FARMACOQUMICA I

Material de lectura N 1
INTRODUCCION FARMACOQUIMICA

1. Sinonimia: Farmacia Quimica, Quimica Mdica (medicinal chemistry),

Quimica de los medicamentos, Quimica Farmaceutica (pharmaceutical
chemistry).
2. Definicin:
Materia que estudia las propiedades fisicoqumicas de los medicamentos en
cuanto a sus propiedades biolgicas y explica la relacin que existe entre la
estructura qumica y su accin farmaco txica.

Es la materia que se encarga de identificar, describrir, distinguir, enunciar,

aplicar, demostrar y evaluar las propiedades y mecanismos fsicos,
qumicos y bioqumicos de los medicamentos de composicin qumica
definida y de establecer la relacin que tales fenmenos guardan con la
actividad biolgica (farmaco-toxicolgica) de tales frmacos.
Ejemplo:
Atropina:
CH3 H
+ CH3
N N

O O
O O

HO
HO

1 Msc. William Sagstegui G.

 * Acetilcolina:

H3C CH3
CH3
+
N O
H3C
O

Se inciden sobre aquellas propiedades y mecanismos relacionados a:

- Denominacin genrica y comercial o de patente.
- Constitucin qumica: estructura, nomenclatura, distribucin electrnica,
tipos de enlaces, efectos electrnicos y estricos, isostera e isomorfismo,
etc.
- Caracteres fsico-qumicos saltantes: estado natural, forma cristalina,
sabor, olor, actividad ptica, etc.
- Isomera y estereoqumica: conformacin y configuracin.
Ismeros:
Dos o ms molculas con composiciones qumicas idnticas, pero que
difieren en la disposicin de los tomos.
Dos sustancias ismeras pueden diferir en sus propiedades fsicas,
qumicas y biolgicas: una puede ser una medicina til y la otra ineficaz,
una inofensiva y la otra explosiva.
Los ismeros se clasifican:

De cadena
Estructural De Posicin
De funcin
Isomera
Geomtrica
Estereoisomera ptica

Estereoisomera: Isomera geomtrica

La estereoisomera la presentan sustancias que con la misma estructura tienen
una diferente distribucin espacial de sus tomos.

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Una de la formas de estereoisomera es la isomera geomtrica. La isomera

geomtrica desde un punto de vista mecnico, se debe en general a que no es
posible la rotacin libre alrededor del eje del doble enlace. Es caracterstica de
sustancias que presentan un doble enlace carbono-carbono, as como ciertos
compuestos cclicos y pueden ser:

H H H
C C C C
H
Cis Trans

Ismeros geomtricos para el compuesto CH3CH=CHCOOH

H 3C COOH H3C H
C C C C
H H H COOH

Ac. Cis 2 - Butenoico Ac. Trans 2 Butenoico

Ac. Isocrotnico Ac. crotnico

- Anlisis cuantitativo: mtodos oficiales y no oficiales

- Sntesis
- Modificacin molecular: pro-droga o profrmaco, anlogos, hbridos.
- Estabilidad y degradacin
- Biodisponibilidad, el sistema LADME
- Interacciones medicamentosas: in vitro e in vivo
- Interacciones droga-receptor o droga biofase: mecanismo de accin al
nivel molecular.
Dentro del concepto de Relacin de propiedades fisico-qumicas y
actividad biolgica, se encuentran las interacciones de frmacos.

3 Msc. William Sagstegui G.

3. Historia
Periodo precientfico: se encontraban en uso ciertos productos naturales
con una tradicin de remedio popular, pero la parte de la teraputica
farmacaolgica actual que se basa en tales remedios es realmente muy
pequea.
Algunos empleaban estos producto como remedios, pero tambin tuvieron
otros fines, como venenos para flechas, complementos para rituales religiosos
o incluso cosmticos.

Ejemplos: el opio, la belladona, la corteza de la quina, el cornezuelo de

centeno, el haba de calabar, la digital y la escila.

El desarrollo de la terapia farmacolgica no pudo iniciarse hasta que el

conocimiento de la Anatoma y de la Fisiologa alcanz la caracterstica de
ciencia.
Las observaciones de Harvez y Sydenham tuvieron una gran importancia para
este desarrollo durante el S. XVII.
Probablemnete, el trabajo de Magendie (1783- 1855), un profesor de anatoma
en Pars represente la primera aplicacin del mtodo experimental a la
medicina. Administr un veneno para flechas originario de Java (la nuez
vmica) a animales, por varias vas, y descubri las convulsiones y asfixia
resultante; quizas se trate del primer experimento sobre la absorci de
frmacos. Adems mediante la extirpacin o seccin de mdula espinal ,
Megendie logr demostrar que ste era el lugar en el que se desarrolla la
accin del principio activo, el cual posteriormente pudo aislarse y se denomin
estricnina. Magendie y sus discpulos estudiaron otras drogas y sus problema
s fisiolgicos, logrando ailar algunos alcaloides ms. Incluso lleg a publicar su
formulario basado en empleo de productos puros.

Despus de la revolucin Francesa, la ciencias rompieros su dependencia de

la lgica y se fundamentaron preferentemente en la observacin, hacindose

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ms empricas, esto constituy un avance imprescindible para su desarrollo

real.
En el S. XIX: gran parte del descubrimiento de nuevos frmacos, procedi del
trabajo de afisionados o de investigadores de la industria qumica, en aquel
momento ocupada predominantemente en la preparacin colorantes.

La primera ocasin en que un producto orgnico sinttico se us para interferir

con los procesos vitales fue, probablemente, durante la primera mitad del S.
XIX, cuando introdujeron el ter y el cloroformo como anestsicos. Debido a
ello se inici la bsqueda de nuevos frmacos sintticos y se concentraron
principalmente en los anestsicos e hipnticos y posteriormente en los
analgsicos.
El hidrato de cloral se introdujo en 1869 y el paraldehdo en 1882. Mientras que
los hipnticos derivados de las sulfonas se descubrieron accidentalmente en
1888.
Las propiedades anestsicas locales del p-aminobenzoato de etilo se
conocan ya en 1890 y condujeron al desarrollo de hidrocloruro de procana
(novocana), cuya estructura se basa en varias caractersticas de la cocana,
que se introdujo como anestsico local en 1884.
Durante esta poca tambin se descubri la fenacetina, a partir de
observaciones sobre la hidroxilacin y conjugacin que experimenta la
ANILINA en los organismos animales. Es probable que este fue el primer
frmaco diseado a partir del conocimiento de una transformacin bioqumica

NH O
O

CH3
H3C NH H3C O
H2N

Anilina Acetanilida Fenacetina

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En 1897 se introdujo la ASPIRINA, por Hoffman, describa la sntesis del
cido Acetil saliclico, como resultado de un intento de alivio de la nusea
producida por los salicilatos, que se habian empleado como antipirticos. LA
ANTIPIRINA se descubri a partir de investigaciones acerca del
comportamiento qumico de la quinina, luego por esta poca se descubrieron
los hipnticos derivados de uretanos, que resultaron de estudio de
compuestos obtenidos de la industria qumica.

O OH
OH O OH
HO

O O OH
O O
OH
OH
CH3
OH

Ac. Saliclico Ac. Acetil Saliclico

Salicina
"ASPIRINA"

En 1899 Paul Ehrlich, fue nombrado Director del Instituto de Terapia

Experimental de Frankfurt, a la edad de 45 aos. En esa poca la industria
qumica Alemana manufacturaba analgsicos, anestsicos y antipirticos
de sntesis. Ehrlich pens que, dado que stas, molculas eran capace de
diferenciar selectivamente clulas en el hombre, era posible que otras
molculas pudiesen distinguir las clulas humanas de las de los parsitos. Esta
suposicin vena reforzada por sus experiencia s previas sobre la tincin
selectiva de diferentes tejidos de mamferos con colorantes, as como por sus
estudios acerca de la selectividad de los anticuerpos respectos a los
correspondientes antgenos.

Ehrlich, descubri un elvado nmero de compuestos activos biolgicamente,

aunque pocos pasaron a uso prctico. Posiblemente su mayor contribucin al

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avance de la QUIMICA FARMACEUTICA fueron las ideas originales que

propuso hacerca del modo de accin de los frmacos. As postul a la
existencia de RECEPTORES, en las clulas de mamferos, y tambin que
tanto los antgenos como los agentes quimioterpicos (denominacin que el
mismo acu) poseen grupos haptforos (de unin) y toxforos (de accin
txica). Consider que los agentes quimioterpicos se combinan con zonas
RECEPTORAS en las clulas mediante reacciones qumicas ordinarias, un
concepto que an resulta vlido , aunque se ha modificado para incluir en l
tipos de enlace distintos. Ehrlich tambin propuso que la unin entre un
alcaloide y el quimiorreceptor es lbil, reversible y no firmemente
enlazada, punto de vista que perdura.

Sus primeros trabajos hacerca de la tincin de tejidos llevaron al

descubrimeinto en 1891 de la accin antimalrica del azul de metileno. Un
trabajo posterior con colorantes condujo al hallazgo de la accin
tripanosomicida del rojo de tripan, y ms tarde, de la tripaflavina, que conllev
al desarrollo de la ACRIFLAVINA, un antibacteriano.
Los trabajos de Ehrlich con compuestos arsenicales llevaron en 1910 a la
introduccin del SALVARSAN para el tratamiento de la sfilis, solo 05 aos
despus de haberse identificado el germen causal de dicha enfermedad.
Tambin estableci la estructura del Atoxil, para el que Breinl y Thomas
habran establecido un efecto curativo de la tripanosomiasis humana.

La resistencia a los frmacos tambin se descubri en los laboratorios de

Ehrlich, en concordancia con sus hiptesis de que la accin de los frmacos se
debe a la combinacin qumica con receptores celulares. Ehrlich concluy que
la resistencia se desarrollaba cuando el parsito (tripanosoma) ya no absorba
el frmaco; en el caso de los arsenicales, el grupo amino de los mismos era el
haptforo y el arsenxido el toxforo. As pues sus ideas se encontraban
respaldadas por hechos experimentales, pero su aceptacin fue lenta.

7 Msc. William Sagstegui G.

Fue en el S. XX, que la bsqueda de nuevos frmacos o grupos
farmacolgicos comenz a efectuarse en laboratorios de universidades.

En el periodo siguiente se hicieron varios descubrimientos a travs de

modificaciones de los compuestos activos hallados por Ehrlich o los
miembros de su escuela. Los antimalricos de sntesis de Plasmoquina
(1926) y la Atabrina (1932) estn basados en la estructura del azul de
metileno, cuya actividad antimalrica haba sido observada por Ehrlich en
1891. Dos de los arsenicales de Ehrlich resultaron tener aplicacin clnica en
enfermedades distintas a la tripanosomiasis: la carbarsona para la disentera
amebiana y la oxofenarsina para la sfilis. Hasta 1928 no pudo desarrollarse
un mtodo para la multiplicacin de la Entamoeba in vitro, lo cual dificult el
descubrimiento de amebcidas antes de dicha poca.

Este periodo inmediato a los descubrimeintos de Ehrlich y a su teora

acerca d la accin de frmacos, y anterior al desarrollo de las sulfonamidas
y delos antibiticos, se caracteriz por un conocimiento creciente de la
qumica de los productos naturales en especial de las enzimas. A esto
contribuy en gran medidad la aparicin de nuevos mtodos fsicos, qumicos
y biolgicos, de los que quiz los ms importantes fueron las tcnicas
microqumicas para la determinacin estructural.
Las tcnicas ptimas como la espectroscopa ultravioleta o la cristalografa de
rayos X, tambin se introdujeron en esta poca y resultaron de gran valor. Las
investigaciones de Astbury y otros, mediante rayos X, junto con la sensibilidad
de mtodos analticos, pusieron de manifiesto que molculas proticas son
cadenas ordenadas de aminocidos, unidos mediante enlaces peptdicos.
Pudo advertirse que las propiedades de las molculas de protena estn
determinadas principalmente por la orientacin espacial de los aminocidos
que la constituyen, aunque descubrimiento del modo en que una orientacin
particular del polipptido determina el efecto biolgico es mucho ms reciente.
Este conocimiento se ha derivado del de la secuencia de aminocidos, de los
grupos activos o enlazantes, de los cofactores y de estructura tridimensional.

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Los experimentos de Schnheimer, Rittenberg y otros, pusieron de manifiesto

las caractersticas dinmicas de los procesos metablicos o enzimticos. El
conocimiento sobre los cidos nucleicos y los carbohidratos tambin avanz,
as como los descubrimeintos de las enzimas y de las reacciones que
catalizan. Se reconoci la relacin entre las coenzimas y las vitaminasy y se
comenz a comprender algunos procesos metablicos, como la degradacin
de carbohidratos.
En esta poca F. Gowland Hopkins, dijo:
Existen sistemas qumicos, y han existido desde que los seres vivientes
aparecieron en el mundo, en los cuales la coordinacin exacta del tiempo y
lugar enter un gran nmero de reacciones es una condicin esencial e
indispensable. Si la qumica ha de aportar la ayuda que la biologa necesita
con tanta urgencia, debe considerar a los organismos vivientes, no como
almacenes de productos qumicos, sino como asiento de procesos qumicos
dinmicos.

La naciente enzimologa avnz con rapidez en el periodo post-Ehrlich. La

capacidad fermentativa de levadura de clulas fue observada por Buchner en
1897, y hacia 1926 Sumner logr cristalizar un enzima, la ureasa. Mas tarde se
obtuvieron otras enzimas en estado cristalino, y se determin su composicin
de aminocidos.
Durante las dcadas de 1930 y 1940 se desarrollaron mtodos precisos para la
determinacin del peso molecular. No obstante, recin en la dcada siguiente
se dispuso mtodos qumicos que permitieron hallar la secuencia de
aminocidos en una protena. La estructura tridimensional de las protenas fue
recin elaborada por Kendrew y sus col. con la mioglobina, en 1958, a travs
de estudios por difraccin de rayos X. En 1970 se habran podido determinar
al menos 15 estructuras proteicas, en un grado de resolucin prximo al
tamao de los tomos, y se habra trazado mapas bidimensionales de
densidad electrnica para ms de una docena de protenas distintas.

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Loewi y Navratil encontraron la primera evidencia directa de una relacin
entre frmaco y un enzima, ya que en 1926 demostraron que la fisostigmina
inhibe la hidrlisis enzimtica de la acetilcolina. Los aos siguientes se
hallaron otras interacciones, pero fue con la introduccin de la sulfonamida
( 1936), en que se puso en evidencia que los frmacos pueden interferir en los
procesos qumicos de las clulas.
Hacia 1940, cuando Fildes lanz su idea que los compuestos
quimioterpicos deban disearse como competidores de metabolitos
esenciales o factores de crecimiento, con lo que seran capaces de destruir un
microorganismo patgeno a travs de un antagonismo competitivo con la
funcin del metabolito esencial, quedaba preparado el camino hacia el
desarrollo de la QUIMICA FARMACEUTICA ACTUAL.

Las tcnicas para el estudio de las interacciones Frmaco macromolcula se

han desarrollado durante el periodo moderno, posterior a 1940. La teora y
tcnica de medida de las cinticas de estado estacionariose puso a punto a
partir de los trabajos de Michaelis y otros autores, desde entonces se han
elaborado mtodos para la determinacin de reacciones rpidas y estados
transitorios, cuyas constantes de tiempo son prximas a las vibraciones
moleculares (unos 10-13 s).
As mismo se han desarrollado el estudio de la estereoespecificidad de las
reacciones enzimticas, a travs del uso de ismeros pticamente puros; la
especificidad esteroqumica es de gran importancia en algunos grupos de
molculas farmacacolgicas.

Otros grupos de inters en algunos grupos de frmacos son aquellos

destinados a la abstraccin de protones o la transferencia de electrones, la
formacin de enlaces qumicos, como losm implicados en la obtencin de una
base de Schiff, y del grado de unin con los constituyentes metlicos de los
sistemas enzimticos.

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La resonancia magntica nuclear, la resonancia del spin electrnico y la

cristalografade rayos X se han empleado tambin para estudio de las
interacciones frmaco-macromolcula.
Se han llevado cabo la modificacin qumica de molculas farmacolgicas,
con el fin de hallar el miembro de una serie que posea una actividad
ptima; mtodo importante para el descubrimeinto de nuevos frmacos. La
modificacin qumica de las enzimas por medio de reactivos especficos del
centro activo, desarrollada inicialmente por Baker y Shaw, se emplea en la
actualidad y esde gran importancia para el diseo de estructuras activas. Este
mtodo ha sido de gran valor para el conocimiento topogrfico del centro activo
de las enzimas y para centrar la atencin de los grupos reactivos que
participan en dicho centro activo; pero fue en 1958 que Koshland demostr
que las enzimas experimentan cambios conformacionales al interaccionar con
un sustrato. Esto ha ampliado considerablemente los conceptos acerca de los
requisitos molecualares para la inhibicin enzimtica.

4. Relacin de la Farmacoquca con otras Ciencias:

QUIMICA BIOQUIMICA Y BIOLOGIA

ORGANICA MOLECULAR QUIMICA ANALITICA

FISICOQUIMICA FARMACO QUIMICA MATEMATICAS

FARMACOLOGIA Y BIOTECNOLOGIA
FARMACOCINETICA TECNOLOGIA
FARMACEUTICA

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5. Relacin entre la estructura qumica de los frmacos y actividad
biolgica.

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