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RECEPTORES

1. DEFINICIN.

Es una estructura no siempre proteica que capta la seal y la transforma


en impulso nervioso. Este impulso es transportado al sistema nervioso
central y procesado en distintas reas dentro de la corteza cerebral, para
proporcionar al individuo informacin de las condiciones ambientales que
lo rodean y generar una respuesta apropiada. Pueden ser terminaciones
nerviosas sencillas o clulas epiteliales especializadas que estn en
contacto con las neuronas. Pueden estar aislados o agrupados formando
los rganos de los sentidos.

2. CARACTERSTICAS
Son transductores de energa.
Son sensibles slo a una forma de energa.
Son sensibles a pequeas intensidades de energa amplificando la
seal hacia el sistema nervioso.
Son especficos ante determinados tipos de impulsos, esta
especificidad para transmitir nada ms que una modalidad de
sensacin se llama principio de lnea marcada.
Provocan un determinado tipo de respuesta ante cada tipo de
estimulo
Algunos receptores poseen adaptacin parcial o total a cualquier
estimulo constante.

3. CUALIDADES DE UNA SENSACIN

La sensacin, tambin conocida como procesamiento sensorial, es la


recepcin de estmulos mediante los rganos sensoriales. Estos
transforman las distintas manifestaciones de los estmulos importantes
para los seres vivos de forma calrica, trmica, qumica o mecnica del
medio ambiente en impulsos elctricos y qumicos para que viajen al
sistema nervioso central o hasta el cerebro para darle significacin y
organizacin a la informacin. Esto, dependiendo de la particular forma de
procesamiento de cada ser vivo (percepcin). Dentro de una nica
modalidad podemos identificar diferentes cualidades: la luz consiste en
colores; el olfato, en olores; el gusto, en sabores; el sonido, en tonos; las
sensaciones cutneas, en tacto, presin, calidez, frio, dolor. No podemos
describir las cualidades de la sensacin si no es por comparacin con
alguna otra cualidad; son esencialmente psicolgicas. En algunos casos,
sin embargo, la diferenciacin de las cualidades tiene una base anatmica
o fisiolgica, como la especializacin de los receptores. Algunos ejemplos
son los tres tipos de conos en la retina, los diferentes tipos de bulbos
gustativos y las manchas y ampollas del laberinto. Otras bases pueden
implicar el solapamiento de reas receptoras, o ciertas combinaciones de
neuronas aferentes de receptores separan dos espacialmente. Nuestros
conocimientos, aunque extensos para explicar en su totalidad todas las
cualidades de la sensacin.
4. Clasificacin:

Por su anatoma:

a) Encapsulados: hallamos,
- Corpsculos de Pacini
- Corpsculos de Meissner
- Bulbos terminales de Krause (frio)
- Bulbos terminales de Ruffini (calor)

b) No encapsulados: hallamos,
- Terminaciones libres amielinicas
- Discos de Merkel

Por su funcin:

Superfamilia Familia Grupo


Unidos a NMDA
Canales Nicotnicos
TK Intrnseca
(insulina IGF 1)
Asociados
TK prestada
a TK
(GH PROL Citocinas
EPO)
Receptores Membrana TRH
para Dopamina
AMPc
molculas de Adrenalina.PTH
Asociados
comunicacin HAD
a protena
intercelular GMPc PNA
G
Oxitocina
PLC Angiotensina II
PTH
Glucocorticoides
Citoslicos
Mineralocorticoides
(clase 1)
Intracelular Hormonas sexuales
Nucleares T3
(clase 2) Acido retinoico

Receptores de Membrana; existen 3 tipos:

a) Unidos a canales: unin entre el mediador qumico y el receptor


provocara la apertura de un canal especfico, con el cambio resultante en
la conductancia inica y en el potencial de membrana. Ejemplos:
receptor colinrgico nicotnico, receptor para GABA y el receptor para
glutamato tipo NMDA.
Grupo NMDA y nicotinicos: la unin correspondiente induce cambios
metablicos (por activacin de una tirosincinasa o de una protena G)
responsables de la transduccin.
Estos receptores poseen 3 dominios:
Dominio extracelular: presenta un grupo terminal , cantidad
variable de sitios de glucosilacin, varios residuos de cistena con
enlaces S S, que brinda estabilidad a la estructura proteica
tridimensional y a la regin de unin del ligando natural.
Dominio transmembrana: cadena rica en aminocidos hidrfobos
y no polares con configuracin de -helice que atraviesa la bicapa
una (receptores asociados con tirosincinasa) o siete veces
(receptores asociados con protena G)
Dominio citoslico: inicia la cascada intracelular de seales,
intervienen procesos de fosforilacin, ya sea en residuos de tirosina
o en residuos de serina/treonina

La serina, treonina y tirosina contienen un grupo hidroxilo, estos


aminocidos pueden fosforilarse por la activacin de cinasas. El grupo
hidroxilo es sustituidos por un grupo fosfato, que lo dona el ATP, y su
ruptura brinda la energa necesaria para que la reaccin qumica tenga
lugar. Resultado de la fosforilacin se produce un cambio conformacional
de la protena, lleva a su activacin. Primera protena activada por la
fosforilacin es capaz de actuar como proteincinasa, para fosforilar a su
vez otras protenas (cadena de fosforilaciones).

b) Asociados a TK: estos actan a travs de una enzima, la tirosincinasa


(TK), la cual es activada al unirse el ligando al receptor. La actividad de
TK no es propia, sino prestada por cinasas asociadas al receptor,
denominadas JAK (Janus associated kinase), este es el caso de los
receptores para GH, prolactina, distintas citocinas, eritropoyetina y
leptina.

Receptores con actividad tirosincinasa pueden tener una cadena nica o


estar formados por 2 hemirreceptores (para receptores de insulina e
IGF1), compuestos por 2 cadenas (con dominio extracelular exclusivo) y
(con los 3 dominios). Ligando se une a un bolsillo formado por las
subunidades .
Unin produce un cambio conformacional en las subunidades , que
activa la TK (esta en el dominio citoslico de estas subunidades).
Primera respuesta es la autofosforilacin de este dominio en sus
residuos tirosina. Receptor fosforilado, fosforila una o ms protenas,
llamadas protenas de anclaje [IRS-1, la ms estudiada, su fosforilacin
lleva al ensamblamiento y activacin de protenas portadoras de grupos
sulfhidrilo ( )].

La GH, prolactina, eritropoyetina, las interleucinas y la leptina; comparten


estructura tridimensional comn, con 4 porciones extensas de su cadena
aminoacdica arrolladas en forma de -helice y en forma antiparalela.
Similitud estructural y funcional entre los receptores para todas estas
sustancias.
En el caso de la GH, la unin hace que una segunda molcula del
receptor se aproxime. Se forma un dmero que se incorpora al ligando en
un complejo ternario (ligando + 2 receptores), luego de formarse el
complejo se inician procesos de fosforilacin en residuos tirosil del
extremo carboxilo terminal del receptor. La actividad tirosincinasa es
extrnseca al receptor y est dada por cinasas muy particulares
denominadas JAK o janus associated kinases; tienen la propiedad de
autofosforilarse, fosforilar el receptor dimerizado y otros sustratos que se
unen a este ltimo. Los sustratos son factores de transcripcin latentes
denominados STAT (signal transducers and activators of transcription),
se unen por medio de sus regiones SH2 al receptor activado. Protenas
STAS fosforiladas, se separan del receptor y se asocian para formar
dimeros para cumplir un doble papel: nivel citoplasmtico son seales de
transduccin y translocadas al ncleo, activan la transcripcin de
diversos genes.

La cinasa JAK tambin fosforila protenas de anclaje, como IRS, y


Citocinas como MAPK. La activacin del sistema IRS-1/P13K mediara el
efecto insulinosmil tras agregar GH a clulas adiposas en cultivo. La
MAPK interviene en respuestas de crecimiento celular y proliferacin
iniciadas por la GH.

c) Asociados a protena G: la mayora de receptores pertenece a este


grupo. Poseen los 3 dominios, en estos el componente transmembrana
es mucho ms prolongado, adquiere el aspecto de una serpentina, que
atraviesa la membrana celular siete veces. Pueden utilizar o
fosfolipidos/ como segundos mensajeros: produccin de estas
sustancias depende de la regulacin de las enzimas correspondientes
(adenilciclasa, guanililciclasa, fosfolipasa C) por protenas G (guanine
nucleotide). Dividen en varias familias; protenas y , que median la
activacin y la inhibicin de la adenilciclasa; activa la fosfolipasa C y
activa los canales de . Protena o transducina, media la
transduccin de la seal lumnica en los bastones de la retina, seales
olfatorias son mediadas por protena . Protenas G tiene un papel
importante en la transduccin de seales del sistema endocrino, sistema
nervioso y otros procesos locales mediados (prostaglandinas).

Las protenas G son protenas reguladoras que tienen la propiedad de


unir GTP para luego hidrolizarlo a GDP. Son heterodimeros, tres
subunidades: una subunidad , tiene el sitio de unin para el nucletido
(GTP o GDP) y brinda especificidad a la protena; y las subunidades y
, son similares en todas las protenas G y se asocian para formar una
unidad funciona. En estado de reposo los componentes estn
ensamblados y el sitio de unin est ocupado por GDP. La unin ligando
receptor produce un cambio conformacional, en una regin formada
por la tercera asa intracelular y el extremo carboxiterminal. La unin del
heterodimero-GDP al receptor activado provoca el reemplazo de GDP
por GTP, en la subunidad , y la separacin de esta unidad del complejo
/ . La protena G se une a la adenilciclasa y la activa, con la
consiguiente formacin de AMPc. Esta activacin se mantiene mientras
las subunidades estn separadas y mantener la presencia de GTP. Una
GTPasa presente en la subunidad hidroliza el GTP a GDP, las
subunidades vuelven a unirse y cesa la activacin de la adenilciclasa y
formacin de AMPc.

Receptores intracelulares
Existen diferencias estructurales entre sustancias, como cortisol,
triyodotironina, cido retinoico y frmacos, como fenofibrato o rosiglitazona;
tienen un mecanismo de accin muy similar. Tras difundirse por la membrana
celular se unen a protenas especficas del citosol o del ncleo celular,
forman el complejo ligando-receptor, que se une al DNA nuclear e induce (o
reprime) la transcripcin de genes, con la consiguiente modificacin de la
sntesis de protenas efectoras (enzimas, transportadores, etc.). Estos
reguladores funcionan como reguladores de la transcripcin activados por
ligandos (hormonas, vitaminas, prostaglandinas y cidos grasos
modificados). Sus acciones biolgicas son lentas, pueden tardar 30 minutos
o algunas horas, pero tambin pueden requerir varios das.

Receptores para hormonas esteroideas y triyodotironina tiene ms de 150


receptores, todos descienden de un mismo oncogn (v-erb A o virus de la
eritroblastocis aviaria); los parientes son parecidos entre s, con tres
porciones fundamentales:

Dominio de unin el ligando: cercano al carboxilo terminal, contiene


la regin de activacin de la transcripcin denominado AF-2.
Dominio de unin al DNA: presenta una homologa estructural: tiene
dos asas polipeptidicas de unos 10 20 aminocidos cada una, con
dos molculas de histidina y dos de cistena unidas entre si por un
tomo de cinc, lo que confiere gran estabilidad a la estructura; los
llamados dedos de cinc, que se unen al sitio de reconocimiento
correspondiente en el DNA, en la regin HRE (hormone response
element).

Dominio N-terminal: variabilidad en su longitud y composicin


aminoacdica, algunos receptores pueden tener una funcin de
activacin transcripcional constitutiva (regin AF-1).

Las hormonas esteroideas actan por medio de receptores de clase I,


mientras que la triyodotironina, el calcitrol y el cido retinoico usan
receptores de clase II.

Receptores de clase I libres, se encuentran en forma de


monmeros (ubicados en el citosolreceptores para glucocorticoides,
o en el ncleo receptores para andrgenos, estrgenos y
mineralocorticoides); asociados con un complejo de fosfoprotena
llamadas heat shock proteins o hsp, que impiden la unin del receptor
al DNA. Se separan cuando se une el ligando y el receptor, dos de
estos complejos se unen para formar un homodimero, que posee una
afinidad elevada por su sitio de unin (HRE) en el DNA. Luego
sobreviene la activacin de la transcripcin gnica, por reclutamiento
de protenas coactivadoras (como histona acetilasa, produce la
apertura localizada de la cromatina y permite su transcripcin) y de la
RNA polimerasa II.
Receptores de clase II libres; para T3, cido retinoico, calcitriol y
otros factores reguladores de la transcripcin (acidos grasos,
prostaglandinas), no se asocian con protenas hsp. Se hallan unidos a
su HRE en el DNA, ya sea como homodimeros o formando
heterodimeros con un receptor para cido retinoico (RXR). En este
estado se asocian a protenas correpresoras de la transcripcin,
mantiene silenciado el gen especifico en ausencia del ligando. Este se
une a su receptor, el homodimero o heterodimero se estabilizan,
complejo correpresor se disocia. Se produce el reclutamiento de
coactivadores y de la polimerasa, se da la transcripcin del gen
especfico.

Uno o ms productos que se forman en esta respuesta primaria pueden


llevar a la induccin o represin de otros genes. Esta respuesta
secundaria puede contribuir para amplificar los efectos iniciales, servir
como moderador.

5. ESTRUCTURA-MECANISMO DE ACCIN.

El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la


transduccin (recibe una seal y transmite otra). El ATP necesario para la
sntesis de neurotransmisor es proporcionado por las mitocondrias de la
terminal presinptica. Esta sntesis debe ser muy rpida, debido a que la
cantidad del mismo almacenada en las vesculas se halla limitada para
unos segundos o minutos de actividad plena. Los receptores son
protenas bajo control gentico. F
Los receptores tienen dos componentes importantes:

Componente de fijacin, que protruye al exterior de la membrana


en el surco sinptico, y fija el neurotransmisor liberado de la
terminal presinptica.

Componente ionforo, que penetra de la membrana al interior de


la neurona y puede ser de 2 tipos:
o Conducto de iones activado qumicamente -conductos
activados por ligando-, cuyo paradigma es el NMDA -N-
metil-D-aspartato.
o Verdadero conglomerado o complejo de canales inicos, que
pueden ser de 3 tipos principales: Canales de sodio,
Canales de potasio y Canales de cloruro.

Las neuronas regulan su actividad por mecanismos de retroalimentacin


que involucran a receptores de la terminacin nerviosa, conocidos como
autoreceptores. Ejemplo de autoreceptor es el receptor b2-adrenrgico en
las terminaciones noradrenrgicas, que media muchas de las acciones
fisiolgicas de las catecolaminas endgenas Adrenalina y Noradrenalina,
y es el blanco de varios agentes teraputicos.
6. Neuroreceptores:

- Los receptores colinrgicos se clasifican en nicotnicos N1 (en la


mdula adrenal y los ganglios autnomos) o N2 (en el msculo
esqueltico) y muscarnicos m1 (en el sistema nervioso autnomo,
estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autnomo,
corazn, msculo liso, cerebro posterior y cerebelo).

- Los receptores adrenrgicos se clasifican en a1 (postsinpticos en el


sistema simptico), A2 (presinpticos en el sistema simptico y
postsinpticos en el cerebro), b1(en el corazn) y b2 (en otras
estructuras inervadas por el simptico). Los receptores dopaminrgicos
se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempean un papel
importante en el control mental (limitan los sntomas negativos en los
procesos psicticos) mientras que la activacin de los receptores D2
controla el sistema extrapiramidal.

- Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales


del cloro) y GABAB (activan la formacin del AMP cclico). El receptor
GABAA consta de varios polipptidos distintos y es el lugar de accin
de varios frmacos neuroactivos, incluyendo lasbenzodiacepinas, los
nuevos antiepilpticos (p.ej., lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina
y el muscimol.

- Los receptores serotoninrgicos (5-HT) constituyen al menos


15 subtipos, clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-
HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados presinpticamente en el
ncleo del rafe (inhibiendo la recaptacin presinptica de 5-HT) y
postsinpticamente en el hipocampo, modulan la adenilato- ciclasa.
Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza
cerebral, intervienen en la hidrlisis del fosfoinostido. Los receptores
5-HT3 se localizan presinpticamente en el ncleo del tracto solitario.

- Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de


N-metil-d- aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc,
Mg++ y fenciclidina (PCP, tambin conocido como polvo de ngel) y
producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y receptores NO-NMDA que
se unen al quiscualato y kainato. Los canales NO-NMDA son
permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++.

- Estos receptores excitadores median en la produccin de importantes


efectos txicos por el incremento de calcio, radicales libres y
proteinasas. En las neuronas, la sntesis del xido ntrico (NO), que
regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato.
- Los receptores opiceos (de endorfina-encefalina) se dividen en
m1 y m2 (que intervienen en la integracin sensitivo-motora y la
analgesia), D1 y D2 (que afectan a la integracin motora, la funcin
cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen en la regulacin del
balance hdrico, la analgesia y la alimentacin). Los receptores s,
actualmente clasificados como no-opiceos se unen a la PCP
y se localizan fundamentalmente en el hipotlamo.

- Proteinas G y segundo mensajero: Consisten en protenas G


reguladoras y protenas catalticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa
C) que se unen a los receptores y a los efectores. El segundo
mensajero puede ser el desencadenante de una reaccin en cadena
o el blanco de una va reguladora.

7. NEURORECEPTORES

Los neuroreceptores son compuertas proteicas situadas en alguna de las


muchas pequeas protuberancias de las finas terminaciones de las
dendritas o de la membrana del soma. Una neurona pequea puede tener
alrededor de quinientas de estas compuertas, mientras que las grandes
neuronas piramidales de la neocortex, llegan a tener hasta veinte mil.
Los neurotransmisores difundidos en la grieta sinptica interactan
qumicamente con las compuertas proteicas de la neurona recipiente para
producir su apertura, lo que influir en la operacin algebraica a cargo del
soma que decide si se desata o no un nuevo ciclo de transmisin elctrica
sobre el axn respectivo.

8. AUTORECEPTORES.
Es un receptor situado en la membrana de las clulas nerviosa
presinapticas, sirve como una parte de un bucle de realimentacin en la
transduccin de seales . Es sensible slo a los neurotransmisores o las
hormonas que se liberan por la neurona, en cuya membrana se encuentra
el autorreceptor.
Cannicamente, una neurona presinptica libera el neurotransmisor a
travs de una hendidura sinptica para ser detectado por los receptores en
una neurona postsinptica. Los autorreceptores en la neurona presinptica
tambin detectarn este neurotransmisor y, a menudo funcionan para
controlar los procesos internos de liberacin, ms generalmente la
inhibicin o la sntesis del neurotransmisor. Por lo tanto, la liberacin de
neurotransmisores est regulada por retroalimentacin
negativa. Autorreceptores son generalmente asociados a protenas G-
receptores (en lugar de canales inicos transmisor- ) y actan a travs de
un segundo mensajero.
Un ejemplo de un funcionamiento autorreceptor se produce en la depresin
de FPP (facilitacin del potencial post-sinptica). Una clula de
retroalimentacin es activada por la despolarizacin parcial de la neurona
post-sinptica. La clula retroalimentacin libera un neurotransmisor a la
que el autorreceptor de la neurona presinptica es receptivo. El
autorreceptor causa la inhibicin de los canales de calcio (afluencia
desaceleracin de iones de calcio) y la apertura de canales de potasio
(aumento de flujo de salida de iones de potasio) en la membrana
presinptica. Estos cambios en la concentracin de iones efectivamente
disminuir la cantidad del neurotransmisor original, publicado por la terminal
presinptica en la hendidura sinptica. Esto provoca una depresin final
sobre la actividad de la neurona postsinptica. As, el ciclo de
realimentacin es completo.

9. RECEPTORES METABOTROPICOS.

Liberan mensajeros intracelulares, como AMP cclico, Calcio,


y fosfolpidos por el mecanismo de transduccin de seales. Estos
segundos mensajeros activan protenas quinasas, las cuales, fosforilan
activando o desactivando canales al interior de la clula. En el caso de una
despolarizacin, son los canales de Potasio que se cierran, en caso de
hiperpolarizacin, los mismos canales son abiertos produciendo el aumento
de cationes intracelulares.

10. RECEPTORES IONOTROPICOS.

Producen una respuesta rpida al abrir o cerrar canales inicos, que


producen despolarizaciones, generando potenciales de accin, respuestas
excitatorio, producen hiperpolarizacin o respuestas inhibitorias. En el
primer caso, actan canales de cationes monoinicos como los de Sodio y
Potasio, mientras que en el segundo caso, son los canales de Cloruro los
que se activan.

11. CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES SENSORIALES.

CLASIFICACIN SEGN EL TIPO DE ESTMULO.

MECANORRECEPTORES.
Reaccionan con la energa mecnica.
Responden al tacto, posicin del cuerpo, presin, gravedad,
movimiento y audicin

QUIMIORRECEPTORES.
Responden al sabor y al olor, concentraciones de sustancias
en la sangre, etc.

TERMORRECEPTORES.
Reaccionan con los niveles de calor del medio externo y con el
de los lquidos y rganos interiores.
Detectan fro y calor.

ELECTRORRECEPTORES.
Son especficos de algunos animales.
Detectan la energa elctrica.

NOCIRRECEPTORES.
Son receptores especficos del dolor.
Detectan daos fsicos y qumicos en los tejidos.

FOTORRECEPTORES.
Reaccionan con las radiaciones luminosas.
Permiten detectar imgenes del exterior, formas y colores.

CLASIFICACIN SEGN SU FUNCIN O UBICACIN.

EXTERORRECEPTORES.
Entregan informacin acerca del ambiente externo.
Gracias a ellos los seres vivos pueden orientarse en sus
desplazamientos, reconocer alimento, encontrar pareja,
aprender, conocer el entorno, etc.
Generalmente las sensaciones exterorreceptivas provienen de
la superficie del cuerpo.
Epidermis: se encuentran las terminaciones nerviosas
libres que estn especializadas para recibir nada ms
que el dolor; los discos de Merkel especializados para
recibir el tacto de tipo discriminativo o epicrtico; y los
corpsculos de Meissner especializados para recibir
nada ms que el tacto grueso o protopctico.

Dermis: corpsculos de Ruffini para el calor y


corpsculos de Krause para el fro.

Hipodermis: corpsculo de Golgi que recibe


fundamentalmente la presin epicrtica; y los corpsculos
de Paccini que son las estructuras receptoras de la
presin gruesa o protoptica.
PROPIORRECEPTORES.
Informan acerca de la orientacin del cuerpo en el espacio y
de la posicin de los miembros.
Se encuentran en el interior de los msculos, tendones y
articulaciones.
Los canales semicirculares del odo son los rganos
propioceptores ms importantes en muchos vertebrados.
Gracias a las sensaciones propiocpticas el cuerpo humano
puede caminar y correr con la vista vendada o en la oscuridad.

INTERORRECEPTORES.
Estn ubicados en las arterias, venas y vsceras. Son
afectados por los cambios fisiolgicos de las condiciones
internas como pH, temperatura, presin osmtica, etc.
Los interorreceptores incluyen a:
Los mecanorreceptores sensibles a la presin
sangunea,
Los quimiorreceptores sensibles a las concentraciones
de O2, CO2 y H+ y,
Los sensores de temperatura del hipotlamo son
tambin interorreceptores.

12. ENFERMEDADES DE LOS RECEPTORES.

Los receptores mutantes pueden ganar o perder la funcin. Un ejemplo de


la prdida de la funcin de un receptor corresponde al tipo de la diabetes
inspida nefrgena debida a la prdida de capacidad inherente de los
receptores V2 de la vasopresina mutados para mediar la concentracin de
la orina. A la inversa, la mutacin con ganancia en la funcin del receptor
del Ca2+ produce una inhibicin excesiva de la secrecin de la hormona
paratiroidea y la hipocalcemia hipercalcirica familiar. Tambin las protenas
G pueden ser objeto de mutaciones de prdida o ganancia de la funcin
causantes de enfermedad. En una de las variantes del
seudohipoparatiroidismo, una Gs con mutacin falla en la respuesta a la
hormona paratiroidea y se producen los sntomas del hipoparatiroidismo, sin
declinacin alguna en las concentraciones circulantes de la hormona
paratiroidea. La testotoxicosis constituye una enfermedad interesante que
combina la ganancia y la prdida de la funcin. En este transtorno, una
mutacin activadora de la Gs produce un exceso en la secrecin de la
testosterona y la maduracin sexual prepuberal. Sin embargo dicha
mutacin resulta sensible a la temperatura y slo se activa a la temperatura
ms o menos baja de los testculos (33C); a 37C, la temperatura normal
del resto del cuerpo, la mutacin es en una prdida de funcin con la
produccin del hipoparatiroidismo y la disminucin de la capacidad de
respuesta a la TSH. Adems, una mutacin activadora diferente en Gs se
relaciona con las proporciones de piel pigmentada y bordes rugosos, y el
hipercortisolismo en el sndrome de McCune Albright. Esta mutacin
acontece durante el desarrollo fetal y crea un mosaico de clulas normales
y anormales. Una tercera mutacin en Gs reduce la actividad intrnseca
de GTPasa. En consecuencia, es mucho ms activa de lo normal y se
produce en cAMP en exceso, lo que origina hiperplasia y finalmente
neoplasia en las clulas somatotropas de la hipfisis anterior. Los tumores
somatotropos que provocan acromegalia, 40% tienen clulas con una
mutacin somtica de este tipo.

HORMONAS
1. DEFINICIN.
Son sustancias secretadas por clulas especializadas, localizadas
en glndulas de secrecin interna o glndulas endocrinas (carentes de
conductos), o tambin por clulas epiteliales e intersticiales cuyo fin es la de
afectar la funcin de otras clulas. Tambin hay hormonas que actan
sobre la misma clula que las sintetiza (autocrinas).
Son transportadas por va sangunea o por el espacio intersticial, solas
(biodisponibles) o asociadas a ciertas protenas (que extienden su vida
media al protegerlas de la degradacin) y hacen su efecto en
determinados rganos o tejidos diana (o blanco) a distancia de donde
se sintetizaron, sobre la misma clula que la sintetiza (accin autcrina) o
sobre clulas contiguas (accin parcrina) interviniendo en la comunicacin
celular.

2. CLASIFICACIN.
a. POR SU FUNCION.
Neurosecretoras
Trficas
Glandulares
Tisulares
Sustancias mediadoras

b. POR SU COMPOSICIN QUIMICA.


Hormonas Peptdicas.
Derivados de aminocidos.
Hormonas Esteroides.
c. POR SU EFECTO.
Locales.
Generales

3. MECANISMO DE ACCIN.

a. HORMONAS POLIPETIDICAS.
Son producto de la traduccin, sufren variaciones postraduccionales.
1. Preprohormona (Ribosoma del RER)
2. Prohormona (RER)
3. Hormona Activa (A. Golgi)
Son almacenadas en vesculas hasta su secrecin. Se liberan al
espacio intersticial, luego pasan al torrente sanguneo.
Estimulo de un receptor de superficie.
Despolarizacin membrana plasmtica (Ca2+)
Aumento de la concentracin de AMPc
Activacin de protein kinasas que desencadenan la liberacin
hormonal.

b. HORMONAS ESTEROIDEAS.
c. HORMONAS AMINAS.

4. PROPIEDADES.
Actividad.
Concentraciones muy bajas efectos muy intensos
Vida media.
Por su actividad biolgica deben ser degradadas y convertidas en
productos inactivos para evitar su acumulacin
Velocidad y ritmo de secrecin
- Responde a estmulos ambientales o internos
- Especificidad receptores

5. INTERACCION HORMONA-RECEPTOR.

H + R -> [H-R]
Caractersticas del complejo:
Adaptacin inducida
Saturabilidad
Reversibilidad

La caracterstica y naturaleza de la respuesta, dependern de la


especializacin de la clula blanca, una misma hormona desencadena
respuestas diferentes en clulas diferentes

6. HORMONAS HIPOFISIARIAS, CLASIFICACIN.

Mecanismo que
Tipo de
Glndula Hormona Accin principal controla su
molcula
secrecin
Estimula el
crecimiento del
Hormona de hueso, inhibe la
Hormona (s)
crecimiento oxidacin de la Protena
hipotalmica (s)
(somatotropina) glucosa, promueve la
degradacin de
cidos grasos
Estimula la Hormona (s)
Prolactina Protena
produccin de leche hipotalmica (s)
Tiroxina en
Hormona
Estimula la glndula sangre; hormona
estimuladora de Glucoprotena
tiroides (s) hipotalmica
tiroides (TSH)
Hipfisis, (s)
lbulo Cortisona en la
anterior Hormona Polipptido
Estimula la corteza sangre; hormona
adrenocorticotrfica (39
suprarrenal (s) hipotalmica
(ACTH) aminocidos)
(s)
Estrgeno en la
Hormona Estimula al folculo
sangre; hormona
foliculoestimulante ovrico, Glucoprotena
(s) hipotalmica
(FSH)* espermatognesis
(s)
Estimula la ovulacin
Progesterona o
y la formacin del
testosterona en la
Hormona cuerpo lteo en las
sangre; Glucoprotena
luteinizante (LH) hembras y las
hormona(s)
clulas intersticiales
hipotalmica (s)
en el macho
7. BIOSINTESIS Y REGULACION SECRETORA DE LAS HORMONAS
HIPOFISIARIAS.

Biosntesis.
Se sintetizan en clulas especializadas, que con frecuencia se organizan en
estructuras llamadas glndulas endocrinas, que vierten su producto al
torrente circulatorio. Hay muchas hormonas que se sintetizan en clulas
especializadas, pero no estn agrupadas en estructuras determinadas: la
insulina (clulas beta de los Islotes L del pncreas) y el glucagn (clulas
alfa de los islotes L del pncreas). El pncreas no es glndula endocrina
sino exocrina por su papel en la digestin.
Una vez sintetizada y transportada por el torrente sanguneo, la hormona es
detectada por clulas que presentan receptores especficos para esa
hormona, son receptores de naturaleza proteica, situados en el exterior o
interior de la membrana plasmtica. Tras la interaccin hormona receptor se
pone en marcha un mecanismo de transmisin de informacin que va a
manifestarse en la modificacin de determinadas acciones fisiolgicas o
metablicas.
La intensidad de la accin de una hormona depende de varios factores:
velocidad de sntesis
velocidad de segregacin
velocidad de degradacin en el interior de las clulas que la
producen
transporte
disponibilidad de receptores en las clulas tanto, cualitativamente,
cuantitativamente como a nivel de sensibilidad
vida media de la hormona, tiempo que permanece sin degradarse
fuera de las clulas que la sintetizan

Regulacin de la secrecin de hormonas


La regulacin puede ser nerviosa (un estmulo nervioso llega a la
glndula secretora), hormonal (una hormona llega a una glndula secretora)
o por metabolitos (una hormona provoca un cambio en la concentracin en
sangre de un metabolito que causa efecto sobre una glndula secretora).
Estos tres mecanismos actan inhibiendo o estimulando la secrecin
hormonal.
Retroalimentacin Negativa. Una accin dada genera un efecto que
modula (directa o indirectamente) en forma negativa a esa accin (la
disminuye). Al estar la accin inhibida en mayor o menor grado, el
efecto disminuye lo que tiende a conservar el equilibrio original.
Retroalimentacin Positiva. El producto del tejido diana aumenta la
produccin, secrecin y actividad de la hormona.

Variaciones Cclicas.
Cambios de estacin.
Etapas del desarrollo humano.
Envejecimiento.
Ciclo diurno.
Ciclo del sueo.
Ciclo estral.

Adrenocorticotrofina (ACTH)

Sntesis.
Pptido de 39 aa, deriva de la protena precursora de 266 aa, la POMC
(proopiomelanocortina), que tambin genera otros pptidos como la
lipotropina-, la endorfina-, la met-encefalina, la hormona estimulante
de los melanocitos-.(MSH-) y la protena del lbulo medio similar a la
corticotropina (CLIP). Su control gentico radica en un gen del cromosoma
2 con tres exones. La ACTH se usa en clnica especialmente como prueba
de reserva adrenal.

Secrecin
La secrecin de ACTH es pulstil y sigue un ritmo circadiano caracterstico,
con un mximo a las 6 hs. y un mnimo a medianoche, de importancia
para el dosaje de la misma. La secrecin de glucocorticoides
suprarrenales, dirigida por la ACTH sigue un patrn diurno paralelo. La
vida media biolgica de la ACTH en la circulacin es menor a 10 min.

Mecanismo de accin.
Mediante un receptor de membrana, llamado receptor 2 de melanocortina,
es un GPCR, actuando el AMPc como segundo mensajero biolgico.

Prolactina (PRL)

Sntesis.
Protena de 198 aa, tiene dbiles homologas con la GH y el lactgeno
placentario humano, lo que refleja que estas hormonas derivan de un gen
precursor comn localizado en el cromosoma 6.
Secrecin.
La secrecin es pulstil, con picos mximos durante el sueo, en la etapa
de movimientos oculares rpidos. Los niveles sricos normales de PRL del
adulto son algo mayores en las mujeres que en los varones, la mxima
concentracin ocurre entre las 4 y las 6 hs. La vida media circulante es de
unos 50 min.
Diversas situaciones como el embarazo, succin de los pezones durante la
lactancia, tras la realizacin de ejercicio, ingestin de alimentos, relaciones
sexuales, intervenciones quirrgicas menores, la anestesia general, el
infarto agudo de miocardio y otras formas de estrs agudo provocan
elevaciones de los niveles sricos de PRL.

Mecanismo de accin.
Utiliza receptores de la familia de citosina de tipo I, la unin del ligando
produce dimerizacin de receptores, transducindose la seal por cascada
de fosforilaciones, va JAK-STAT (Janus kinase-signal transduction and
activators of transcription).

Hormona de crecimiento (GH)

Sntesis.
Es en realidad una mezcla heterognea de diversos polipptidos, de los
cuales el ms abundante es el de 22 kDa, hay otra variante de 20 kDa y
las formas menos importantes se constituyen por dimerizacin o
polimerizacin de las formas simples. Son sintetizados en el cromosoma
17, donde existen 5 genes distintos codificadores de la GH u otras
similares.

Secrecin.
Durante el perodo neonatal las cifras de GH se encuentran en rangos
patolgicos, no alcanzndose el ritmo circadiano de pulsatilidad,
caracterstico de su secrecin hasta los 3 meses de edad. En la niez,
descienden sus niveles hasta la pubertad donde vuelven a aumentar y se
mantiene elevado hasta los 30 aos, donde la secrecin comienza a
descender paulatinamente hasta la senectud.
En el adulto, la secrecin de GH es de tipo pulstil, los niveles mximos se
alcanzan por la noche, al comienzo del sueo.

Transporte.
Se conocen al menos 6 protenas transportadoras, denominadas IGFBP
(IGF binding proteins) -1 a 6. La de mayor inters es la IGFBP-3 que se
une a la IGF-I y II constituyendo un complejo ternario de 150 kDa. El 75%
de toda la IGF-I va unida a ella. Sus niveles representan la suma de las
IGF- I y II. La deficiencia de GH y la malnutricin se acompaan de niveles
bajos de IGFBP-3. Los IGFBP 1 y el 2 regulan la accin local de los IGF en
los tejidos, pero no se unen en cantidad apreciable al IGF-I circulante.

Mecanismo de accin.
Se une a receptores especficos situados en diversos tejidos, pero
fundamentalmente en el hgado. El receptor de GH es una protena
sintetizada por un gen situado en el cromosoma 5. Cuando la GH se
une al receptor provoca su dimerizacin, esto facilita la activacin de
diversas protenas como la llamada tirosina-quinasa del grupo JAK2, lo
que condiciona la fosforilacin tanto de la JAK2 como del propio
receptor de GH. Este fenmeno provoca que se activen en cascada
diversas molculas que actan como amplificadores de seal intracelular.
Entre ellas tenemos las protenas asociadas a los microtbulos (MAP), los
sustratos del receptor de insulina (SRI), el fosfatidilinositol 3
fosfatoquinasa, el calcio libre intracelular, los factores de transcripcin
STAT y la protenaquinasa C. Todas estas molculas actan sobre
receptores nucleares, haciendo que se expresen diversos genes, que o
bien condicionan respuestas de tipo agudo a la accin de GH, como las
producidas por la expresin de diversos oncogenes que hacen proliferar
clones celulares, o de tipo crnico, como las inducidas por la expresin del
gen del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I). Todos
estos fenmenos finalmente modifican la actividad enzimtica celular y
provocan su proliferacin y crecimiento

Gonadotrofinas: Folculoestimulante (FSH) y Luteinizante (LH)

Sntesis.
Son hormonas glucoproteicas compuestas por 2 subunidades: y . La
subunidad es comn a TSH, hCG, LH y FSH, y la es variable y
determina la actividad biolgica especfica. El gen de la subunidad se
halla en el cromosoma 21. El de la -FSH en el cromosoma 11, y el de la
-LH en el cromosoma 19.

Secrecin.
Tanto FSH como LH se segregan fundamentalmente bajo el estmulo
pulstil (cada 2 hs. aproximadamente) de la GnRH. La respuesta
hipofisaria de la FSH y la LH a la GnRH vara considerablemente a lo largo
de la vida. Aparecen inicialmente en el feto, aproximadamente a las 10
semanas de gestacin. La GnRH desencadena un aumento brusco de
gonadotrofinas en los 3 primeros meses despus del parto. La respuesta y
niveles de la FSH es mayor que la de la LH antes de la pubertad. Sin
embargo, con la pubertad aumenta la sensibilidad para la LH y comienza la
secrecin pulstil de LH, inicialmente durante el sueo. Ms adelante y
durante los aos de vida frtil, estas pulsaciones aparecen a lo largo del
da y la respuesta de LH es mayor que la de FSH. Tras la menopausia, se
elevan los valores de las gonadotrofinas, aumentando ms los de FSH que
los de LH.

Mecanismo de accin.
Se une a receptores de membrana de tipo GPCR, en testculo y ovario,
desencadenando la formacin de AMPc.

Hormona estimulante de la tiroides (TSH)

Sntesis.
Hormona glucoproteca de 31 Kda compuesta de subunidades y , la
es especfica de esta hormona. El alcance y la naturaleza de la
modificacin de los hidratos de carbono estn regulados por la
estimulacin de la TRH e influyen en la actividad biolgica de la hormona.

Secrecin.
La TRH es el regulador positivo principal de la sntesis y secrecin de TSH.
La dopamina, glucocorticoides y somatostatina suprimen la TSH. Su
liberacin es de forma pulstil y presenta un ritmo circadiano, alcanza su
nivel mximo por la noche, sin embargo sus variaciones son moderadas en
comparacin con las dems hormonas hipofisarias debido a la amplitud
baja de las pulsaciones y a la vida media relativamente larga de TSH Por
lo que una determinacin en cualquier momento es adecuada para valorar
su nivel circulante.

Mecanismo de accin.
Se une a receptores de membrana acoplado a protenas G (GPCR).El
receptor de TSH estimula tanto a la adenilato ciclasa como a la
fosfolipasa C.

Antidiurtica (ADH) o Vasopresina

Sntesis.
Es un nonapptido compuesto por un anillo disulfrico de 6 miembros y
una cola tripeptdica (asparagina, prolina y lisina), fundamentales para su
actividad biolgica. La ADH se origina de una preprohormona con 168 aa.
Contiene una secuencia de pptido seal cuya funcin es asegurar la
incorporacin de la preprohormona a los ribosomas de las neuronas de
los ncleos suprapticos y paraventricular del hipotlamo. La remocin del
pptido seal da origen a una prohormona con 145 aa que es
transportada en grnulos neurosecretorios a travs del tallo
hipofisario. Esa prohormona sufre la accin de endo y exopeptidasas,
monooxigenasas y liasas, originando tres polipptidos: la vasopresina, la
neurofisina II y copeptina (un glucopptido).

Secrecin.
El estmulo fisiolgico primario es la osmolaridad plasmtica (variaciones
del 1% son capaces de inducir cambios en la liberacin de ADH), la cual es
reconocida por clulas hipotalmicas especializadas que se denominan
osmorreceptores, que son sensibles a cambios pequeos de las
concentraciones plasmticas de sodio y ciertos solutos. Otros estmulos
importantes es el cambio del volumen circulatorio y la tensin arterial,
que es detectado por barorreceptores localizados en el corazn y otras
regiones del sistema vascular (aurcula izquierda para la presin baja y; en
la aorta y seno carotdeo para la presin alta).
En general hay una potenciacin de estmulos osmticos y volumtricos,
pero cuando hay reduccin de volumen o hipotensin arterial grave se
produce una secrecin mxima de ADH, aun cuando se acompae de
una osmolaridad baja; de esta forma, se supedita el mantenimiento de la
osmolaridad a la correccin de la deplecin de volumen o la hipotensin
arterial grave.

Mecanismo de accin.
Mediada por receptores acoplados con protena G. Se conocen 3 tipos de
receptores:
Los receptores V1 activan a la fosfolipasa C. Se localizan en el msculo
liso de los vasos sanguneos y del tubo digestivo, hgado e hipotlamo.
Existen 2 subtipos de stos, los V1a (heptico) y los V1b.

Los receptores V2 se localizan en los tbulos distales y tbulos


colectores medulares del rin. Activan a la adenilciclasa e inducen la
emigracin a la superficie luminal de las clulas de unas protenas
intracelulares, las
acuoporinas (AQP), son pequeas protenas integrales de membrana
no polares que funcionan como canales de agua. En general, la
permeabilidad intrnseca al agua de las AQP no est sujeta a
regulacin, por lo que la permeabilidad de la membrana celular est
determinada por el nmero de AQP presentes en la misma.

Los receptores V3 se localizan en la hipfisis, los cuales no estn muy


estudiados.
Oxitocina

Sntesis.
Es un nonapptido, de estructura similar a ADH, que solo difiere en 2 aa.
Es formada en el ncleo paraventricular.

Secrecin.
Se libera ante diferentes estmulos:
o Neurolgicos y/o psicolgicos: es estimulado por la anticipacin del
amamantamiento e inhibida por el estrs en lo cual intervendra la
activacin del sistema nervioso simptico y la liberacin de
noradrenalina y adrenalina.
o Hormonales: estrgenos inducen su secrecin y progesterona
inhibe.
o Mecnicos: succin del pezn, distensin vaginal y uterina estimulan
su secrecin.

Mecanismo de accin.
Se une a receptores acoplados a protenas G, activa a la fosfolipasa C con
estimulacin de la va de los inositoles, lo que conduce a un aumento de la
concentracin intracelular de calcio. La principal fuente de entrada de calcio
es a travs de los canales dependientes de voltaje tipo L. Los receptores de
membrana se localizan tanto en el tejido uterino como en el mamario. Los
receptores aumentan en nmero por la presencia de estrgenos y
disminuyen por la de progesterona.

8. EFECTOS BIOLOGICOS MS IMPORTANTES.


Accin sobre mecanismos de transporte en membranas celulares
Modificacin de la actividad enzimtica de manera rpida y
transitoria.
Accin sobre la sntesis de protenas lenta y persistente, acta a
nivel del ADN.

Bibliografa.

Harrison, et al. Principios de Medicina Interna. Decimosexta edicin.


Editorial McGraw-Hill Interamericana. Madrid 2005.

Farreras-Rozman. Medicina Interna. Volumen II. Decimocuarta edicin. Editorial


Hardcourt. 2000.
Revista de Endocrinologa y Nutricin. Sociedad Mexicana de Nutricin y
Endocrinologa.

Fisiologa tiroidea Dr. Arturo Villena. www.upch.edu.pe/facien