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CAPTULO 5: ENFERMEDADES GENTICAS No existen saltos generacionales (salvo que el paciente sea asintomtico)
o Mecanismos bioqumicos
Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas enzimticas, el alelo
La frecuencia durante la vida de enfermedades genticas se estima de 670 por 1000.
defectuoso se comporta como recesivo por compensacin del alelo sano, es decir que
el heterocigoto suele ser sano.
Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causas de las Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas relacionadas con la
enfermedades genticas. regulacin de las vas metablicas (receptores), la enfermedad se manifiesta ya que el
Se pueden clasificar en 3 categoras: alelo sano no llega a compensar la falla del alelo mutante.
Mutaciones del genoma: Suponen la prdida o ganancia de cromosomas enteros Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas estructurales, la
Mutaciones de un cromosoma: Derivan del reordenamiento del material gentico y dan lugar a enfermedad se manifiesta ya que el alelo mutante altera la funcin del alelo normal,
cambios estrucutrales visibles en el cromosoma. La mayora son incompatibles con la vida. por negatividad dominante (una subunidad cambiada, basta para alterar la estructura
Mutaciones genticas: Forma parte de la gran mayora de las enfermedades hereditarias. de la protena entera).
Mutaciones puntuales en las secuencias de codificacin: Sustitucin de una nica base por otra
en un exn. o Enfermedades ms frecuentes:
o Silenciosa: Cambia la 3 base nitrogenada del triplete, codificando el mismo aminocido,
para la misma protena. Enfermedades autosmicas dominantes
o Conservadora: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada del triplete, codificando otro aminocido,
para otra protena pero con la misma funcin. Sistema Enfermedad
o No conservadora: Nervioso Enfermedad de Huntington
Missense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, codificando otro aminocido muy
Neurofribromatosis
diferente, para otra protena y con diferente funcin.
Nosense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, creando o anulando un stopcodon, as Distrofia miotnica
cambiando la longitud de la protena traducida. Esclerosis tuberosa
Mutaciones en las secuencias de no codificacin: Sustitucin de una base por otra en un intrn,
ya sea en un sitio de inicio o regulacin de transcripcin, dando lugar a una reduccin marcada o Urinario Enfermedad renal poliqustica
a una falta total de transcripcin. Gastrointestinal Poliposis colnica familiar
Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se quitan o se agregan al gen,
Hematopoytico Esferocitosis hereditaria Enfermedad de
causando un corrimiento en la lectura de los tripletes y dando lugar a la traduccin de otra
protena, salvo que sea un cambio de bases mltiplo de 3, en la cual se traducir una protena vos Willebrand
parecida con 1 o varios Aa de ms o de menos. Esqueltico Sndrome de Marfan
Mutaciones por repeticin de trinucletidos: Pertenecen a una categora especial ya que se
caracterizan por la amplificacin de una secuencia de tres nucletidos. Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Osteognesis imperfecta
Enfermedades Mendelianas o Monognicas Acondroplasia
Patrones de transmisin: Metablico Hipercolesterolemia familiar Porfiria
intermitente aguda
Enfermedades autonmicas dominantes:
o Caractersticas
Siempre existe un padre afectado (salvo mutacin de espermatozoide u vulo)
Afecta por igual hombres y mujeres
Penetrancia: 50%
Incidencia: 50%
Recurrencia: 50%
Presenta expresividad variable
Enfermedades autonmicas recesivas: o Caractersticas:
o Caractersticas: Generalmente no hay un padre afectado
No suele haber un padre afectado, ya que comnmente son portadores Afecta ms a hombres que a mujeres
Afecta por igual a hombres y mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa
Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: Depende del caso
Incidencia: 25% No presenta expresividad variable
Recurrencia: 25% El inicio suele presentarse precozmente
No presenta expresividad variable Existen saltos generacionales
El inicio suele presentarse precozmente
Existen saltos generacionales o Casos:
En el caso que la madre sea portadora y el padre sea sano la incidencia:
o Enfermedades ms frecuentes: Hombre: 50%
Enfermedades autosmicas recesivas
Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
Sistema Enfermedad En el caso de madre sana y padre enfermo la incidencia:
Metablico Fibrosis qustica Hombre: 0%
Fenilcetonuria Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
Galactosemia En el caso de madre portadora y padre enfermo la incidencia:
Homocistinuria Hombre: 50%
Enfermedades por almacenamiento Mujer: poco ms del 50%* (50% portadoras y 50% enfermas)
lisosomales En el caso de madre enferma y padre sano la incidencia
Deficiencia de a1-antitripsina Hombre: 100%
Enfermedad de Wilson
Mujer: baja (100% de mujeres portadoras)
Hemocromatosis
Enfermedades por almacenamiento de
glucgeno
o Enfermedades ms frecuentes:
Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X
Hematopoytico Anemia de clulas falciformes Sistema Enfermedad
Talasemias
Endcrino Hiperplasia suprarrenal congnita Musculoesqueltico Distrofia muscular de Duchenne
Esqueltico Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas Sangre Hemofilia Ay B
variantes) Enfermedad granulomatosa crnica Deficiencia de
Alcaptonuria glucosa-6P DH
Nervioso Atrofias musculares neurognicas
Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular espinal Inmunitario Agammaglobulinemia
Sndrome de Woskott-Aldrich
Ejemplos: Anafilaxia sistmica, Reacciones locales (Alergia atpica) Se inicia por los linfocitos T activados por antgeno. Incluye las Reacciones de hipersensibilidad tarda
(T CD4+) y la citotoxicidad celular directa (T CD8+)
a) Hipersensibilidad tarda.- El ejemplo clsico es la reaccin de tuberculina. Se caracteriza por la
Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II) acumulacin de clulas mononucleares alrededor de las pequeas venas y vnulas. Existe un
Es resultado de la unin de los anticuerpos a los antgenos normales o alterados de la superficie de la aumento de la permeabilidad microvascular. Las protenas plasmticas escapan, dando lugar a
clula. edema de la dermis y depsitos de fibrina en el intersticio. Esto provoca induracin que es
caracterstico de las lesiones de la Hipersensibilidad tarda. A las 2-3 semanas el infiltrado
a) Opsonizacin y fagocitosis.- Las IgM e IgG hacen atractivas a las clulas para la fagocitosis. linfocitario se sustituye por macrfagos que al acumularse se transforman a Clulas
Adems el C3b y C4b del complemento pueden opsonizar igualmente a las clulas para ser epitelioides. Las clulas epitelioides rodeadas de un collar de linfocitos T es conocida
Granuloma. Este patrn de hipersensibilidad tipo IV se conoce como inflamacin 2) Supresin de clulas T reguladoras: Las clulas T reguladoras impiden las reacciones inmunitarias
granulomatosa. Las Th1 son importantes en la hipersensibilidad retardada por las citocinas que contra antgenos propios. Las clulas T reguladoras mejor conocidas son T CD 4+ que expresan
secretan (principalmente IFN-gamma) constitutivamente CD25. Esto se realiza mediante la secrecin de citocinas como IL-10 e TGF-beta
que inhiben la activacin linfocitaria y las funciones efectoras. Foxp3 se requiere para el desarrollo
Citocinas importantes: y la funcin de las clulas T reguladoras CD4+, CD25+
1) IL-12 aumenta Th1 y secrecin IFN-Gamma mayor proliferacin de clulas Th1 3) Eliminacin clonal por activacin de la muerte celular inducida: Las clulas T que reconocen
2) IFN-gamma mediador clave de la H. tarda. Es un poderoso activador de macrfagos. autoantgenos pueden recibir seales que favorecen su muerte por apoptosis. Esto se lleva a cabo
mediante el Ligando Fas- Fas. (CD95). Esto se demuestra porque una mutacin en el gen Fas lleva a
3) IL-2 proliferacin autocrina y paracrina de clulas T una enfermedad denominada Sndrome linfoproliferativo autoinmune. Tambin pueden expresar un
4) FNT y linfotoxina (FNT-beta) actan sobre clulas endoteliales: inducen secrecin de miembro pro-apopttico de la familia BCL conocido como BIM el cul inhibe la funcin de los
prostaciclinas provocando vasodilatacin local. Aumenta la expresin de selectina P y E. miembros antiapoptticos de la familia.
Favorece la induccin y secrecin de IL-8 4) Secuestro antignico.- Existen antgenos escondidos frente al sistema inmune porque los tejidos
5) Quimiocinas que atraen ms leucocitos al lugar de la reaccin. donde se localizan no se comunican con la sangre ni la linfa. ste es el caso de los testculos, el ojo
y el cerebro, conocidos como sitios de privilegio inmunolgico
b) Citotoxicidad mediada por clulas T.- Las T CD8+ destruyen a la clula diana portadora del
antgeno. Las clulas efectoras se denominan linfocitos T citotxicos. Los CTL juegan un papel
importante en el rechazo de injertos y la resistencia a las infecciones vricas. Poseen 2 Mecanismos de enfermedades autoinmunes
mecanismos de dao principal: 1) Perforina-granzima y 2)muerte dependiente de ligando Fas-
Fas. 2 condicionantes principales: Susceptibilidad gentica y Factores Ambientales (Infecciones).
Enfermedades autoinmunes Los Genes mejor definidos en los trastornos de autoinmunidad son los HLA, sin embargo la mutacin del MHC no
es, por si misma, una causa de autoinmunidad.
2 mecanismos entre infecciones y autoinmunidad:
Autoinmunidad patolgica: 3 requisitos
a) Las infecciones regulan al alza la expresin de coestimuladores sobre clulas presentadoras de antgeno. Si estas
1) Presencia de reaccin autoinmune clulas presentan antgenos propios, pueden romper la anergia clonal y activar clulas T autorreactivas.
2) Que la reaccin no sea secundaria a dao del tejido b) Existen microbios que pueden expresar antgenos con las mismas secuencias de aminocidos que los antgenos
propios. Esto puede dar lugar a la activacin de linfocitos autorreactivos. Este fenmeno se conoce como Mimetismo
3) Ausencia de otra cuausa bien definida de la enfermedad.
molecular
La autoinmunidad es una prdida de la tolerancia a lo propio.
Adems la lesin tisular puede liberar autoantgenos que pueden ser reconocidos por los linfocitos.
La Diseminacin del epitopo es un mecanismo importante para la persistencia y evolucin de la enfermedad
autoinmunitaria.
Tolerancia inmunolgica
Tolerancia a lo propio Falta de respuesta a los antgenos del propio individuo.
Tolerancia: Lupus eritematoso sistmico
a) Central.- Se refiere a la muerte de clones de linfocitos T y B autorreactivos durante su maduracin en los -Prototipo de enfermedad multisistmica de origen autoinmune. Presenta autoanticuerpos conocidos como
rganos linfoides. Se piensa que una protena denominada AIRE (Autoinmune regulator) estmula la Anticuerpos antinucleares (ANA). La enfermedad tiene un comienzo agudo y es crnica, remite y recidiva, a
expresin de muchos antgenos propios perifricos en el timo y, de esta manera, es crtica para la menudo es febril, caracterizada principalmente por lesin en la piel, articulaciones, riones y membranas serosas.
eliminacin de las clulas T inmaduras autorreactivas. Es predominante en mujeres en edad frtil con una relacin mujer:hombre de 9:1. Es ms frecuente y ms grave en
b) Perifrica.- Existen varios mecanismos de seguridad que silencian a las clulas T autorreactivas: mujeres afroamericanas. Habitualmente aparece entre la tercera y cuarta dcada de la vida.
1) Anergia: Inactivacin funcional prolongada o irreversible de los linfocitos. Esto sucede cuando el Los ANA se dividen en cuatro categoras: 1) Anticuerpos anti DNA, 2) Anticuerpos frente a histonas, 3) Anticuerpos
antgeno es presentado por clulas que no tienen recepetor para el coestimulador (B7-1, B7-2. Al antiprotenas no histona ligados al RNA y 4) Anticuerpos antiantgeno nucleolares.
ocurrir esto se enva una seal negativa y la clula se vuelve anrgica. Tambin existe un receptor El mtodo ms empleado es el de inmunofluorescencia, el cual detecta los ANA genricos (DNA, RNA y protenas)
para B7 conocido como CTLA-4 que manda seales inhibitorias a los linfocitos.
Los anticuerpos anti doble hebra del DNA y antgeno Smith son prcticamente diagnsticos de LES.
Los alelos del locus HLA-DQ se han relacionado con la produccin de anticuerpos antidoble hebra del DNA , Anti categoras:
Sm y antifosfolpido.
a) Esclerodermia difusa.- afectacin diseminada de la piel al comienzo, progresin rpida y afectacin
Factores ambientales: Frmacos como la hidralazina, procainamida, D-penicilamina pueden inducir una respuesta viceral precoz.
tipo LES. Igual la exposicin a luz ultravioleta puede agravar la enfermedad. Las hormonas sexuales ejercen un
papel importante en la aparicin y manifestaciones del LES. b) Esclerodermia limitada.- Afectacin de la piel, a menudo limitada a los dedos, antebrazos y cara.
La afectacin viceral ocurre ms tarde. Algunos pacientes con enfermedad limitada presentan
Factores inmunolgicos: Se observa un patrn conocido como cuerpo de Lupus eritematoso o cuerpos de Sndrome de CREST (Calcinosis, fenmeno de Raynaud, alteracin de la motilidad esofgica,
hematoxilina. esclerodactilia y telangiectasia).
Morfologa: Dao renal ( + frecuente Glomerulonefritis proliferativa difusa 35-60%). Lesiones en asa de alambre Se han encontrado Clulas T CD4+ (Th2). En la piel y tejidos afectados, las clulas inflamatorias liberan
Reflejan enfermedad activa. En la piel se observa eritema en forma de alas de mariposa. La exposicin a la luz del mediadores: histamina, heparina, IL-1, 2, 13, TNF, PDGF y TGF-beta. Estos mediadores estimulan a los fibroblastos
sol induce o acenta el eritema. En las articulaciones se observa una sinovitis no erosiva con pequea deformidad. para la produccin de colgeno y otras protenas de la MEC. En las arterias digitales se encuentra proliferacin de
En cuanto al sistema cardiovascular se observa pericarditis. Antes se observaba una endocarditis verrucosa no la ntima, indicando lesin microvascular. Se cree que las clulas T CD8+ secretan Granzima A, provocando dao
bacteriana conocida como Endocarditis de Libman Sacks por el uso amplio de esteroides. Tambin existe endotelial. Los ciclos repetidos de lesin endotelial desencadenan una fibrosis periadventicial. Se han descrito 2
enfermedad coronaria debido a aterosclerosis, hipertensin, obesidad e hiperlipidemia. El bazo esta moderadamente ANA importantes: Anti- Sc70, altamente especfico, y anticuerpo anticentrmero (la mayora de los pacientes
agrandado, se observa hiperplasia folicular y clulas plasmticas en la mdula que contienen IgG e IgM. En los con este ANA tienen sndrome CREST)
pulmones se observa con frecuencia pleuritis y derrames pleurales, aunque no hay cambios especficos del LES.
Morfologa: En la piel se observa atrofia esclertica difusa que habitualmente empieza en los dedos de las regiones
Las exacerbaciones de la enfermedad se tratan con corticosteroides u otros frmacos inmunosupresores. La causa distales de las extremidades superiores. En estadios precoces se observan las reas cutneas afectadas edematosas y
de muerte ms comn son la insuficiencia renal y las infecciones recurrentes. con una consistencia como pastosa. La fase edematosa se sustituye por fibrosis progresiva de la dermis. Aveces las
puntas de los dedos sufren autoamputacin. En el tracto alimentario los 2 tercios inferiores del esfago a menudo
Se han reconocido 2 sndromes en los cuales la afectacin cutnea es la caracterstica mas prominente: adoptan una rgidez en manguera. Puede complicarse a esfago de Barrett y estenosis. La prdida de vellosidades y
A) Lupus eritematoso discoide crnico.- Se caracteriza por la presencia de placas en la piel que muestran microvellosidades en el intestino delgado provoca un sndrome de malabsorcin. En el sistema musculoesqueltico
diversos grados de edema, eritema, descamacin, taponamiento folicular y atrofia cutnea, rodeadas por se observa inflamacin de la sinovia, con hipertrofia e hiperplasia de tejidos blandos, que se sigue de fibrosis. En
un borde eritematoso elevado. los riones se observa un engrosamiento de la ntima de las arterias interlobares, y una proliferacin concntrica de
las clulas de la ntima que recuerda a los cambios de la hipertensin maligna. Las alteraciones estn restringidas
B) Lupus eritematoso cutneo subagudo.- El exantema cutneo tiende a ser diseminado, superficial y no deja a vasos de 150 a 500 nm de dimetro. En los pulmones se observa hipertensin pulmonar y fobrisis intersticial en
cicatrices. Los sntomas sistmicos son leves. 50% de los pacientes. En el corazn se puede observar pericarditis con derrame y fibrosis miocrdica, junto con
engrosamiento de las arteriolas intramiocrdicas en un tercio de los pacientes.
Existe un Lupus eritematoso inducido por frmacos que puede ser provocado por frmacos como La manifestacin ms ominosa es la hipertensin maligna, con el desarrollo subsiguiente de insuficiencia renal
hidralazina, procainamida, isoniazida y D-penicilamina. La afectacin renal y del SNC son mortal, siendo ms grave en individuos de raza negra.
infrecuentes. Se encuentra una frecuencia extremadamente alta de anticuerpos antihistona.
Inmunodeficiencias
Sndrome de Sjgren
Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.
Se cacracteriza por ojos secos (Queratoconjuntivis seca) y boca seca (Xerostomia). Esto es
consecuencia de la destruccin inmunolgica de las glndulas lagrimales y salivales. La - Es causada por el retrovirus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
destruccin se da por infiltracin linfocitaria y fibrosis de las glndulas. El infiltrado contiene - Se caracteriza por inmunosupresin marcada que da lugar a infecciones oportunistas, neoplasias
Clulas T CD4+ y algunas clulas B. 75% de los pacientes presentan factor reumatoide y secundarias y manifestaciones neurolgicas
ANA en el 50 80%. Los ANA mas importantes son SS-A y SS-B (90% de los pacientes).
Son considerados marcadores serolgicos de la enfermedad. Las posibles causas es una - Actualmente existen alrededor de 42 millones de personas con VIH/SIDA, de las cules el 70% est en
protena citoesqueltica denominada Alfa-Fodrina y virus como el VEB, Perenne, y virus de Africa y el 15% en Asia.
la hepatitis C. LA combinacin de inflamacin de glndulas salivales y lagrimales se conoce
como sndrome de Mikulicz. La Biopsia de labio es esencial para el diagnstico del sndrome
de sjgren Epidemiologa.
Existen cinco grupos de adultos con riesgo de desarrollar SIDA.
Esclerosis sistmica (Esclerodermia) a) Hombres homosexuales o bisexuales (ms del 50% de los casos). Un 5% tambin era adicto a drogas por
va parenteral. El 42% de los casos nuevos se atribuye a contacto homosexual
Acumulacin anormal de tejido fibroso en la piel y muchos rganos. Se divide en 2 grandes
b) Abuso de drogas intravenosas (25% de los individuos afectados). Comprende la mayora de los casos Las clulas T inducidas por el antgeno o por mitgeno se asocia con la transcripcin de genes que codifican para
entre heterosexuales la citocina IL-2 y su receptor (IL-2R). Esto se consigue en parte por la induccin del factor NF-kappa beta. Las
secuencias LTR que flaquean el genoma del VIH contienen tambin sitios Kappa Beta similares que pueden
c) Hemoflicos (0.5% de todos los casos). Aquellos que recibieron grandes cantidades de factor VIII o activarse por los mismos factores reguladores nucleares (NF-kappa beta).
concentrado de factor IX antes de 1985.
La induccin del NF-kappa beta en las clulas infectadas activa la transcripcin del DNA provrico del VIH y
d) Receptores de sangre y componentes sanguneos (1%) conduce finalmente a la produccin de viriones y la lisis celular. Las citocinas antiinflamatorias como IL-10
e) Contactos heterosexuales (10%). El 33% de los casos nuevos se atribuyen al contacto heterosexual. inhiben la replicacin del VIH-1 regulando a la baja la produccin de citocinas inductoras del VIH.
Las tres vas ms importantes de infeccin son el contacto sexual, la inoculacin parenteral y el paso madre-hijo. Mecanismo de inmunodeficiencia de las clulas T en la infeccin por VIH
La transmisin sexual es el modo predominante con un 75% de todos los casos. La transmisin del virus puede La infeccin productiva de las clulas T y la replicacin vrica de las clulas infectadas, es el mecanismo ms
ocurrir por inoculacin directa (vasos sanguneos rotos), o en las clulas dendrticas o CD4+ en la mucosa. importante por el cual el VIH produce la lisis de las clulas T CD4+. Se cree que el VIH puede conseguir la perdida
Todas las formas de transmisin sexual del VIH estn potenciadas por la coexistencia de enfermedades de de Clulas T de varias maneras:
transmisin sexual. La sfilis, herpes y chancro blando so especialmente importantes. La gonorrea y la clamidia - El VIH coloniza los rganos linfoides. El virus puede producir destruccin progresiva de la arquitectura
igual, debido al estado inflamatorio que provoca una concentracin mayor del virus en el semen.
y de la composicin clular de los tejidos linfoides.
La transmisin madre-hijo se da por 3 vas: a)en el tero (diseminacin placentaria), b) durante el parto (canal de
- La activacin crnica de clulas no infectadas da lugar a la apoptosi de estas clulas mediante el proceso
parto infectado) y c)tras el nacimiento (por lactancia materna).
de activacin-muerte celular inducida.
Es importante mencionar la infeccin por VIH NO puede transmitir por contacto personal casual en la casa, lugares
- Prdida de clulas inmaduras precursoras de T CD4+. Ya sea por infeccin directa de clulas progenitoras
de trabajo o escuela. La diseminacin por picaduras de insecto es prcticamente imposible. El riesgo de
en el timo, o por infeccin de clulas accesorias, que secretan citocinas esenciales para la maduracin de
seroconversin para los trabajadores de la salud es de 0.3%.
clulas T CD4+
Etiologa
- Fusin de clulas infectadas y no infectadas con formacin de sincitios. Esta propiedad esta confinada
Existen dos formas del VIH: VIH-1 y VIH-2. generalmente al VIH-1 de tipo X4 T-trpico.
-Estructura.- El virin es esfrico y contiene un ncleo electrodenso, en forma de cono, rodeado por un envoltorio - Linfocitos T CD8+ Txicos pueden destruir clulas T CD4+ revestidas con gp120 liberada por las clulas
lipidico derivado de la membrana celular del husped. El ncleo del virus contiene: infectadas.
o La protena principal de la cpside p24 Existe un desequilibrio entre las respuestas Th1 y Th2, dando lugar a un dficit profundo en la inmunidad celular,
que tiene como resultado un aumento de la susceptibilidad a las infecciones por virus y otros microbios
o La protena de la nucleocpside p7/p9 intracelulares.
o Dos copias del RNA genmico La infeccin crnica de bajo nivel o latente de las clulas T es una caracterstica importante que se debe a que el
o 3 enzimas vricas: Proteasa, Transcriptasa inversa e integrasa 0.05% de las clulas T CD4+ de memoria de los ganglios linfticos estn infectadas de forma latente. Estas clulas
tienen una larga duracin de meses a aos, proporcionando un reservorio resistente del virus.
Respecto al anlisis gentico bsico, el VIH-1 puede dividirse en 3 subgrupos, designados M (mayor), O (extremo)
y N (ni M ni O). Los virus del grupo M son la forma ms frecuente en todo el mundo. Infeccin por el VIH de clulas no T
Patogenia El VIH-1 puede infectar y multiplicarse en los macrfagos con diferenciacin terminal, que no se estn
dividiendo. Esta propiedad depende del gen vpr del VIH-1
2 dianas principales: Sistema inmunitario y SNC.
A pesar del hecho de que los macrfagos permiten la replicacin vrica, son muy resistentes a los efectos
Su caracterstica principal es la inmunosupresin profunda, afectando primariamente la inmunidad celular (T citopticos del VIH, en contraste con las clulas T CD4+.
CD4+). La molcula CD4 es un receptor de alta afinidad para el VIH.
La unin a CD4 no es suficiente para la infeccin. La gp120 del VIH debe ligarse a otras molculas de la superficie
celular para penetrar en la clula. CCR5 y CXCR4 tienen este papel. Las cepas R5 utilizan el CCR5 y las cepas X4 La infeccin de los macrfagos por el VIH tiene 3 implicaciones importantes:
utilizan el CXCR4. El paso inicial de la infeccin es la unin de la gp120 al CD4.
a) Fbrica y reservorio de virus,
Las cepas del VIH pueden clasificarse en dos grupos basndose en su capacidad de infectar macrfagos (M-
b) los macrfagos sirven de vehiculo para el VIH hacia diferentes partes del cuerpo.
Trpicos) y lneas establecidas de clulas T CD4+ (T Trpicos). Las cepas M-trpicas utilizan el CCR5, mientras
que las cepas T trpicas utilizan el CXCR4. En la infeccin aguda la cepa predominante es M-trpica. Al progresar c) En los ltimos estados de infeccin por el VIH cuando los recuentos de las clulas T CD4+
la infeccin aumenta el nmero de cepas T-trpicas, las cuales son muy virulentas y producen la fase final rpida disminuyen marcadamente, los macrfagos pueden ser un sitio importante de replicacin continuada
en la progresin de la enfermedad. del virus.
En pacientes asintomticos se ha observado una delecin o mutacion en el gen nef, suigiriendo que las protenas nef
son criticas para la progresin de la enfermedad. Tambin se ha observado una respuesta al VIH vigorosa. (Clulas
Las clulas dendrticas juegan un papel importante en la infeccin del VIH. Las clulas dendrticas de las mucosas T CD8+ con niveles elevados).
se infectan por el virus y lo transportan a los ganglios linfticos regionales, donde se infectan las clulas T CD4+.
Caractersticas clnicas del SIDA.
Las clulas dendrticas foliculares en los centros germinales de los ganglios linfticos son, al igual que los
macrfagos, reservorios importantes del VIH. - las infecciones oportunistas son la principal causa de muerte en pacientes con SIDA.
Patogenia de la afectacin del SNC - Del 15 al 30% desarrollan neumona por P. Carinii. El riesgo aumenta en pacientes con T CD4+ menor a
200 clulas/nl
Los macrfagos y la microglia son los tipos de clulas predominantes en el cerebro que se infectan por VIH. Los
virus que infectan en el cerebro son casi exclusivamente M-trpicos. Se cree que las manifestaciones neurolgicas - La infeccin por candida es la infeccin fngica ms frecuente y se manifiesta por infeccin de boca y
se deben a productos vricos y factores solubles producidos por la microglia infectada (IL-1, TNF e IL-6). Tambin esfago. Esto a menudo anuncia la transicin a sida
se ha implicado el oxido ntrico inducido en las neuronas por la gp41. Estas sustancias actan desencadenando una
entrada excesiva de Ca2+ dentro de las neuronas a travs de su accin sobre los canales de iones activos por el - El citomegalovirus afecta al ojo y al tracto gastrointestinal. La retinitis por citomegalovirus ocurre en
glutamato para regular el calcio intracelular. pacientes con CD4+ <50cl/nl.
Historia natural de la infeccin por VIH - M. Tuberculosis se manifiesta al principio del curso del sida. La diseminacin es ms frecuente en
pacientes con recuentos bajos de CD4+
Se reconocen 3 fases:
- La criptococosis ocurre en un 10% de los pacientes, y su manifestacin clnica mas importante es la
1) Un sndrome Vrico Agudo.- Es la respuesta inicial. Se caracteriza por un nivel elevado de produccin de meningitis.
virus, viremia y siembra diseminada en los tejidos linfoides. Sin embargo, la infeccin inicial se controla
por una respuesta inmunitaria antivrica. Se asocia por una enfermedad aguda autolimitada con sntomas - Hay infecciones por Virus herpes simple, que muestra ulceraciones mucocutneas en boca, esfago y
inespecficos: Farinigitis, mialgias, fiebre, exantema, prdida de peso y astenia. Es muy parecido a genitales externos.
sndrome gripal - La diarrea persistente se debe a infecciones por protozoos (Cryptosporidium, Isospora belli o
2) Una fase leve crnica.- Hay contencin relativa del virus asociado con un periodo de latencia clnica. microsporidios)
Existe una replicacin continua del VIH, en los tejidos linfoides que puede durar varios aos. Pueden - El sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin no B, cncer de cuello uterino en mujeres y cncer anal en
desarrollar desarrollar linfadenopata generalizada y infecciones oportunistas menores (faringitis, herpes hombres. Estas neoplasias son comunes en pacientes con VIH
zoster). La linfadenopata persistente indica el comienzo de una descompensacin del sistema inmunitario.
- El SK es la neoplasia mas frecuente en pacientes en sida. Se caracteriza por lesiones con proliferacin de
3) El SIDA florido.- Quiebra de la defensa del husped, un aumento drstico del virus en el plasma y clulas fusiformes que expresan marcadores de estirpe endotelial. Tambin tiene infiltrados de celulas
enfermedad clnica. El paciente presenta fiebre de larga duracin, astenia, perdida de peso, y diarrea. inflamatorias. Se ha encontrado que la asociacin del VIH con el virus herpes del SK (VHSK) facilita la
Sobrevienen infecciones oportunistas graves, y neoplasias secundarias, o neuropata clnica. Estas Aparicion de esta neoplasia. El VHSK produce protenas que podran facilitar la proliferacin del SK,
enfermedades se llaman en conjunto enfermedades indicadoras del sida. tales como un homlogo vrico de la Ciclina D e inhibidores del p53.
La entrada inicial del virus puede ser a travs de la superficie mucosa, o la sangre. El virus se replica inicialmente
en los rganos linfoides y despus se disemina en la sangre.
El sndrome agudo se caracteriza inicialmente por niveles altos de virus en el plasma y una reduccin abrupta de
clulas T CD4+. En esta fase hay niveles altos del antgeno p24 en el suero. LA respuesta inmunitaria se evidencia
por seroconversin y desarrollo de clulas T CD8+ especficas frente al virus.
La viremia es un predictor de la tasa de disminucin de las clulas T CD4+ y, por lo tanto, la progresin de la
enfermedad.
Se han propuestos varios mecanismos por los cuales el VIH escapa al control inmunitario: Destruccin de clulas T
CD4+, variacin antignica, modulacin a la baja de molculas MHC de clase I.
La clasificacin CFC de la infeccin por VIH dividi a los pacientes en tres categoras:
1) Nivel de CD4+ > o = a 500 clulas/nl
2) 200-499 clulas/nl
3) < 200 clulas/nl.