............................ 77

Figure 22: Fentre de slection du Web portail .......................................................................... 81

Figure 23: Graphique produit par iDRS ...................................................................................... 83

Figure 24: Rcapitulatif de donnes quantitatives via iDRS ....................................................... 84


Figure 25: Tableau de donnes qualitatives via iDRS ................................................................ 84

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I. Introduction:

Le pharmacien responsable de l'tablissement de fabrication doit fabriquer des

mdicaments adapts l'emploi, rpondant aux exigences du dossier d'autorisation de mise

sur le march et n'exposant les patients aucun risque li des carences en matire de

scurit, de qualit ou d'efficacit. La ralisation de cet objectif de qualit engage la

responsabilit de la direction de l'entreprise et du pharmacien responsable.

Elle requiert la participation et l'engagement du personnel dans les diffrents

dpartements et tous les niveaux de l'entreprise, de ses fournisseurs et des distributeurs.

Pour atteindre plus srement cet objectif, l'entreprise doit possder un systme d'assurance

de la qualit bien conu, correctement mis en uvre et effectivement contrl, systme qui

inclut le concept de bonnes pratiques de fabrication de contrle de la qualit et de gestion du

risque qualit et implique une participation active des responsables et du personnel des divers

services. Ce systme doit bnficier d'une documentation complte et tre dirig avec

efficacit.

BPF Ch. 1BO N2011/08 bis

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Amlioration continue de la Revue Annuelle Qualit Produit
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Dans un contexte industriel de plus en plus concurrentiel, la qualit apparait comme un lment

indispensable pour la prennit d'une entreprise. Ainsi toute drive d'un procd qui pourrait amener

une non-conformit doit tre identifie voire si possible anticipe afin de mettre en uvre des actions

efficaces sans tarder.

Cest dans cette optique que le niveau de qualit, et dautant plus dans lindustrie

pharmaceutique, doit tre en constante amlioration. Lintgration de la Revue Annuelle Qualit dans

les BPF mais aussi dans les cGMP et dans lICH Q10 dmontre une vritable volont des autorits

daccroitre le niveau de confiance dans les produits fabriqus par les industries de la sant.

Ce mmoire se propose de faire un tat des lieux des attentes et des besoins concernant ces

Revues annuelles et de prsenter un exemple de ralisation et damlioration continue dune Revue

Annuelle Qualit. Pour cela, ce mmoire se compose de quatre parties :

Dans un premier temps nous nous intresserons aux notions essentielles dfinissant la Qualit, dans

une deuxime partie les aspects rglementaires ainsi que le processus ralisation de la Revue annuelle

qualit. Puis dans une troisime partie nous aborderons les amliorations possibles dune Revue

qualit et enfin dans une quatrime et dernire partie nous dcrirons la mise en place dun nouvel outil

servant amliorer lefficacit du procd de ralisation de la Revue annuelle qualit.

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Premire Partie :

Notions sur la Qualit

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II. La qualit

1. Dfinition
La qualit est un concept large englobant de nombreuses notions, elle peut ainsi se dfinir de

bien des faons diffrentes :

Selon le dictionnaire Larousse, la notion de qualit vient de Qualitas , qui signifierait quel

tat , elle dsigne une manire dtre, plus ou moins caractristique ou ce qui rend une chose,

une personne bonne, meilleure . On lui a associ la fiabilit afin d'assurer un tat, une qualit la plus

durable possible.

Selon la norme NF X50-120 la qualit peut tre dfinie comme: L'ensemble des proprits et
caractristiques dun produit ou service lui confrant laptitude satisfaire des besoins exprims ou

implicites

De plus l'ISO 9001 :2008 prcise que l'entreprise doit dmontrer son aptitude fournir des

produits satisfaisant aux exigences des clients dans le respect de la lgislation en vigueur.

2. Fondement de la qualit
La qualit est lie la satisfaction du client afin de rpondre ses attentes (quelles soient

explicites ou implicites). Deux notions apparaissent alors, la notion de qualit attendue et celle de
qualit perue. Ce qui importe, cest la balance attentes / perceptions :

- Si les attentes sont suprieures aux perceptions alors la qualit est perue comme mauvaise
- Si les attentes sont infrieures aux perceptions alors la qualit est perue comme leve

Ce quattend le client est diffrent de ce quil veut et de ce dont il a besoin: en gnral nos

attentes sont raisonnables. Par exemple nous ne pouvons pas attendre dun restaurant 4 toiles une
excellente qualit de nourriture, un service trs courtois et pour un prix peu lev.

Comme les attentes, les perceptions des clients sont trs diffrentes. La qualit perue est le

rsultat dexpriences antrieures, de lge, des revenus, des faons de consommer du client, de la

situation dans laquelle il se trouve

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Afin de fournir cette qualit au client, lindustrie doit traduire de manire objective les besoins

subjectifs des clients, cela passe par la conformit des spcifications.

Il se forme alors un cercle o lindustriel conoit donc un produit selon les attentes des clients et

le ralise en respectant des spcifications. Le client peroit la qualit du produit et la compare ses

attentes.

Qualit attendue Qualit conue

Qualit perue Qualit ralise


Figure 1 : Cycle de la qualit entre client et industriel

Selon D.A. Garvin la qualit peut se dfinir selon huit dimensions :

- La performance : ou caractristique principale, essentielle, de fonctionnement dun produit,

parfois comme les caractristiques techniques du produit.

- Les accessoires : ou caractristiques secondaires, apportent un complment de

fonctionnement de base du produit

- La fiabilit : dsigne le bon fonctionnement du produit dans un intervalle de temps et dans

des conditions normales dutilisation

- La conformit : capacit du produit rpondre aux spcifications tablies

- La durabilit : ou la dure de vie du produit

- La maintenabilit : ou aptitude la maintenance (en terme de facilit, cot, dlai)

- Lesthtique : la composante la plus subjective

- La qualit perue : que ce soit pour le produit lui-mme, ou de sa rputation

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Toutes les caractristiques sont importantes ds lors quelles respectent les spcifications et sont

pertinentes pour le client. Pour lentreprise, chaque caractristique impose un effort particulier en

termes de contrainte, de ralisation et de cot.

3. Les enjeux de la qualit


Une entreprise dont la stratgie est base sur la qualit peut se diffrencier de plusieurs manires

notamment par laction sur lune des 8 composantes de la qualit. Il sagit de se positionner non pas

sur toutes les dimensions, ce qui serait impossible et coteux mais sur quelques-unes, celles que les

clients peroivent comme importantes. Le but de ces stratgies dites de diffrenciation est d'offrir un

produit ou un service dont le caractre unique est peru et valoris par des clients appartenant un
segment de march donn. Ainsi lentreprise peut fixer un prix de vente relatif suprieur celui de ses

concurrents et obtenir des profits plus levs.

Dans une entreprise o la qualit est utilise comme source de diffrenciation du produit ou du

service. Sa rentabilit de passe par des amliorations dans la qualit de la conception du produit

permettant lui permettant de diffrencier son produit de ceux de ses concurrents. De cette faon, elle

va amliorer sa rputation ainsi que la qualit perue par le client. Elle peut alors bnficier dun prix

plus lev et dune part de march plus importante. En consquence, les profits plus importants

viennent compenser les augmentations de cots associs lamlioration de la conception.

En revanche, pour une entreprise dont la stratgie est la domination des cots, la performance
consiste btir et maintenir une position avantageuse sur le plan des cots. Les diminutions de cots

peuvent tre obtenues au travers dconomies dchelle ou dautres sources. Sur le plan de la qualit,
lide principale est que la qualit du produit traduit une certaine efficacit de la production en passant

par des amliorations de la productivit et ainsi par des rductions de cots.

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Figure 2: Stratgie de domination des cots

4. Cot de la qualit
Par dfinition, la qualit est coteuse pour lentreprise. Lvaluation fine des divers cots

relatifs la qualit est difficile apprhender et est trs souvent sous-estime (car lestimation

ncessite du temps ou est parfois difficile voire impossible valuer)

Selon P. Crosby (1986), les entreprises dpensent 15 20% de leur CA pour couvrir ces cots:

celles qui disposent dun programme performant de gestion de la qualit peuvent ne consacrer que

2.5% de leur CA.

Le cot de la qualit peut se dfinir de deux faons :

i. Le cot de la Non-qualit (CNQ)


Correspond tout ce quil en cote de mal faire les choses

Le cot de non qualit est gal la somme des cots de non qualit interne et externe
Cot de Non Qualit interne (CNQi): dpenses rsultant du fait que le produit nest pas

conforme aux spcifications constates lintrieur de lentreprise, avant que le produit ne se trouve
chez le client (rebuts, retraitements)
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Cot de Non Qualit externe (CNQe): dpenses rsultant du fait que le produit nest pas

conforme aux spcifications constates lextrieur de lentreprise, chez le client (retours clients,

cots lis au traitement des rclamations, pertes de clients, etc

En gnral CNQe > CNQi: la rparation dun dfaut en usine cote en moyenne quatre fois

moins que la rparation du mme dfaut chez le client.

ces deux cots, il faut rajouter des cots indirects : insuffisance de motivation du personnel,

perte dimage de marque de lentreprise. Ces cots sont en gnral les plus importants mais ils sont

inconnus, impossibles valuer.

ii. Le cot dinvestissement dans la qualit (CIQ)


Reprsente tout ce qui est dpens pour assurer un niveau conforme aux spcifications. Le cot

dinvestissement dans la qualit est gal la somme des cots dvaluation (ou contrle qualit) et des

cots de prvention (mesure pour prvenir lapparition de dfaut)

Ainsi pour rduire ses cots et tre rentable, une entreprise doit trouver le point opimal entre la

diminution des cots de non qualit et le cot des investissements dans la qualit

Figure 3: Optimum cots/niveau de qualit

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5. Autres aspects de la qualit


De plus en plus, la notion de qualit dpasse le simple stade de la perception du produit en tant

que tel pour aller jusqu son mode de fabrication. Elle comprend dsormais des enjeux humains car

elle contribue la scurit et la protection des consommateurs comme des travailleurs. Elle comporte

galement des enjeux sociaux car outre les aspects conomiques, elle permet une amlioration du bien-
tre des individus. Cette amlioration passe par une meilleure adquation des produits et services aux

attentes des consommateurs en termes de scurit du produit et de respect de lenvironnement

6. Du contrle de la qualit vers un management total de la qualit

i. Contrle de la qualit
Initialement, la qualit consistait fabriquer un produit et vrifier in fine sa concordance

avec des spcifications : cest le Contrle Qualit. Ce dernier peut se faire de deux faons, soit de

manire quantitative (contrle par variable, par exemple le pH), soit de manire qualitative (contrle

par attribut, par exemple une coloration conforme ou non conforme).

Le problme de ce contrle en fin de processus, est quil est tardif et risque de faire augmenter

de faon importante le cot de non qualit interne. Dans ce cas, la non-conformit est dtecte un

moment o il ny a plus dapport de valeur ajoute sur le produit do une perte de rentabilit.

Il a cependant lavantage dtre le dernier rempart avant la livraison du produit au client ce

qui permet dviter laugmentation du cot de non qualit externe. De plus il est noter que le contrle
final des produits pharmaceutiques est une obligation rglementaire (BPF chapitre 1.3).

ii. Assurance qualit


Selon les BPF (chapitre 1.1), l'assurance de la qualit est un large concept qui couvre tout ce

qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualit d'un produit. Elle reprsente

l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les mdicaments et les mdicaments exprimentaux

fabriqus sont de la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins.

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Lassurance qualit permet de fournir au client la confiance dans la capacit de lentreprise

fabriquer des produits de qualit. Elle intervient gnralement en amont du contrle qualit pour

mettre en place les mesures ncessaires pour que tous les produits analyss par le contrle de la qualit

soient conformes aux spcifications. En cas dincident, elle met en place les mesures permettant de

supprimer le risque que cet incident se reproduise : cest la notion de CAPA (Corrective Action,

Preventive Action).

Lassurance qualit tend mettre en place un systme qualit bas sur des documents qualit par le

biais dune dmarche qualit telle que prsente ci-dessous.

Procdures
Ecrire ce que l'on doit faire

Habilitation
Faire ce qui a t crit

Enregistrement
Ecrire ce qui a t fait

Contrle
Verifier ce qui a t crit/fait

Figure 4: Importance de l'crit dans la dmarche qualit

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iii. Management de la qualit


La norme ISO 8402:1991 dfinit le management de la qualit comme lensemble des activits

de la fonction gnrale de management qui dtermine la politique qualit, les objectifs, les

responsabilits et les met en uvres par des moyens tels que la planification de la qualit , la matrise

de la qualit , lassurance de la qualit,lamliorationde la qualit dans le cadre du systme qualit

Il sagit donc de lensemble des activits de management qui dtermine la politique qualit

travers des objectifs et en donnant des responsabilits. Le management de la qualit intervient toutes

les tapes de la vie dun produit, de sa conception jusqu lacquisition par le client en passant par la
production. Il se base sur la mise en place dun systme dassurance qualit reposant sur la pyramide

documentaire (cf. figure 5).

Le Manuel dAssurance Qualit (MAQ) :


Ce document, souvent synthtique, a pour but de dterminer la politique qualit de lentreprise.

Il dcrit la volont et les objectifs de la direction. Son application doit pouvoir se retrouver tous les

niveaux de la pyramide documentaire, cest pourquoi le directeur qualit se doit de vrifier la

conformit de tous les documents qualit avec le manuel dassurance qualit.

Les Procdures
Ce sont des documents qualit qui peuvent dcrire soit des actions ou des rgles respecter pour

pouvoir produire un produit de qualit et en toute scurit. Elles sont le savoir faire de lentreprise et

doivent donc rester confidentielles. De plus il est important davoir une gestion efficace des

procdures pour que seulecelles jour soient en circulation.

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Les Documents Oprationnels


Ces documents sont assez proches des procdures mais vont beaucoup plus loin dans le niveau

de dtails puisquils dcrivent les actions unitaires effectuer.

Les Enregistrements
Ce sont tous les documents sur lesquels on note des actions, des rsultats, des

commentaires.Les documents denregistrements sont des documents essentiels, puisquils sont la

preuve quune action a bien t faite, cest pourquoi on doit les conserver durant plusieurs annes (en

gnral, on considre la date de premption du lot majore dun an).

MAQ

Procdures

Documents
oprationnels

Enregistrements
Figure 5: Pyramide documentaire

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iv. Management total de la qualit


Le management total de la qualit (ou TQM : Total Quality management) est une extension du

management de la qualit la stratgie globale long terme et la motivation du personnel de

lentreprise, il repose notamment sur huit grands principes qui sont :

- Orientation client

- Leadership

- Implication du personnel

- Approche processus

- Management par approche systme

- Amlioration continue

- Approche factuelle pour la prise de dcision

- Relation client-fournisseur mutuellement bnfique.

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La Qualit dans sa globalit peut donc se traduire par une serie de notions imbriques les unes

dans les autres la faon des poupes russes o la satisfaction du client apparait comme le point

dorigine (cf. figure 6). Lentreprise ne peut satisfaire les attentes du client que via la mise place dun

systme qualit efficace. Ce systme doit tre soutenu par un management de la qualit au travers de

sa politique qualit. On considre que quand lentreprise a russi mettre en place ces lments

qualit, elle dispose alors un management total de la qualit,

Figure 6: Les diffrentes strates de la qualit

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7. Matrise statistique de la qualit (MSP)

i. Principe
Tous les procds quels quils soient, sont incapables de produire toujours exactement le mme

produit. La variabilit est incontournable, quelle que soit la machine, le processus tudi ou la

caractristique observe, on note toujours une dispersion dans la rpartition.

Certaines variations sont dues au hasard, on parle des causes communes .Ce sont les

nombreuses sources de variation qui sont toujours prsentes des degrs divers dans diffrents

procds. Lensemble des causes communes forme la variabilit intrinsque du procd. Ces causes
communes provoquent des variations naturelles, considres comme "normales", des caractristiques

des produits. Elles sont souvent reprsentes par les 5 facteurs composant un processus de production
(les 5M) : Machines, Mthodes, Matires, Main duvre, Milieu. Ces variations alatoires dune

caractristique suivent trs souvent la loi Normale avec une modlisation "en cloche". Dans cette

rpartition normale, 99.73% des rsultats sont inclus dans lintervalle Moyenne 3! (o ! est lcart

type).

Figure 7: Modlisation d'une caractristique suivant une loi normale


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Dautres variations ne sont pas dues au hasard, on parle des causes spciales . Elles

provoquent des variations accidentelles ou "anormales" des caractristiques des produits. Ce sont des

causes spcifiques, souvent imprvisibles mais que lon peut identifier et liminer. Elles sont souvent

dues des changements, par exemple un changement ncessitant un besoin de formation du personnel,

un changement dquipe, de technicien sur une machine, le drglement dune machine, la panne dun

quipement, des conditions climatiques particulires... Lapparition dune cause spciale ncessite une

intervention sur le processus pour revenir la normale. La modlisation des causes spciales provoque

bien souvent un dcalage de la "cloche" produite par les causes spciales.

Figure 8: Modlisation de la variabilit selon les causes communes ou spciales

Selon de nombreux auteurs, les causes spciales seraient lorigine de moins de 10% des

variations (certains vont jusqu 6 %). Cela signifie que 90% 94% des causes de variation dun

systme (donc de la non-qualit), sont dues des causes communes qui relvent du systme de

management de lentreprise. On dit quun processus est matris ou sous contrle si les variations

des caractristiques du produit ou du service ne laissent de place qu des variations dues des causes

communes, les causes spciales ayant t limines.

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ii. La carte de contrle


La carte de contrle est un outil de base de la Matrise statistique des Procds. Il sagit dun

outil de visualisation et de signalement des problmes. Sachant quil est impossible de contrler toutes

les caractristiques dun produit, la carte de contrle reprsente le suivi dans le temps dune

caractristique que lon considre comme importante. Le rle de la carte de contrle est didentifier les

drives avant quelles namnent des rsultats OOS.

Il existe plusieurs types de cartes de contrle selon le type de caractristiques tudies, que ce

soit un attribut (qualitatif) ou une variable (quantitatif).

Une carte de contrle aux attributs va reposer sur le fait que le produit rpond ou non une

caractristique, par exemple, conforme ou non conforme. Il suffit alors de dfinir le nombre darticles
prlevs en fonction de la taille du lot ainsi que le nombre de non-conformit acceptable sur cet

chantillon. On parle alors de NQA (niveau de qualit acceptable) car si le nombre de non-conformit

dans lchantillon dpasse ce NQA, le lot est rejet car la qualit tudie travers un chantillon est

juge insuffisante.

Dans le cas de ltude dune variable, on utilise habituellement la carte de contrle

moyenne ou m. Elle permet de voir comment volue la moyenne de la caractristique tudie. Afin

de mettre en place ce genre de carte, on utilise la moyenne de tous les rsultats sur lanne passe afin

davoir un historique. Puis on calcule la LCS (limite de contrle suprieure) qui est gale la moyenne

+ 3! et la LCI (limite de contrle infrieure) qui elle est gale la moyenne - 3!.Une fois que la carte

de contrle est mise en place (cf. figure 9) il suffit simplement de placer les rsultats au fur et mesure

sur le graphique et dobserver si une des tendances suivante se dessine.

- 7 points successifs prsentant une tendance ininterrompue vers le plus ou vers le moins

- 7 points dun mme ct de la moyenne

- 3 points successifs suprieurs + 2! ou infrieur -2!

- 1 point suprieur a + 3! ou infrieur -3!

N.B : ! est lcart type des valeurs mesures

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Si lune de ces situations se prsente, il faut intervenir sur le procd au plus vite car ces rsultats dit

OOT risque de conduire des rsultats OOS. De cette faon, la mise en place de cette carte de contrle

permet danticiper les drives.

5,9

5,7

5,5

Valeurs
5,3
Moyenne
LCS
5,1
LCI

4,9

4,7

4,5
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45

Figure 9 : Exemple de carte de contrle

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iii. Capabilit
La capabilit dun processus mesure le rapport entre la performance qui lui est demande et sa

performance relle, cest donc un degr dacceptabilit de la variation de ces processus. Il sagit de

dterminer si les caractristiques dun produit correspondent aux spcifications du client dfinies dans

un intervalle de tolrance. Les cartes de contrle nous indiquent tout changement dans le processus, or

un processus sous contrle statistique peut trs bien gnrer des produits non-conformes aux

spcifications. En effet, les limites de contrle de ces cartes sont fondes sur la moyenne et la

variabilit de la distribution de lchantillon et non pas sur les spcifications.

La stabilit dun processus est une situation indpendante de la qualit. Une production peut tre
stable et en mme temps comporter de nombreux dfauts. Dans ce cas, le taux de dfauts reste

sensiblement constant. Ainsi, pour amliorer la qualit, il faut modifier le systme dans son ensemble.

Cest pourquoi deux indicateurs permettant dapprhender la notion de capabilit des processus sont

mis en place:

Cp: (ou indice de capabilit) compare la performance attendue et la performance obtenue

Cp = IT / DO = (Ls Li) / 6!

Cpk: (ou coefficient de capabilit) permet dapprhender que les rsultats sont bien centrs sur les

spcifications.

Cpk = min [Ls-X/3!, X-Li/3!]

IT est lIntervalle de Tolrance,

DO est la Dispersion Oprationnelle,

Ls et Li sont respectivement les limites des spcifications


! est lcart type des valeurs mesures (On utilise 6! puisque 99.73% des rsultats sont compris dans

lintervalle moyenne 3!)

X est la moyenne des valeurs releves

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Interprtation :

Si Cp " Cpk alors le procd est centr.

Si Cpk < 1 : procd non capable,

Si 1 # Cpk < 1.33 : le procd est capable et donne un produit conforme

Si 1.33 # Cpk < 2 : la capabilit est trs bonne.

Si Cpk $ 2 : la capabilit est excellente.

A minima, un procd est considr comme capable si Cpk>1. Dans ce cas, la moyenne des

rsultats 3! sont compris lintrieur des spcifications, cest--dire que statistiquement 99.73% des

rsultats obtenues sont conformes (soit 3 dfauts sur 1000 produits fabriqus)

Dans le meilleur des cas, lentreprise essaie de faire en sorte dobtenir un Cpk>2 car dans ce cas on

parle de concept du 6 sigma (cest--dire 6 cart type de part et dautre de la moyenne sont inclus dans
les spcifications, il y a donc statistiquement 3.4 ppm de chance dobtenir un rsultat non conforme.

Dans ce cas le procd est trs bien matris.

-3,s(T) USL
LSL NOMINAL +3,s(T) LS
3000
Ta
US
Sa
2500
Sa
Av
2000 To
StD
Frequency

StD
1500

PP
1000 Lo
PP
PP
500 PP

0
3,02 3,04 3,06 3,08 3,10 3,12 3,14 3,16 3,18 3,20 3,22
CP
Observed Performance Exp. Within
Figure 10:Performance Exp.
Exemple d'un procd Actual Performance
capable
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Deuxime partie :

Aspects rglementaires et

processus de ralisation de la

Revue Annuelle Qualit

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III. La Revue annuelle qualit

Bien que la Revue qualit produit ou PPR nai t clairement annonce comme telle que depuis

2006 dans les BPF, on note cependant que le paragraphe 3 du chapitre 1 des BPF introduisait dj

dans les versions antrieures cette notion de revue En effet il est indiqu que tout procd de

fabrication est clairement dfini et revu systmatiquement la lumire de l'exprience . On peroit

dj ce moment que mme sans tre cite, la notion damlioration continue tait dj prsente.

La Revue Qualit Produit, galement dnomme Product Quality Review (PQR) dans lUnion

Europenne et Annual Product Review (APR) aux USA, consiste en une collecte importante de

donnes quantitatives et qualitatives suivie dune analyse de donnes. Il sagit dun document qualit

dont le but est dvaluer la matrise des procds et de juger si des modifications sont ncessaires afin
dassurer le maintien de la qualit spcifie des produits selon la rglementation en vigueur. Elle juge

la rptabilit des procds et permet de raliser un bilan par produit des lots commercialiss sur une

priode dtermine depuis leurs fabrications jusqu leurs premptions. Les revues annuelle qualit

font partie intgrante du systme qualit en tant quoutil dvaluation et damlioration continue,

impliquant de nombreux services de lentreprise.

Enfin, les revues annuelle qualit constituent une exigence rglementaire que ce soit pour

lEurope ou les tats Unis. Ces documents tant opposables, ils servent rgulirement de point de
dpart lors dune inspection, notamment par les autorits de sant (ANSM, FDA).

1. Historique de la Revue annuelle qualit


Afin de prvenir les problmes de qualit dans lindustrie pharmaceutique, les inspecteurs de la

FDA ont intgrs ds 1978 dans le 21CFR part 211.180 lexigence suivante : Les enregistrements

doivent tre conservs de faon permettre lvaluation, au moins annuellement, de la qualit

standard de chaque produit pour dterminer le besoin de changement dans les spcifications ou dans

les procdures de contrle .

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Bien que le terme de Revue annuelle qualit ne soit pas cit lpoque, on retrouve cette notion

qui ne sera reprise dans les BPF Europennes quen 2005 (applicable en 2006) avec lintroduction du

terme PQR (Product Quality Review). Cette revue ne concerne ce moment-l que les mdicaments

usage humain et vtrinaire, aussi a-t-elle t reprise dans le chapitre 2.5 du texte ICH Q7 qui

concerne uniquement les principes actifs. Lavantage de ce texte tant quil est commun aux trois

grandes puissances de lpoque savoir les tats-Unis, lEurope et le Japon.

On remarque alors que la notion de Revue annuelle qualit est trs rcentes en France puisque

les BPF Europennes de 2005lintroduisant nont t transposes en droit franais quen 2009. La

version en vigueur de BPF parue au bulletin officiel Franais est la version 2011/8bis datant de Juillet

2011, elle se compose dsormais de 2 parties :

- Partie I : Bonnes pratiques de fabrication des mdicaments usage humain

- Partie II : Bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives utilises comme

matires premires dans les mdicaments (cette partie II reprend en grande partie les
exigences de lICH Q7).

Lapplication des BPF est obligatoire en France pour tous les mdicaments (au sens de larticle

L5112 du Code de la Sant Publique), ainsi chaque fabriquant de lindustrie pharmaceutique se doit de

raliser une Revue qualit annuelle pour chacun de ses produits.

2. Aspect rglementaire

i. BPF Europenne (ch. 1.5) :


Des revues qualit rgulires priodiques ou continues de tous les mdicaments autoriss, y

compris ceux seulement destins lexportation, doivent tre menes afin de vrifier la rptabilit

des procds existants, la pertinence des spcifications en cours pour les matires premires et les
produits finis, de mettre en vidence toute volution et didentifier les amliorations pour les produits

et les procds. De telles revues doivent normalement tre menes et documentes chaque anne et

prendre en compte les revues prcdentes.

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ii. GMP 21 CFR part 211.180 (e)


Written records required by this part shall be maintained so that data therein can be used for

evaluating, at least annually, the quality standards of each drug product specifications or

manufacturing or control procedure

iii. BPF Canadienne


Un examen priodique ou continu de la qualit de toutes les drogues doit tre effectu afin de

vrifier l'uniformit des procds existants, le caractre appropri des spcifications actuelles dans le

cas des matires premires et du produit fini afin de dceler toute tendance et de dterminer les
amliorations apporter au produit et aux procds utiliss. Gnralement, cet examen doit tre

effectu et document annuellement. Les examens de la qualit peuvent tre regroups par type de

produits (p. ex., formes posologiques solides, formes posologiques liquides, produits striles, etc.

lorsque cela est scientifiquement justifi).

Le service du contrle de la qualit de l'importateur ou du distributeur doit s'assurer que

l'examen est effectu rapidement.

Le cas chant, il existe une entente entre les diffrentes parties impliques (p. ex.,

l'importateur et le manufacturier) qui dcrit les responsabilits de chaque partie concernant


l'laboration et l'valuation de l'examen de la qualit ainsi que la prise de mesures correctives et

prventives.

Le service du contrle de la qualit doit valuer les rsultats de cet examen et dterminer si des

mesures correctives et prventives doivent tre prises ou s'il convient de procder une revalidation.

Les raisons de ces mesures correctives doivent tre documentes. Les mesures correctives et
prventives convenues doivent tre mises en uvre rapidement et efficacement. Des procdures

facilitant la gestion et l'examen de ces mesures doivent tre mises en place et leur efficacit doit tre

vrifie au cours d'une auto-inspection.

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iv. Japanese GMP (guideline for drug products)


Regular quality reviews of products should be conducted by the quality unit witht he objective

of verifying the consistency of the process. Such reviews should be conducted and documented at least

annually. The results of this review should be evaluated and an assessment made of whether corrective

action or any revalidation should be undertaken. When corrective actions are required, the reason

should be documented. Agreed corrective actions should be completed in a timely and effective

manner.

v. ICH Q7 (Ch. 2.5)


"The results of this review should be evaluated and an assessment made of whether corrective

action or any revalidation should be undertaken."


"Reasons for such corrective action should be documented. Agreed corrective actions should

be completed in a timely and effective manner."

vi. ICH Q10 (Ch. 3.2.1)


Pharmaceutical companies should plan and execute a system for the monitoring of process

performance and product quality to ensure a state of control is maintained. An effective monitoring

system provides assurance of the continued capability of processes and controls to produce a product

of desired quality and to identify areas for continual improvement. The process performance and
product quality monitoring system should:

Include feedback on product quality from both internal and external sources, e.g., complaints,

product rejections, non-conformances, recalls, deviations, audits and regulatory inspections and

findings

Les BPF Europennes apparaissent comme les plus exigeantes puisquon ne dnombre pas

moins de 12 points respecter scrupuleusement quand les autres normes n'en citent que quelques un.

Parfois il juste annot qu'une revue doit tre faite annuellement sans plus de prcisions. Ainsi, l o
certaines rglementations imposent seulement de maintenir un niveau de qualit "acceptable", les BPF

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Europennes cherchent avant tout l'amlioration constante de la qualit et la recherche d'une matrise

totale des procds.

Les textes ICH apportent des notions importantes. Par exemple, l'ICH Q7 traite exclusivement

des Principes actifs (ou API: Active Pharmaceutical Ingredient) et apporte des prcisions qui

n'existent pas dans les BPF partie I (relatif aux mdicaments usage humain et vtrinaire).

Nanmoins, la version 2011/8bis des BPF (parue en juillet 2011) intgre dsormais une partie II

traitant exclusivement des principes actifs et reprend en grande partie les exigences de lICH Q7. De la

mme faon l'ICH Q10 apporte des notions importantes notamment quant l'implication de la

direction dans toute la gestion de la qualit et particulirement dans les revues priodiques.

Sur les diffrents textes tudis, il ressort quelques points qui doivent imprativement tre

prsents tel que la gestion des rclamations client, la revue des lots conformes ou non aux

spcifications tablies, une revue des contrles en cours de production ainsi que la revue du
programme de stabilit. Bien que ces paragraphes soient un minimum inclure dans une revue

annuelle qualit, ils permettent de faire un tat des lieux sur lanne passe et de suivre les tendances

qui ont pu apparaitre.

Enfin on note que les BPF Europennes incluent des notions que lon ne retrouve dans aucun

autre texte telles que une revue des variations dautorisation dAMM ou encore une revue des

contrats et/ou cahier des charges techniques .

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IV. Contenu de la revue annuelle qualit

1. La Revue annuelle qualit selon les BPF Europennes


Comme vu prcdemment, le modle Europen des Revues priodiques est le plus exigeant (cf.

annexe 1) avec pas moins de 12 parties intgrer. Ces points sont cits et analyss ci-dessous :

I. une revue des matires premires et des articles de conditionnement utiliss pour le produit,

en particulier ceux provenant de nouvelles sources dapprovisionnement.

g Ncessit de connaitre ses fournisseurs et ses matires premires y compris les articles de
conditionnement afin davoir une meilleure reproductibilit et une qualit optimale. On retrouve ici un

des huit principes abords dans le management total de la qualit, savoir une relation client

fournisseur mutuellement bnfique.

II. une revue des contrles en cours de fabrication critique et des rsultats de contrle des

produits finis.

g Ncessit de maitriser chaque instant des processus de ralisation, le contrle des produits

finis tant ncessaire mais pas suffisant. Un paramtre critique est un paramtre dont la variation doit

imprativement tre maintenue dans les limites dfinies puisquil a t jug comme ayant un impact

sur la qualit du produit. Ces rsultats doivent tre stables pour sassurer de la reproductibilit du

procd.

III. une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi que les

investigations correspondantes.

g Ncessit de connaitre les causes de refus de lots dans le but de mettre en place des CAPA

efficaces. Il faut voir plus large que la cause de non-conformit, cest pourquoi ici lapproche

processus, le management par approche systme, ainsi que lapproche factuelle pour la prise de

dcision sont indispensables. Ils permettent, en regardant le processus dans son ensemble didentifier
les causes relles, cela amne avoir une amlioration continue.

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IV. une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits, des investigations

correspondantes et de lefficacit des actions correctives et prventives prises.

g Ncessit de connaitre les causes des dviations dans le but de mettre en place de CAPA

efficace. De la mme faon que pour la non-conformit des lots, lapproche processus du management
est indispensable, on note cependant quici, limplication du personnel est indispensable pour

identifier les causes racines des dviations.

V. une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les mthodes

danalyse.

g Ncessit de connaitre tout moment ltat des lieux de changement dans les procds. Ce

point permet de statuer posteriori si lapproche processus sest bien appuye sur tous les lments

ncessaires lamlioration continue.

VI. une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes, octroyes ou

refuses y compris celles de dossiers pour les pays tiers (exportation seulement).

g Ncessit davoir une maitrise du suivi des dossiers rglementaires en intgrant notamment

la gestion des diffrentes zones climatiques.

VII. une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute drive de tendance.

g Ncessit de sassurer que les produits suivent bien les mmes tendances que les lots

pilotes et quil ny a pas de drive en termes dimpuret et que le produit est toujours actif jusqu sa
date de premption. La notion dorientation client prend ici tout son sens, puisquon doit prouver au

client la capacit du produit tre identique ses spcifications sur une priode donne.

VIII. une revue de tous les retours, les rclamations et les rappels lis des problmes de

qualit des produits ainsi que les investigations correspondantes.

g Ncessit de connaitre les causes de retour/rappel de lot dans le but de mettre en place des

CAPA efficaces. Autre principe du management total de la qualit voqu ici, lorientation client. La

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capacit pour une entreprise grer efficacement les rclamations a un impact fort sur le ressenti du

client.

IX. une revue de la pertinence de toute autre mesure corrective antrieure relative au procd

de fabrication ou aux quipements.

g Ncessit dvaluer lefficacit des changements pratiqus sur les procds et

ventuellement la mise en place dautres actions correctives. Un systme qualit performant se doit de

vrifier lefficacit de ce qui a t fait.

X. Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations, une revue des

engagements pris aprs mise sur le march.

g Ncessit davoir un suivi efficace des engagements pris auprs des autorits. Autre

principe de la qualit repris ici, il faut crire ce que lon va faire et faire ce que lon a crit.

XI. le statut de qualification des principaux quipements et utilits tels que les systmes de

traitement dair, de production et de distribution deau ou de gaz comprims, etc

g Ncessit de connaitre le niveau de confiance que lon peut avoir dans les diffrents

quipements et utilits. De la mme faon quun colosse au pied dargile, un systme de management

total de la qualit ne peut pas reposer de faon prenne sur des matriels non qualifis.

XII. une revue des contrats et/ou cahiers des charges techniques afin de sassurer quils sont

jour.

g Ncessit de toujours tre jour dans la documentation technique en incluant

ventuellement les changements rglementaires.

Ces 12 parties constitutives de la revue priodique produit ne sont cependant que le minimum

requis et il est tout fait imaginable quun laboratoire choisisse dy intgrer dautres points quil
jugerait pertinents notamment dans le but damliorer ses connaissances des produits.
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2. Objectifs de la Revue annuelle qualit


Lobjectif dune Revue annuelle qualit est de garantir la reproductibilit du procd de

fabrication. Cela passe par lvaluation des tendances afin danticiper dventuelles drives et de

dterminer si des changements dans les spcifications du produit ou dans les procdures de fabrication

ou de contrle sont ncessaires. De plus, elle permet de statuer sur la ncessit de mettre en place des
CAPA et/ou de vrifier leurs efficacits. Elle va permettre de diminuer les cots de non qualit ainsi

quune diminution des risques pour la sant publique en limitant au maximum le nombre de rappels de

lot.

Il sagit donc dun outil dvaluation et surtout damlioration continue. Elle permet de

fournir un haut niveau de confiance dans la qualit des produits ce qui dmontre une forte orientation

client et sert de point de dpart une relation client fournisseur mutuellement bnfique.

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3. Les Revue annuelle qualit : outil damlioration continue


Une revue qualit peut aisment tre reprsente au travers dun processus au sens de lISO

9001. Les donnes dentre seraient les donnes brutes collectes sur une anne et les donnes de

sorties une Revue annuelle qualit complte.

Figure 11: schma de principe de l'amlioration continue selon l'ISO 9001

Si lon dcompose le processus de la ralisation dune revue annuelle qualit on note que:

Le processus de ralisation lui-mme se divise en 4 phases majeures dont lordre devra tre

strictement respect : planifier ; agir ; contrler et ragir. On retrouve ici le PDCA (cf. figure

12). ou Plan ; Do ; Check ; Act (prvoir, faire, vrifier et ragir) formant la roue de Deming

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Figure 12: Roue de Deming de l'amlioration continue

En suivant ces tapes on comprend limportance danticiper les Revue annuelle qualit afin

davoir un planning clair des actions effectuer et des dlais respecter. Vient ensuite ltape de

ralisation qui peut mettre en jeux de nombreuses personnes de diffrents services. Puis ltape de

vrification qui se fait diffrents niveaux, que ce soit la vrification de lexactitude des donnes

brutes (double contrle) , des formules de calcul ou alors la vrification dans un sens plus large ou lon

confronte le produit fini (au sens de lISO, ici la revue qualit) avec son historique, ltat de lart...

Vient enfin ltape de raction o, la faon dun retro-contrle on doit valuer la ncessit de mettre

en place des actions.

les clients au sens de lISO seront de deux types :

- Les clients internes, tous les services impliqus dans la ralisation de la revue qualit. Il

est galement possible que ces services se servent de ces revues pour suivre les volutions

ou tendances qui pourraient se dgager des processus de ralisation des produits.

- Les clients externes quant eux seront par exemple les autorits de tutelles (ANSM,

FDA), ou des acheteurs/utilisateurs des produits et/ou services.

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Les exigences des clients sont dans ce cas les textes rglementaires mais on peut galement y

joindre les besoins spcifiques que pourraient avoir les clients internes par exemple des

analyses statistiques de tendance.

La satisfaction des clients va se mesurer notamment au travers des audits.

La mesure, analyse et amlioration va se faire essentiellement via le retour des clients et aussi

par comparaison avec la revue de lanne prcdente.

La responsabilit de la direction telle que dcrit dans lICH Q10 est indispensable dans cette

dmarche, notamment travers son leadership (savoir prioriser les actions, motiver ses

quipes, obtenir de tous ladhsion au projet) et sa capacit pratiquer un management par

approche systme. En effet elle prvoit que la Direction doit interval planifi, revoir le

systme de management de la qualit de l'organisme pour assurer qu'il demeure pertinent,

adquat et efficace. Cette revue doit comprendre l'valuation des opportunits d'amlioration

et de modifier le systme de management de la qualit, y compris la politique qualit et les

objectifs qualits . Elle se doit davoir une vision globale et transversale de lactivit de

ralisation des revues qualit.

Selon les besoins et les opportunits damlioration, la direction value les ressources

ncessaires la ralisation du produit dans des conditions optimales.

Ds lors on voit que la revue qualit nest plus un document obligatoire, souvent dcrit comme

un processus long, couteux et sans valeur ajoute, mais un formidable outil de suivi ainsi quune

vitrine sur la capacit dune entreprise satisfaire ses clients en instaurant un haut niveau de confiance

dans les produits fabriqus.

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Troisime Partie :

Amlioration continue dune

revue annuelle qualit

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4. Procd de ralisation des Revues annuelle qualit sur un site de

production Pharmaceutique

i. Introduction
Si la rglementation en vigueur nous offre de nombreux points de vue sur ce que doit contenir

une Revue Annuelle Qualit, elle ne dit rien en revanche sur la faon de rpondre ses exigences.

Aussi cette partie du mmoire va particulirement sintresser la ralisation de la Revue Annuelle


Qualit sur un site de production pharmaceutique conformment aux diffrentes rglementations. Elle

traitera galement des outils ainsi que des moyens qui ont permis damliorer la fois la Revue et son

procd de ralisation.

ii. Flux de constitution dune revue annuelle qualit


Actuellement les revues rdiges sur le site comptent 23 annexes (cf. annexe 13). Le procd de

ralisation des revues comprend plusieurs tapes. Ces tapes peuvent se dcomposer selon le modle

DMAIC : Define, Measure, analyse, Improve et Control (cf. figure 13). Ce modle reprsente une

mthode une mthode a dploye dans un ordre chronologique dans le but damliorer un processus

de ralisation.

Figure 13: Schma de principe de la mthode d'amlioration continue DMAIC

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Define : Dfinir
Tout dabord la direction qualit doit dfinir un planning prvisionnel annuel de ralisation des
revues incluant la liste des produits, la frquence des revues, les priodes prises en compte, le choix

des lments spcifiques ainsi que les dcisions prises suite aux prcdentes revues. Trs tt dans

llaboration de ce planning, il est indispensable de prendre en compte les concepts qui sont repris
dans les textes ICH Q8 (Pharmaceutical development) et Q9 (Quality risk management). Une fois

intgres, ces deux notions vont permettre de prendre en compte tous les aspects critiques en amont de
la revue et dvaluer leurs criticits. Par exemple si lentreprise a une prsence internationale, il serait

intressant de raliser une revue qualit qui rponde aux exigences de toutes les normes au risque de

devoir faire plusieurs fois une revue pour un mme produit.

Ce plan annuel de ralisation des revues est ensuite diffus lensemble des services concerns

afin quils soient prvenus de leurs tches accomplir. Ces services sont au nombre de neuf :

- LAssurance Qualit oprationnelle

- La Production

- Le Conditionnement

- Le Laboratoire de contrle qualit

- LAssurance Qualit microbiologie

- Les Affaires Rglementaires

- LAssurance Qualit technique

- La Mtrologie

- La Logistique

La rpartition des annexes selon les services se trouve dans les annexes 3 et 4

Measure : Mesurer
Les services prenant part dans la ralisation de la revue qualit dlgue une personne pour

rdiger les annexes demandes, puis elle sont vrifies et approuves par le chef de service et

transmises aux Product Owners (responsable de produit).

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Analyse : Analyser
Une fois que toutes les annexes ont t rcupres les Product Owners se chargent de rdiger
une synthse gnrale de toute la revue. Cette synthse reprend tous les vnements marquants de la

revue que ce soit en termes de dviation, tendance, rclamation

On remarque alors que le rle du Product Owner est essentiel car il est le seul avoir une vue
globale de toute la revue. Il doit pouvoir mettre en vidence une rcurrence dans les dviations de

production ou dans les rsultats d'analyses hors spcifications. Son analyse devra statuer sur ltat de
validation du procd et de la pertinence des CAPA mises en place prcdemment.

Improve : Amliorer
Il devra galement proposer aprs une runion avec les diffrents responsables des services

concerns les CAPA qui devront tre mises en place suite cette revue qualit. Ces propositions, ainsi
que lapprobation du plan de ralisation des revues qualits, et le suivi des indicateurs de performance

et de pilotage seront valus lors dune runion qualit ou Quality Council

Control : Contrler
Enfin, la revue annuelle qualit est vrifie par les responsables des secteurs concerns, par

lAQ oprationnelle puis elle est approuve par le directeur de production et par le directeur qualit.

Cas particulier :
Il existe aussi des revues dites allges dans le cas o il n'y a pas eu de production du produit

considr pendant la priode. Les seuls services acteurs dans la ralisation de cette revue sont :

- LAssurance Qualit Oprationnelle


- Le Laboratoire de Contrle Qualit

- LAssurance Qualit microbiologie


La liste des annexes prsentes dans une revue allge est disponible dans lannexe 4

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Devenir de la revue :
La revue annuelle qualit signe est diffuse en version papier la direction qualit et est
disponible sous le rseau en consultation conformment la procdure en vigueur.

Elle sera archive jusqu' la date premption du dernier lot produit major dun an.

iii. Ralisation de la partie Contrle qualit dune revue


Dans la cadre de ce mmoire, nous allons particulirement nous intresser aux annexes en

relation avec le laboratoire de contrle qualit. Dans une revue normale, ces annexes sont au nombre

de 5 et se dtaillent comme suit :

- Analyses physico-chimiques libration : sont inclus tous les rsultats des tests physico-

chimique effectus pour pouvoir librer le lot (par exemple : coloration, limpidit, pH, volume

de remplissage...) durant la priode considre. Ces rsultats sont compils sous forme de

tableau de donnes et sous forme de graphique pour les variables quantitatives.

- Analyses biologiques et microbiologiques libration: sont inclus tous les rsultats des tests
biologiques et microbiologiques effectus pour pouvoir librer le lot (essai de strilit,

comptage particulaire, dosage des endotoxines) durant la priode considre.

- Dviations Physico-chimiques : sont inclus toutes les dviations majeures ou critiques

dorigine physico-chimique durant la priode considre.

- Dviations biologiques et microbiologiques : sont inclus toutes les dviations majeures ou

critiques dorigine biologique ou microbiologique durant la priode considre.

- Suivi des lots mis en stabilit: sont inclus tous les rsultats des analyses physico-chimiques,

biologiques et microbiologiques effectus sur les lots mis en stabilit. Ces rsultats sont

compils sous forme de tableau et sous forme de graphique pour les variables quantitatives.

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La rdaction de ces annexes se fait en plusieurs tapes critiques selon une procdure dfinissant

les rles et responsabilits (cf. figure 14). Ces tapes sont

- Collecte des donnes brutes via diffrentes sources telles que SAP, LIFT, LIMS, tableau Excel

- Retranscription des donnes brutes dans une table Excel o les lots sont placs par ordre

chronologique de production.

- Analyse des rsultats (moyenne, minimum, maximum, cart-type) des tendances et cration

de graphiques pour chaque paramtre (pour les variables quantitatives) via Excel ou Statistica

(logiciel permettant de faire des analyses statistiques des donnes). Comparaison des rsultats

et des tendances avec ceux de lanne prcdente afin de juger de lefficacit des CAPA ou la

ncessit den mettre en place

- Rdaction de lannexe en incluant les donnes brutes sous forme de tableau Excel, les

tendances et les graphiques

- Rdaction des conclusions et comparaison avec les conclusions de lanne prcdente. Cette

tape de comparaison avec lexercice prcdent est essentielle, puisque cest elle qui va dfinir

la stabilit du procd dans le temps ainsi que lefficacit des CAPA mise en place.

- Vrification du contenu de lannexe par le responsable de secteur.

- Signature de lannexe par le responsable de secteur et par le rdacteur.

- Transfert au Product owner ou au responsable de la revue pour compilation.

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Figure 14: Processus de ralisation d'une annexe du laboratoire de contrle qualit

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Afin de s'assurer de la conformit des annexes du laboratoire de contrle qualit, chaque

rdacteur se doit vrifier la conformit de son travail avec une liste des points contrler (cf. annexe

5) sur laquelle figurent les lments intgrer selon le type d'annexe. Cette vrification permet de

sassurer de lintgrit des lments ncessaires la revue ainsi quune meilleure homognit entres

les rdacteurs.

Ces annexes sont ensuite revues et corriges par le responsable de lunit stabilit puis

transmises la personne ayant la charge de la revue (le plus souvent, il sagit dun Product Owner)

afin de rdiger une synthse globale recouvrant les vnements notables sur une anne de production.

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V. Problmatique

Lors du droulement du procd de ralisation des revues, et spcialement des annexes

laboratoires, plusieurs contraintes apparaissent :

- Tous les acteurs de la revue nont pas le mme temps ddi la ralisation des revues. Cela

explique que certains services mettent disposition les annexes dont ils ont la charge en retard

faute de temps.
- Tous les acteurs ne sont pas encore convaincus de lutilit des revues priodiques et le vivent

comme une contrainte.

- Certains services interviennent dans toutes les revues alors que dautres sur quelques-unes

seulement.

- Des annexes sont plus consquentes que dautres. Ainsi l o certaines annexes font quelques
pages avec peu de donnes tandis que dautres (par exemple les annexes du laboratoire de

contrle qualit) peuvent faire jusqu 262 pages.

- Il y a une grande htrognit dans les sources de donnes brutes (dossier de lots, SAP,

LIMS, LIFT, fichier Excel personnel)

- Les informations tant parfois retranscrites de faon manuscrite, un double contrle est

indispensable afin de sassurer de lintgrit de celles-ci.

- La transformation des donnes brutes en donnes exploitables peut tre longue, de plus le

personnel doit tre form cela.


- Linterprtation des donnes exploitables nest pas toujours uniforme (par exemple

linterprtation dune tendance nest pas la mme quand on produit 3 lots dans lanne ou

100).

- La revue en elle-mme peut faire jusqu 433 pages do une lisibilit extrmement limite.

Dans ltat actuel, les revues qualit sont vcues comme de vritable contrainte car longues et

difficiles produire. Elles sont donc peu agrables lire et les tendances importantes sont masques
par une trop grande quantit de donnes. Elles ne sont donc pas utilises comme un outil

damlioration continue.
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Au vu de ces problmatiques, il parait vident que certains changements simposent pour

diminuer le temps ncessaire la rdaction des revues afin daugmenter leurs lisibilits et donc leurs

utilits.

Annexes 15 et 16 Annexes 19
(controles libration) (stabilit) Charge de travail
Produit
Nombre Nombre Nombre Nombre estime.

de lot danalyse de lot danalyse

Produit 1 75 11 16 10 300 H

Produit 2 46 11 12 10 180 H

Produit 3 37 6 19 10 170 H

Produit 4 305 6 31 10 300 H

Produit 5 27 14 NA 140 H

Produit 6 83 5 NA 200 H

Produit 7 62 5 NA 50 H

Produit 8 93 4 NA 50 H

Figure 15: Synthse du temps ncessaire la rdaction des annexes du laboratoire de contrle

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VI. Atelier Revue Annuelle Qualit

Dans le but rsoudre ces problmatiques et amliorer la fois nos revues et nos mthodes de

ralisation, nous avons organis un atelier multi mtiers de 2 jours. Y taient prsents les responsables

des services en charge de la rdaction des revues, les techniciens en charge de la rdaction des

annexes, les Product owners ainsi que deux intervenants du groupe afin de aider dans notre dmarche.

Nos attentes taient nombreuses, mais les points que nous avons estims comme fondamentaux
taient :

- Rduction du temps ncessaire la rdaction de la revue

- Rduction de la taille de la revue

- Fiabilisation de lutilisation de nos donnes brutes

- Implication de tous les acteurs dans la ralisation de la revue

1. Donnes dentre :

Durant presque une demi-journe nous avons fait un brainstorming (runion dun groupe

pluridisciplinaire dont le but est de provoquer la crativit par lmulation). Pour cela, on commence

toujours par la dfinition claire de lobjectif de ltude qui doit tre accepte de manire consensuelle.

Puis chaque membre du groupe voque tous les lments concernant le sujet qui lui passe par la tte

sans aucune retenue. Il est important de noter que la critique des ides est INTERDITE pendant le

dballage car cela aurait pour effet de stopper lmulation. Lanimateur inscrit les ides au fur et

mesure quelles sont exprimes et les affiche sur un mur par exemple au moyen dadhsif

repositionnable.

Ainsi nous avons obtenu les points suivants :

Dfinition du procd

Dfinition des sources de donnes

Dfinition des temps moyens de ralisation

Dfinition des points bloquants


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2. Processus

Durant cet atelier, les intervenants nous ont fait utiliser de nombreux outils qualit afin de mieux

dfinir nos besoins et attentes dans le but de trouver des solutions adaptes.

Nous avons commenc par lutilisation du QQOQCCP . Avec cet outil, on se pose les
questions Qui, Quoi, Ou, Quand, Comment, Combien et Pourquoi dans le but de dfinir une

situation dans son ensemble sans omettre des points qui pourraient tre importants.

Figure 16: Tableau rcapitulatif du QQOQCCP

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Puis nous avons utilis loutil appel diagramme en arte de poisson ou diagramme dIshikawa,

qui permet de dfinir toutes les origines potentielles dun problme ou dune situation. En rgle

gnrale, nous utilisons comme origine les 5M (Mthode, Milieu, Machine, Main duvre, Matire),

mais nous pouvons y ajouter dautres M (Mesure, Monnaie). Dans le cas prsent nous y avons

rajout un M pour Management.

Figure 17: Diagramme d'Ishikawa

Une fois les origines des causes identifies, nous avons utilis un dernier outil appel 5

pourquoi qui permet partir dune origine potentielle, de connatre la cause racine du problme.

Figure 18: Schma de fonctionnement des "5 pourquoi"


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Suite cela, nous avons pu proposer de nombreuses ides damlioration du procd de

ralisation des revues. Certaines taient ralisables court ou long termes, dautres avec un

investissement ou non, aussi dans un second temps on choisit lesquelles pourraient tre mises en place

en appliquant une grille de notation simple :

Doit tre en accord avec les rglementations (ANSM, FDA)

Doit tre facile mettre en place

Doit tre ralisable sans augmenter les dlais

Doit avoir une valeur ajoute pour le site

Doit tre comprise par chacun de protagonistes

De cet atelier il ressort 8 ides damlioration qui ont toutes t confrontes aux critres dfinis

ci-dessus, et donne le tableau suivant (cf. figure 19):

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Figure 19: Tableau rcapitulatif des solutions proposes/ critre respecter

Critres respecter
Facile Ne pas Valeur Comprises par
Accord avec les
mettre en augmenter ajoute les
Rglementations
place les dlais pour le site protagonistes

Changer la trame des


Revues NA

Mieux dfinir le
responsable de
certaines annexes de
Revues
Prioriser les Revues
au niveau managrial
Utiliser des
Solutions proposes

indicateurs NA
hebdomadaires

Modifier les rapports


mensuels NA

Mettre en place des


analyses de tendance
dans certains
secteurs dans le but
de dfinir les
paramtres
intgrer aux PPR
Fournir des
ressources
supplmentaires NA
dans les secteurs les
plus impacts
Redfinir le contenu
des annexes

Nous remarquons alors quune seule solution remplit tous les critres : prioriser les revue

annuelle qualit au niveau managrial, on retrouve ici la notion fondamentale de limplication de la

direction telle que dcrite dans lISO 9001 ou dans le texte ICH Q10.
Nanmoins les autres solutions bien que ne remplissant pas tous les critres ont t juges
intressantes car apportant un gain potentiel.

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3. Donnes de sortie :
Suite cet atelier et conformment aux critres que nous avions dfinis, les solutions choisies

impactant les annexes dpendant du laboratoire de contrle et leurs gains attendus sont dans le tableau

ci-dessous:

Gain
Diminution du Diminution de la Facilitation de la
Amlioration de
Solution retenues temps de taille des comparaison de
la lisibilit
ralisation annexes donnes
Rassembler les rsultats de
plusieurs prsentations (plusieurs
volumes dun mme produit) dans
un seul graphique lorsque cela est
possible
De ne plus faire apparaitre les
donnes brutes dans des tableaux
(sauf pour les variables discrtes)
mais seulement des graphiques

Ne plus utiliser des donnes


d'ancienne priode pour avoir un
nombre de donne significatif
Dintgrer les annexes dviations
dans les autres annexes
analytiques.
De faire une conclusion par
analyse et non plus une conclusion
gnrale la fin de lannexe
Inclure uniquement les rsultats
hors spcification ayant gnrs
une dviation
Suppression d'annexes inutiles (ex:
Formule du produit)
Figure 20: Tableau rcapitulatif des solutions retenues concernant les annexes du laboratoire

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Toutes ces actions ont eu un impact trs positif sur la rdaction des revues annuelles qualit. En

effet, leurs misent en place a t trs rapide et simple. Ainsi, les annexes laboratoires de la revue dun

des gros produits du site ne reprsentent plus que 119 pages (contre 262 en 2009) soit une diminution

de presque 55% du volume des annexes laboratoires. Ceci tout en prservant lintgrit des

informations indispensables. On note un gain de temps de rdaction important et surtout une lisibilit

accrue de la revue en supprimant des informations qui taient prsentes en doublon (telle que les

donnes brutes dans des tableaux reprisent ensuite dans des graphiques) et en facilitant la comparaison

des rsultats des diffrents volumes de remplissage lorsque cela est pertinent.

Grce ces modifications nous avons pu augmenter notre ractivit et donc notre capacit

anticiper les drives notamment par la mise en place de CAPA adquates.

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Quatrime partie :

Mise en place dun nouveau

requteur de donne brute

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VII. LIFT

Au mois de Janvier 2011, le site industriel a dcid de changer de logiciel de gestion des

donnes au laboratoire afin de pouvoir entres autres relier directement le matriel aux analyses. Ceci

dans le but de rduire les risques derreurs induits par les retranscriptions manuelles, cest pourquoi

nous sommes passs du LIMS LIFT.

LIFT est un logiciel qui permet de grer toutes les analyses physico-chimiques,

microbiologiques (cf. annexe 14), ainsi que les tudes de stabilit. Il se prsente sous forme dune

page web o lutilisateur doit cliquer sur laction quil veut raliser (crer des chantillons, entrer des

rsultats, grer des tudes de stabilits).Il est donc possible tout moment de consulter un rsultat ou

une tude en cours. Grce LIFT, on saffranchit de toutes retranscriptions manuelles et donc des
erreurs qui peuvent en rsulter. Chaque rsultat doit subir un double contrle et tre approuv par un

manager do une grand confiance dans les donnes.

Enfin LIFT est un logiciel scuris rpondant aux exigences des diffrentes rglementations

quant la scurit des donnes. Il existe par exemple diffrents profils selon les actions raliser et

leurs criticits incluant :

- Un systme de gestion des mots de passe

- Un systme de e-signature (signature lectronique)


- Un systme denregistrement des donnes

- Un systme de suivi de modification des donnes (appel audit trail)

Ce logiciel rpond ainsi aux exigences du 21CFR part 11 ainsi qu la LD 11 des BPF (Systmes

informatiss), du point de vue de la protection des donnes informatiques.

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Il est noter que pour linstant toutes les fonctions du logiciel ne sont pas encore exploites sur

le site de production. Ces fonctions sont :

-Les rapports de tendance

-la gestion des stocks

-la gestion des sorties danalyses

Ces fonctions ne sont pas indispensables une utilisation en routine ce qui explique pourquoi

elles nont pas t dployes dans un premier temps mais elles le seront prochainement.

Cependant, mme si LIFT offre une diminution du risque derreurs humaines et un haut degr

de scurit des donnes, il nest cependant pas ais daccder aux informations. En effet la

consultation des rsultats ne peut se faire que lot par lot et il ny a pas lheure actuelle de possibilit

dextraire facilement les donnes du LIFT. On peut donc trs difficilement suivre les volutions et les

tendances dans les rsultats physico-chimiques et microbiologiques ce qui diminue notre capacit
ragir promptement en cas de drive.

Il existe nanmoins une possibilit de faire une extraction des rsultats contenus dans le LIFT.

Cela se fait via une base de donnes appele ODS.

VIII. ODS

ODS est une base de donnes puissante o sont stockes absolument toutes les donnes du LIFT

(cf. annexe 17) et de SAP (soit plusieurs milliers de rsultats analytiques). L'inconvnient majeur est
que l'on ne peut pas appliquer facilement de filtre sur ces donnes. Or comme cette base contient une

quantit norme de donnes il nest pas ais dobtenir les informations voulues en temps et en heures.
Il nous est ainsi apparu que cette base serait pratiquement inutilisable pour faire les compilations de

rsultats ncessaires la ralisation de la revue qualit.

Pour un besoin ponctuel, il est toutefois possible dexporter ces donnes dans une table Excel.

Cette extraction peut tre longue, de plus si la recherche dpasse quelques donnes le systme sature et
ne donne pas de rsultat.
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Il est important de noter qu'ODS est une base de donnes valide (au sens BPF du terme : cest-

-dire que lon a tabli la preuve, en conformit avec les principes de bonnes pratiques de fabrication,

que sa mise en uvre permet rellement d'atteindre les rsultats escompts), ce qui fait que parfois il

peut tre utile de l'utiliser notamment dans le cadre d'une demande rglementaire.

Toutefois, il nous est apparu que si nous voulions conserver lutilit de nos revues qualit sans

rallonger nos dlais de rdactions, il nous fallait un outil puissant dextraction des donnes brutes.

IX. Mise en place diDRS

1. Contexte
Avant la mise en place du logiciel LIFT, les donnes analytiques taient rentres soit dans le

LIMS (pour les donnes de stabilit) soit dans SAP (pour les donnes libratoires).

Pour rcuprer les donnes qui nous taient utiles dans le LIMS, il fallait soit directement

visualiser ces donnes dans le LIMS soit utiliser un requteur appel BI-Query. Ce dernier est capable

de rcolter les donnes sur une priode dfinie pour un code produit. Il est galement possible de
rajouter les conditions de stabilit. Enfin ces donnes taient transfres sur un fichier Excel.

De la mme faon, il existe une requte sur SAP qui permet de rcuprer tous les rsultats pour

un produit sur une priode donne puis de les transfrer sur Excel.
Depuis la mise en place de LIFT, les donnes libratoires ne sont plus renseignes dans SAP et

malheureusement, BI-Query nest pas utilisable avec LIFT.


Ainsi afin de palier la perte de ces outils qui simplifiaient et surtout diminuaient le temps

ncessaire au recueil des donnes brutes, nous avons dcid de prendre un nouveau requteur de

donnes brutes fonctionnant avec LIFT

2. Dfinition des besoins :


Au vu de la quantit des donnes ncessaires la rdaction des revues annuelle qualit, il

apparait immdiatement que cette situation ntait pas envisageable sur le long terme car lutilisation

de LIFT seul pose les problmes suivants :

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- Beaucoup de temps ncessaire pour rcuprer toutes les donnes utiles

- Possibilit de faire des erreurs lors du report des valeurs

- Vrification plus longue et moins facile

Nous avons donc avec les diffrents services concerns ainsi que les Product Owner mis nos

besoins quant lutilisation de ce logiciel qui devra servir non seulement pour les revues annuelle

qualit mais aussi pour toutes analyses de tendance ncessaire pour une meilleure comprhension de

nos produits.

Il est donc ressorti que le nouveau logiciel devrait :

- tre simple dutilisation (ce qui permet daugmenter le nombre de personne pouvant utiliser le

logiciel et diminuer les cots de formation associs)

- tre capable de faire des extractions modulables selon les besoins (date date ; par lot ; par

produit ; par test)


- Permettre de lanalyse de tendance (cest--dire tre capable de mettre les rsultats quantitatifs

sous formes de graphiques)

- tre capable de faire des analyses statistiques (notamment par lutilisation doutil graphique

tel que le Pareto, le CuSum, faire des tudes de capabilit.)

- tre valid, afin de pouvoir prsenter les rsultats tel quels en cas de demande des autorits.

- Avoir un cot limit

Avec ces lments et en collaboration avec un autre site du groupe qui utilise LIFT depuis un
peu plus dun an, un logiciel dj en place vreux a t retenu, il sagit diDRS.

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Gain de Gain en Gain en Aide la
FINALITES
temps fiabilit ractivit planification

Rdaction des revues


x x
- Extractions donnes par lot
- Extraction donnes par test
Rdaction des rapports annuels x x
- Extractions donnes par lot
x x x
analyse de tendance dtudes de stabilits
tablir le planning mensuel des sorties de stabilit
x
communiquer au laboratoire de contrle

compilation de donnes de stabilit suite des


demandes ponctuelles : x x x
Affaires. Rglementaires.,
Dviations
AQ (Problme production)
tablir des indicateurs
- Nombre de lots prlevs/ analyss
x
- Nombre de contrle visuel sortis / analyss (contrle
annuel visuel)
- Charge enceinte (si gestion des stocks dans LIFT)
En cas de OOS/OOT libration, les AQ op demandent
x x x
une compilation de donnes des lots quivalents (ex :
afin de librer le lot le plus rapidement possible)
Si problme lors de la production dun lot (dpassement x x x
du temps de strilisation / besoin de donne
En cas de dcouverte de nouvelles impurets, tablir des
x x x
compilations mettant en avant des donnes bien prcises

Lors du transfert des stabilits, besoin rgulier de fournir x x x


des donnes
Gain de Gain en Gain en Aide la
REQUETES NECESSAIRES
temps fiabilit ractivit planification

x x x
Extraction rsultats pour une priode donne
x x x
Extraction rsultats par lot
x x x
Extraction rsultats par code produit
x x x
Visualisation des OOS
x
Extraction des sorties prvues/ ralises
x x x
Extraction par test
x x x
Extraction par protocole
x
Extraction par enceinte de stabilit

Figure 21: Tableau d'expression des besoins et des gains apports par iDRS
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3. Rponse nos besoins : iDRS


iDRS est un requteur capable daller chercher les donnes prsentes dans LIFT et de les mettre

en forme dans un rapport directement utilisable sans que lutilisateur nait besoin de manipuler les

donnes. Ces rapports peuvent contenir du texte, des graphiques, des analyses statistiques, des

analyses de tendance.
Ntant pas le premier site de groupe mettre en place ce logiciel, nous avons pu bnficier du

savoir-faire de nos confrres sur IDRS. De plus la licence du logiciel tant nationale, les deux sites

peuvent se partager les frais de licence.

4. Validation informatique
Avec l'utilisation d'un logiciel tel qu'iDRS se pose la question de la validation de systme

informatis tel que dfini dans les BPF dans la ligne directrice 11 ou dans le 21CFR part 11. Ces deux

textes portent l'accent sur la scurit du logiciel dans la protection des donnes, la gestion des accs et
des mots de passe. Enfin ces textes insistent sur la traabilit des modifications ainsi que

l'enregistrement de l'identit des utilisateurs (audit trail).

Selon les BPF, "La validation doit tre considre comme une partie de lensemble du cycle de

vie dun systme informatique. Ce cycle comprend plusieurs tapes qui sont la planification, la

spcification, la programmation, les essais, la rception, la documentation, lexploitation, le contrle et

les modifications".

La base de donnes ODS sur laquelle repose iDRS a t valide en respectant ce schma qui
garantit l'intgrit totale des donnes enregistres. Cependant, il est noter que iDRS n'a t valid (au

sens BPF du terme) que partiellement, c'est ce qui fait qu'il n'est pas utilisable en ltat dans le cadre
de demandes rglementaires tels que des dpts d'AMM. Dans ce cas, les donnes devraient tre

extraites via ODS puis mises en forme ultrieurement. iDRS reste nanmoins utilisable dans le cadre

des revues priodiques ce qui reste le besoin le plus prononc pour un requteur de donnes brutes.

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5. Fonctionnement diDRS
iDRS se prsente sous la forme dune pagedans laquelle on peut ouvrir diffrents types de

fichiers dont des tables extraites de LIFT (via ODS) ou des fichiers Excel. partir de ces tables il est

possible de monter des requtes (cf. annexe 15) qui sont en fait une succession de filtres (cf.

annexe16) permettant de slectionner les donnes utiles. Avec ces filtres, il est donc possible de ne
conserver les rsultats que pour un produit, ou un lot, ou un seul test. La finalit tant de combiner ces

requtes pour affiner au maximum les recherches. Il est possible de cumuler de nombreux filtres dans

une mme requte mais il a t dcid de dtailler au maximum les requtes afin de limiter les erreurs.

Durant les phases de tests prliminaires du logiciel, nous avons pu avec dautres personnes du

site tre forms pour monter ces requtes. Participant activement la synthse des revues qualit, nous

avons pu avec ce statut de Power User tester les multiples possibilits quoffrait ce logiciel et faire
en sorte davoir exactement la requte qui rpond nos besoins. Ces tests ont pu tre faits en prenant

en compte les spcificits de chaque produit.

ce stade, nous disposions de tous les lments la rdaction dune revue qualit produit, mais

il restait encore les analyser et dcider quelles fonctionnalits du logiciel nous allions utiliser.

Selon les paramtres tudis, IDRS offre de nombreuses possibilits danalyses :

-Le Trend Plot qui permet de mettre sous forme graphique les variables numriques en fonction

de leurs lots, dates de production on peut alors suivre les tendances de ce paramtre et

ventuellement mettre en avant une drive avant davoir un rsultat hors tendance(OOT) voir hors

spcification (OOS)

-Ltude de Normalit : via lutilisation dun histogramme et doutils mathmatiques tels que

Shapiro-Wilk ou Kolmogorov-Smirnov permettant de statuer sur la normalit de la population de

donnes tudies.

-La droite de Henry : Outil visuel permettant de vrifier la normalit dune population.

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-Le calcul de Capabilit : pour les variables non discrtes (telles que le pH ; le volume de

remplissage) permet de sassurer de la capacit dun procd dtre suffisamment reproductible

pour donner un produit dont les caractristiques sont inclues dans les spcifications.

-Le diagramme de Pareto : aussi appel loi de 80-20, il sagit dun histogramme organis

complt dune courbe cumulative permettant de visualiser par exemple quels sont les dfauts

majoritaires.

Une fois que tous les tests que lon juge critiques pour la ralisation des revues qualit ont t

paramtrs, il est possible dditer un rapport compilant toutes les analyses effectues. Ds que ce

rapport est enregistr, il peut tre rdit automatiquement ou manuellement en modifiant juste les

priodes considres sans avoir remonter les requtes, soit un gain de temps trs important.

En thorie, une fois que toutes les requtes ncessaires la rdaction des revues qualit sont
acheves, on peut paramtrer le logiciel pour obtenir automatiquement tous les ans les rapports

correspondants.

Il est galement possible pour les Power User de crer des requtes la demande dans le but

par exemple de suivre un paramtre non repris dans les revues qualit. Ainsi grce ces outils, il est

possible de suivre un paramtre sur toute une priode pour en tudier les tendances qui se dgagent

ainsi que la capabilit du procd. Il est galement possible de statuer sur la rptabilit du procd et

enfin sur la ncessit ventuelle de mettre en place des CAPA.

6. iDRS dans un futur proche

i. Portail Web
Dans un avenir proche la mise en place dun Portail web permettant chaque utilisateur, sous

rserve quil dispose dun accs informatique, de lancer des requtes pr formates. Avec ces requtes,

il pourra obtenir des rapports de donnes quantitatives ou qualitatives. Les donnes seront actualises

J-2 jours.

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Dans le cas dun rapport de donnes quantitatives lutilisateur ne pourra modifier que quelques

paramtres tels que :

Produit

Dosage

Volume

Code article

Priode

Analyse

Statut du test

Figure 22: Fentre de slection du Web portail

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Un rapport sera gnr contenant les donnes demandes la fois sous forme de graphique ou

chaque volume sera diffrenci par une couleur. Dessus apparaitront la moyenne, les spcifications, le

3!. Il a t dcid que les lots seraient ordonns selon leurs dates de production, ainsi lutilisateur

pourra visualiser les tendances des rsultats analytiques. De plus le rapport contiendra un tableau

comprenant les donnes brutes qui ont permis de gnrer les graphiques. Enfin un dernier tableau

permettra une analyse plus fine puisquil contiendra les donnes suivantes :

Moyenne

Minimum

Maximum

cart-type

Nombre de donnes considres

Le PPk ou si besoin la LCL 95% (quivalent du PPk lorsque lon dispose de moins de 100
donnes analyser)

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Figure 23: Graphique produit par iDRS

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Figure 24: Rcapitulatif de donnes quantitatives via iDRS

Dans le cas dun rapport de donnes quantitatives, la requte se prsentera de la mme faon

mais le rapport ne comportera que des tableaux de donnes.

Figure 25: Tableau de donnes qualitatives via iDRS

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ii. Augmentation du champ des possibilits


lheure actuelle, iDRS est capable de rcuprer des donnes uniquement dans LIFT (via

ODS) ce qui correspond toutes les informations laboratoires entres dans le systme depuis sa mise

en place soit en janvier 2011. terme il sera possible de connecter IDRS aux bases des donnes LIMS

et SAP, ce qui reprsente notamment toutes les tudes de stabilit dbutes depuis plusieurs annes

ainsi que toutes les donnes libratoires avant la mise en place de LIFT.

7. Point fort diDRS


IDRS est un logiciel convivial et relativement simple dutilisation notamment quand on utilise

le Web portail. Lavantage majeur diDRS rside dans le fait quune fois que les requtes ncessaires

la rdaction dune revue annuelle qualit(ou de tout autre document du moment quil na pas dimpact
rglementaire) sont montes, elles sont rutilisables. Ce qui signifie quil suffit de changer la priode

considre et de relancer les requtes. On obtient donc une conformit aux rfrentiels obtenue par la

mcanisation des processus.

On obtient ainsi en quelques minutes toutes les donnes analyses et dj mises en forme dans

un rapport, cest--dire une automatisation des tches sans valeur ajoute et une meilleure ractivit

qui favorise la prise des dcisions oprationnelles.

Nous avons ainsi obtenu un gain de temps norme, dautant plus quil nest plus ncessaire de
faire un double contrle des donnes puisquil ny a plus de retranscription manuelle de faite. On

obtient donc une amlioration de la traabilit facilitant l'analyse des donnes et les dcisions

d'amlioration.

Dans ces conditions, il serait mme envisageable de raliser des revues priodiques non plus

annuelles mais semestrielles voire trimestrielles.

Le suivi des tendances pourrait donc se faire au plus proche de la production ce qui

augmenterait considrablement notre ractivit en cas de variations dans les rsultats analytiques, ou
lorsquune tendance particulire se dgagerai. Dans ces conditions, nous pourrions avoir un pilotage

du systme de management de la qualit par l'exploitation statistique des donnes.

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Il faut noter galement un gain au niveau de la scurit du traitement des donnes puisque la

majorit des utilisateurs ne pourront que lancer les requtes, et comme les rapports seront directement

dits, il ny aura plus de possibilit de modifier les donnes brutes. Seuls les Power Userpourront

crer de nouvelles requtes et/ou modifier des donnes.

8. Inconvnient diDRS
Comme toute nouvelle application, iDRS demande un investissement humain consquent pour

sa mise en place. De plus la prise en main pour les Power User bien qu'assez simple ncessite un

temps de formation et d'adaptation.


Les requtes cres " la carte" peuvent se rvler tre assez longues mettre en place, aussi il

est important de bien dfinir le besoin et lobjectif des nouvelles requtes avant quelles ne le soient.

Seule la base de donnes ODS est valide et non le logiciel iDRS ce qui fait que pour des

demandes rglementaires telles que des dpts de dossier d'AMM il faudra effectuer un double

contrle de chacune des donnes brutes afin de s'assurer de leurs intgrits.

Bien que lutilisation dune page rende le systme beaucoup plus facile daccs pour les

utilisateurs, la localisation des serveurs lextrieur du site rend parfois la gnration de rapport assez

longue.

9. Conclusion
La revue qualit produit est en perptuelle volution dans les sites de production

pharmaceutique. Loptimisation du procd de ralisation des annexes et notamment celles du

laboratoire de contrle qualit ont permis de rels gains de temps et de lisibilit.


La mise en place diDRS sest rvle indispensable pour compenser la perte des autres outils

de recueil de donnes brutes, mais iDRS est en passe de nous faire progresser dun bond dans

loptimisation de notre procd de ralisation des revues de part sa simplicit, de son gain de temps

effectif ainsi que laugmentation de notre ractivit vis--vis des drives.

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X. Conclusion gnrale:

Dans lindustrie pharmaceutique, lamlioration continue de la qualit des produits et des

procds est une attente des autorits de sant et des patients. La Revue Annuelle Qualit Produit

sinscrit entirement dans cette dmarche bien quelle ait pu tre vcue comme une contrainte

rglementaire lors de sa mise en place. Malgr linvestissement humain important quelle reprsente,

elle est trs vite apparue comme un moyen supplmentaire damliorer les connaissances globales des
produits et des procds. En effet, elle permet davoir une vision gnrale sur lhistorique de

production dun produit sur une anne et donc dadapter posteriori sa stratgie de management de la

qualit.

Lamlioration du contenu de la Revue Annuelle Qualit sur un site de production


pharmaceutique tait un enjeu qualit majeur car du fait de la lourdeur du document final son

utilisation tait presque nulle. De plus elle tait trs consommatrice en temps et en ressources

humaines. Ainsi la diminution de plus de la moiti de la taille de la revue et notamment des annexes

du laboratoire a provoqu un gain de temps substantiel et une amlioration de la lisibilit. Ces progrs

ont permis de mieux apprhender les axes damlioration de la production.

La mise en place dun nouvel outil permettant des collectes de donnes trs rgulires et rapides

nous amne vers un systme ou la Revue Qualit Produit ne se ferait plus annuellement mais pourrait
se faire en temps rel. Dans ce cas, la dtection de tendance particulire serait faite au plus tt et la

ractivit de lentreprise dans la mise en place des CAPA sen trouverait amliore. terme cela

permettrait dinstaurer un haut niveau de confiance dans la qualit des produits que ce soit par les

autorits de tutelles ou par les clients. Cette diminution des risques de non-conformit voire de rappel

de lot induite par lamlioration de la capacit de raction de lentreprise nous ferait tendre vers une

diminution des cots de non qualit tout en amliorant limage et la rentabilit de lentreprise.

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ANNEXES

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Liste des annexes

Annexe 1: Extrait des BPF Europennes part I ........................................................................... 90

Annexe 2 : Extrait des cGMP...................................................................................................... 91


Annexe 3:Extrait des BPF Canadienne ....................................................................................... 92

Annexe 4; Extrait des GMP Japonaise ........................................................................................ 93


Annexe 5: Extrait du texte ICH Q7 ............................................................................................. 94

Annexe 6: Extrait du texte ICH Q10 ........................................................................................... 95

Annexe 7: Tableau comparatifs des diffrents textes rglementaires. ........................................ 96

Annexe 8 : Point vrifier lors de la rdaction des annexes laboratoires. .................................. 98

Annexe 9 : Dfinition des paramtres critiques faire paraitre dans la revue annuelle qualit 101

Annexe 10 : Trame du planning annuel de ralisation des revues qualit ................................ 102

Annexe 11 : Rles et Responsabilits lors de la ralisation dune revue annuelle qualit ........ 103

Annexe 12 : Flux de constitution dune Revue annuelle qualit ............................................... 104

Annexe 13 : Liste des annexes constituants une Revue annuelle qualit .................................. 105

Annexe 14: Page daccueil du logiciel LIFT ............................................................................ 106

Annexe 15 : Exemple de cration de requte avec iDRS .......................................................... 107


Annexe 16: Exemple de filtre servant monter une requte iDRS........................................... 108

Annexe 17: Schma explicatif de lextraction des donnes vers iDRS .................................... 109

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Annexe 1: Extrait des BPF Europennes part I

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Annexe 2 : Extrait des cGMP

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Annexe 3:Extrait des BPF Canadienne

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Annexe 4; Extrait des GMP Japonaise

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Annexe 5: Extrait du texte ICH Q7

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Annexe 6: Extrait du texte ICH Q10

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Annexe 7: Tableau comparatifs des diffrents textes rglementaires.


Tableau comparatif des lments devant figurer dans une PPR selon les diffrentes normes

Japanese BFP
BPF Europenne US GMP ICH Q7 ICH Q10
GMP Canadienne
I. une revue des matires premires et
des articles de conditionnement utiliss
NB: ICH Q7 ne
pour le produit, en particulier ceux
concerne que les API
provenant de nouvelles sources
dapprovisionnement.
1) A review of results
of critical ones among
acceptance testing of 51.1 l'examen des
(ii) Conclusions
contrles critiques A review of critical
raw materials of process
II. une revue des contrles en cours de effectus en cours de in-process control
and fabrication, des rsultats performance
fabrication critiques et des rsultats de and critical API test
packaging/labeling des analyses menes sur le and product
contrle des produits finis. results;
materials, in-process produit fini et des quality
control, and inspection spcifications du produit monitoring;
and fini;

testing of products;

1) A review of a
representative 2) A review of all
51.2 l'examen de tous les A review of all
number of batches, batches or control
III. une revue de tous les lots non lots qui ne sont pas batches that failed
whether approved units that failed to
conformes aux spcifications tablies ainsi conformes aux to meet established
or rejected, and, meet established spcifications tablies et
que les investigations correspondantes. specification(s);
where applicable, specification de l'enqute dont ils ont
records associated fait l'objet;
with the batch.

3) A review of all 51.3 l'examen de toute A review of all


IV. une revue de toutes les dviations critical deviations or non-conformit ou de tout
critical deviations or
significatives et des non-conformits, des cart important, de
non-conformances and non-conformances
investigations correspondantes et de l'enqute qui s'y rapporte
related et de l'efficacit des and related
lefficacit!des!actions!correctives!et!
investigations mesures correctives et investigations;
prventives prises prventives prises en
consquence;

4) A review of any 51.4 l'examen de toutes les


(3) Any follow-
modifications apportes A review of any
V. une revue de tous les changements changes carried out to up actions
aux procds, aux changes carried out
intervenus sur les procds ou sur les the processes or mthodes d'analyse, aux from previous
to the processes or
mthodes!danalyse. analytical methods; matires premires, aux management
analytical methods;
matriaux d'emballage, ou reviews.
aux fournisseurs critiques;

VI.!une!revue!des!variations!dautorisation!
de mise sur le march dposes, octroyes
ou refuses y compris celles de dossiers
pour les pays tiers(exportation
seulement).
5) A review of results A review of results
VII. une revue des rsultats du programme 51.5 l'examen des rsultats
of the stability du programme permanent of the stability
de suivi de stabilit et de toute drive de
monitoring program; de stabilit et de toute monitoring
tendance.
tendance dfavorable; program;

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(2) A review of 51.6 l'examen de tous (i) Measures of


complaints, A review of all
VIII. une revue de tous les retours, les 6) A review of all les retours relis la customer
recalls, returned quality-related
rclamations et les rappels lis des or salvaged drug quality-related qualit, plaintes et satisfaction
returns,
problmes de qualit des produits products, and returns, complaints rappels lis la such as product
complaints and
ainsi que les investigations investigations and recalls; and qualit ainsi que des quality
recalls; and
correspondantes conducted under enqutes menes complaints and
211.192 for each ces occasions; recalls;
drug product.
A review of
adequacy of
corrective
actions.
The results of
this review
should be
evaluated and (iii)The
an assessment effectiveness of
made of process and
51.7 l'examen du bien- whether product
fond de toute mesure corrective changes
IX. une revue de la pertinence de
7) A review of corrective antrieure action or any including those
toute autre mesure corrective
adequacy of lie au procd du revalidation
antrieure relative au procd de arising from
corrective actions produit ou should be
fabrication ou aux quipements. l'quipement; corrective
undertaken. action and
Reasons for preventive
such corrective actions.
action should be
documented.
Agreed
corrective
actions should
be completed in
a timely and
effective
manner
1) The results of
regulatory
inspections and
X. Dans le cas de nouvelles findings, audits
51.9 l'examen des
autorisations de mise sur le march and other
ententes pour
et de variations, une revue des assessments,
s'assurer qu'elles sont
engagements pris aprs mise sur le and
jour.
march. commitments
made to
regulatory
authorities

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Annexe 8 : Point vrifier lors de la rdaction des annexes laboratoires.

Check List PPR


Nom du produit :
Rfrence de la PPR :
Priode :
Toutes les annexes :
-Faire un sommaire en dbut dannexe en utilisant le style automatique.
-Vrifier la liste auprs des product owners.
-Dcrire les abrviations utilises en dbut dannexe.
-donnes sources : mettre la date dextraction, le chemin daccs et tous les documents cits en rfrence
-Prciser que les normes appliques sont les plus restrictives si diffrentes selon les pays
-les numros de lots doivent contenir 4 chiffres au minimum
-Ranger les lots par date de production dans SAP YPROREV ou MSC3N
-Titre des intervenants :
Rdacteur : Technicien revue priodique
Vrificateur : Responsable secteur stabilit (Annexes 15 ; 16 ; 17 ; 19)
Manager oprationnel Biologie-Microbiologie (Annexes 18 et 19)
-PPR: faire avec le Template particulier et transmettre au product owner
-Lors du transfert de donnes vers Statistica, remplir la fiche de traabilit puis vrifier que la moyenne ; mini ; maxi ;
lcart type et le nombre de donnes sont les mmes que dans Excel
-Ne plus mettre de tableau si tous les rsultats sont identiques ou si les rsultats nvoluent pas(ex : limpidit ou
endotoxine), seulement une phrase statuant de la conformit
-Indiquer en titre la famille des paramtres exploits (ex : caractres, identifications, essais et dosages)
-Placer les annexes dans le dossier T:\revue priodique\Revues priodiques planning 201x201x
-Remplacer vrification de lannexe selon lannexe 1 par lannexe 1 de la procdure en vigueur
-Noter en dbut dannexe les diffrentes origines dAPI ou de fabrication avec les codes associs. Attention PPR
Produit 2, diffrencier lAPI produit chez Organon de LAPI purifi chez Organon
-Si plusieurs code material, prciser avant chaque test lesquels sont analyss
-Avant chaque test prciser la norme
- faire une petite conclusion aprs chaque test statuant sur la conformit des lots.
-Synthse :
une seule synthse par annexe regroupant les rsultats physico chimique ; bio et micro biologique ainsi que les
dviations et les CAPA ouvertes
la synthse fait une comparaison avec les PPR prcdente (volution ; comparaison de moyenne)
la synthse dcrit les actions ou dcision ainsi que les risques qualits ou risque dOOS.
La synthse statue sur le maintien en ltat valid du process ou sil y a une drive.

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Graphiques:

-Titre du graph : produit ; prsentation ; condition (si stab) ; test effectu


-Titres des axes : ordonn : prciser lunit et lanalyse effectu
Abscisse : lot ou chance
-Pooler tous les volumes (en justifiant quil ny a pas dimpact); utiliser une couleur par volume et un marqueur par lot ;
conserver ces couleurs et marqueurs pour tous les graphs de lannexe
-En cas de dviation, indiquer les rsultats obtenus en rouge (si disponible) et ajouter un renvoi en bas de page avec la
rfrence de la dev/LIR et une description du problme, ou une flche sur un point des graphs.

Annexes 15 et 16 :

-Les graphiques doivent tre raliss avec Statistica selon le guide en vigueur
-Chaque graphique sera accompagn dun tableau reprenant : moyenne ; mini ; maxi ; cart type et nombre de donne et
selon les cas la capabilit(ne pas faire sur les variable discrte tel que comptage part) : le PPk (si plus de 100 donnes) ou la
lower Cl95% (entre 30 et 100 donnes) et ventuellement le PP. Si une seule limite (ex : volume de remplissage mini) utiliser
seulement le PPk ou la lower CL 95% (il est nanmoins possible de mettre 0 en limite).
-Vrifier que le nombre de chiffre significatif est bien le mme que celui de la norme
-Si plusieurs API et si une tendance se dessine, diffrencier par un code couleur en fonctions des origines des API :

-Pour les Produit US rajouter les rsultats des CANV dans lannexe 15
-Vrifier que la revue QC est conforme dans lannexe 15
-Ajouter la tendance de la densit ( vrifier avec le PRAQ) dans lannexe 15 (rendue sur demande de contrle) :
-Ajouter le test dintgrit dans lannexe 15
-Ne plus mettre la revue environnement dans lannexe 16
-Pour les lots en xxxxA ou xxxx-1, ne les exploiter que sil existe des diffrences de rsultats avec le lot dorigine
-Mettre les dviations dans les annexes 15 et 16
-mettre uniquement les OOS confirms et les rsultats ayant entrains une dviation analytique dans un tableau
contenant : la rfrence (LIR ; DEV ; FI) ; le produit ; le lot; lchance et condition (si stab) ; la criticit ; la cause
-Faire un graphique camembert avec le pourcentage de chaque dviation et mettre en vidence les rcurrences
ventuellement laide dun Pareto Chart.
-Ne plus faire de graphique pour le comptage particulaire, seulement un tableau dans lannexe 16
-Remplacer revue QA microbio par Revue Microbiologique

Annexe 17 : mettre : Cf. annexes 15 et 19 BIAQ xxx


Annexe18 : mettre : Cf. annexes 16 et 19 BIAQ xxx

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Annexe 19 :
- Combler les ventuelles absences de rsultats des prcdente PPR
-Noter en gras les rsultats obtenus dans la priode, griser les termes non encore chus et mettre en rouge les rsultats
OOS
-Ne plus faire de graphique pour le comptage particulaire, seulement un tableau
-Ne pas faire de graphe pour les volumes extractibles, les temps de dissolution
-Faire uniquement apparaitre les chances long terme : ne plus mettre la condition 40/75%HR ; seulement les
dviations cette condition
-Tableaux lots mis en stabilit sur la priode et analyses sur la priode : mettre en premire
colonne les prsentations et classer les lots par prsentation.
-Tableau lots mis en stabilit sur la priode : ajouter les colonnes conditions et noter les conditions
concernes par chaque lot. Ajouter les STP si condition non analyses
-Tableau analyses sur la priode : ajouter une colonne avec la raison de la mise en stabilit (routine,
investigation suite dviation, validation), indiquer le n de protocole hors routine et la date de mise en
stabilit
-Les graphiques peuvent tre raliss au choix avec Statistica (besoin au minimum de 3 chances) ou
avec Excel
-Respecter lchelle des chances
-PPR Calci seringue, ajouter les rsultats sur les ampoules
-Indiquer la ou les premptions enregistres des produits
-Vrifier que tous les chantillons mis en stabilit pendant la priode sont intgrs car le TO napparat
pas dans le LIMS, il correspond la date dactivation
-Mettre tous les lots mme si ceux-ci nont pas t analyss pendant la priode exploite (COM)

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Annexe 14: Page daccueil du logiciel LIFT

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Annexe 15 : Exemple de cration de requte avec iDRS

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Annexe 16: Exemple de filtre servant monter une requte iDRS

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Annexe 17: Schma explicatif de lextraction des donnes vers iDRS

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Bibliographie :
Dictionnaire Larousse
http://www.Larousse.fr/dictionnaires/francais/qualit

Code de la Sant Publique


Edition Dalloz ; 2008

Bonnes Pratiques de Fabrications, BO N2011/8bis

European Medicine Agency


http://www.ema.europa.eu

Agence Nationale pour la Scurit du Mdicament et des produits de sant


http://www.ANSM.fr

ISO 9001 :2008


http://iso.org/iso/fr

Les Entreprises du Mdicament


http://www.LEEM.org

Les concepts de management et de lassurance qualit


http://ipeut.com/management/le-management-de-la-qualit/les-concepts-du-management-et-53463.php

International Conference of Harmonization


http://ICH.org

Food and Drug Administration


http://www.FDA.gov

Eudralaex volume 4 chapter 1 European guideline to Good Manufacturing Practice


Medicinal products for Human and Veterinary

Commission SFSTP F.Lambert, F.Foltz


La revue qualit produit: lassurance dun futur matris
2005Vol 15 (5) p385

D.A. Garvin
Competing in eight dimensions of quality,
Harvard Business Review, September 1988

P. Crosby
Running things,
New York: McGraw-Hill, 1986

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Nom - Prnom de ltudiant : HOUARD Benjamin

Nom du Prsident du jury : Mr le Professeur VERITE

Date de soutenance de la thse : 11 Dcembre 2012

Mention :

VU, le Prsident du jury,

VU, le Directeur de la Section Pharmacie

De lU.F.R. MdecinePharmacie de Rouen,

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Rsum :

Depuis son intgration en 2005 dans les BPF Europennes, la Revue Annuelle Qualit a souvent

t vcue comme une contrainte rglementaire ncessitant un gros investissement humain. Cependant

la Revue Annuelle Qualit est trs vite apparue comme un outil damlioration continue extrmement

puissant. Elle est en effet le seul outil permettant davoir une vision globale de la production et ainsi

de pouvoir adapter sa stratgie qualit dans le but de limiter les non-conformits et les rappels de lot.

Lamlioration du procd de ralisation sur un site de production pharmaceutique a permis de

rduire de moiti la taille dune revue annuelle qualit tout en augmentant sa lisibilit et sa capacit

dtre un outil de pilotage de la qualit.

La mise en place dun nouvel outil permettant la collecte de donne rapide et trs rgulire nous

amne vers un systme o la Revue Qualit Produit ne se ferait plus annuellement mais pourrait se

faire en temps rel. Ainsi la dtection de tendance particulire serait faite au plus tt et la ractivit de

lentreprise dans la mise en place des CAPA sen trouverait amliore. Ce nouvel outil permet

dinstaurer un haut niveau de confiance dans la qualit des produits que ce soit par les autorits de

tutelle ou par les clients amliorant ainsi la rentabilit et limage de lentreprise.

Mots cls :
Revue Annuelle Qualit Industrie pharmaceutique Amlioration continue de la qualit BPF

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